JPH0262858A - 新規フェニルアルカノイルアミン誘導体、製法ならびに用途 - Google Patents
新規フェニルアルカノイルアミン誘導体、製法ならびに用途Info
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- JPH0262858A JPH0262858A JP1057865A JP5786589A JPH0262858A JP H0262858 A JPH0262858 A JP H0262858A JP 1057865 A JP1057865 A JP 1057865A JP 5786589 A JP5786589 A JP 5786589A JP H0262858 A JPH0262858 A JP H0262858A
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は新規なフェニルアルカノイルアミン誘導体、そ
の製造法ならびにその医薬としての脳循環・脳代謝・記
憶改善剤の用途に関するものである。
の製造法ならびにその医薬としての脳循環・脳代謝・記
憶改善剤の用途に関するものである。
［従来の技術および発明が解決しようとする課題］高齢
化社会の到来に伴い種々の成人病、特に脳血管障害、脳
Ｗ喋障査、脳代謝障害、記憶障害等の脳の機能障害に基
づく疾病が増加している。そして、これに対し数多くの
脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが臨床上広く使用され
ている。
化社会の到来に伴い種々の成人病、特に脳血管障害、脳
Ｗ喋障査、脳代謝障害、記憶障害等の脳の機能障害に基
づく疾病が増加している。そして、これに対し数多くの
脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが臨床上広く使用され
ている。
しかしながらこれら従来の脳循環改善、脳代謝改善剤は
、脳血管障害後遺症などの疾病の治療に対しては未だ十
分満足すλきものではなかった。
、脳血管障害後遺症などの疾病の治療に対しては未だ十
分満足すλきものではなかった。
ところで、は乳類の脳組織はその機能を保持するための
エネルギー源を主として好気的Ｍ ｔＪＩ系に依存して
いる。そのために多量の酸素とグルコースが常に供給さ
れなければならない。臨床上、循環障害などによって脳
組織への酸素供給量が減少すると脳環胞の機能は極度に
低下し、供給の停止が（数分間以上）持続するとその生
！１機能を失い。
エネルギー源を主として好気的Ｍ ｔＪＩ系に依存して
いる。そのために多量の酸素とグルコースが常に供給さ
れなければならない。臨床上、循環障害などによって脳
組織への酸素供給量が減少すると脳環胞の機能は極度に
低下し、供給の停止が（数分間以上）持続するとその生
！１機能を失い。
不可逆的な器質的障害の生じることが知られている。か
かる観点から、実験的に古くから低酸素負荷法による薬
理試験が行なわれている。近年脳虚血の問題が注目され
るようになり、酸素不足による脳機能の変化や組織障害
の発生機序について生化学・血行力学・電気生理学的な
観点からもこの低酸素試験法のイｊ用性が証明されてい
る。そして、この低酸素負荷から脳を保護する薬物は、
従来の脳循環改善剤等に比べ優れた脳循環・脳代謝・記
憶改善作用を示すものとして最近注目されている。
かる観点から、実験的に古くから低酸素負荷法による薬
理試験が行なわれている。近年脳虚血の問題が注目され
るようになり、酸素不足による脳機能の変化や組織障害
の発生機序について生化学・血行力学・電気生理学的な
観点からもこの低酸素試験法のイｊ用性が証明されてい
る。そして、この低酸素負荷から脳を保護する薬物は、
従来の脳循環改善剤等に比べ優れた脳循環・脳代謝・記
憶改善作用を示すものとして最近注目されている。
［課題を解決するための手段］
かかる実情に鑑み、本発明者らは更に優れた脳循環・脳
代謝・記憶改善剤を開発すべくｆＡ意検討してきたとこ
ろ、下記一般式（１）で表わされるフェニルアルカノイ
ルアミン誘導体が優れた抗低酸素作用及び記憶改善作用
を有し、医薬として有用であることを見い出し、本発明
を完成した。
代謝・記憶改善剤を開発すべくｆＡ意検討してきたとこ
ろ、下記一般式（１）で表わされるフェニルアルカノイ
ルアミン誘導体が優れた抗低酸素作用及び記憶改善作用
を有し、医薬として有用であることを見い出し、本発明
を完成した。
（以下余白）
すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）
（式中、Ａは１，３−チアゾリジン−３−イル基、 １
． ２． ３． ６−テトラヒドロ−リジン−１−イル
基、モルホリノ基、チオモルホリン−４−イル基又は３
−ピロリン−１−イル基を示し、Ｒ１，Ｒ２は同−又は
異って水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ニトロ基又はアミン基を示し、ｎは２〜
６の整数を示す。
． ２． ３． ６−テトラヒドロ−リジン−１−イル
基、モルホリノ基、チオモルホリン−４−イル基又は３
−ピロリン−１−イル基を示し、Ｒ１，Ｒ２は同−又は
異って水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ニトロ基又はアミン基を示し、ｎは２〜
６の整数を示す。
ただし、Ａがモルホリノ基であり、Ｒ１、Ｒ２が同時に
水素原子である場合、及びＡがチオモルホリン−４−イ
ル基であり Ｒ１がフッ素原子、Ｒ２が水素原子である
場合を除＜、）で表わされるフェニルアルカノイルアミ
ン誘導体、その製造法ならびに下記一般式（Ｉ′）で表
されるフェニルアルカノイルアミン誘導体を有効成分と
して含有する脳Ｗｉ環・脳代謝・記憶改善剤を提供する
ものである。
水素原子である場合、及びＡがチオモルホリン−４−イ
ル基であり Ｒ１がフッ素原子、Ｒ２が水素原子である
場合を除＜、）で表わされるフェニルアルカノイルアミ
ン誘導体、その製造法ならびに下記一般式（Ｉ′）で表
されるフェニルアルカノイルアミン誘導体を有効成分と
して含有する脳Ｗｉ環・脳代謝・記憶改善剤を提供する
ものである。
（式中、Ａは１，３−チアゾリジン−３−イル基、 １
． ２． ３． ６−テトラヒドロピリジン−１−イル
基１モルホリノ基、チオモルホリン−４−イル基ヌは３
−ピロリン−１−イル基を示し、Ｒ１、Ｒ２は同−又は
異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ニトロ基又はアミノ基を示し、ｎは２
〜６の整数を示す、 ） 一般式（り及び（Ｉ′）中、Ｒ１，Ｒ２で示される基の
うちハロゲン原子としては例えば、塩素原子、フッ素原
子などが挙げられ、低級アルキル基としては炭素数１〜
６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基が挙げられ、低級
アルコキシ基とじては炭素数１〜６のアルコキシ基が挙
げられる。
． ２． ３． ６−テトラヒドロピリジン−１−イル
基１モルホリノ基、チオモルホリン−４−イル基ヌは３
−ピロリン−１−イル基を示し、Ｒ１、Ｒ２は同−又は
異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ニトロ基又はアミノ基を示し、ｎは２
〜６の整数を示す、 ） 一般式（り及び（Ｉ′）中、Ｒ１，Ｒ２で示される基の
うちハロゲン原子としては例えば、塩素原子、フッ素原
子などが挙げられ、低級アルキル基としては炭素数１〜
６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基が挙げられ、低級
アルコキシ基とじては炭素数１〜６のアルコキシ基が挙
げられる。
本発明化合物（１）の代表的なものとしては次の化合物
が例示される。
が例示される。
