JPH026452A - シクロメチレン―１，２―ジカルボン酸類のアミド類 - Google Patents
シクロメチレン―１，２―ジカルボン酸類のアミド類Info
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- JPH026452A JPH026452A JP1092774A JP9277489A JPH026452A JP H026452 A JPH026452 A JP H026452A JP 1092774 A JP1092774 A JP 1092774A JP 9277489 A JP9277489 A JP 9277489A JP H026452 A JPH026452 A JP H026452A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗高血圧活性を有するシクロメチレン−１，
２−ジカルボン酸とアミノ−ヒドロキサム酸との１系列
の新規なアミド類、それらの調製方法およびそれらを含
有する製薬学的組成物に関する。
２−ジカルボン酸とアミノ−ヒドロキサム酸との１系列
の新規なアミド類、それらの調製方法およびそれらを含
有する製薬学的組成物に関する。
本発明は、要約すれば、式二
であり、
Ｒ１は、
− ＣＩ−１、、
ＣＨ２−ＣＨ，、
Ｈ２
゜＋１．−＜’Ｊら）
＼ −
または−ＣＨ。
Ｒ２は、
Ｉ］、
ＣＨ，、−ＣＨ２−ＣＨ，、
ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＩ、−ＣＨ２−ＣＨ，、ＣＨ２
ＣＨ（ＣＨ３） ２、− ＣＩ−（２−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ，、 ＣＨ２−Ｃ，Ｈ，または Ｃａ Ｈｓであり、 Ｒ３は、−Ｈ。
ＣＨ（ＣＨ３） ２、− ＣＩ−（２−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ，、 ＣＨ２−Ｃ，Ｈ，または Ｃａ Ｈｓであり、 Ｒ３は、−Ｈ。
−ｃ Ｈ３、
Ｃ２Ｈｓ、 −〇
ＣＨ，または−Ｃ−Ｃ，Ｈ，であり、
雪
Ｒ５は、
ＣＨ、、
Ｃ２Ｈ，、−ＣＨ２
−Ｃ，Ｈ５または−ＨＣ−０−Ｃ
習
Ｏ
Ｙは、
ＣＨ，または−ＣＨ
２であり、
（ＣＨ３）２
であり、
Ｚは、
ＣＨ、、
Ｃ（ＣＨ３） ｓ、
を自−するジクロメチレン−１，２−ジカルボン酸のア
ミドを提供し、これらのアミド類はＡＣＥ阻害活性を有
し、ゆえに抗高血圧剤として治療学的に有用である。そ
れらの調製のために、シクロメチレン−１，２−ジカル
ボン酸またはその誘導体を保護されたヒドロキサム基を
含有するアミノ誘導体またはアミンエステルと縮合させ
、次いで前者の場合にむいて、保護基を除去し、あるい
は後者の場合において、ヒドロキシルアミンまたはＮア
ルキルヒドロキシルアミンと反応させる。
ミドを提供し、これらのアミド類はＡＣＥ阻害活性を有
し、ゆえに抗高血圧剤として治療学的に有用である。そ
れらの調製のために、シクロメチレン−１，２−ジカル
ボン酸またはその誘導体を保護されたヒドロキサム基を
含有するアミノ誘導体またはアミンエステルと縮合させ
、次いで前者の場合にむいて、保護基を除去し、あるい
は後者の場合において、ヒドロキシルアミンまたはＮア
ルキルヒドロキシルアミンと反応させる。
本発明の化合物は、次の一般式：
】
Ｒ５または一〇
。
Ｚであり、
式中、
ｍは、
ｎは、
０または１であり、
０〜３である、
そして
であり、
Ｒ＋ は、
〜Ｈ５
ＣＨ，、−ＣＨ２
ＣＨ、、
Ｙは、−Ｈｌ−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）！であり
、 Ｚは、−ｒ−ｉ、−ＣＨ、、−Ｃ（ＣＨｓ）ｘ、Ｒ２は
、−Ｈｌ ＣＨｓ、−ＣＨ，−ＣＨ３、ＣＩ （Ｃ
Ｈ３） ２、− ＣＨ□−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ８２
ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ３、
−ＣＨ２−Ｃ，Ｈ，または−Ｃ、Ｈ、であり、 Ｒ３は、−Ｈ，−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ鳳 ＣＨ、または−Ｃ−Ｃ，Ｈ，であり、 Ｒ５は、 Ｃｆイ １、 −Ｃ，Ｈ，ま ｌこ は − ＨＣ−０Ｃ２Ｈｓ、
Ｃｆ４ｚ Ｃ−Ｚであり、 弧 まｔ二は １（二・Ｉ”あり・ Ｒ′は、Ｒ５または−Ｃ−Ｚであり、 Ｉｎは、０または１であり、そして ｎは、０〜３である、 を有する。さらに詳しくは、本発明の化合物はアミ７ヒ
ドａキサム酸の第一アミノ基または第２アミン基に結合
した、シスまたはトランスの立体配置を打する、／クロ
メチレンー１．２−ジカルボン酸の一系列のアミド類か
ら成る。
、 Ｚは、−ｒ−ｉ、−ＣＨ、、−Ｃ（ＣＨｓ）ｘ、Ｒ２は
、−Ｈｌ ＣＨｓ、−ＣＨ，−ＣＨ３、ＣＩ （Ｃ
Ｈ３） ２、− ＣＨ□−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ８２
ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ３、
−ＣＨ２−Ｃ，Ｈ，または−Ｃ、Ｈ、であり、 Ｒ３は、−Ｈ，−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ鳳 ＣＨ、または−Ｃ−Ｃ，Ｈ，であり、 Ｒ５は、 Ｃｆイ １、 −Ｃ，Ｈ，ま ｌこ は − ＨＣ−０Ｃ２Ｈｓ、
Ｃｆ４ｚ Ｃ−Ｚであり、 弧 まｔ二は １（二・Ｉ”あり・ Ｒ′は、Ｒ５または−Ｃ−Ｚであり、 Ｉｎは、０または１であり、そして ｎは、０〜３である、 を有する。さらに詳しくは、本発明の化合物はアミ７ヒ
ドａキサム酸の第一アミノ基または第２アミン基に結合
した、シスまたはトランスの立体配置を打する、／クロ
メチレンー１．２−ジカルボン酸の一系列のアミド類か
ら成る。
本発明の化合物は、生体外の試験の結果に基づいて、Ａ
ＣＥ （アンギオテンンンＩを強力な内因性の血圧上昇
物質アンギオテンシンＩ■に転化する酵素）に対する阻
害作用および抗高血圧活性を有すると認められ、前者に
関して考察すると、これは自発性高血圧のラットおよび
、アンギオテン７ンＩにより誘発された高血圧によって
