JPH026357B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規反応による３−セフエム−４
−カルボン酸エステルの製造法に関するものであ
る。

従来、３−セフエム−４−カルボン酸エステル
の製造法としては、 (1) ３−ヒドロキシセフエム−４−カルボン酸を
脱水し、次いで得られた３−セフエム−４−カ
ルボン酸を常法によりエステル化するか、また
は (2) ３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸を
常法によりエステル化し、次いで得られた３−
ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸エステル
を脱水する方法が知られている。しかし、これ
らの方法はいずれも２工程を要するものであ
り、工業的には適していなかつた。

この発明者等は、３−ヒドロキシセフアム−４
−カルボン酸の反応性について検討中、これにハ
ロぎ酸エステルを塩基の存在下に反応させると、
３−セフエムへの脱水不飽和化とエステル化が同
時に起り、３−セフエム−４−カルボン酸エステ
ルが１工程で得られるという新規反応を見出し、
この発明を完了した。

この発明の方法を、一般式で示すと次の通りで
ある。

（式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
基、R²はエステル化されたカルボキシ基をそれ
ぞれ意味する） 上式中の各定義に含まれる適当な例を詳細に説
明すると次のとおりである。

「低級」なる語句は特にことわらないかぎり、
１−６個の炭素原子を有し、また「高級」なる語
句は７個以上の炭素原子を有する基を意味する。

保護されたアミノ基としては、セフアロスポリ
ンおよびペニシリン化学において、それらの７位
または６位のアミノ基の保護基として慣用される
基で置換されたアミノ基が挙げられ、さらに詳細
には、アシルアミノ基、およびアシル以外の基、
例えばベンジル、フエネチル、トリチル等のアル
（低級）アルキル等の基で置換されたアミノ基等
が挙げられる。

そのうち、アシルアミノ基におけるアシル部分
としては、脂肪族アシル、芳香族アシルおよび複
素環アシルが包含される。ここで、芳香族アシル
および複素環アシルとは、それぞれ芳香環または
複素環を含むアシルを意味する。このようなアシ
ル部分の適当な例は次の通りである。

脂肪族アシルとしては、例えばホルミル、アセ
チル、サクシニル、ヘキサノイル、ヘプタノイ
ル、ステアロイル等の低級または高級アルカノイ
ル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、第３級ブトキシカルボニル、第３級ペンチル
オキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル等
の低級または高級アルコキシカルボニル基、およ
びメタンスルホニル、エタンスルホニル、ヘプタ
ンスルホニル等の低級または高級アルカンスルホ
ニル基等が挙げられる。

芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、ト
ルオイル、ナフトイル等のアロイル基、フエニル
アセチル、フエニルプロピオニル等のアル（低
級）アルカノイル基、フエノキシカルボニル、ナ
フトキシカルボニル等のアリールオキシカルボニ
ル基、フエノキシアセチル、フエノキシプロピオ
ニル等のアリールオキシ（低級）アルカノイル
基、フエニルグリオキシロイル、ナフチルグリオ
キシロイル等のアリールグリオキシロイル基、ベ
ンジルオキシカルボニル、ジフエニルメトキシカ
ルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル
基、ベンゼンスルホニル、パラトルエンスルホニ
ル等のアレーンスルホニル基等が挙げられる。

複素環アシルとしては、例えば複素環カルボニ
ル基、複素環低級アルカノイル基等が挙げられ
る。上記複素環カルボニルおよび複素環低級アル
カノイル基における複素環部分としては、窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた少なく
とも１つの複素原子を含む、飽和もしくは不飽和
の単環もしくは多環複素環式基が含まれ、そのう
ち好ましいものとしては、例えばチアゾリル基、
イソチアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリ
ル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−
チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等
のチアジアゾリル基、ジヒドロチアジアジニル基
等の１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原
子を含有する３〜８員不飽和単環複素環式基、チ
エニル基、ジヒドロジチニイル基、ジヒドロジチ
オリル基等の１〜２個の硫黄原子を含有する３〜
８員不飽和単環複素環式基等が挙げられる。

