JPH0552818B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野 本発明は吸入麻酔薬の分野、殊に麻酔の誘発お
よび維持に使用される揮発性液体吸入麻酔薬を指
向する。 発明の背景 揮発性液体麻酔薬が知られており、例として、
ハロタン、トリクロロエチレン並びにエンフルラ
ン、フルロキセン、メトキシフルランおよびイソ
フルランを含むエーテル誘導体が含まれる。 前記吸入麻酔薬は初期物質例えばクロロホルム
およびエーテルに固有の制限の多くを克服する。
これらの麻酔薬は速やかに作用し、毒性を最少に
有するかまたは有さず、非引火性である。この著
しい進歩にもかゝわらず、１つの制限が麻酔から
回復を生ずる速度であることが続いている。回復
が速やかであるけれども、それは、殊に外科の日
に家に帰る患者（外来患者外科）のために望まれ
ほど速くない。 本発明の組成物中に使用される化合物、２（ジ
フルオロメトキシ）−１，１，１，２−テトラフ
ルオロエタンすなわちCHF₂OHFCF₃は、コーテ
イングおよび脱脂剤を提供するためのフツ素含有
オレフイン、ワツクスのペーストおよび分散体の
製造に対するフツ素エーテルの製法を指向してい
るラセル（russel）ほかの米国特許第3897502号
の実施例１中に開示されている。さらにラセ
ル（Russel）ほかの特許は、特許中に開示され
た方法により作ることができるポリ−フルオロ含
有生成物の若干が麻酔感受性空気呼吸哺乳動物に
麻酔を生ずる物質であることが記載されている。 出願人は本発明の化合物が有効な麻酔薬であ
り、意外に速やかな誘発および回復を示すことを
見出した。 従つて本発明の目的は速やかに作用し、患者に
麻酔からの速やかな回復を与える麻酔化合物を用
いて麻酔を誘発し、維持する方法を提供すること
である。 本発明の他の目的は前記化合物を定量的収率で
製造する方法を提供することである。 発明の詳細な説明 本発明は酸素ガスと式、 を有する化合物、２−（ジフルオロメトキシ）−
１，１，１，２−テトラフルオロエタン、の麻酔
誘発有効量との混合物を含む麻酔誘発組成物を指
向する。 本発明はまた十分な量の組成物を混血動物に投
与することにより麻酔を誘発および（または）維
持する方法を指向する。 本発明はまた化合物、２−（ジフルオロメトキ
シ）−１，１，１，２−テトラフルオロエタンの
製造方法を指向する。 本発明の化合物は吸入麻酔薬として、生命維持
濃度の酸素を含む呼吸可能混合物中で、他の吸入
麻酔薬例えば亜酸化窒素とともにまたはそれな
く、使用するのに適している。化合物の投与は一
般吸入麻酔薬の投与によく知られた任意の方法に
よる、例えば開放滴下または半閉鎖系の使用によ
ることができる。 使用される本発明の化合物の有効量は哺乳動物
がもたらされる麻酔の水準、麻酔が誘発される速
さ、および麻酔が維持される時間の長さによる。
酸素中の小容積パーセントの化合物をしばしば用
いることができる。用いる量は有意な麻酔効果を
与えるのに十分で、しかし許容できない有害な副
作用を生ずるほど多くなくなくあるべきである。
例えば、約１〜８容積パーセントの化合物をしば
しば用いることができる。約３〜７容積パーセン
トが好ましい。使用される麻酔の量は小量の化合
物で開始し、所望水準の麻酔に達するまでの量を
徐々に増加することにより制御することができ
る。次いで通常の操作のように、哺乳動物の身体
的反応をモニターすることにより麻酔の持続およ
び水準を容易に制御することができる。化合物、
２−（ジフルオロメトキシ）−１，１，１，２−テ
トラフルオロエタン、は通常わずかに非刺激性を
有する透明無色液体である。それは次の物理的性
質：沸点23.5℃、分子量168、蒸気圧（概算）20
℃で660mmHg、および比重1.44、を有する。IRは
4903に突出するピークを示し、¹H NMRは
6.5ppmに三重線（Ｊ＝70Hz）および5.9ppmに四
重線の二重線（Jgem＝56Hz、Jvic＝３Hz）を示
す。化合物は非引火性であり、ソーダ石灰安定で
ある。 化合物、CHF₂OCHFCF₃、は米国特許第
3987502号中に記載された方法により製造するこ
とができ、該特許がこゝに参照される。より詳し
くは、式、CHF₂OCH₂CF₃、を有する化合物を
フレオン（フレオンとはイー・アイ・ジユポン・
ド・ネモアース社によつて製造されるフルオロハ
イドロカーボンに与えられた登録商品である）と
混合し、アルゴン中の20％フツ素の混合物と反応