影響を受けた、とくに目がさめているか、あるいは麻酔
されているラットにおいて、いくつかの化合物について
明らかにされる。
ＣＥ （アンギオテンンンＩを強力な内因性の血圧上昇
物質アンギオテンシンＩ■に転化する酵素）に対する阻
害作用および抗高血圧活性を有すると認められ、前者に
関して考察すると、これは自発性高血圧のラットおよび
、アンギオテン７ンＩにより誘発された高血圧によって
影響を受けた、とくに目がさめているか、あるいは麻酔
されているラットにおいて、いくつかの化合物について
明らかにされる。
いくつかの型の高血圧の処置のためのＡＣＥ阻害剤は既
知であり、そして広く使用されており、これらは、また
、充血性心臓代償不全の処置のために使用される。
知であり、そして広く使用されており、これらは、また
、充血性心臓代償不全の処置のために使用される。
ＭＴ ｌのかつ主なＡＣＥ阻害剤は、１−（３−メルカ
プト−２−メチル−プロピオニル）−１−ピロリジン−
２−カルボン酸であり、これは、また、カブＩ・グリル
の非化学名で知られており、そして式： （［） 現在、カプトグリルの外に、批界中に広く製薬分野にお
いて使用されている他のＡＣＥ阻害剤は、エナプリルＢ
よびリンノグリルである。これらの化合物の治療作用は
、主として、アンギオテンンン■の転化酵素の阻害を通
して、血漿および体組織の両者において強力な内因性血
圧上昇物質アンギオテンシンＩＩのレベルの減少を起こ
すことによるものと信じられる。
プト−２−メチル−プロピオニル）−１−ピロリジン−
２−カルボン酸であり、これは、また、カブＩ・グリル
の非化学名で知られており、そして式： （［） 現在、カプトグリルの外に、批界中に広く製薬分野にお
いて使用されている他のＡＣＥ阻害剤は、エナプリルＢ
よびリンノグリルである。これらの化合物の治療作用は
、主として、アンギオテンンン■の転化酵素の阻害を通
して、血漿および体組織の両者において強力な内因性血
圧上昇物質アンギオテンシンＩＩのレベルの減少を起こ
すことによるものと信じられる。
他方において、ＡＣＥ阻害は、また、ブラシキンの代謝
を減少させ、この血管拡張および利尿物質のレベルの増
加は、部分的に、本発明の薬物の抗高血圧作用を説明す
るであろう。
を減少させ、この血管拡張および利尿物質のレベルの増
加は、部分的に、本発明の薬物の抗高血圧作用を説明す
るであろう。
低いレベルのアンギオテンシンＩＩと組み合わさった高
血圧の場合において、ＡＣＥ阻害剤の作用は神経性脈管
収縮（それによって神経交感伝達が容易とされる）の妨
害による間接的な作用に帰せられよう。
血圧の場合において、ＡＣＥ阻害剤の作用は神経性脈管
収縮（それによって神経交感伝達が容易とされる）の妨
害による間接的な作用に帰せられよう。
本発明の化合物は、上記の化合物および文献中に開示さ
れている他のＡＣＥ阻害剤とは区別される。すなイっち
、本発明の化合物のカルボキシ末端部分（多分ＡＣＥ酵
素の決定した活性中心と相互作用できる）はフクロメチ
レン−１，２−ジカルボン酸のアミド（式［１［ａ）か
ら成り、これに対してずへての既知のＡＣＥ阻害剤にお
いて、この部分は環状または線状のアミノ酸のアミド（
式１１ ｌ ｂおよびＣ）から成る。
れている他のＡＣＥ阻害剤とは区別される。すなイっち
、本発明の化合物のカルボキシ末端部分（多分ＡＣＥ酵
素の決定した活性中心と相互作用できる）はフクロメチ
レン−１，２−ジカルボン酸のアミド（式［１［ａ）か
ら成り、これに対してずへての既知のＡＣＥ阻害剤にお
いて、この部分は環状または線状のアミノ酸のアミド（
式１１ ｌ ｂおよびＣ）から成る。
（ＣＨ２）ｎ
（ＣＨ□）ｎ
ゝ、 １
１１ａ
ｂ
１１ｃ
本発明のすへての化合物に共通なこの化学的特徴のため
に、本発明の化合物は、新規であるうえに、既知の化合
物に対して明白な構造的独自性を有し、それによって、
本発明の化合物は、また、薬理学的−治Ｉｆｆ学的性質
に関しても独自性を有すると考えられる。
に、本発明の化合物は、新規であるうえに、既知の化合
物に対して明白な構造的独自性を有し、それによって、
本発明の化合物は、また、薬理学的−治Ｉｆｆ学的性質
に関しても独自性を有すると考えられる。
薬理学的観点から、本発明の化合物は、既に述べたよう
に、生体外試験において評価されたＡＣＥ阻害作用を有
する。これらは、機能的活性の試験において、容易に現
れる、長く持続する抗高血圧作用を示す。
に、生体外試験において評価されたＡＣＥ阻害作用を有
する。これらは、機能的活性の試験において、容易に現
れる、長く持続する抗高血圧作用を示す。
本発明の他の目的は、式（１）の化合物を調製する方法
にある。
にある。
第１の方法に従って、シクロメチレン−１，２ジカルボ
ン酸を、とくにその酸性部分において、アルキルまたは
ベンジル置換ヒドロキサム酸基を有するアミノ誘導体と
縮合させる。
ン酸を、とくにその酸性部分において、アルキルまたは
ベンジル置換ヒドロキサム酸基を有するアミノ誘導体と
縮合させる。
次いで、縮合生成物を、保護基がベンジルである場合、
ベンジル基を除去するために接触水素化し、こうしてＲ
３およびＲ４か水素である式（１）の化合物を得る。こ
の方法の範囲内で、縮合工程は２つの方法で実施する。
ベンジル基を除去するために接触水素化し、こうしてＲ
３およびＲ４か水素である式（１）の化合物を得る。こ
の方法の範囲内で、縮合工程は２つの方法で実施する。
すなわち：
（ａ） 前記アミノ誘導体を７クロメチレンー１２−
ジカルボン酸の無水物と反応さ せる、 （ｂ） 前記アミン誘導体をカルボン酸と縮合剤の存
在下に反応させる。縮合剤は既知のタイプのものであり
、そしてエチル Ｎ’ −（３’ −ジメチルアミノプロピル）カーポ
ジイミド（ＷＳＣ）およびシンクロヘキシルカーポジイ
ミド（ＤＣＣ）が好ましい。
ジカルボン酸の無水物と反応さ せる、 （ｂ） 前記アミン誘導体をカルボン酸と縮合剤の存
在下に反応させる。縮合剤は既知のタイプのものであり
、そしてエチル Ｎ’ −（３’ −ジメチルアミノプロピル）カーポ
ジイミド（ＷＳＣ）およびシンクロヘキシルカーポジイ
ミド（ＤＣＣ）が好ましい。
第２の方法に従って、縮合は第１の方法におけるように
アミノエステルから出発して実施し、ここで対応するア
ミド誘導体を調製し、次いで対応するアミド誘導体をヒ
ドロキシルアミンまたはＮ−アルキルヒドロキソルアミ
ンとの反応によって対応するヒドロキサム誘導体に転化