上記のアシル部分は、例えばメチル、エチル等
の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ等の低級アルコキシ基、メチルチオ、エチル
チオ等の低級アルキルチオ基、塩素、臭素等のハ
ロゲン、アミノ基、前記の様な保護されたアミノ
基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、オキソ基、
式＝Ｎ−OR³〔式中、R³は水素原子、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の低級アルキル基、ビニル、アリ
ル、２−ブテニル等の低級アルケニル基、エチニ
ル、２−プロピニル等の低級アルキニル基、メト
キシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチ
ル、プロポキシカルボニルメチル、第３級ブトキ
シカルボニルメチル、１−第３級ブトキシカルボ
ニルエチル等の低級アルコキシカルボニル（低
級）アルキルのような保護されたカルボキシ置換
低級アルキル基等を意味する〕で示される基等の
如き適当な置換基を有していてもよい。

上記のように定義される保護されたアミノ基の
より好ましい例としては、フエニルアセトアミ
ド、フエニルプロピオンアミド等のフエニル（低
級）アルカンアミドのようなアル（低級）アルカ
ンアミド基；２−第３級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（チアゾール−４−イル）アセ
トアミド等の低級アルコキシカルボニル（低級）
アルコキシイミノで置換されたチアゾール（低
級）アルカンアミドのようなエステル化されたカ
ルボキシ（低級）アルコキシイミノで置換され
た、１個の硫黄原子および１〜２個の窒素原子を
含有する５もしくは６員不飽和単環複素環式（低
級）アルカンアミド基；２−メトキシイミノ−２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）ア
セトアミド等の低級アルコキシイミノで置換され
た低級アルカンアミドチアゾール（低級）アルカ
ンアミドのような低級アルコキシイミノおよびア
シルアミノで置換された１個の硫黄原子および１
〜２個の窒素原子を含有する５もしくは６員不飽
和単環複素環式（低級）アルカンアミド基が挙げ
られる。

エステル化されたカルボキシ基およびハロぎ酸
エステルにおけるエステルの例としては、メチル
エステル、エチルエステル、プロピルエステル、
イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブ
チルエステル、第３級ブチルエステル、ペンチル
エステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の
低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリル
エステル等の低級アルケニルエステル、エチニル
エステル、プロピニルエステル等の低級アルキニ
ルエステル、アセトキシメチルエステル、１−ア
セトキシエチルエステル、プロピオニルオキシメ
チルエステル、１−プロピオニルオキシエチルエ
ステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリ
ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピ
オニルオキシエチルエステル等の低級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルキルエステル、メトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、１−（エトキシ
カルボニルオキシ）エチルエステル、１−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル等
の低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アル
キルエステル、ベンジルエステル、４−メトキシ
ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ジ
フエニルメチルエステル、ビス（メトキシフエニ
ル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジ
ルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級
ブチルベンジルエステル等の置換もしくは非置換
フエニル（低級）アルキルエステルのような置換
されていてもよいアル（低級）アルキルエステ
ル、フエニルエステル、トリルエステル、第３級
ブチルフエニルエステル、キシリルエステル、メ
シチルエステル、クメニルエステル等のアリール
エステル等が挙げられる。

このようなエステル化されたカルボキシ基のよ
り好ましい例としては、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、第３級ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、
１−シクロプロポキシカルボニル等の低級アルコ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、
フエネチルオキシカルボニル、トリチルオキシカ
ルボニル、ジフエニルメトキシカルボニル等のフ
エニル（低級）アルコキシカルボニルのようなア
ル（低級）アルコキシカルボニルが挙げられる。

塩類としては、慣用される非毒性塩が含まれ、
無機または有機塩基との塩類、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等、お
よび無機または有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、ぎ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パ
ラトルエンスルホン酸塩等、並びに塩基性または
酸性アミノ酸との塩類、例えばアルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等との塩類が含まれ
る。

この発明の反応は、化合物（）またはその塩
類にハロぎ酸エステルを塩基の存在下に反応させ
ることにより行なわれる。

ハロぎ酸エステルとしては、クロロぎ酸エステ
ルまたはプロモぎ酸エステルが繁用される。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカ
リ金属、トリエチルアミン、トリメチルアニリン
等の第３級アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン等のピリジン化合物、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕−５−ノネン、１，５−ジアザビシ
クロ〔５，４，０〕−５−ウンデセン等のジアザ
ビシクロ化合物、トリトンＢ等の第４級アンモニ
ウム化合物、陰イオン交換樹脂等が用いられる。