・Ｎ−（４−’フェニルブタノイル）チアゾリジン・Ｎ
−（４−フェニルブタノイル）−１，２，３゜６−チト
ラヒドロピリジン ・Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル）−
１，２，３，６−チトラヒドロビリジン・Ｎ−（４−（
４−メトキシフェニル）ブタノイル）−１，２，３，６
−チトラヒドロビリジン・Ｎ−（４−（４−クロロフェ
ニル）ブタノイル−１，２，３，６−チトラヒドロピリ
ジン・Ｎ−（５−フェニルペンタノイル）−１，２゜３
、 ６−チトラヒドロピリジン ・Ｎ−（６−フェニルヘキサノイル）チアゾリジン ・Ｎ−（７−フェニルヘプタノイル）チアゾリジン ・Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ブタノイルチアゾ
リジン ・Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル〕チ
アゾリジン ・Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル〕チ
アゾリジン ・Ｎ （５−フェニルペンタノイル）チアゾリジン ・Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）チアゾリジン ・Ｎ−（６−フェニルヘキサノイル）−１，２゜３．６
−チトラヒドロビリジン ・Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル〕
チアゾリジン ・Ｎ −（５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル
） −１，２，３，６−チトラヒドロピリジン・Ｎ−（
７−（４−フルオロフェニル）ヘプタノイル）−１，２
，３，６−チトラヒドロピリジン・Ｎ−（３−（４−ク
ロロフェニル）プロパノイル〕チアゾリジン ・Ｎ −（５−（４−クロロフェニル）ペンタノイル〕
チアゾリジン ・Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）−
１，２，３，６−チトラヒドロビリジン・Ｎ−（６−（
４−クロロフェニル）ヘキサノイル）−１，２，３，６
−チトラヒドロピリジン・Ｎ−（４−（４，−）リル）
ブタノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（５−（４−）リル）ペンタノイル〕デアシリジ
ン ・Ｎ−（７−（４−トリル）ヘプタノイル〕チアゾリジ
ン ・Ｎ−（３−（４−）リル）プロパノイル〕−１゜２、
３． ６−チトラヒドロピリジン・Ｎ−（４−（４−
トリル）ブタノイル〕−１゜２、 ３． ６−チトラヒ
ドロビリジン・Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）プ
ロパノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（７−（４−メトキシフェニル）ヘプタノイル〕
チアゾリジン ・Ｎ−［’３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル
） −１，２，３，６−テトラヒドロビリジン・Ｎ−（
７−（４−メトキシフェニル）ヘプタノイル） −１，
２，３，（３−テトラヒドロピリジン・Ｎ−（７−フェ
ニルヘプタノイル）モルホリン・Ｎ−（５−フェニルペ
ンタノイル）チオモルホリン ・Ｎ−（５−フェニルペンタノイル）−３−ビロリン ・Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル３モ
ルホリン ・Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル〕、
−３−ビロリン ・Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）プロパノイル３モ
ルホリン ・Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ブタノイル３モル
ホリン ・Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）フロパノイル〕チ
オモルホリン ・Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ブタノイルコチオ
モルホリン ・Ｎ−（７−（４−クロロフェニル）ヘプタノイル〕−
３−ビロリン ・Ｎ−（６−（４−ブロモフェニル）ヘキサノイルコチ
オモルホリン ・Ｎ−（５−（４−トリル）ペンタノイル１モルホリン ・Ｎ−（４−（４−トリル）ブタノイルコチオモルホリ
ン ・Ｎ−（４−（４−）リル）ブタノイル〕−３−ピロリ
ン ・Ｎ−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ブタノイル
３モルホリン ・Ｎ−（５−（２，４−ジクロロフェニル）ペンタノイ
ルコチオモルホリン ・Ｎ−、（６−（４−二トロフェニル）ヘキサノイル１
モルホリン ・Ｎ−（３−（４−ニトロフェニル）プロパノイル）−
３−ビロリン ・Ｎ−（４−（４−アミノフェニル）ブタノイル３モル
ホリン ・Ｎ−（４−（４−アミノフェニル）ブタノイルコチオ
モルホリン ・Ｎ−（３−（４−アミノフェニル）プロパノイルコチ
オモルホリン ・Ｎ−（４−（４−アミノフェニル）ブタノイル〕−：
３−ピロリン ・Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）ブタノイルコチ
オモルホリン ・Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル〕
−３−ビロリン ・Ｎ−（５−（２，４−ジクロロフェニル）ペンタノイ
ル〕チアゾリジン ・Ｎ−（５−（４−アミノフェニル）ペンタノイル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン・Ｎ−（３−（
４−アミノフェニル）プロパノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン・Ｎ−（４
−（４−ブロモフェニル）ブタノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）チオモルホリ・Ｎ−
（４−フェニルブタノイル）−３−ビロリン ・Ｎ−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ブタノイル
） −１，２，３，６−チトラヒ゛ドロピリジン ・Ｎ−（４−（４−ニトロフェニル）ブタノイル〕−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン・Ｎ−（４−（４
−ニトロフェニル）ブタノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（４−（４−アミノフェニル）ブタノイル〕−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン・Ｎ−（４−（４
−アミノフェニル）ブタノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（４−（４−アミノフェニル）ブタノイル〕チア
ゾリジン塩１５１＋塩 ・Ｎ−（４−（２−アミノ−４−クロロフェニル）ブタ
ノイル〕−３−ビロリン ・Ｎ−［４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）ブタ
ノイル〕モルホリン ・Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ブタ
ノイルゴー３−ピロリン ・Ｎ−（４−（２−クロロ−４−二トロフェニル）ブタ