する（ここでアルキルはメチルまたはエチルを意味する
）。
アミノエステルから出発して実施し、ここで対応するア
ミド誘導体を調製し、次いで対応するアミド誘導体をヒ
ドロキシルアミンまたはＮ−アルキルヒドロキソルアミ
ンとの反応によって対応するヒドロキサム誘導体に転化
する（ここでアルキルはメチルまたはエチルを意味する
）。
この場合において、また、前述した縮合の両者の方法（
ａ）および（ｂ）が、予知される。
ａ）および（ｂ）が、予知される。
式（１）の化合物、ここでｍ−１１の本発明の化合物の
調製に有用な第３の方法に従うと、ジカルボン酸の無水
物またはフクロメチレン−１，２ジカルボン酸それ自体
をアミノ−ヒドロキサム酸と直接縮合させる。
調製に有用な第３の方法に従うと、ジカルボン酸の無水
物またはフクロメチレン−１，２ジカルボン酸それ自体
をアミノ−ヒドロキサム酸と直接縮合させる。
第４の方法に従って、シクロメチレン−１，２ジカルボ
ン酸のアルキルモノエステルを、ベン７゛ルで県護され
たヒドロキサム基を有するアミノ誘導体と反応させる。
ン酸のアルキルモノエステルを、ベン７゛ルで県護され
たヒドロキサム基を有するアミノ誘導体と反応させる。
得られるアミドエステルを、
Ｃ）接触水素化によりベンジル基を除去して、Ｒ５かメ
チルまたはエチルである、式（１）の化合物を生成する
か、あるいは （］）アルカリ性加水分解に付し、次いで接触水素化し
て、Ｒ３＝Ｒ’ ＝Ｒ５＝Ｈである、式（１）の化合物
を得る。
チルまたはエチルである、式（１）の化合物を生成する
か、あるいは （］）アルカリ性加水分解に付し、次いで接触水素化し
て、Ｒ３＝Ｒ’ ＝Ｒ５＝Ｈである、式（１）の化合物
を得る。
上に簡単に述へた方法に従って得られるアミノヒドロキ
サム酸は、−役人（１）に包含される他の誘導体を、次
の反応により調製するだめの出発物質として使用できる
二人： ％式％） 式中、Ｚは既に述べた意味を有する、 の無水物と反応させて、Ｒ’および／またはＲ４−Ｃ 〇 である、式（１）の化合物が得られる。
サム酸は、−役人（１）に包含される他の誘導体を、次
の反応により調製するだめの出発物質として使用できる
二人： ％式％） 式中、Ｚは既に述べた意味を有する、 の無水物と反応させて、Ｒ’および／またはＲ４−Ｃ 〇 である、式（１）の化合物が得られる。
対照的に、保護ベンジル基の除去前に得られたアミノ中
間体をアシルオキシ−メチルハライドと反応させると別
の中間体が得られ、これは、接触水素化してヘンシル基
を除去すると、Ｒ５がＨＣ−０−Ｃ−Ｚ 日 Ｙ Ｏ 式中、ＹおよびＺは前述の意味を有する、である式（１
）の誘導体を生成する。
間体をアシルオキシ−メチルハライドと反応させると別
の中間体が得られ、これは、接触水素化してヘンシル基
を除去すると、Ｒ５がＨＣ−０−Ｃ−Ｚ 日 Ｙ Ｏ 式中、ＹおよびＺは前述の意味を有する、である式（１
）の誘導体を生成する。
最後に、Ｒ５＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ，、Ｃ，Ｈ，−ＣＨ２で
ある０式（１）の化合物をアシルオキシ−メチルハライ
ドと反応させ、そして得られる中間体化合物から保護基
を除去すると、Ｒ４が Ｈ（、−０−Ｃ−Ｚ 關 Ｙ ０ 式中、ＹおよびＺは前述の意味を有する、次の反応式は
、上に定義した方法を総合的に例示する。
ある０式（１）の化合物をアシルオキシ−メチルハライ
ドと反応させ、そして得られる中間体化合物から保護基
を除去すると、Ｒ４が Ｈ（、−０−Ｃ−Ｚ 關 Ｙ ０ 式中、ＹおよびＺは前述の意味を有する、次の反応式は
、上に定義した方法を総合的に例示する。
である式（１）の化合物が得られる。
第１の方法を実施する場合、縮合工程は水、脂肪族アル
コール、例えハ、メタノール、エタノール、ブタノール
、および塩素化脂肪族溶媒、例えは、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロルエタンから成る群より選択される
溶媒中で、−５°Ｃ〜６０°Ｃの温度において実施する
ことができ、反応溶媒か水であるときは、低温（−５°
Ｃ〜室ｍ）において実施するように注意する。
コール、例えハ、メタノール、エタノール、ブタノール
、および塩素化脂肪族溶媒、例えは、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロルエタンから成る群より選択される
溶媒中で、−５°Ｃ〜６０°Ｃの温度において実施する
ことができ、反応溶媒か水であるときは、低温（−５°
Ｃ〜室ｍ）において実施するように注意する。
次いで、接触水素化の工程は、脂肪族アルコール、例え
は、メタノールまたはエタノール中で、水素を使用して
、室の温度および圧力において、標準の触媒、例えは、
炭素担持Ｐｄの存在下に実施する。
は、メタノールまたはエタノール中で、水素を使用して
、室の温度および圧力において、標準の触媒、例えは、
炭素担持Ｐｄの存在下に実施する。
第２の方法において、縮合は、前述と同一の条件下に実
施し、これに対してヒドロキシルアミンとの次の反応は
、溶媒としてアルコールまたは水中で室温において実施
する。
施し、これに対してヒドロキシルアミンとの次の反応は
、溶媒としてアルコールまたは水中で室温において実施
する。
第３の方法のために、縮合は水性アルカリ性環境にＪｉ
いて、４０°Ｃ以下、通常室温において実施する。
いて、４０°Ｃ以下、通常室温において実施する。
ここで反応式４を考慮すると、第１工程を第一の方法（
反応式ｌ）、方法（ｂ）について既に示した条件下に実
施する。
反応式ｌ）、方法（ｂ）について既に示した条件下に実
施する。
接触水素化は、同様に実施するが、アルカリ性加水分解
を伴うため、その条件は温和でなくてはならない（すな
わち、室温、２時間、溶媒として水）。反応式５．６お
よび７は、反応式１〜４の方法の最終化合物または中間
体から出発して、式（１）の誘導体を調製することに関
し、ここで置換基について示した意味を考慮する。
を伴うため、その条件は温和でなくてはならない（すな
わち、室温、２時間、溶媒として水）。反応式５．６お
よび７は、反応式１〜４の方法の最終化合物または中間
体から出発して、式（１）の誘導体を調製することに関
し、ここで置換基について示した意味を考慮する。
さらに詳しくは、反応式５において、ヒドロキサム基に
