JPH026447A - α‐トリフルオロメチルアミノ酸誘導体およびその製法 - Google Patents

α‐トリフルオロメチルアミノ酸誘導体およびその製法

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JPH026447A
JPH026447A JP1078737A JP7873789A JPH026447A JP H026447 A JPH026447 A JP H026447A JP 1078737 A JP1078737 A JP 1078737A JP 7873789 A JP7873789 A JP 7873789A JP H026447 A JPH026447 A JP H026447A
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クラウス・ブルガー
Klaus Dr Geith
クラウス・ガイト
Karl Gaa
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はα−トリフルオロメチルアミノ酸誘導体、その
製法および医薬としてのその使用に関する。
幾つかのα−トリフルオロメチルアラニンアミノ酸誘導
体は既に知られている。例えば米国特許第３，０４６，
３００号には、特に下記式％式％ （式中Ｚ　ＬＬ堝合により置換されていてもよい７エ二
ル環である）を有する化合物の製法が記載されている。
そこに記載される合成経路には多数の反応工程が包含さ
れておシ、そして置換基Ｚがフェニル環でないものの合
成には明らかに不適当である。
Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ他のＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ　Ａｃｔａ７４（１９６３）！４８６以下およ
びＷｅ　１　ｃ　ｈのＴｅ　ｔｒａｈｅｄｒｏｎゼ（１
９８７）３１２３に報告される簡単なα−トリフルオロ
メチルアミノ酸の合成に関する提案もある場合には不都
合で普遍的に使用することができない。
α−トリフルオロメチルアミノ酸誘導体が特異性の高い
、一般的に不可逆的な酵素インヒビターとして使用でき
ることは判明しているので（ａ）　　Ａ、　Ｒｅｌｉｍ
ｐｉｏ＋　Ｊ、Ｃ，５ｌｅｂｅｐ　Ｍ、Ｍａｒｔｉｎｅ
ｚ　−Ｃａｒｒｉｏｎ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ。
１９７５、（５３，６２５： （ｂ）　　Ｊ、Ｗ、　Ｋｅｌｌｅｒ、　Ｍ、Ｈ，Ｏ’Ｌ
ｅａｒｙ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　１９７
９＃　９（Ｌ　１１０４　：（ｃ）　　Ｒ，Ｈ，Ｇｏｒ
ｄｏｎｓｍｉｔｈ、　Ｍ、Ｊ、　Ｒａｘｖｏｒｔｈｙ＊
　Ｐ、Ａ。
Ｃ）ｕｌｌｉｖｅｒ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　１９８２ｐ３１．４３３： （ｄ）　　Ｊ、Ｔ、　Ｗｅｌｃｈ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　４３（１９８７）　３１２３、前記化合物の簡
単で一般的に適用できる製造法に対する要求が強まって
いた。本発明によりかかる製造法が見出された。
それゆえ本発明は式Ｉ Ｈ２ （式中、Ｒはへテロ原子および／または種々の官能基で
置換されていることもできる少なくとも３個の炭素原子
を有する飽和のまたはモノ不飽和またはポリ不飽和炭化
水素基である）を有するα−トリフルオロアラニン誘導
体およびそのカルボン酸官能基および／またはアミノ官
能基が保護された化合物を製造するにあたり、式（式中
、ＸはハロゲンであシそしてＲ１はアリール、ヘテロア
リール、アルキルおよびシクロアルキル、または弱い求
核性を有するヘテロ原子および／または官能基で置換さ
れたそれらの誘導体からなる群から選択される）を有す
る５−置換４−）！Ｊフルオロメチルオキサゾールをβ
、ｒ−不飽和アルコールと反応させそして得られた化合
物を転位反応にかけることからなる方法に関する。
Ｒ１基の例をあげれば、特にフェニル、ハロフェニル％
にフルオロフェニル、フリル、チエニル、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、アダマンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロにンチル、ベンジルオキシお
よび７エ二ルオキシである。