ノイルコチオモルホリン ・Ｎ−（４−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ブ
タノイル）モルホリン ・Ｎ−（４−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ブ
タノイルコチオモルホリン ・Ｎ−（４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ブ
タノイル］ −１，２，３，６−チトラヒドロビリジン ・Ｎ−（５−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ペン
タノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）プ
ロパノイル）−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン ・Ｎ−（６−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ヘ
キサノイル〕チアゾリジン 本発明化合物（１）は例えば１次の一般式（ＩＩ）（式
中、Ｙはハロゲン原子、活性エステル残基又はヒドロキ
シ基を示し、Ｒ１，Ｒ２及びｎは前記とｊｉＪ ：ｆｉ
！ ａである。）で表されるフェニルアルカン酸または
その反応性ａ ｉ！ｉ体に１，３−チアゾリジン、
ｌ、 ２． ３． ６−チトラヒドロピリジン、モル
ホリン、チオモルホリンまたは３−ビロリンを反応させ
ることによって製造される。
−（４−フェニルブタノイル）−１，２，３゜６−チト
ラヒドロピリジン ・Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル）−
１，２，３，６−チトラヒドロビリジン・Ｎ−（４−（
４−メトキシフェニル）ブタノイル）−１，２，３，６
−チトラヒドロビリジン・Ｎ−（４−（４−クロロフェ
ニル）ブタノイル−１，２，３，６−チトラヒドロピリ
ジン・Ｎ−（５−フェニルペンタノイル）−１，２゜３
、 ６−チトラヒドロピリジン ・Ｎ−（６−フェニルヘキサノイル）チアゾリジン ・Ｎ−（７−フェニルヘプタノイル）チアゾリジン ・Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ブタノイルチアゾ
リジン ・Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル〕チ
アゾリジン ・Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル〕チ
アゾリジン ・Ｎ （５−フェニルペンタノイル）チアゾリジン ・Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）チアゾリジン ・Ｎ−（６−フェニルヘキサノイル）−１，２゜３．６
−チトラヒドロビリジン ・Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル〕
チアゾリジン ・Ｎ −（５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル
） −１，２，３，６−チトラヒドロピリジン・Ｎ−（
７−（４−フルオロフェニル）ヘプタノイル）−１，２
，３，６−チトラヒドロピリジン・Ｎ−（３−（４−ク
ロロフェニル）プロパノイル〕チアゾリジン ・Ｎ −（５−（４−クロロフェニル）ペンタノイル〕
チアゾリジン ・Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）−
１，２，３，６−チトラヒドロビリジン・Ｎ−（６−（
４−クロロフェニル）ヘキサノイル）−１，２，３，６
−チトラヒドロピリジン・Ｎ−（４−（４，−）リル）
ブタノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（５−（４−）リル）ペンタノイル〕デアシリジ
ン ・Ｎ−（７−（４−トリル）ヘプタノイル〕チアゾリジ
ン ・Ｎ−（３−（４−）リル）プロパノイル〕−１゜２、
３． ６−チトラヒドロピリジン・Ｎ−（４−（４−
トリル）ブタノイル〕−１゜２、 ３． ６−チトラヒ
ドロビリジン・Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）プ
ロパノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（７−（４−メトキシフェニル）ヘプタノイル〕
チアゾリジン ・Ｎ−［’３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル
） −１，２，３，６−テトラヒドロビリジン・Ｎ−（
７−（４−メトキシフェニル）ヘプタノイル） −１，
２，３，（３−テトラヒドロピリジン・Ｎ−（７−フェ
ニルヘプタノイル）モルホリン・Ｎ−（５−フェニルペ
ンタノイル）チオモルホリン ・Ｎ−（５−フェニルペンタノイル）−３−ビロリン ・Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル３モ
ルホリン ・Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル〕、
−３−ビロリン ・Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）プロパノイル３モ
ルホリン ・Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ブタノイル３モル
ホリン ・Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）フロパノイル〕チ
オモルホリン ・Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ブタノイルコチオ
モルホリン ・Ｎ−（７−（４−クロロフェニル）ヘプタノイル〕−
３−ビロリン ・Ｎ−（６−（４−ブロモフェニル）ヘキサノイルコチ
オモルホリン ・Ｎ−（５−（４−トリル）ペンタノイル１モルホリン ・Ｎ−（４−（４−トリル）ブタノイルコチオモルホリ
ン ・Ｎ−（４−（４−）リル）ブタノイル〕−３−ピロリ
ン ・Ｎ−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ブタノイル
３モルホリン ・Ｎ−（５−（２，４−ジクロロフェニル）ペンタノイ
ルコチオモルホリン ・Ｎ−、（６−（４−二トロフェニル）ヘキサノイル１
モルホリン ・Ｎ−（３−（４−ニトロフェニル）プロパノイル）−
３−ビロリン ・Ｎ−（４−（４−アミノフェニル）ブタノイル３モル
ホリン ・Ｎ−（４−（４−アミノフェニル）ブタノイルコチオ
モルホリン ・Ｎ−（３−（４−アミノフェニル）プロパノイルコチ
オモルホリン ・Ｎ−（４−（４−アミノフェニル）ブタノイル〕−：
３−ピロリン ・Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）ブタノイルコチ
オモルホリン ・Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル〕
−３−ビロリン ・Ｎ−（５−（２，４−ジクロロフェニル）ペンタノイ
ル〕チアゾリジン ・Ｎ−（５−（４−アミノフェニル）ペンタノイル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン・Ｎ−（３−（
４−アミノフェニル）プロパノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン・Ｎ−（４
−（４−ブロモフェニル）ブタノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）チオモルホリ・Ｎ−