おいてＯ−アシル化された式（１）の誘導体が調製され
る。この場合において、無水物との反応は少なくとも最
初の部分において低温（２０°Ｃ以下）で、触媒量のＮ
、Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下に実施する。
おいてＯ−アシル化された式（１）の誘導体が調製され
る。この場合において、無水物との反応は少なくとも最
初の部分において低温（２０°Ｃ以下）で、触媒量のＮ
、Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下に実施する。
反応式６および７において、アシルメチルハライドとの
反応は少なくとも最初の部分において低温（２０°Ｃ以
下）で、無水の環境中で窒素下に実施する。
反応は少なくとも最初の部分において低温（２０°Ｃ以
下）で、無水の環境中で窒素下に実施する。
次の実施例は本発明による化合物のいくつかの調製を例
示する。これらの実施例は限定を目的とするものではな
い。
示する。これらの実施例は限定を目的とするものではな
い。
すべての化合物は、それらに与えた構造と一致するＩＲ
および’ Ｈ−Ｎ ＨＲスペクトルを有し、そして特記
しない限り、計算値の±０．４％内の元素分析値を有し
た。
および’ Ｈ−Ｎ ＨＲスペクトルを有し、そして特記
しない限り、計算値の±０．４％内の元素分析値を有し
た。
いくつかの溶媒および試薬は、常用の略号で示す＋ Ｔ
ＨＦ−テトラヒドロフラン、ＤＣＣ＝ジシタロ・＼キ
／ルカーポジイミド、ＡＣＯＥｔ−酢酸エチル、ＷＳＣ
−エヂルーＮ’ −（３−ジメチル７′ミノプロピル
）カーポジイミド。
ＨＦ−テトラヒドロフラン、ＤＣＣ＝ジシタロ・＼キ
／ルカーポジイミド、ＡＣＯＥｔ−酢酸エチル、ＷＳＣ
−エヂルーＮ’ −（３−ジメチル７′ミノプロピル
）カーポジイミド。
実施例１
７スー２− ［［Ｎ−［２−（ヒドロキシアミノ）２−
オキソエチル１アミノ１カルボニル］シクロ・＼キサン
カルシボン酸 ３０ｒ１２のｌ］２０中の１．２ｇ （４，０７ミリモ
ル）のＯ−ベンジル−アミノアセトヒドロキサム酸トリ
フルオルアセテートの溶液に、１．０ｍＱのｌＩ Ｎ
Ｎ ａ ＯＨを添加し、結晶質生成物を沈澱させる。
オキソエチル１アミノ１カルボニル］シクロ・＼キサン
カルシボン酸 ３０ｒ１２のｌ］２０中の１．２ｇ （４，０７ミリモ
ル）のＯ−ベンジル−アミノアセトヒドロキサム酸トリ
フルオルアセテートの溶液に、１．０ｍＱのｌＩ Ｎ
Ｎ ａ ＯＨを添加し、結晶質生成物を沈澱させる。
この懸濁液に、撹拌しながら室温において、０゜６２８
ｇ （４，０７ミリモル）の１．２−シクロヘキサンジ
カルボン酸無水物および１．０２ｍ１２の４Ｎ Ｎａ
ＯＨを１時間かけて少しずつ添加し、こうして反応混合
物をすべての添加時間を通してｐＨ１，０に維持する。
ｇ （４，０７ミリモル）の１．２−シクロヘキサンジ
カルボン酸無水物および１．０２ｍ１２の４Ｎ Ｎａ
ＯＨを１時間かけて少しずつ添加し、こうして反応混合
物をすべての添加時間を通してｐＨ１，０に維持する。
不透明の外観を有する反応混合物を撹拌しながら室温に
２時間維持し、濾過後、この透明溶液を１０％のＨＣＩ
で氷冷しなからｐ Ｈｌの酸性に維持し、こうしてＯ−
ベンジルアミド誘導体をアイポリ−の結晶の形態で沈澱
させる、０．９ｇ、収率６６％、融点１４＋−１４３°
Ｃ０ ０，７ｇ （２，０９ミリモル）のこの０−ベンジル中
間体を４５ｍρのエタノール中に溶解し、室の温度およ
び圧力においで炭素担持１０％のＰｄの存在下に水素化
する。５ｍｆ２の計算量の水素ま約４時間以内に吸収す
る。エタノール溶液を、触媒の濾過後、蒸発乾固し、そ
して吸湿性結晶から成る残留物をアセミーンから結晶化
すると、所期のアミド誘導体か得られる、０．２７ｇ、
収率５３Ｌ％、融点１３３−１３５°Ｃ（分解）。
２時間維持し、濾過後、この透明溶液を１０％のＨＣＩ
で氷冷しなからｐ Ｈｌの酸性に維持し、こうしてＯ−
ベンジルアミド誘導体をアイポリ−の結晶の形態で沈澱
させる、０．９ｇ、収率６６％、融点１４＋−１４３°
Ｃ０ ０，７ｇ （２，０９ミリモル）のこの０−ベンジル中
間体を４５ｍρのエタノール中に溶解し、室の温度およ
び圧力においで炭素担持１０％のＰｄの存在下に水素化
する。５ｍｆ２の計算量の水素ま約４時間以内に吸収す
る。エタノール溶液を、触媒の濾過後、蒸発乾固し、そ
して吸湿性結晶から成る残留物をアセミーンから結晶化
すると、所期のアミド誘導体か得られる、０．２７ｇ、
収率５３Ｌ％、融点１３３−１３５°Ｃ（分解）。
実施例２
トランス−２−［［Ｎ−［２−（ヒドロキシアミノ）−
２−オキソエチル１−Ｎ−エチルアミノ］カルボニル １３０ｍ４の塩化メチレン中の６ｇ（４５ミリモル）の
エチルエチルーアミノアセテートの溶液に、５′Ｃ番こ
おいて撹拌しなから、７．０５ｇ（４５、７ミリモル）
のトランス−ｌ，２−ンクロヘキナンジカルボン酸無水
物を添加し、そして得ら７ｔろ溶液を室温に２０時間維
持する。
２−オキソエチル１−Ｎ−エチルアミノ］カルボニル １３０ｍ４の塩化メチレン中の６ｇ（４５ミリモル）の
エチルエチルーアミノアセテートの溶液に、５′Ｃ番こ
おいて撹拌しなから、７．０５ｇ（４５、７ミリモル）
のトランス−ｌ，２−ンクロヘキナンジカルボン酸無水
物を添加し、そして得ら７ｔろ溶液を室温に２０時間維
持する。
４０ｍｔ２の５％ＨＣＩで数回および４０ｍＱの飽和塩
化ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、反応溶液無水硫
酸ナトＩＪ・タムで脱水し、そして真空下に蒸発乾固す
ると、１３ｇ（収率：９９％）のタロマドグラフィー的
に純粋な、トランス−２［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロ
キンアミノ）−２−才キソエチル１−Ｎ−エチルアミ／
１カルボニル］シンロへキナンカルボン酸から成る、白
色固体が得られる。
化ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、反応溶液無水硫
酸ナトＩＪ・タムで脱水し、そして真空下に蒸発乾固す
ると、１３ｇ（収率：９９％）のタロマドグラフィー的
に純粋な、トランス−２［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロ
キンアミノ）−２−才キソエチル１−Ｎ−エチルアミ／
１カルボニル］シンロへキナンカルボン酸から成る、白
色固体が得られる。
メチル−Ｎ−エチル−カルバモイル−ｌ−シタロヘキサ
ンカルボン醜、 ３０ｒｙｌのメタノール中の６ｇ（２１．０３ミリモル
）のこの酸の溶液に、撹拌しなから５°Ｃにおいて、３
Ｑｍ＋２のメタノール中の２．７７ｇ （６９、４ミリ
モル）のＮａＯＨを添加し、次いで１。
ンカルボン醜、 ３０ｒｙｌのメタノール中の６ｇ（２１．０３ミリモル
）のこの酸の溶液に、撹拌しなから５°Ｃにおいて、３
Ｑｍ＋２のメタノール中の２．７７ｇ （６９、４ミリ
モル）のＮａＯＨを添加し、次いで１。
６ｇ（２３．１ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩
を添加する。
を添加する。
得られる懸濁液を激しく撹拌しなから１５°Ｃにおいて
４時間反応させ、次いで反応混合物を真空下に室温で蒸
発乾固して、９．８ｇの樹脂質無色の残留物を得る。こ
の残留物を撹拌しなから■ＯｍＱの水中に溶解し、この
透明溶液を（３ＮＨＣ１でｐ ｌ−１ ２までの酸性に
し、塩化すトリウムで飽和まで塩添加し、最終２０＋ｎ
Ｑおよび１０ｍ（＋の酢酸エチルで抽出する。
４時間反応させ、次いで反応混合物を真空下に室温で蒸
発乾固して、９．８ｇの樹脂質無色の残留物を得る。こ
の残留物を撹拌しなから■ＯｍＱの水中に溶解し、この
透明溶液を（３ＮＨＣ１でｐ ｌ−１ ２までの酸性に
し、塩化すトリウムで飽和まで塩添加し、最終２０＋ｎ
Ｑおよび１０ｍ（＋の酢酸エチルで抽出する。
緒にした有機抽出液をＭｇＳＯ，で脱水し、そして真空
下に蒸発乾固すると、５．５９ｇの無色結晶質残留物が
得られる。この生成物を５０ｍ１２のクロロホルム中に
取り、得られる懸濁液を真空下に濾過し、残留物９０ｒ
ｒｌの１．２−ジクロルエタンで処理して懸濁液を形成
し、これを室温において静置する。
下に蒸発乾固すると、５．５９ｇの無色結晶質残留物が
得られる。この生成物を５０ｍ１２のクロロホルム中に
取り、得られる懸濁液を真空下に濾過し、残留物９０ｒ
ｒｌの１．２−ジクロルエタンで処理して懸濁液を形成
し、これを室温において静置する。
真空下に濾過することによって、４．５８ｇ （収率：
８０％）の期待する生成物が、無色の結晶として、得ら
れる、融点１３７−１３６°０（Ｋｏｆｅｒ）。
８０％）の期待する生成物が、無色の結晶として、得ら
れる、融点１３７−１３６°０（Ｋｏｆｅｒ）。
実施例３
７スー２− ［［Ｎ−［１−（２−ベンジル−３（ヒド
ロキシアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ１カルボ
ニル１シクロヘキサンカルボン酸７０ｍＱのＩ □Ｏｉ
ｉよひ５ ｍ ｌの４Ｎ Ｎａ０１■中の４ｇ（２０
，０ミリモル）の２−ベンジル３−アミノ−プロピオン
−ヒドロキサム酸（２ベンジル−３−アミノ−プロピオ
ン酸とヒドロキサム酸との反応によって調製した）の溶
液に、撹拌しながら２（１２５°Ｃの温度において１時
間かけて、３．１ｇ （２０，０ミリモル）の１．２シ
クロヘキサンジカルボン酸無水物および４ｍ（２の４Ｎ
ＮａＯＨを同時に添加し、この混合物をｐ Ｈｌ ｌに
すべての添加時間にわたって維持する。
ロキシアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ１カルボ
ニル１シクロヘキサンカルボン酸７０ｍＱのＩ □Ｏｉ
ｉよひ５ ｍ ｌの４Ｎ Ｎａ０１■中の４ｇ（２０
，０ミリモル）の２−ベンジル３−アミノ−プロピオン
−ヒドロキサム酸（２ベンジル−３−アミノ−プロピオ
ン酸とヒドロキサム酸との反応によって調製した）の溶
液に、撹拌しながら２（１２５°Ｃの温度において１時
間かけて、３．１ｇ （２０，０ミリモル）の１．２シ
クロヘキサンジカルボン酸無水物および４ｍ（２の４Ｎ
ＮａＯＨを同時に添加し、この混合物をｐ Ｈｌ ｌに
すべての添加時間にわたって維持する。
２０−２５°Ｃにおいて２時間後、この混合物を１０％
のＨＣＩでｐＨ１の酸性にし、そしてＣＨＣｌ、で抽出
する。このＣＨＣｌ、を蒸発させ、そしてイポリー色の
残留するをアセトンから結晶化して、期待する化合物を
白色結晶の形態で得る、１−４８ｇｘ収率２６．６％、
融点１７１−１７５°Ｃ０ 実施例４ ／スー２− ［ｒＮ−［２−（ヒドロキンアミノ）２−
オキソエチル］ −２−Ｎ−メチルアミノ］カルボニル
１ シクロヘキサンカルボン酸ジクロルメタン（２０ｒ
ｒｌ）中のシス−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（
１，６０ｇ； １０゜０ミリモル）の撹拌した溶液に、
窒素下に、ジクロルメタン（３０ｍ＋２）中のＯ−ペン
ジルサルコ７ンヒドロキサム酸トリプルオルアセテート
の溶液を添加し、この混合物を冷５％ＨＣＩ（１０ｃｃ
×２）で洗浄し、ＩＯ％Ｎ ａ ＨＣＯｓで中和し、そ
してＭｇ５Ｏ，で屹燥する。溶媒を真空下に蒸発させ、
そして残留物をアセトン／エーテルから結晶化すると、
「０−ベンジル−アミド」中間体か白色結晶として得ら
れる、融点１３０’Ｃ！、この化合物（２，３５ｇ、６
．７５ミリモル）をメタノール（３０ｍＱ）中で炭素担
持ｉｏ％のＰｄの存在下に２時間水素化する。５°Ｃに
おいて溶媒を減圧下に蒸発させた後、生成物をジクロル
メタン中に取ると、原題化合物（１，２５ｇ、７１％）
か白色結晶として碍られる、融点１３１−１３３Ｃ０ 実施例５ ／スー２− ［［Ｎ−［２−（ヒドロキンアミノ）２−
オキソエチル１−Ｎ−フェニルアミノ１カルボニル ３２＋７１（！のメタノール中の１．３２ｇ （３３ミ
リモル）のＮ ａ Ｏ Ｉ−１の溶液に、撹拌しなから
１０”Ｃ（７−）温度ニ８ イーＣ、３．１２ｇ （１
０ミｌＪｒニル）の／スー１− ［ ［Ｎ− ［２−メ
トキン−２−オキソエチル１−Ｎ−フェニルアミノ１カ
ルボニル１シクロヘキサンカルボン酸（実施例２おける
ようにシス−１．２ーシクロヘキサンジカルボン酸無水
物およびメチルＮ−フェニル−アミノアセテートから調
製した）を添加し、次いで０．７６４ｇ（１１ミリモル
）のヒドロキシルアミン塩酸塩を添加する。得られる懸
濁液を撹拌しなから１５°Ｃに６時間維持し、次いで一
夜静置する。真空下に蒸発乾固した後、残留物５５ｍ１
２の水で取り、懸濁液を［ノライト（ｎｏｒｉｔｅ）」