ハロぎ酸エステルおよび塩基は、化合物（）
に対して２倍モル以上用いるのが適当であり、３
倍ないし４倍モル用いるのが好ましい。なお、ハ
ロぎ酸エステルと塩基のモル数は、同一でも異な
つてもよい。例えば、塩基をハロぎ酸エステルに
対して過剰に用いてもよい。

この反応は、通常アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、メチレンクロライ
ド、エチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
慣用溶媒、またはこれらの混合物のようなこの反
応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。反
応温度は特に限定されないが、通常室温ないし加
温下に行なわれる。

この反応において、化合物（）におけるR¹
がアミノ基の場合またはR¹の保護されたアミノ
基中にさらにアミノ基または保護されたアミノ基
が含まれる場合には、それらがハロぎ酸エステル
に由来する置換オキシカルボニル基で置換された
化合物（）が得られる場合があり、またその際
保護基の脱離を伴なう場合もあるが、これらの場
合もこの発明に含まれるものとする。

この発明によつて得られる化合物（）は、抗
菌作用を有し、抗生物質、特に経口投与用の抗生
物質として有用である。

次に、この発明を実施例によりさらに詳細に説
明する。

実施例 １ ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒドロ
キシセフアム−４−カルボン酸1.0ｇ（2.97ミリ
モル）を乾燥テトラヒドロフラン10mlおよび乾燥
アセトン10mlにけんだくし、乾燥トリエチルアミ
ン1.20ｇ（11.88ミリモル、４倍当量）を20−25
℃で加える。続いてクロロぎ酸エチル0.97ｇ
（8.91ミリモル、３倍当量）を内温20−30℃で10
−15分間に滴下する。同温度で30分間攪拌を続け
た後、反応液を減圧濃縮する。残渣をメチレンク
ロライド30mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液
各10mlで順次洗浄する。メチレンクロライド層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、黄
白色結晶1.2ｇを得る。これをイソプロピルエー
テル50mlにけんだくし、洗浄後取、乾燥する
と、mp193−203℃（分解）、淡黄白色結晶の７−
（２−フエニルアセトアミド）−３−セフエム−４
−カルボン酸エチルエステル0.92ｇ（収率89.3
％）を得る。

IRスペクトル（ヌジヨール） 1770、1720、1660、1630cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆） 1.25（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、3.55（2H、ｓ）、
3.65（2H、ｍ）、4.25（2H、ｑ、Ｊ＝Hz）、5.07
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.77（1H、dd、Ｊ＝５
Hz、９Hz）、6.55（1H、ｔ、Ｊ＝、４Hz）、7.32
（5H、ｓ）、9.09（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）ppm 元素分析（C₁₇H₁₈O₄N₂S） 計算値C58.9、H5.2、N8.1 実験値C58.67、H5.22、N8.02 実施例 ２ ７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシセ
フアム−４−カルボン酸1.0ｇ（2.97ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン10mlおよび乾燥アセト
ン10mlにけんだくし、乾燥トリエチルアミン1.20
ｇ（11.88ミリモル、４倍当量）を20−25℃で加
える。続いてクロロぎ酸ベンジル2.03ｇ（11.88
ミリモル、４倍当量）を内温20−30℃で10−15分
間に滴下する。同温度で30分間攪拌を続けた後、
反応液を減圧濃縮する。残渣をメチレンクロライ
ド30mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液各10
mlで順次洗浄する。メチレンクロライド層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、褐色結
晶1.2ｇを得る。これをイソプロピルエーテル50
mlにけんだくし、洗浄後取、乾燥すると、
mp157−161℃（分解）、淡褐色結晶の７−（２−
フエニルアセトアミド）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンジルエステル0.87ｇ（収率68.5％）
を得る。

IRスペクトル（ヌジヨール） 1770、1720、1655、1630cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆） 3.60（2H、ｓ）、3.65（2H、ｍ）、5.08（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.28（2H、ｓ）、5.79（1H、dd、Ｊ
＝５Hz、8.8Hz）、6.61（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、
7.30（5H、ｓ）、7.41（5H、ｓ）、9.10（1H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz）ppm 元素分析（C₂₂H₂₀O₄N₂S） 計算値C64.7、H4.9、N6.9 実験値C63.98、H5.02、N6.79 実施例 ３ ７−（チオフエンアミド）−３−ヒドロキシセフ
アム−４−カルボン酸１ｇを用い、実施例１と同
様に操作して、mp73−92℃（分解）の７−（チオ
フエンアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸
エチルエステルの結晶0.88ｇ（収率85.4％）を得
る。