（４−フェニルブタノイル）−３−ビロリン ・Ｎ−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ブタノイル
） −１，２，３，６−チトラヒ゛ドロピリジン ・Ｎ−（４−（４−ニトロフェニル）ブタノイル〕−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン・Ｎ−（４−（４
−ニトロフェニル）ブタノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（４−（４−アミノフェニル）ブタノイル〕−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン・Ｎ−（４−（４
−アミノフェニル）ブタノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（４−（４−アミノフェニル）ブタノイル〕チア
ゾリジン塩１５１＋塩 ・Ｎ−（４−（２−アミノ−４−クロロフェニル）ブタ
ノイル〕−３−ビロリン ・Ｎ−［４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）ブタ
ノイル〕モルホリン ・Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ブタ
ノイルゴー３−ピロリン ・Ｎ−（４−（２−クロロ−４−二トロフェニル）ブタ
ノイルコチオモルホリン ・Ｎ−（４−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ブ
タノイル）モルホリン ・Ｎ−（４−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ブ
タノイルコチオモルホリン ・Ｎ−（４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ブ
タノイル］ −１，２，３，６−チトラヒドロビリジン ・Ｎ−（５−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ペン
タノイル〕チアゾリジン ・Ｎ−（３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）プ
ロパノイル）−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン ・Ｎ−（６−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ヘ
キサノイル〕チアゾリジン 本発明化合物（１）は例えば１次の一般式（ＩＩ）（式
中、Ｙはハロゲン原子、活性エステル残基又はヒドロキ
シ基を示し、Ｒ１，Ｒ２及びｎは前記とｊｉＪ ：ｆｉ
！ ａである。）で表されるフェニルアルカン酸または
その反応性ａ ｉ！ｉ体に１，３−チアゾリジン、
ｌ、 ２． ３． ６−チトラヒドロピリジン、モル
ホリン、チオモルホリンまたは３−ビロリンを反応させ
ることによって製造される。
原料であるフェニルアルカン酸の反応性誘導体（ＩＩ）
としては、酸クロリド、酸プロミド等の酸ハライド、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドなどとの活性エステルが好
ましい。
としては、酸クロリド、酸プロミド等の酸ハライド、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドなどとの活性エステルが好
ましい。
フェニルアルカン酸の反応性誘導体を用いた場合の反応
は、不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存柱下
、約−４０〜２００℃、特に−４〜５０℃の温度で行な
うのが好ましい、この際使用される不活性溶媒としては
、反応に悪影響を及ぼさないものであればいずれでもよ
いが好ましくは、水もしくはジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、 トルエン等の炭化水
素系溶媒等が挙げられる。使用される塩基性化合物とし
ては、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩
、 トリアルキルアミン、または芳香族アミン等が挙げ
られる。
は、不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存柱下
、約−４０〜２００℃、特に−４〜５０℃の温度で行な
うのが好ましい、この際使用される不活性溶媒としては
、反応に悪影響を及ぼさないものであればいずれでもよ
いが好ましくは、水もしくはジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、 トルエン等の炭化水
素系溶媒等が挙げられる。使用される塩基性化合物とし
ては、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩
、 トリアルキルアミン、または芳香族アミン等が挙げ
られる。
また原料としてフェニルアルカンＩＩＩ （ＩＩ）を直
接用いる場合の反応は、不活性溶媒中、縮合剤を用いて
実施するのが好ましい。ここで使用される不活性溶媒と
しては、非プロトン性溶媒ならいずれでもよく、好まし
くは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、 ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒
等が挙げられる。縮合剤としては、一般に用いられるも
のでれる。縮合剤としては、一般に用いられるものでよ
く、好ましくはＮ〜エチル−Ｎ’ −（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド及びその塩酸塩、Ｎ、Ｎ
’ −ジシクロへキシルカルボジイミド等のカルボジイ
ミド類が挙げられる１反応温度は、約−２０℃〜１００
℃が好ましい、かくして得られた一般式（１）の本発明
化合物は優れた抗低酸素作用及び記憶改善作用を有し、
かつ安全性も高いので脳循環・脳代謝・記憶改善剤とし
て有用である。かかる本発明の脳ｖａｌ・脳代謝・記憶
改善剤には本発明化合物（１）を単独もしくは他の医薬
活性成分と組み合せて配合してもよい、また、製薬上許
容される補助剤を配合して、経口投与あるいは非経口投
与製剤とするこができる。
接用いる場合の反応は、不活性溶媒中、縮合剤を用いて
実施するのが好ましい。ここで使用される不活性溶媒と
しては、非プロトン性溶媒ならいずれでもよく、好まし
くは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、 ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒
等が挙げられる。縮合剤としては、一般に用いられるも
のでれる。縮合剤としては、一般に用いられるものでよ
く、好ましくはＮ〜エチル−Ｎ’ −（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド及びその塩酸塩、Ｎ、Ｎ
’ −ジシクロへキシルカルボジイミド等のカルボジイ
ミド類が挙げられる１反応温度は、約−２０℃〜１００
℃が好ましい、かくして得られた一般式（１）の本発明
化合物は優れた抗低酸素作用及び記憶改善作用を有し、
かつ安全性も高いので脳循環・脳代謝・記憶改善剤とし
て有用である。かかる本発明の脳ｖａｌ・脳代謝・記憶
改善剤には本発明化合物（１）を単独もしくは他の医薬
活性成分と組み合せて配合してもよい、また、製薬上許
容される補助剤を配合して、経口投与あるいは非経口投
与製剤とするこができる。