させ、次に蒸留する。 本発明によれば、化合物はまたイソフルラン
（CHF₂OCHClCF₃）をフツ素含有化合物例えば
三フツ化臭素と反応させることにより製造するこ
とができる。 この合成のための出発物質、イソフルラン〔２
−（ジフルオロメトキシ）−１，１，１−トリフル
オロ−２−クロロエタン〕はテレル（Terrell）
ほか、米国特許第3535388号中に開示された方法
により製造することができ、該特許がこゝに参照
される。イソフルランまたはBOC社のアナケス
トデイビジヨン〔Anaquest Division of BOC、
Inc.（Madison、Wisconsin）〕から市販されてい
る。 三フツ化臭素はイソフルラン、すなわち、
CHF₂OCHClCF₃、と穏和な温度で反応して定量
的に近い収率でCHF₂OCHFCF₃を生ずることが
見出された。５〜50℃の温度範囲が適当であり、
約30℃が好ましい。イソフルランに対する三フツ
化臭素の添加はBrF₃とイソフルランとのモル比
を高くすると転化率が高くなる特徴がある。最良
の結果は約１：１のモル比で得られる。逆の添加
操作（三フツ化臭素に対するイソフルランの添
加）においてCHF₂OCHFCF₃の定量的に近い収
率が約0.3：１のBrF₃対イソフルランのモル比で
達成される。 三フツ化臭素とイソフルランとの反応の速やか
な速度がその制御を極めて容易にする。例えば、
イソフルラン添加を中止すると反応は直ちに停止
され、反応温度の即時低下がある。制御の容易
さ、必要な比較的簡単な装置および達成できる高
い収率が方法を工業的製造として魅力的にする。
キログラム規模の反応に対して平均81％の転化率
および95％の収率を達成できる。 三フツ素臭素（BrF₃）は危険物であり、水ま
たは有機物質と接触すると爆発する。それは慎重
な工学設計および適当な操作手順に対する堅持に
より安全に扱うことができる。現時点で三フツ化
臭素はエア・プロダクツ〔Air Products
（Allentown、PA.）〕から市販されている。 本発明をさらに示すために以下の実施例が提供
され、次の定義が使用される： 転化率％＝生成物モル数／供給出発物質モル数×10
0 収率％＝生成物モル数／消費出発物質モル数×100 GC＝ガスクロマトグラフ tr＝注入点からの保持時間（分） 実施例 １ イソフルラン（171ｇ）を溶媒の存在なくフツ
化カリウム116ｇと混合し、生じた混合物をオー
トクレーブ中で500psiで278℃に18時間加熱し、
次いで冷却した。冷却混合物をガスクロマトグラ
フイーにかけ、それが化合物CHF₂OCHFCF₃68
％および未反応イソフルラン30％の存在を示し
た。この混合物を過剰の三フツ化臭素でガラス容
器中で15℃で処理し、次いで希水酸化ナトリウム
で洗浄し、乾燥すると98％純生成物50ｇが得られ
た（30％収率）。 CF₃CHFOCF₂Hの構造は次の機器分析データ
により確認することができる。¹ H NMR：δ＝5.9ppmにおける四重線の二重線 ^JOCHF＝54.3Hz ^JCHF−CF₃＝2.8Hz δ＝＋6.5ppmにおける三重線、 ^JCF₂H＝70.4Hz¹⁹ F NMR：φCF₂H＝−86.1ppm φCHF＝−146.5ppm φCF₃＝−84.5ppm ^4JＦ−Ｆ（CF₂HOCHF）＝5.8Hz ^JＦ−Ｆ（CF₂）＝160.3Hz ^JＦ−Ｈ（CF₂H）＝70.0Hz ^JＦ−Ｈ（CHF）＝55.3Hz 質量スペクトル（電子衝撃）： フオーマツト：ｍ／ｅ（強度）、フラグメント
id149(1)C₃H₂F₅O、Ｍ−Ｆ；101(17)C₂HF₄；69
(9)CF₃；51（100）CF₂H；32(9)CHF；31(18)CF 実施例 ２ イソフルラン（15.5ｇ）を、温度計およびかく
はん棒を備えた三口フラスコ反応器に装填した。
BrF₃2mlを２ 1/2時間にわたり加え、その間温度
を約14〜18℃に維持した。次いで反応生成物を室
温で一夜放置した。反応生成物を５％水酸化ナト
リウムで処理し、生じた有機層を分離し（9.0
ｇ）、次いでガスクロマトグラフイーにかけると
化合物、CHF₂OCHFCF₃、8.0ｇ（62％収率）が
得られた。 実施例 ３ カセイスクラツバーに取付けた200mlテフロン
（テフロンとはイー・アイ・ジユオン・ド・ネモ
アース社によつて製造されるポリテトラフルオロ
エチレンに与えられた登録商標である）反応器に
三フツ化臭素183.5ｇ（1.3モル）を装入し、反応