IRスペクトル（ヌジヨール） 1765、1725、1655cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆） 1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.62（2H、ｍ）、
4.27（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝
4.5Hz）、5.90（1H、dd、Ｊ＝4.5Hz）、8.5Hz）、
6.52（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz））、7.17（1H、dd、Ｊ
＝3.5Hz、５Hz）、7.81（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
8.00（1H、ｄ、Ｊ＝3.5Hz）、9.40（1H、ｄ、Ｊ
＝8.5Hz）ppm 実施例 ４ ７−〔２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（チアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン
酸（シン異性体）１ｇを用い、実施例１と同様に
操作して、mp75−90℃（分解）の７−〔２−第３
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（チ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸エチルエステル（シン異性
体）0.65ｇ（63.7％）を得る。

IRスペクトル（ヌジヨール） 1785、1725、1685、1635cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆） 1.27（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.47（9H、ｓ）、
3.62（2H、ｍ）4.25（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.65
（2H、ｓ）、5.17（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.91（1H、
dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.53（1H、ｔ、Ｊ＝４
Hz）、7.95（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、9.17（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、9.55（１、ｄ、Ｊ＝９Hz）ppm 実施例 ５ ７−〔２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（チアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン
酸（シン異性体）１ｇを用い、実施例２と同様に
操作して、mp75−88℃（分解）の７−〔２−第３
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（チ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンジルエステル（シン異
性体）0.78ｇ（67.9％）を得る。

IRスペクトル（ヌジヨール） 1795、1735、1695、1640cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆） 1.45（9H、ｓ）、３，62（2H、ｍ）、4.65（2H、
ｓ）、5.18（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz）、5.28（2H、
ｓ）、5.97（1H、dd、Ｊ＝5.5Hz、９Hz）、6.61
（1H、ｍ）、7.43（5H、ｓ）、7.95（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、9.18（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.60（1H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、ppm 実施例 ６ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸（シン異
性体）１ｇを用い、実施例１と同様に操作して得
られた油状物約１ｇを、20倍重量のシリカゲルを
用いてカラムクロマトグラフイー（展開溶媒クロ
ロホルム）に付し、最初のフラクシヨンとして、
mp108−120℃（分解）の７−〔２−メトキシイミ
ノ−２−（２−エトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸エチルエステル（シン異性体）
の粉末0.2ｇ（収率16％）を得る。

IRスペクトル（ヌジヨール） 1780、1730、1680、1640cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆） 1.26（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.65（2H、ｍ）、
3.90（3H、ｓ）、4.27（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
5.17（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz）、5.90（1H、dd、Ｊ
＝5.5Hz、９Hz）、6.55（1H、ｍ）、7.33（1H、
ｓ）、9.68（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、12.00（1H、
br、ｓ）ppm 元素分析（C₁₈H₂₁O₇N₅S₂） 計算値C44.7、H4.4、N14.5 実験値C43.84、H4.45、N13.73 次のフラクシヨンとして、mp232−235℃（分
解）の７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−セフエム−４−カルボン酸エチルエステル
（シン異性体）の結晶0.33ｇ（収率32.2％）を得
る。

IRスペクトル（ヌジヨール） 1770、1720、1685、1655cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆） 1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.62（2H、ｍ）、
3.93（3H、ｓ）、4.28（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
5.19（1H、ｅ、Ｊ＝５Hz）、5.93（1H、dd、Ｊ＝
５Hz、8.5Hz）、6.57（1H、ｔ、Ｊ＝３Hz）、7.45
（1H、ｓ）、8.53（1H、ｓ）、9.70（1H、ｄ、Ｊ
＝8.5Hz）、12.57（1H、br ｓ）ppm 元素分析（C₁₆H₁₇O₆N₅S₂） 計算値C43.7、H3.9、N15.9 実験値C43.53、H3.84、N15.89

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基を意味する） で示される３−ヒドロキシセフアム−４−カルボ
   ン酸またはその塩類に、ハロぎ酸エステルを塩基
   の存在下に反応させて、一般式 （式中、R²はエステル化されたカルボキシ基を
   意味し、R¹は前と同じ意味） で示される３−セフエム−４−カルボン酸エステ
   ルまたはその塩類を得ることを特徴とする、３−
   セフエム−４−カルボン酸エステルの製造法。