本発明による方法は５，５．５−　）リアルオロメチル
アミノ＃誘導体を合成するためのこれまで知られていた
方法に比較して下記の利点を有する、すなわち １、　必菱な合成工程がよシ少ないこと、２、　これは
一般的方法であって、天然または合成アミノ酸に由来す
るα−ＣＦ３置換α−アミノ酸の製造に使用できること
、 五　脂肪族系、複素環系、芳香族系および複索環式芳香
族系のα−ＣＦｓ置換α−アミノ酸の製造に使用できる
こと、および ４、二官能性、三官能性および多官能性のα−ＣＦ３　
［換α−アミノ酸の合成に使用できること、 である。
本発明はさらに、式Ｉ Ｆｓ Ｒ−Ｃ＝ＣＯＯＨ（Ｉ） Ｈ２ （式中、Ｒはへテロ原子および／または徨々の官能基で
置換されていることもできる少なくとも３個の炭素原子
を有する飽和のまたはモノ不飽和またはポリ不飽和炭化
水素基である）を有するα−トリフルオロメチルアミノ
酸誘導体およびそのカルボン酸官能基および／またはア
ミノ官能基が保護された化合物に関する。但しＲが−Ｃ
ＨＹ−Ｚ基（ここでＺはフェニルまたは置換フェニルで
ありそしてＹは低級アルキル、水素またはＯＨ基である
）である化合物およびＲが−ＣＩ１２−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＮＲ２基である化合物を除外するものとする。
ヘテロ原子とは特にハロゲン、Ｎ１０、ＳおよびＰを意
味するものとする。適当な官能基の例をあげれば、−Ｏ
Ｒ、−８Ｒ、−ＮＲＨ、−ＮＲ２、−ＣＯＯＲ（ここで
ＲはＨまたはＣ’　Ｉ　５ｃ５−アルキルである）、−
ｐ（○Ｈ）３または一８Ｏ３Ｈ基である。
本発明方法における式■の出発化合物は（ＣＦ３　）２
ｃ＝Ｎ−ｃＲ−ｏまたは（Ｆ２ＣＪＣ）　２Ｃ＝ＮＣＲ
−０型のヘテロジエンを５ｎ（Ｊ２と反応させることに
よシ良好な収率で得られる（　Ｏｔｔｌｉｎｇｅｒ、　
Ｂｕｒｇｅｒおよび（）Ｏｔｈ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９７８１５００３１およびＢｕｒ
ｇｅｒ、　Ｏｔｔｌｉｎｇｅｒ、　ＧｏｔｈおよびＦｉ
ｒｌ。
Ｃｈｅｍ、　Ｂａｒ、　１１５（１９８２）２４９４、
およびその中の引用文献参照）。
β、γ−不飽和アルコールはそれを市販品として入手で
きない場合は文献上知られた方法で調製できる（　Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｖｏｌ、　Ｖｌ　ｐ　Ｇｅｏｒ
ｇ　Ｔｈｉ−ｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、８ｔｕｔｔｇａｒ
ｔ、　１９７９参照）。
本発明方法はアリルアルコール、プロパルギルフルコー
ルまたはベンジルアルコールヲ用イて実施するのが好ま
しい。
本発明方法はさらに、式■ Ｏ （式中、Ｒ２，、−Ｒ６は水素、または１０個までの炭
素原子を有するｌＩ！ｍまたは分校状アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アシル、アリール、アラルキル、ヘ
テロアリールまたは複素環式基であって、これらの基は
ハロゲン原子を担持できるしそして／または保護される
かまたは保護されてない形態の−ＯＨ，−８Ｈおよび／
または−ＮＨ２のような官能基によって置換されている
こともでき、そしてＲ４とＲ５Ｒ２とＲ３、Ｒ５とＲ６
Ｒ２とＲ５Ｒ２とＲ６Ｒ５とＲ５、ならびにＲ３とＲ６
のそれぞれは一緒になって各架橋部分が１０個までの炭
素原子を有し得る炭素環式、僕素壊式および／または芳
香族であることができる壇を構成でき、そして２個また
はそれ以上の環系は融合するかまたは相互に結合するこ
とができ、またこれら架橋部分は５個までの炭素原子を
有するアルキルまたはアルケニル基で置換されているこ
ともできるものとする）を有する化合物の製造に用いら
れるのが好ましい。
本発明による方法は一般に下記式■の種類の化合物の製
造例と同様にして進行する。
反応順序１ メカニズム上の観点から前記反応順序には数個のサブ工
程が包含される、すなわち ａ）４−）リフルオロメチルオキサゾールの項内５−位
上のハロゲン原子の求核置換、ｂ）ヘテロ−コープ転位
、 Ｃ）ラクトン環の開環、および ｄ）　　Ｎ−末端保護基の除去、 である。
この反応は、オキサゾールを有機溶媒好ましくは無水ジ
オキサン、テトラヒドロ７ランまたはアセトニトリル中
に溶解させそして適当なアルコールを好ましくは等モル
泣にて添加することにより実施することができる。さら