経口投与用の製剤としては、上記化合物を適当な添加剤
、例えば乳糖、マンニット、 トウモロコシデンプン、
結晶セルロース等の賦形剤、セルロース誘導体、 アラ
ビアゴム、ゼラチン等の結合剤、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、顆粒剤、カプセル剤とすること
ができる。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、 ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシナート、セルロース
アセテートフタレート、メタアクリレートコーポリマー
などの被覆用基剤を用いて腸用性製剤とすることができ
る。さらに、中鎖脂肪酸トリグリセライド、サフラワー
油、大豆油あるいはピリエチレングリコール４００等に
溶解し、軟カプセル剤とすることもできる。非経口投与
用の製剤としては、例えば水、エタノール、 グリセリ
ン、慣用な界面活性剤等を組み合わせることにより注射
用液剤、また、坐剤用基剤を用いて坐剤とすることがで
きる。
、例えば乳糖、マンニット、 トウモロコシデンプン、
結晶セルロース等の賦形剤、セルロース誘導体、 アラ
ビアゴム、ゼラチン等の結合剤、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、顆粒剤、カプセル剤とすること
ができる。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、 ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシナート、セルロース
アセテートフタレート、メタアクリレートコーポリマー
などの被覆用基剤を用いて腸用性製剤とすることができ
る。さらに、中鎖脂肪酸トリグリセライド、サフラワー
油、大豆油あるいはピリエチレングリコール４００等に
溶解し、軟カプセル剤とすることもできる。非経口投与
用の製剤としては、例えば水、エタノール、 グリセリ
ン、慣用な界面活性剤等を組み合わせることにより注射
用液剤、また、坐剤用基剤を用いて坐剤とすることがで
きる。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、投与
期間により異なるが、通常、経口投与の場合には１−２
０００ ｍ ｇ ／ １３． 好ましくは１０〜２０
０ｍｇ７日の投与ｍｒｙｔで１日１−３回７Ｆ）［囲で
投与するのが好適である。
期間により異なるが、通常、経口投与の場合には１−２
０００ ｍ ｇ ／ １３． 好ましくは１０〜２０
０ｍｇ７日の投与ｍｒｙｔで１日１−３回７Ｆ）［囲で
投与するのが好適である。
以下実施例により本発明をさらに具体的に説明以下実施
例により本発明をさらに具体的に説明するが１本発明は
これら実施例により限定されるものではない。
例により本発明をさらに具体的に説明するが１本発明は
これら実施例により限定されるものではない。
実施例Ｉ
Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−１，２，３゜６−チ
トラヒドロピリジン ４−フェニル酪酸５ｍｎｏ１． １． ２． ３． ６
−チトラヒドロピリジン５ ｇａｏｌ及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸ａ６ｍ＋＊ｏｌを塩化メチレン２０ｍ１に混合し、室
温で２時間攪拌した０反応液を５％塩酸、２％水酸化ナ
トリウム及び飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残液
をシリカゲルクロマトグラフィーで情製し、無色結晶の
Ｎ−（４−フェニルプリジン９５０ｍに（８３％）を得
た。
トラヒドロピリジン ４−フェニル酪酸５ｍｎｏ１． １． ２． ３． ６
−チトラヒドロピリジン５ ｇａｏｌ及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸ａ６ｍ＋＊ｏｌを塩化メチレン２０ｍ１に混合し、室
温で２時間攪拌した０反応液を５％塩酸、２％水酸化ナ
トリウム及び飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残液
をシリカゲルクロマトグラフィーで情製し、無色結晶の
Ｎ−（４−フェニルプリジン９５０ｍに（８３％）を得
た。
ｍｐ ３０℃以下
ＩＲ（ｎｅａ ｔ） ｃｍ−’： ２８５０〜３
１００゜１０４５、 １４３５． １２４０．
７４５． ７０ＯＮ Ｍ ＩＩ （ＣＤＣｌ２）
δ：１．４３〜２．５０（６Ｈ。
１００゜１０４５、 １４３５． １２４０．
７４５． ７０ＯＮ Ｍ ＩＩ （ＣＤＣｌ２）
δ：１．４３〜２．５０（６Ｈ。
ｒｎ）、 ２．６４ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７
Ｈｚ）。
Ｈｚ）。
３．２１−４．１８ （４１−Ｌ ｍ）、 ５．
２１〜６．１ ６ （２Ｈ，ｒｎ）、 ７．１ １
〜７．３２ （５Ｈ。
２１〜６．１ ６ （２Ｈ，ｒｎ）、 ７．１ １
〜７．３２ （５Ｈ。
ｍ）
実施例２〜１４
実施例１と同様にして表−１及び表−２に示す化合物を
得た。
得た。
（以下余白）
実施例１５
Ｎ−（４−フェニルブタノイル）
チアゾリジン
チアゾリジン５ 、５ ｍｍｏｌ及びトリエチルアミン
５．５ａｍｏｌを塩化メチレン１０ｎｌに溶解し、攪拌
、水冷下に４−フェニルブタノイルクロリド５ ｍ＋ｎ
ｏｌを滴下した後、室温に戻し、更に加熱還流した。
５．５ａｍｏｌを塩化メチレン１０ｎｌに溶解し、攪拌
、水冷下に４−フェニルブタノイルクロリド５ ｍ＋ｎ
ｏｌを滴下した後、室温に戻し、更に加熱還流した。
２時間後１反応液をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒留去後、残漬をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、無色結晶のＮ−（４−フェニルブタ
ノイル）チアゾリジン１．１４区（８８％）を得た。
水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒留去後、残漬をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、無色結晶のＮ−（４−フェニルブタ
ノイル）チアゾリジン１．１４区（８８％）を得た。
ｍｐ ３０℃以下
ＩＲ（ｎｏ ａ ｔ）ｃｍ−’： ２８８０−３１０
０゜１６４５、 ｌ ４１５． ７５０． ７００Ｎ
Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３） δ： １．６４〜２．４
９（４Ｈ。
０゜１６４５、 ｌ ４１５． ７５０． ７００Ｎ
Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３） δ： １．６４〜２．４
９（４Ｈ。
ｍＬ ２．６６ （２Ｈ１ｔ、Ｊ ＝ ７Ｈｚ Ｌ
２．８０〜３−１４ （２Ｈ，ｍ）、 ３．３８〜
３．９７ （２Ｈ，ｒｎ）、 ４．２１−４．６７
（２Ｈ。
２．８０〜３−１４ （２Ｈ，ｍ）、 ３．３８〜
３．９７ （２Ｈ，ｒｎ）、 ４．２１−４．６７
（２Ｈ。
ｍ）、 ７．１６ （５Ｈ，ｓ）実施例１６〜１
８ 実施例１５と同様にしてａ−３に示す化合物を得た。
８ 実施例１５と同様にしてａ−３に示す化合物を得た。
（以下余白）
実施例１９
Ｎ−（４−（４−アえノフェニル）ブタノイルフチアゾ
リジン ！’ｌｌ酸９笥ｌと水６ｍｌとＩＩＩ釦末１．０ｇの混
液に、Ｎ［４−（４−ニトロフェニル）ブタノイルフチ
アゾリジン２１ＩＩＩＩＩ０１を室温攪拌下、少量づつ
加え、さらに同温で２時間攪拌した。反応終了後、亜鉛
末を濾去し、ｉｌ！掖を１０％水酸化ナトリウムで弱ア