で処理し、濾過し、最終に冷時に１０％ＨＣＩでｐ Ｈ
３まで酸性にする。樹脂質沈澱を各回６０ｍＱの塩化
メチレンで２回抽出し、そして−緒にした有機抽出液を
水性飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸すｉ・
リウムで脱水し、そして真空下に蒸発すると、２．７ｇ
（収率８４％）の無色の樹脂質固体残留物が得られる。
のＨＣＩでｐＨ１の酸性にし、そしてＣＨＣｌ、で抽出
する。このＣＨＣｌ、を蒸発させ、そしてイポリー色の
残留するをアセトンから結晶化して、期待する化合物を
白色結晶の形態で得る、１−４８ｇｘ収率２６．６％、
融点１７１−１７５°Ｃ０ 実施例４ ／スー２− ［ｒＮ−［２−（ヒドロキンアミノ）２−
オキソエチル］ −２−Ｎ−メチルアミノ］カルボニル
１ シクロヘキサンカルボン酸ジクロルメタン（２０ｒ
ｒｌ）中のシス−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（
１，６０ｇ； １０゜０ミリモル）の撹拌した溶液に、
窒素下に、ジクロルメタン（３０ｍ＋２）中のＯ−ペン
ジルサルコ７ンヒドロキサム酸トリプルオルアセテート
の溶液を添加し、この混合物を冷５％ＨＣＩ（１０ｃｃ
×２）で洗浄し、ＩＯ％Ｎ ａ ＨＣＯｓで中和し、そ
してＭｇ５Ｏ，で屹燥する。溶媒を真空下に蒸発させ、
そして残留物をアセトン／エーテルから結晶化すると、
「０−ベンジル−アミド」中間体か白色結晶として得ら
れる、融点１３０’Ｃ！、この化合物（２，３５ｇ、６
．７５ミリモル）をメタノール（３０ｍＱ）中で炭素担
持ｉｏ％のＰｄの存在下に２時間水素化する。５°Ｃに
おいて溶媒を減圧下に蒸発させた後、生成物をジクロル
メタン中に取ると、原題化合物（１，２５ｇ、７１％）
か白色結晶として碍られる、融点１３１−１３３Ｃ０ 実施例５ ／スー２− ［［Ｎ−［２−（ヒドロキンアミノ）２−
オキソエチル１−Ｎ−フェニルアミノ１カルボニル ３２＋７１（！のメタノール中の１．３２ｇ （３３ミ
リモル）のＮ ａ Ｏ Ｉ−１の溶液に、撹拌しなから
１０”Ｃ（７−）温度ニ８ イーＣ、３．１２ｇ （１
０ミｌＪｒニル）の／スー１− ［ ［Ｎ− ［２−メ
トキン−２−オキソエチル１−Ｎ−フェニルアミノ１カ
ルボニル１シクロヘキサンカルボン酸（実施例２おける
ようにシス−１．２ーシクロヘキサンジカルボン酸無水
物およびメチルＮ−フェニル−アミノアセテートから調
製した）を添加し、次いで０．７６４ｇ（１１ミリモル
）のヒドロキシルアミン塩酸塩を添加する。得られる懸
濁液を撹拌しなから１５°Ｃに６時間維持し、次いで一
夜静置する。真空下に蒸発乾固した後、残留物５５ｍ１
２の水で取り、懸濁液を［ノライト（ｎｏｒｉｔｅ）」
で処理し、濾過し、最終に冷時に１０％ＨＣＩでｐ Ｈ
３まで酸性にする。樹脂質沈澱を各回６０ｍＱの塩化
メチレンで２回抽出し、そして−緒にした有機抽出液を
水性飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸すｉ・
リウムで脱水し、そして真空下に蒸発すると、２．７ｇ
（収率８４％）の無色の樹脂質固体残留物が得られる。
後者を２７ｍＱのアセトン中に溶解して精製し、それか
ら延長した洗浄により０°Ｃにおいて再び沈澱させると
、期待する化合物が無色の結晶として得られる、融点１
６０°Ｃ。
ら延長した洗浄により０°Ｃにおいて再び沈澱させると
、期待する化合物が無色の結晶として得られる、融点１
６０°Ｃ。
実施例６
［・ランス−２−［［Ｎ−［２−（ヒドロキンアミノ）
−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］カルボニル
１ シクロペンクンカルボン酸１．１６ｇ （７，３４
ミリモル）のトランス１．２−シクロペンタンジカルボ
ン酸を、Ｈ，０／【−ブタ／−ルの溶液中に溶解する。
−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］カルボニル
１ シクロペンクンカルボン酸１．１６ｇ （７，３４
ミリモル）のトランス１．２−シクロペンタンジカルボ
ン酸を、Ｈ，０／【−ブタ／−ルの溶液中に溶解する。
この溶液に１．４２ｇ （７，３４ミリモル）の０−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−アミノアセトヒドロキサム酸を添
加し、そしてｐＨをＩＮ ＮａＯＨで４．５に調節す
る。１．３０ｇ （７，３４ミリモル）ノｗＳＣを少し
ずつ添加し、ｐＨを４．５に維持する。
ンジル−Ｎ−メチル−アミノアセトヒドロキサム酸を添
加し、そしてｐＨをＩＮ ＮａＯＨで４．５に調節す
る。１．３０ｇ （７，３４ミリモル）ノｗＳＣを少し
ずつ添加し、ｐＨを４．５に維持する。
室温において２２時間撹拌した後、反応溶液を３回ＣＨ
ＣＩ ３で抽出する。クロロホルム溶液を蒸発させるこ
とによって、０−ベンジルアミド誘導体か白色結晶の形
態で得られる、１．１５ｇ（収率４７％）。こうして得
られた生成物をｌＯｍＱのメタノール中に溶解し、そし
て２０°Ｃで室温において炭素担持ｌＯ％のＰｄの存在
下に接触水素化し、ここで期待する化合物が白色結晶の
形態で得られる、融点１０７−１１１℃、０．７ｇ、収
率８３％。
ＣＩ ３で抽出する。クロロホルム溶液を蒸発させるこ
とによって、０−ベンジルアミド誘導体か白色結晶の形
態で得られる、１．１５ｇ（収率４７％）。こうして得
られた生成物をｌＯｍＱのメタノール中に溶解し、そし
て２０°Ｃで室温において炭素担持ｌＯ％のＰｄの存在
下に接触水素化し、ここで期待する化合物が白色結晶の
形態で得られる、融点１０７−１１１℃、０．７ｇ、収
率８３％。
下に記載する化合物は、前の実施例に従って調製したが
、完結を目的として、それらの説明を省略し、同一化合
物の化学的パラメーターのみを報告する。
、完結を目的として、それらの説明を省略し、同一化合
物の化学的パラメーターのみを報告する。
以下の追加の実施例において、実施例７．８．９、ｌ０
１１１％ １２および１３は、適当な反応から出発して
、実施例４を反復することによって実施した。
１１１％ １２および１３は、適当な反応から出発して
、実施例４を反復することによって実施した。
次いで、実施例１４．１５および１６は、それぞれ、実
施例１，５および２を反復することによって実施した。