に、反応混合物に塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化
物ｔたはヒューニツヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基（ジイソプロ
ピルエチルアミン）、特に好ましくは水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムおよびとューニツヒ塩基を添加しなけ
ればならない。この反応は一般に自然発生的に起シ、発
熱反応である。反応の経過は１９Ｆ−ＮＭＲ分光により
都合よく監視できる。反応が完結したのち、反応混合物
を例えば水の添加によシ加水分解しそして、同じく特に
１９Ｆ−ＮＭＲ分光によシ監視できるものであるラクト
ン環の開環完ｒ後、場合によシ乾固するまで蒸発させる
のが好都合である。得られた残留物は種々の方法で処理
できる。最適な処理法はそれぞれの反応生成物の如何に
よるものであう、そして場合によシ経験的に判定する心
安がある。
多くの場合残留物を特に好ましくは約１＝１の比率の水
／エーテル混合物にとりそしてエーテル相を数回水で抽
出するのが好都合である。合一した水相は酸好ましくは
鉱酸、例えばＨＣｌの添加によシー約１〜２までの酸性
に調整することができる。
次に有機溶媒好ましくはエーテルを用いて数回抽出する
のが好ましい。抽出液を適当な乾燥剤例えばＮａ２ＳＯ
４またはＣａＣｌ２で乾燥したのち、得られた生成物を
それが必要な場合は例えばクロマトグラフィー法による
かまたは好ましくは溶媒を除去したのち再結晶すること
によシさらに精製できる。この反応においてＮ−末端保
護基の除去は以下にも記載されるように、例えば濃ＨＣ
ＩまたはＨＢｒ　／氷酢酸と煮沸することによシ行うこ
とができる（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｖｏｌ
、ＸＶ／１および２、特ＫＸＶ／１．１９８頁以下、Ｇ
ｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔ
ｇａｒｔ　（１９７４）参照）。
得られた生成物を次に種々の誘導体形成反応にかけるこ
とができる。誘導体形成反応にとっての攻撃ポイントと
しては、例えばＯｒｇａｎｉｋｕｍ。
ＶＥＢ　Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　ｄｅｒ　
Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ。
１５版、　Ｂｅｒｌｉｎ　１９７７、３０８頁以下に記
載されるような誘導体形成反応を受は易いＣ−Ｃ二重結
合が特に適当であり、その場合場合によシ例えばＡ、Ｈ
ｕｂｂｕｃｈおよびＥ、Ｆ、ＢｕｌｌｅｒｂａｃｈのＭ
ｅｒｃｋＫｏｎｔａｋｔｅ　（ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
　ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｍｅｒｃｋ。
Ｄａｒｍｓ　ｔａｄｔ　）　３１　／７９および１１／
８０　　に記載されるようなアミノ酸官能基に関する保
設基技術を適用して実施される。Ｃ−Ｃ二重結合を酸化
的に開裂させるとα−トリフルオロメチル置換アスパラ
ギン酸誘導体が得られる。
本発明方法は式■（式中Ｒ２〜Ｒ６は水素、１〜５個の
炭素原子を有する直鎖または分校状のアルキルまたはア
ルケニル基またはアリール基であることができる）を有
する化合物、特に基Ｒ２〜Ｒ６が水素または１〜６個の
炭素原子を有する直鎖または分校状のアルキルまたはア
ルケニル基である式ＩＴＴＯ化合物の製造に特に適する
。
本発明方法はさらに、置換基Ｒ２〜Ｒ６の間に少なくと
も１個の架橋部分が存在しておシ、この架橋部分が６個
までの炭素原子および１個またはそれ以上の二重結合を
有することができ、１個またはそれ以上の架橋炭素原子
がＮ１０またはＳによって置換されていることができ、
そして架橋部分は５個までの炭素原子を有するアルキル
、アルクニルまたはアリール基の１個またはそれ以上で
置換されていることができるものである弐■の化合物の
製造に特に適する。用いられるβ、ｒ−不１ａ和アルコ
ールは例えば下記式を有していよう（ここでこれら環系
は前記した意味を有しつる）。
本発明方法は架橋部分が式ｔＶ −ｗ／Ｃ＼Ｒ７（ＩＶ） （式中、Ｒ７は水素または４個までの炭素原子を有する
アルキル基を表し、そしてｗ　＆１ＣＨ２、ＮＨ，Ｏま
たはＳを表す）に相当する化合物の製造に特に適する。
それに関する反応は前記と同様にして実施され、その二