ルカリ性とし、ｌｆｔ酸エチルで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し
、得られた残渣なシリカゲルクロマトグラフィーで精製
して無色結晶のＮ−（４−（４−アミノフェニル）ブタ
ノイルフチアゾリジン３３５ｍ１ （６７％） を得た
。
リジン ！’ｌｌ酸９笥ｌと水６ｍｌとＩＩＩ釦末１．０ｇの混
液に、Ｎ［４−（４−ニトロフェニル）ブタノイルフチ
アゾリジン２１ＩＩＩＩＩ０１を室温攪拌下、少量づつ
加え、さらに同温で２時間攪拌した。反応終了後、亜鉛
末を濾去し、ｉｌ！掖を１０％水酸化ナトリウムで弱ア
ルカリ性とし、ｌｆｔ酸エチルで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し
、得られた残渣なシリカゲルクロマトグラフィーで精製
して無色結晶のＮ−（４−（４−アミノフェニル）ブタ
ノイルフチアゾリジン３３５ｍ１ （６７％） を得た
。
ｍｐ ８Ｑ〜８２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−Ｉ： Ｑ４２５． ３３５０゜
２９５０、 １６３５． １６１０． １５１５
゜１４２０１ １３７０、 １２８５． １１７
５゜ １ Ｏ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３） δ：１．８６〜２．０４
（２１−Ｔ。
２９５０、 １６３５． １６１０． １５１５
゜１４２０１ １３７０、 １２８５． １１７
５゜ １ Ｏ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３） δ：１．８６〜２．０４
（２１−Ｔ。
ｍ）、 ２．２２〜２．３７ （２Ｈ，ｍ）、
２．５７（２Ｈｌ ｔ、 Ｊ ＝ ７ Ｈ
ｚ ）＋ ２ ．９ ０ 〜３ ．１ ０（２Ｈ
，ｍ）、 ３．１４〜３．７３ （２Ｈ，ｂ ｒ
）。
２．５７（２Ｈｌ ｔ、 Ｊ ＝ ７ Ｈ
ｚ ）＋ ２ ．９ ０ 〜３ ．１ ０（２Ｈ
，ｍ）、 ３．１４〜３．７３ （２Ｈ，ｂ ｒ
）。
３．６２ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）＋ ３．
８３（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝ＯＨｚ）、 ４．３７
（ＩＨ，ｓ）。
８３（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝ＯＨｚ）、 ４．３７
（ＩＨ，ｓ）。
４．５７ （ＬＨ，ｓ）、 ６．６１
（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ６．９７
（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）実施例２Ｏ Ｎ−（４−（４−アミノフェニル）ブタノイル〕チアプ
リジン塩酸塩 Ｎ−［４−（４−アミノフェニル）ブタノイル〕チアゾ
リジン１ ｍｍｏｌを飽和アルコール性塩酸５ｍｌに加
え加温して溶解し、さらに室温で２時間攪拌した０反応
終了後、減圧下で溶媒を留去し、残流に無水エーテルを
加え、生じた沈澱を濾取し、無色結晶のＮ−（４−（４
−アミノフェニル）ブタノイル〕チアゾリジン塩酸塩０
．２８ｇ（９８％）を得た。
（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ６．９７
（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）実施例２Ｏ Ｎ−（４−（４−アミノフェニル）ブタノイル〕チアプ
リジン塩酸塩 Ｎ−［４−（４−アミノフェニル）ブタノイル〕チアゾ
リジン１ ｍｍｏｌを飽和アルコール性塩酸５ｍｌに加
え加温して溶解し、さらに室温で２時間攪拌した０反応
終了後、減圧下で溶媒を留去し、残流に無水エーテルを
加え、生じた沈澱を濾取し、無色結晶のＮ−（４−（４
−アミノフェニル）ブタノイル〕チアゾリジン塩酸塩０
．２８ｇ（９８％）を得た。
ｍｐ１６６〜１６９℃
ＩＴｈ（ＫＩ３ｒ） ｃ ｍ −曾： ２８
５０． ２５９０゜１ ６ ６ ５．１ ６ １
０，１ ５ １ ５． １ ４ ５ （Ｌ １ Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６： １．６０〜１．９１（
２１−１，ｍ）、 ２．１４〜２．７０ （４Ｈ，
ｍ）。
５０． ２５９０゜１ ６ ６ ５．１ ６ １
０，１ ５ １ ５． １ ４ ５ （Ｌ １ Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６： １．６０〜１．９１（
２１−１，ｍ）、 ２．１４〜２．７０ （４Ｈ，
ｍ）。
２．９６ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ３．
０６（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ３．４９〜３
．７５（２１１，ｍ）、 ４．４４ （ＩＨ，ｓ）
、 ４．５１（ＩＨ，ｓ）、 ５．６０〜６．４０
（３Ｈ，ｂ ｒ）。
０６（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ３．４９〜３
．７５（２１１，ｍ）、 ４．４４ （ＩＨ，ｓ）
、 ４．５１（ＩＨ，ｓ）、 ５．６０〜６．４０
（３Ｈ，ｂ ｒ）。
７．１３〜７．４８ （４Ｈ，ｍ）
く抗低酸素作用〉
４〜５週令のＩＣＲ系雄性マウス（チャールス・リバー
）１群１０匹を、２４時間絶食後に用いた。中の空気を
Ｔｉ！換できるように上下に２つのコックを有する透明
な合成樹Ｒ製内筒容器（ｉｔ！径１９ｃｍ、 高さ３
０ｃｍ）にマウスをいれ、上部コックより４％Ｏｐ＋９
６％Ｎ２混合ガスを１０１／分の流速にて流入させた。
）１群１０匹を、２４時間絶食後に用いた。中の空気を
Ｔｉ！換できるように上下に２つのコックを有する透明
な合成樹Ｒ製内筒容器（ｉｔ！径１９ｃｍ、 高さ３
０ｃｍ）にマウスをいれ、上部コックより４％Ｏｐ＋９
６％Ｎ２混合ガスを１０１／分の流速にて流入させた。
混合ガスの流入開始より、それぞれのマウスが呼吸停止
にいたるまでの時間を測定し、生存時間とした。
にいたるまでの時間を測定し、生存時間とした。
被検化合物は５％アラビアゴム液に懸濁し、混合ガスの
流入開始の３０分前に腹腔的投与した。
流入開始の３０分前に腹腔的投与した。
また５％アラビアゴム液のみを腹腔的投与したマウスを
コントロールした。
コントロールした。
なお上記条件で検体のｍｍ性が悪い場合はＴｗｅｅｎ８
０を１％及びゴマ油３％を加えた後、５％アラビアゴム
液にｊ？濁した。
０を１％及びゴマ油３％を加えた後、５％アラビアゴム
液にｊ？濁した。
実験結果は、下式より算出し、表−４に示した。
（以下余白）
抗低酸素作用（％）
表−４
〈抗健忘作用〉
本発明の化合物について、電気痙中ショック（ＥＣ８）
による長期記憶固定阻害を防止する効果を検討した。ラ
ットに本発明化合物あるいは溶媒を経口投与した１時間
後に、受動的回避学習の獲得試行を行った。ラットが暗
室に入った際にフットショックが与えられた。フットシ
ョックを与えた直後に、ＥＣ５による健忘処置、又は偽
健忘処置を行った。Ｖｉ得試行の２４時間後に保持試行
を行い、暗文入室潜時を測定した。
による長期記憶固定阻害を防止する効果を検討した。ラ
ットに本発明化合物あるいは溶媒を経口投与した１時間
後に、受動的回避学習の獲得試行を行った。ラットが暗
室に入った際にフットショックが与えられた。フットシ
ョックを与えた直後に、ＥＣ５による健忘処置、又は偽
健忘処置を行った。Ｖｉ得試行の２４時間後に保持試行
を行い、暗文入室潜時を測定した。
実験結果は表−５に示した。
表−５
（以下余白）
〈毒性試験〉