施例１，５および２を反復することによって実施した。
実施例７
１・ランス−（ＩＲ，２Ｒ）−２−［［１１−［２（ヒ
ドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎメチルアミ
ノ］カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸 ６０ｍ（２のＴ ＨＦ中の２− Ｏｇ （ｌ １．６ミ
リモル）の（ＩＲ，２Ｒ）Ｃ−）−１，２−シクロヘキ
サンジカルボン酸および１．５２ｇ （１１゜６ミリモ
ル）のエチルＮ−エチルアミノアセテ−１・の撹拌した
溶液に、２．３８ｇ （１１，６ミリモル）のＤＣＣを
添加する。この溶液を５°Ｃにおいて２時間および室温
において一夜撹拌する。沈澱したシンクロヘキシル尿素
を濾過し、そして溶媒を蒸発させる。残留油をＣＨ２Ｃ
ｌ２中に溶解し、水（１０ｒｒｌ）で、次いで１５ｍ＋
２の水性５％Ｎａ Ｉ（ＣＯ、で洗浄する。
ドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎメチルアミ
ノ］カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸 ６０ｍ（２のＴ ＨＦ中の２− Ｏｇ （ｌ １．６ミ
リモル）の（ＩＲ，２Ｒ）Ｃ−）−１，２−シクロヘキ
サンジカルボン酸および１．５２ｇ （１１゜６ミリモ
ル）のエチルＮ−エチルアミノアセテ−１・の撹拌した
溶液に、２．３８ｇ （１１，６ミリモル）のＤＣＣを
添加する。この溶液を５°Ｃにおいて２時間および室温
において一夜撹拌する。沈澱したシンクロヘキシル尿素
を濾過し、そして溶媒を蒸発させる。残留油をＣＨ２Ｃ
ｌ２中に溶解し、水（１０ｒｒｌ）で、次いで１５ｍ＋
２の水性５％Ｎａ Ｉ（ＣＯ、で洗浄する。
水性抽出液をＣＨＣＨ２Ｃ１２（ｌｏで洗浄し、６ＮＨ
Ｃ１で酸性にし、２０ｒｒｌのＣＨ，ＣＩ２で抽出し、
そして抽出液を乾燥（Ｎ ａ ２Ｓ０４） Ｌ、そして
蒸発して「アミド−エステル」中間体を得る； １．９
ｇ、５８％の収率、油状結晶。
Ｃ１で酸性にし、２０ｒｒｌのＣＨ，ＣＩ２で抽出し、
そして抽出液を乾燥（Ｎ ａ ２Ｓ０４） Ｌ、そして
蒸発して「アミド−エステル」中間体を得る； １．９
ｇ、５８％の収率、油状結晶。
この中間体を、実施例２に記載する手順に従って、ヒド
ロキンルアミン塩酸塩で処理して、１゜３８ｇ（８７％
）の純粋な標題化合物を白色固体として得た： ［α
］ ”０ｏ＝１０．７ （Ｃ１，５エタノール）。
ロキンルアミン塩酸塩で処理して、１゜３８ｇ（８７％
）の純粋な標題化合物を白色固体として得た： ［α
］ ”０ｏ＝１０．７ （Ｃ１，５エタノール）。
実施例８
／スー２−［［１１−［１−（２−フェニルエチル）２
−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］Ｎ−メチ
Ｊレアミノ１カルボニル１シクロヘキサンカルボン酸 ５０ｍαのＣＨ２Ｃｌ□中の１．２４ｇ （８，０ミリ
モル）のシス−シクロヘキサンジカルボン酸無水物の撹
拌した溶液に、室温において、２．２４ｇ（８，０ミリ
モル）の０−ベンジル−２−メチルアミノ−４−フェニ
ル−ブタンヒドロキサム酸および０．８１ｇ （８，０
ミリモル）のトリエチルアミンを含有する１００ｍ１２
のＣＨ，ＣＩ□をゆっくり添加する。次いで、この反応
混合物を室温において４時間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ、を
減圧下に蒸発させ、そして残留物を水性５％ＮａＯＨ中
に溶解し、この溶液を濃ＨＣＩで酸性にすると、２．５
ｇ （６８％）の「０−ベンジルアミド」中間体が得ら
れ、これを２０ｍＱのメタノール中で０．２４ｇの炭素
担持ｌＯ％のＰｄの存在下に室の温度および圧力におい
て２時間水素化する。
−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］Ｎ−メチ
Ｊレアミノ１カルボニル１シクロヘキサンカルボン酸 ５０ｍαのＣＨ２Ｃｌ□中の１．２４ｇ （８，０ミリ
モル）のシス−シクロヘキサンジカルボン酸無水物の撹
拌した溶液に、室温において、２．２４ｇ（８，０ミリ
モル）の０−ベンジル−２−メチルアミノ−４−フェニ
ル−ブタンヒドロキサム酸および０．８１ｇ （８，０
ミリモル）のトリエチルアミンを含有する１００ｍ１２
のＣＨ，ＣＩ□をゆっくり添加する。次いで、この反応
混合物を室温において４時間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ、を
減圧下に蒸発させ、そして残留物を水性５％ＮａＯＨ中
に溶解し、この溶液を濃ＨＣＩで酸性にすると、２．５
ｇ （６８％）の「０−ベンジルアミド」中間体が得ら
れ、これを２０ｍＱのメタノール中で０．２４ｇの炭素
担持ｌＯ％のＰｄの存在下に室の温度および圧力におい
て２時間水素化する。
触媒の濾過後、溶媒を真空下に蒸発させると、１．０ｍ
４の熟アセトン中に溶解し、このアセトン溶液を冷却し
、そして第１回収物（０，１，ｇ）を濾過する。
４の熟アセトン中に溶解し、このアセトン溶液を冷却し
、そして第１回収物（０，１，ｇ）を濾過する。
この溶液を４日間放置すると、第２回収物の結晶か沈澱
し始める。この固体を濾過により集め（０，２７ｇ）、
熱アセトン（２０ｍｌ）で撹拌しなから０．５時間処理
する。この熱懸濁液を濾過して、標題の化学名で規定す
る２種類のラセミ体の化合物の１つに相当する白色固体
（融点１６５−１６９°Ｃ）が得られる。
し始める。この固体を濾過により集め（０，２７ｇ）、
熱アセトン（２０ｍｌ）で撹拌しなから０．５時間処理
する。この熱懸濁液を濾過して、標題の化学名で規定す
る２種類のラセミ体の化合物の１つに相当する白色固体
（融点１６５−１６９°Ｃ）が得られる。
アセトニトリルの濾液を蒸発させると残留物が得られ、
これをＣＨＣＩ ｓから再結晶化して、標題の化学名で
規定する２種類のラセミ体の化合物の他方に相当する白
色固体（融点１３７−１３９’０）か得られる。
これをＣＨＣＩ ｓから再結晶化して、標題の化学名で
規定する２種類のラセミ体の化合物の他方に相当する白
色固体（融点１３７−１３９’０）か得られる。
実施例９
７スー（Ｉｓ、２Ｒ）−２−［［Ｎ−［２−（ヒドロキ
シアミノ）−２−オキソエチル１−Ｎ−メチルアミノ１