重結合が当該環系、芳香族系または複索Ｊ：Ｊｉ系に組
み込まれているアリルアルコールが用いられる。
式■のオキサゾールを式 〔式中Ｙｌ；ｉＮＲ（？ニーコテＲＧｉＨｉ　タハＣｒ
−Ｃ６−フルキルまたはアリールである）、ＯまたはＳ
であシそしてＵは複素環式基に結合され、Ｒ２−Ｒ６と
同じ意味を有する置換基である〕を有する株用の伽索嬢
式アルコールと反応させる場合、スープ転位のあとに付
加的な反応工程、すなわちＰ）芳香族化を伴ったプロト
トロピー移動が行われて相当するメチル誘導体が形成さ
れる。
本発明による方法によシ製造するのに特に適するもう一
つの化合物群は下記式Ｖ 複素環式基またはアリールまたはへテロアリール基であ
シ、これらの基はへロゲン原子によっておよび／または
保護基を有する一ＯＨ、−８Ｈ。
−ＮＨ２、−ＣＯＯＨＸＰ（ＯＨ）５および／または一
８０５Ｈ官能基によって置換されていることができ、ま
たＲ９およびＲ１０は一緒になって架橋部分を構成する
ことができるものとする）を有する化合物である。
この製造反応は下記反応順序に従い進行する。
反応順序２ （式中、置換基Ｒ８〜Ｒ１０は水素、１０個までの炭素
原子を有する直鎖または分校状アルキル基、本発明によ
る方法はまた式■ Ｕす ６Ｈｓ ａ オキサゾールとプロパルギルアルコールとのかかる反応
の反応条件および後処理条件は前記したアリルアルコー
ルとの反応におけると同じである。
（式中、Ｒ１１Ｒ１２およびＲ１５は相互に独立して水
素、ふっ素、塩素、臭素、沃素、ニトロ、５個までの炭
素原子を有するアルコキシまたはアルキル基、または場
合によ多置換されていてもよいフェニル基であることが
でき、これらの基の２個はまた一緒になって環系を構成
することもできるものとする）を有する化合物の製造に
も時に適する。
オキサゾールと適当なベンジルアルコールとの反応は下
記に示す反応スキームに従い進行する。
メカニズム的観点から前記反応には下記の種類の反応が
包含される、すなわち ａ）４−）リフルオロメチルオキサゾールの環内５位上
のハロゲン原子の求核置換、 ｂ）　　１＃３−ベンジル基移動、 Ｃ）ラクトン環の開環、および ｄ）　　Ｎ−末端保護基の除宍、 である。
第１の反応工程はオキサゾールとアリルアルコールとの
反応についての記載と同様にして行われ、反応混合物を
加温することが適切でありうる。その混合物を加温すべ
きか、またどの温度まで加温すべきかはベンジルアルコ
ールの置俣ハターンの如何による。大抵の場合１００°
Ｃ以下である加熱温度は経験的に決定すべきである。ベ
ンゼン核の電子密度を高める置換基により、必要な温度
を低下させることができる。
第１の反応工程後に得られる生成物は単離可能な新規化
合物である。それゆえ本発明はまた（式中　Ｒ１は式■
に記載される意味を有しそして置換基Ｒ１１〜Ｒ１５は
式■に関連して記載される意味を有する）を有する化合
物にも関する。
この反応生成物は反応混合物をエーテル中にとり、水と
数回振盪しそして次にエーテル相を乾燥し蒸発させるこ
とにより精製するのが好ましい。この反応生成物は結晶
化またはクロマトグラフィーによりさらに精製するのが
好ましい。
反応の第２工程は前記反応生成物を例えばジオキＶン、
トルエン、キシレン等のような不活性有機溶媒中で同じ
く経験的に決定すべき温度で加熱を継続することによシ
行うことができる。
好ましくはクロマトグラフィー法および／または有機溶
媒列えばヘキサンがらの再結晶により精製が行なわれる
得られた生成物は同様に単離可能でかつ新規である。そ
れゆえ本発明はさらに式ν１ （式中、Ｒ１は式■に記載される意味を有しそしてＲ１
１〜Ｒ１３は式■に記載される意味を有する）を有する
化合物にも関する。
得られた２−オキサグリン−５−オンはこれを水と混和
しうる溶媒好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン
またはアセトン中に溶解させそして希酸例えば０．５ｎ
　Ｈ（Ｊで処理することによシさらに反応させることが
できる。加水分解が完結すると、反応生成物を好ましく
は乾固するまで蒸発させそして次に溶媒または溶媒混合
物、′好ましくはエーテＡ／／水混合物中にとることが
できる。有機相を水で数回抽出したのち有機相を乾燥す
ることができる。溶媒を除失したのち必要な場合は生成
物を例えば結晶化またはクロマトグラフィーによシさら
ｒＫ、精製することができる。
本発明はさらに、本発明による化合物を酵素特にアミノ
酸デカルボキシラーゼおよびアミノ酸トランスアミナー
ゼのインヒビターとして使用することに関し、ならびに