・腹腔内投与
４〜５週令のＩＣＲ系マウスを１群１０匹として用いた
。実施例１〜２０の化合物を５％アラビアゴム液に懸濁
した後、それぞれ３００ ｍ ｇ ／ ｋｇの用量で腹
腔内投与し、 ７日間にわたり観察を行った。その結果
いづれにおいても死亡例は認められなかった。
。実施例１〜２０の化合物を５％アラビアゴム液に懸濁
した後、それぞれ３００ ｍ ｇ ／ ｋｇの用量で腹
腔内投与し、 ７日間にわたり観察を行った。その結果
いづれにおいても死亡例は認められなかった。
・経口投与
６週令の雄性フィッシャー３４４ラツトを１群５匹とし
て用いた。実施例１および実施例１５の化合物を１０％
アラビアゴムに懸濁した後、それぞれ２００，４００，
８００ｍｇ／ｋｇの用量にて１４日間連続経口投与した
。その結果、本発明化合物の毒性に起因した死亡例は認
められなかった。
て用いた。実施例１および実施例１５の化合物を１０％
アラビアゴムに懸濁した後、それぞれ２００，４００，
８００ｍｇ／ｋｇの用量にて１４日間連続経口投与した
。その結果、本発明化合物の毒性に起因した死亡例は認
められなかった。
製剤例１
実施例１の化合物 ２０ｇ乳糖
３１５ｇトウモロコシデンプ
ン １２５ｇ結晶セルロース
２５ｇ上記成分を均一に混合し、 ７．５％ヒ
ドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｍ１を加え、
押出し造粒機により、直径０．５ｍｍスクリーンを用い
て顆粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾
燥した。この乾燥顆粒に下記組成のフィルムコーテイン
グ液１．９ ｋ ｇを流動造粒機を用いて。
３１５ｇトウモロコシデンプ
ン １２５ｇ結晶セルロース
２５ｇ上記成分を均一に混合し、 ７．５％ヒ
ドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｍ１を加え、
押出し造粒機により、直径０．５ｍｍスクリーンを用い
て顆粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾
燥した。この乾燥顆粒に下記組成のフィルムコーテイン
グ液１．９ ｋ ｇを流動造粒機を用いて。
コーティングし、腸溶性顆粒剤とした。
コーティング液組成：
ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレ−） ５．０ （Ｗ／Ｗ）％ス
テアリン酸 ０．２５ （Ｗ／Ｗ）％塩化メ
チレン ５０．０ （Ｗ／Ｗ）％エタノール
４４．７５ （Ｗ／ Ｗ）％製剤例２ 実施例１５の化合物 ２０ｇ乳糖
１００ｇトウモロコシデン
プン ３６ｇ結晶セルロース
３０ｇカルボキシメチルセルロース カルシウム １０ｇステア
リン酸マグネシウム ４ｇ上記組成の成分
を均一に混合し、単発打鍵機にて直径７．５ｍｍの杵で
１錠２００ｍｇの錠剤とした０次いで、この錠剤に下記
ｌｌｌ成のコーテイング液をスプレーコーティングし、
１錠当り１０ ｍ ｇの被覆を施し、腸溶性フィルム
コーティング錠剤とした。
テアリン酸 ０．２５ （Ｗ／Ｗ）％塩化メ
チレン ５０．０ （Ｗ／Ｗ）％エタノール
４４．７５ （Ｗ／ Ｗ）％製剤例２ 実施例１５の化合物 ２０ｇ乳糖
１００ｇトウモロコシデン
プン ３６ｇ結晶セルロース
３０ｇカルボキシメチルセルロース カルシウム １０ｇステア
リン酸マグネシウム ４ｇ上記組成の成分
を均一に混合し、単発打鍵機にて直径７．５ｍｍの杵で
１錠２００ｍｇの錠剤とした０次いで、この錠剤に下記
ｌｌｌ成のコーテイング液をスプレーコーティングし、
１錠当り１０ ｍ ｇの被覆を施し、腸溶性フィルム
コーティング錠剤とした。
コーティング液組成：
ヒドロキシプロピル、メチル
セルロースフタレート ８．０ （Ｗ／Ｗ）％マイ
バセット ０．４ （Ｗ／Ｗ）％塩化メ
チレン ５０．０（Ｗ／Ｗ）％サラシミツロ
ウ ０．１ （Ｗ／Ｗ）％イソプロパツール
４１．５ （Ｗ／Ｗ）％製剤例３ 実施例５の化合物 ２００ｇポリソル
ベート８０ ２０ｇパナセート８１０
１．７８０ ｇ上記組成の成分を混
合し、完全に溶解させた後、ゼラチン１００部、′ｆ５
グリセリン３０部、エチルパラベン０．４部及びプロピ
ルパラベン０．２部よりなる軟カプセル用皮膜液を用い
てロータリー法にて１力プセル２００ｍｇの薬液を含有
する軟カプセル剤を誤した。
バセット ０．４ （Ｗ／Ｗ）％塩化メ
チレン ５０．０（Ｗ／Ｗ）％サラシミツロ
ウ ０．１ （Ｗ／Ｗ）％イソプロパツール
４１．５ （Ｗ／Ｗ）％製剤例３ 実施例５の化合物 ２００ｇポリソル
ベート８０ ２０ｇパナセート８１０
１．７８０ ｇ上記組成の成分を混
合し、完全に溶解させた後、ゼラチン１００部、′ｆ５
グリセリン３０部、エチルパラベン０．４部及びプロピ
ルパラベン０．２部よりなる軟カプセル用皮膜液を用い
てロータリー法にて１力プセル２００ｍｇの薬液を含有
する軟カプセル剤を誤した。
製剤例４
実施例１９の化合物 １００ｍｇ酢酸ナト
リウム ２ｍｇ酢酸（ｐ１１５．
８に！１１！！用） 適量蒸留水
残量計１０ ｍ Ｌ ／バイ
アル 上記処方で常法により注射剤とした。
リウム ２ｍｇ酢酸（ｐ１１５．
８に！１１！！用） 適量蒸留水
残量計１０ ｍ Ｌ ／バイ
アル 上記処方で常法により注射剤とした。
上記のごとく、本発明の化合物は、強い抗低酸素作用及
び記憶改善作用を示し、安全性も高いことから、優れた
脳ｔ１環・脳代謝・記憶改善剤として有用である。した
がって１本発明化合物は脳出血後遺症、脳梗塞後遺症、
脳動脈硬化症、クモ膜下出血後遺症１頭部外４ｓｆ＆逍
症、脳手術後遺症。
び記憶改善作用を示し、安全性も高いことから、優れた
脳ｔ１環・脳代謝・記憶改善剤として有用である。した
がって１本発明化合物は脳出血後遺症、脳梗塞後遺症、
脳動脈硬化症、クモ膜下出血後遺症１頭部外４ｓｆ＆逍
症、脳手術後遺症。
脳血管性痴呆症、パーキンソン病、アルツハイマー病、
ビック病、低酸素中毒後遺症、アルコール脳症等の治療
薬として有用である。
ビック病、低酸素中毒後遺症、アルコール脳症等の治療
薬として有用である。
Claims (3)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは１，３−チアゾリジン−３−イル基、１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル基、モル
ホリノ基、チオモルホリン−４−イル基又は３−ピロリ
ン−１−イル基を示し、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は異な
つて水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基又はアミノ基を示し、ｎは２〜６
の整数を示す。ただし、Ａがモルホリノ基であり、Ｒ＾
１、Ｒ＾２が同時に水素原子である場合、及びＡがチオ
モルホリン−４−イル基であり、Ｒ＾１がフッ素原子、
Ｒ＾２が水素原子である場合を除く。）で表わされるフ
ェニルアルカノイルアミン誘導体。 - （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は異なつて水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
ニトロ基を示し、Ｙはハロゲン原子、活性エステル残基
又はヒドロキシ基を示し、ｎは２〜６の整数を示す。）
で表わされるフェニルアルカン酸またはその反応性誘導
体に１，３−チアゾリジン、１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン又は３−ピ
ロリンを反応させることを特徴とする、請求項（１）記
載の一般式（ I ）で表わされるフエニルアルカノイル