器ふたを取付けた。次いで三フツ素臭素装入物を
かくはんし、イソフルラン713.1ｇ（3.9モル）を
４時間にわたり加えた。反応器温度はドライアイ
ス／四塩化炭素による反応器の外部冷却により25
〜30℃に維持した。カセイスクラツバー（水1.2
、NaOH30.4ｇ）を運転中−10〜15℃に保持し
た。イソフルランの添加後、反応器を室温で１時
間放置した。次いで反応器を55℃に加熱すること
により過剰のイソフルランをスクラツバー中へ蒸
留した。スクラツバーの内容物を次いで冷分離漏
斗に注加し、有機層を流出し、冷水で洗浄した。 ガスクロマトグラフ分析は熱伝導率デテクター
（TCD）およびHP3392Aインテグレーターを有
するGOW−MACモデルHP5790で行なつた。カ
ラムは60／80カルボパツク（Carbopack）Ｂ上
の１％SP1000、１／8″直径×20′であつた。60
c.c.／分の流量、214℃の注入器温度、190℃の炉温
および214℃のデテクター温度を維持した。GC結
果はすべて面積％で報告された。 分離物質（565.2ｇ）のGC分析は、それが98.0
％CHF₂OCHFCF₃（tr＝3.2分）および1.6％イソ
フルラン（tr＝6.13分）であることを示した。従
つて、転化率は85％（87％収率）であつた。カセ
イ処理の間に高揮発性生成物（沸点23.5℃）の若
干の損失が生じ、それは定量結果未満を説明す
る。 溶媒としてCCl₄の使用による反応を穏和する
試みは検出可能量のCHF₂OCHFCF₃を生じない
で、代りに溶媒との反応を生じ、クロロフルオロ
カーボン（すなわちCFCl₃、CF₂Cl₂）を生じた。
イソフルランとBrF₃との反応は事実上イオン性
であると思われ、元素臭素の存在は反応に影響を
有しないことを示した。イソフルランと低反応性
インターハロゲンIF₅との反応は単に少量の生成
物を生じた。 表に若干の実験運転の結果が要約される。

【表】 実施例 ５ 麻酔性質に対する試験 ８匹の特異病原体を含まない2.5月令、体重381
±18ｇのおすスプラク・ドーレイ（Spraque−
Dawley）ラツトを6.25cmの内径および29cmの長
さを有するプレキシガラスシリンダー（室）中に
個々に収容した。この直径はラツトを室中にはい
進めたが、しかしラツトが回転するのを妨げた。 室の端をゴム栓でシールした。室の「頭」端の
栓は３カテーテル：サンプリング用に１つ；化合
物CHF₂OCHFCF₃の注入用に１つ；および酸素
の供給用に１つ、を通した。酸素は500〜600ml毎
分のパイパス流通量で室に適用した。室の頭端は
また新鮮な市販〔ソーダソルブ（Sodasorb）〕ソ
ーダ石灰50〜55ｇを装填した二酸化炭素吸収器を
含有した。 室の「尾」端の栓はカテーテル、尾用の穴およ
び小直腸温度プローブを通す穴、を通した。カテ
ーテルは麻酔組成物の注入開始前に酸素を管に流
すためおよび化合物の濃度低下のために酸素を導
入したときにガスの引出しのために用いた。 直腸プローブを各ラツト中に配置して固定し
た。尾は栓中の穴を通して導出し、シールした。
室中にラツトを配置した後、酸素の３〜3.4／
分流を室に15分間通した。次いで室の頭端の酸素
バイパスに対する開口を除いてシールした。 組成物の気体混合物は、液体化合物、
CHF₂OCHFCF₃、0.2〜0.25mlを活栓でシールし
た100mlガラス注入器中の酸素20mlに加えること
により生成させた。この混合物を用いて化合物を
室に供給した。麻酔はこの混合物合計50〜70mlの
注入により速やかに誘発された。 化合物と酸素との混合物の注入は速やかに麻酔
を生じた。一般に回復は比較的速かつた。各動物
は室の排気後１〜２分内に動き始めた。すべて生
存し、麻酔24時間後健全であると思われた。 現在本発明の好ましい態様であると思われるも
のについて記載したけれども、本発明の真の精神
および範囲内にある種々の改変をなしうることが
理解されよう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 溶媒不在のもとにイソフルランを三フツ化臭
   素に加えることを含む、化合物２−（ジフルオロ
   メトキシ）−１，１，１，２−テトラフルオロエ
   タンを製造する方法。 ２ 添加から生ずる反応が５〜50℃の温度であ
   る、請求項１記載の方法。 ３ イソフルラン対三フツ化臭素のモル比が約
   0.3対１である、請求項１記載の方法。 ４ 反応が約30℃の温度である、請求項２記載の
   方法。