本発明による化合物または本発明方法によシ製造された
化合物、および慣用の助剤および／または付形剤および
場合によシ他の活性化合物を含有する医薬にも関する。
以下の実施例により本発明の製造法について説明する。
実施例　１ （式■の化合物とアリルアルコールおよヒフロパルギル
アルコールとの反応） 無水ジオキサン３〇−中の５−７にオｏ−’１−フェニ
ル−４−（）リフルオロメチル）−オキサグリン（Ｘ−
Ｆ）１０ミリモルの溶液中に等モル量の適当なアリルア
ルコールまたはプロパルギルアルコールおよび１．１２
ｇ（２０ミ！Ｊモル）の固形ＫＯＨを加える。短時間の
誘導期間ののちはつきりした加熱が起こる。”Ｆ−ＮＭ
Ｒ分析で反応完結が示されたならば、反応混合物に水１
０−を加えそしてラクトン橡が完全に開環したのち（Ｈ
’Ｆ−ＮＭＲ分析）蒸発乾固させる。この残留物を水／
エーテル（１：１）中にとシそしてエーテル相を２回水
で抽出する。合一した水相を手漉ＨＣｌで１黄性となし
く　ｐＨ１〜２）そしてエーテルで６回抽出する。エー
テル抽出液を硫酸ナトリラムで乾燥する。溶媒を除去し
たのち残留物をエーテル／ペンタンから再結晶する。
下記化合物が上記操作に従い製造された。
リフルオロメチルベント−４−エン酸 ２　２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−２−）リフルオロ
メチルへキス−４−エン＃　　　１４４−１４５３　２
−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−２−）リフルオロメチル
ヘプト−４−エンｄ　　　１２３−１２４２−（Ｎ−ベ
ンゾイルアミノ）−２−トリフルオロメチルオクト−４
−エン酸 リフルオロメチルへブタ−４，６−ジエン　１３５−１
５７酸 ６　２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−６−メチル−２−
トリフルオロメチルベント−１６７−１６８４−エンＵ ７　２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−２−）リフルオロ
メチル−３−ビニルヘキｆ＞　　１０５−１０７酸 ８　　２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−３−フェニル−
２−トリフルオロメチルベント−４−エン酸 ９　　２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）　−３，３−ジメ
チル−２−トリフルオロメチルベン　１６４−１６５ト
ー４−エン酸 ２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−２− （３−インプロペニル−６−メチリデンシクロヘキシル
）　−３，３，３−）リフルオロプロパン酸 リフルオロメチルベンター３，４−ジエン　（分解）酸 リフルオロメチルへブタ−３，４−ジエン酸 １３　２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−５−メチル−２
−トリフルオロメチルへブタ−１１０−１１２６，４−
ジエン酸 １４２−アミノ−２−トリフルオロメチルベント−４−
エン酸 （分Ｐｓ） 実施例　２ 無水ジオキサン３〇−中の５−フルオロ−２−フェニル
−４−トリフルオロメチル−オキサゾール１０ミリモル
の溶液中に１その二重結合が復紫猿式芳香族系中に組み
込まれたアリルアルコールの等モル置、および１．１２
ＪＦ（２０ミリモル）の固形ＫＯＨを加える。短時間の
誘導期間ののちはつきシした加熱が起こる。１９Ｆ−Ｎ
ＭＲ分析で反応完結が示されたならば反応混合物に水３
０−を加えそして開環が完結したのち（１９Ｆ−ＮＭＲ
分析）蒸発乾固させる。この残留物を水／エーテル（１
：１）中にとシそしてエーテル用を２回水で抽出する。
合一した水相を手製ＨＣ７で酸性となしく…１〜２）そ
してエーテルで３回抽出する。エーテル抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を真空下に除去したのち残留
物をクロロホルム／ヘキサンから再結晶する。
下記化合物が上記操作に従い製造された。
実施例 一トリフルオロプロパン酸 実施例　５ 無水ジオキサン６０ゴ中の５−フルオロ−２−フェニル
−４−（）リフルオロメチル）−オキサゾール１０ミリ
モルの溶液中に等価鼠の適当なベンジルアルコールおよ
び１．１：１（２０ミリモル）の固形ＫＯＨを加える。
短時間の誘導期間ののち軽い加熱が起こる。１９Ｆ−Ｎ