アミン誘導体の製造法。 - （３）一般式（ I ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中、Ａは１，３−チアゾリジン−３−イル基、１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル基、モル
ホリノ基、チオモルホリン−４−イル基又は３−ピロリ
ン−１−イル基を示し、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は異な
つて水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ニロ基又はアミノ基を示し、ｎは２〜６の
整数を示す。 ）で表わされるフェニルアルカノイルアミン誘導体を有
効成分とする脳循環・脳代謝・記憶改善剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1057865A JPH0262858A (ja) | 1988-05-09 | 1989-03-13 | 新規フェニルアルカノイルアミン誘導体、製法ならびに用途 |
| US07/601,795 US5198450A (en) | 1988-05-09 | 1989-05-01 | Phenylalkanoylamine derivatives, process for preparing the same, and usage of the same |
| EP19890905187 EP0424528A4 (en) | 1988-05-09 | 1989-05-01 | Phenylalkanoylamine derivatives, process for their preparation, and their uses |
| PCT/JP1989/000461 WO1989010918A1 (fr) | 1988-05-09 | 1989-05-01 | Derives de phenylalcanoylamine, procede de preparation et leurs utilisations |
| ES8901577A ES2013186A6 (es) | 1988-05-09 | 1989-05-08 | Un procedimiento para preparar un derivado de fenilalcanoilamina. |
| KR1019900700011A KR900701750A (ko) | 1988-05-09 | 1990-01-04 | 페닐알카노일 아민 유도체 제법 및 용도 |
| DK267890A DK267890A (da) | 1988-05-09 | 1990-11-08 | Phenylalkanoylaminderivater, fremgangsmaade til fremstilling af disse og praeparater indeholdende saadanne forbindelser |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11206788 | 1988-05-09 | ||
| JP63-112067 | 1988-05-09 | ||
| JP1057865A JPH0262858A (ja) | 1988-05-09 | 1989-03-13 | 新規フェニルアルカノイルアミン誘導体、製法ならびに用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0262858A true JPH0262858A (ja) | 1990-03-02 |
Family
ID=26398957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1057865A Pending JPH0262858A (ja) | 1988-05-09 | 1989-03-13 | 新規フェニルアルカノイルアミン誘導体、製法ならびに用途 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5198450A (ja) |
| EP (1) | EP0424528A4 (ja) |
| JP (1) | JPH0262858A (ja) |
| KR (1) | KR900701750A (ja) |
| DK (1) | DK267890A (ja) |
| ES (1) | ES2013186A6 (ja) |
| WO (1) | WO1989010918A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1336388A (fr) * | 1961-08-04 | 1963-08-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Procédé pour la préparation des amides d'acides phénylalcoylcarboxyliques |
| FR2043467A1 (ja) * | 1969-05-12 | 1971-02-19 | Clin Byla Ets | |
| DE2021445C3 (de) * | 1969-05-12 | 1975-12-11 | Clin Byla Ets | 4-Phenylbuttersäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US4857524A (en) * | 1987-08-08 | 1989-08-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine compounds and therapeutic method |
-
1989
- 1989-03-13 JP JP1057865A patent/JPH0262858A/ja active Pending
- 1989-05-01 EP EP19890905187 patent/EP0424528A4/en not_active Ceased
- 1989-05-01 US US07/601,795 patent/US5198450A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-01 WO PCT/JP1989/000461 patent/WO1989010918A1/ja not_active Ceased
- 1989-05-08 ES ES8901577A patent/ES2013186A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-04 KR KR1019900700011A patent/KR900701750A/ko not_active Ceased
- 1990-11-08 DK DK267890A patent/DK267890A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0424528A1 (en) | 1991-05-02 |
| US5198450A (en) | 1993-03-30 |
| KR900701750A (ko) | 1990-12-04 |
| ES2013186A6 (es) | 1990-04-16 |
| DK267890A (da) | 1991-01-02 |
| WO1989010918A1 (fr) | 1989-11-16 |
| DK267890D0 (da) | 1990-11-08 |
| EP0424528A4 (en) | 1992-02-05 |
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