ＭＲ分析で反応完結が示されたならば反応混合物を蒸発
乾固させ、残留物を水３〇−中にとりそしてエーテルで
３回抽出する。エーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を除去する。５−ペンゾキシ−２−フェニル−
４−）　ＩＪ　フルオロメチル−オキサゾールは再結晶
するかまたは必要な場合はカラムクロマトグラフィーに
より精製する。
５−ベンゾキシ−２−フェニル−４−トリフルオロメチ
ル−オキサゾールを不活性有機溶媒中にとシそして７９
Ｆ−ｎｍ分析で何ら出発物質が見られなくなるまで適当
な温度で加熱する。得られた４−ベンジル−２−フェニ
ル−４−トリフルオロメチル−２−オキサゾリン−５−
オンはカラムクロマトグラフィーモして次にヘキサンか
らの再結晶によシ精製する。
かくして得られた２−オキサゾリン−５−オンをジオキ
サン中に溶解させ、０．５ｎ　　ＨＣＩで処理する。加
水分解完結′＆（１９Ｆ−ＮＭＲ分析）、反応混合物を
蒸発乾固させ、次に残留物をエーテル／水混合物中にと
る。エーテル相を３回水で抽出したのち硫酸ナトリウム
で乾燥させる。溶媒を除去したのちに分析上純粋な生成
物が得られる。
下記化合物が上記操作に従い製造された。
トリフルオロメチルオキサゾール オキサゾール オロメチルオキサゾール ロメチルオキサゾール オキサゾール キサゾール キサ／−ル サゾリン−５−オン ５−（４−ニトロベンゾキシ）−２− フェニル−４−トリフルオロメチルオ キサゾール キサゾール ５−（４−ピリジルメトキシ）−２− フェニル−４−トリフルオロメチルオ キサゾール

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはヘテロ原子および／または種々の官能基で
    置換されていることもできる３〜２０個の炭素原子を有
    する炭化水素基である）を有するα−トリフルオロメチ
    ルアミノ酸誘導体およびそのカルボン酸官能基および／
    またはアミノ官能基が保護された化合物、但しＲが−Ｃ
    ＨＹ−Ｚ基（ここでＺはフェニルまたは置換フェニルで
    ありそしてＹは低級アルキル、水素またはＯＨ基である
    ）である化合物およびＲが−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ
    ＿２−ＮＨ＿２基である化合物を除外するものとする。 ２）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはヘテロ原子および／または種々の官能基で
    置換されていることもできる少なくとも３個の炭素原子
    を有する飽和のまたはモノ不飽和またはポリ不飽和炭化
    水素基である）を有するα−トリフルオロメチルアミノ
    酸誘導体またはそのカルボン酸官能基および／またはア
    ミノ官能基が保護された化合物を製造するにあたり、式
    II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ＸはハロゲンでありそしてＲ＾１はアリール、
    ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル、およ
    び弱い求核性を有するヘテロ原子および／または官能基
    で置換されたそれらの誘導体からなる群から選択される
    ）を有する５−置換４−トリフルオロメチルオキサゾー
    ルをβ，γ−不飽和アルコールと反応させそして得られ
    た化合物を転位反応にかけることからなる方法。 ３）β，γ−不飽和アルコールがアリルアルコール、プ
    ロパルギルアルコールまたはベンジルアルコールである
    ことからなる請求項２記載の方法。 ４）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾２〜Ｒ＾６は水素、または１０個までの炭
    素原子を有する直鎖または分枝状アルキル、アルケニル
    、アルキニル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロ
    アリールまたは複素環式基であつて、これらの基はハロ
    ゲン原子を担持できるしそして／または保護されるかま
    たは保護されてない形態の−ＯＨ、−ＳＨおよび／また
    は−ＮＨ＿２のような官能基によつて置換されているこ
    ともでき、そしてＲ＾４とＲ＾５、Ｒ＾２とＲ＾３、Ｒ
    ＾５とＲ＾６、Ｒ＾２とＲ＾５、Ｒ＾２とＲ＾６、Ｒ＾
    ３とＲ＾５、ならびにＲ＾３とＲ＾６のそれぞれは一緒
    になつて各架橋部分が１０個までの炭素原子を有し得る
    炭素環式、複素環式および／または芳香族であることが
    できる環を構成でき、そして２個またはそれ以上の環系
    は融合するかまたは相互に結合することができ、またこ
    れら架橋部分は５個までの炭素原子を有するアルキルま
    たはアルケニル基で置換されていることもできるものと
    する）を有する化合物を製造するための請求項２または
    ３記載の方法。 ５）式IIIにおける置換基Ｒ＾２〜Ｒ＾６が水素、１〜
    ５個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルま
    たはアルケニル基またはアリール基であることからなる
    請求項４記載の方法。 ６）置換基Ｒ＾２〜Ｒ＾６が水素であるかまたは１〜３
    個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルまた
    はアルケニル基であることからなる請求項４または５記
    載の方法。７）置換基Ｒ＾２〜Ｒ＾６の間に少なくとも
    １個の架橋部分が存在しており、この架橋部分は６個ま
    での炭素原子および１個またはそれ以上の二重結合を有
    することができ、１個またはそれ以上の架橋炭素原子が
    Ｎ、ＯまたはＳによつて置換されていることができ、そ
    して架橋部分または架橋部分類は５個までの炭素原子を
    有するアルキル、アルケニルまたはアリール基の１個ま
    たはそれ以上で置換されていることができるものである
    請求項２〜４のいずれかに記載の方法。 ８）置換基Ｒ＾３とＲ＾６とが式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾７は水素または４個までの炭素原子を有す
    るアルキル基を表し、そしてＷはＣＨ＿２、ＮＨ、Ｏま
    たはＳを表す）を有する架橋部分を構成することからな
    る請求項２、３または７記載の方法。 ９）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾８〜Ｒ＾１＾０は水素、１０個までの炭素
    原子を有する直鎖または分枝状アルキル基、 素環式基またはアリールまたはヘテロアリール基である
    ことができ、これらの基はハロゲン原子によつておよび
    ／または保護基を有する−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ＿２、
    −ＣＯＯＨ、Ｐ（ＯＨ）＿３および／または−ＳＯ＿３
    Ｈ官能基によつて置換されていることができ、またＲ＾
    ９およびＲ＾１＾０は一緒になつて架橋部分を構成する
    ことができるものとする）を有する化合物を製造するた
    めの請求項２記載の方法。 １０）式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は相
    互に独立して水素、ハロゲン（ふつ素、塩素、臭素また
    は沃素）、ニトロ、５個までの炭素原子を有するアルコ
    キシまたはアルキル基、またはフェニル基であることが
    でき、これら置換基の２個はまた一緒になつて環を構成
    することもできるものとする）を有する化合物を製造す
    るための請求項２または３記載の方法。 １１）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１は請求項２記載の意味を有しそしてＲ＾
    １＾１〜Ｒ＾１＾３は請求項１０記載の意味を有する）
    を有する化合物。 １２）式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾１は請求項２記載の意味を有しそしてＲ＾
    １＾１〜Ｒ＾１＾３は請求項１０記載の意味を有する）
    を有する化合物。 １３）請求項１、１１または１２記載の化合物または請
    求項２〜１０のいずれかに記載の方法により製造された
    化合物の酵素インヒビターとしての使用。 １４）請求項１、１１または１２記載の化合物または請
    求項２〜１０のいずれかに記載の方法により製造された
    化合物、および慣用の助剤および／または付形剤および
    場合により他の活性化合物を含有することからなる薬剤
    。
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