カルボニル１シクロヘキサンカルボン酸 ２−メトキシカルボニル−（ＩＲ，２Ｓ）−シクロヘキ
サンジカルボン酸が文献に従ってえられる［Ｐ、モール
（Ｍｏｈｒ）ら、ヘルベチ力・ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌ
ｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ）、６６
．２５０１（１９８３）］。
シアミノ）−２−オキソエチル１−Ｎ−メチルアミノ１
カルボニル１シクロヘキサンカルボン酸 ２−メトキシカルボニル−（ＩＲ，２Ｓ）−シクロヘキ
サンジカルボン酸が文献に従ってえられる［Ｐ、モール
（Ｍｏｈｒ）ら、ヘルベチ力・ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌ
ｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ）、６６
．２５０１（１９８３）］。
［α］ ”５ｙａ＝ ＋ ４− ２３° （Ｃ＝５．５
、エタ／−ル）：ｏ、ｐ、＝６３．１％。
、エタ／−ル）：ｏ、ｐ、＝６３．１％。
半エステルの試料（２，７ｇ、１４．５ミリモル）をＴ
ＨＦ（１０ｍ＋２）中に溶解し、そして０°Ｃに冷却す
る。それぞれ、ＣＨＣｌ ３ （１０ｍ（２）中のＯ−
ベンジルサルコシニルヒドロキサム酸アセテ−ｔ−（４
，４７ｇ、１４．５ミリモル）およびトリエチルアミン
（２ｍ（ｌＳ １４．５ミリモル）の溶液、ＴＨＦ（２
０ｍ（１）中の１−ヒドロキンベンゾトリアゾール（１
６−２０％、２．４５ｇ、１４．５ミリモル）およびＴ
ＨＦ（１５ｒｒｌ）中のシンクロヘキシルカーポジイミ
ド（３，２９ｇ、１４．６５ミリモル）を添加する。こ
の溶液を０°Ｃで１時間そして室温で一夜撹拌する。ジ
シクロヘキシル尿素の濾過および溶媒の蒸発後、残留物
をＡＣＯＥ を中に溶解する。残留するジシクロヘキシ
ル尿素を濾過した後、この溶液を水（２Ｘ２０ｍ（１）
、１０％のクエンＭ （３Ｘ ２０ｍＱ ）、水（２０
ｍＣ）、５％（１） Ｎ ａ ＨＣＯｓ （３Ｘ ２０
Ｉｎａ）および水（２０ｍＱ、）で洗浄する。有機層を
Ｍ ｇ Ｓ Ｏ、で乾燥し、そして真空蒸発する。
ＨＦ（１０ｍ＋２）中に溶解し、そして０°Ｃに冷却す
る。それぞれ、ＣＨＣｌ ３ （１０ｍ（２）中のＯ−
ベンジルサルコシニルヒドロキサム酸アセテ−ｔ−（４
，４７ｇ、１４．５ミリモル）およびトリエチルアミン
（２ｍ（ｌＳ １４．５ミリモル）の溶液、ＴＨＦ（２
０ｍ（１）中の１−ヒドロキンベンゾトリアゾール（１
６−２０％、２．４５ｇ、１４．５ミリモル）およびＴ
ＨＦ（１５ｒｒｌ）中のシンクロヘキシルカーポジイミ
ド（３，２９ｇ、１４．６５ミリモル）を添加する。こ
の溶液を０°Ｃで１時間そして室温で一夜撹拌する。ジ
シクロヘキシル尿素の濾過および溶媒の蒸発後、残留物
をＡＣＯＥ を中に溶解する。残留するジシクロヘキシ
ル尿素を濾過した後、この溶液を水（２Ｘ２０ｍ（１）
、１０％のクエンＭ （３Ｘ ２０ｍＱ ）、水（２０
ｍＣ）、５％（１） Ｎ ａ ＨＣＯｓ （３Ｘ ２０
Ｉｎａ）および水（２０ｍＱ、）で洗浄する。有機層を
Ｍ ｇ Ｓ Ｏ、で乾燥し、そして真空蒸発する。
曲をフランンユクロマトグラフイ−（ＡＣＯＥｔ／石油
エーテル−８０／２０）により精製する。
エーテル−８０／２０）により精製する。
油状生成物（２，５５ｇ、４５％）は［α１２°５７８
−ト１４．８９° （Ｃ＝６．２、エタノール）を示す
。油（２，２７ｇ、６．２７ミリモル）を１モルの水性
ＮａＯｆ（（５０ｍ＋２／）中に溶解し、そしてこの混
合物を室温において２時間撹拌する。
−ト１４．８９° （Ｃ＝６．２、エタノール）を示す
。油（２，２７ｇ、６．２７ミリモル）を１モルの水性
ＮａＯｆ（（５０ｍ＋２／）中に溶解し、そしてこの混
合物を室温において２時間撹拌する。
この溶液を１０％のＨＣＩで０℃において酸性にし、そ
してＣＨＣＩ ３ （３×３０ ｍ Ｑ ）で抽出する
。有機層を５％のＮ ａ ＨＣＯ３（３Ｘ ２０ ｍｆ
ｆ）で抽出し、この塩基性溶液を０°Ｃで１０％のＨＣ
Ｉで酸性にし、そしてＣＨＣＩ、（３Ｘ２０ｍ＋２ ）
で抽出する。有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、そして真空
蒸発する。残留物をアセトンから結晶化すると、白色固
体（１，４２ｇ、６５％）が得られる、融点１１０−１
１３°Ｃ，［α］ ”５７８−十１２．７° （Ｃ−５
，０、エタノール）。前の化合物（０，８２ｇ、２．３
５ミリモル）を炭素担持ＩＯ％のＰｄ （ｌｏｏｍｇ）
の存在下にメタノール（４０ｍＱ、）中で水素化し、そ
して濾過後、溶媒を真空蒸発する。残留物をメタノール
／エーテルから結晶化すると、白色固体（３００ｍｇ、
５０％）、融点１２７−１２８°ｃ、 ［σ］ ”５
７６”＋２６．１’ （Ｃ＝１．５、エタノール）。
してＣＨＣＩ ３ （３×３０ ｍ Ｑ ）で抽出する
。有機層を５％のＮ ａ ＨＣＯ３（３Ｘ ２０ ｍｆ
ｆ）で抽出し、この塩基性溶液を０°Ｃで１０％のＨＣ
Ｉで酸性にし、そしてＣＨＣＩ、（３Ｘ２０ｍ＋２ ）
で抽出する。有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、そして真空
蒸発する。残留物をアセトンから結晶化すると、白色固
体（１，４２ｇ、６５％）が得られる、融点１１０−１
１３°Ｃ，［α］ ”５７８−十１２．７° （Ｃ−５
，０、エタノール）。前の化合物（０，８２ｇ、２．３
５ミリモル）を炭素担持ＩＯ％のＰｄ （ｌｏｏｍｇ）
の存在下にメタノール（４０ｍＱ、）中で水素化し、そ
して濾過後、溶媒を真空蒸発する。残留物をメタノール
／エーテルから結晶化すると、白色固体（３００ｍｇ、
５０％）、融点１２７−１２８°ｃ、 ［σ］ ”５
７６”＋２６．１’ （Ｃ＝１．５、エタノール）。
実施例ＩＯ
シスー２− ［［Ｎ−［１−ベンジル−２−（メトキン
アミノ）−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル１／クロヘキ
サンカルボン酸 ５０ｍＱのＣＨ２Ｃｌ□中の１．２８ｇ （８，３２ミ
リ七ル）のシスーシタロヘキサンジカルポン酸無水物の
撹拌した懸濁液に、２ｇ（８，３ミリモル）のＮ−メチ
ル−〇−メチルーフェニルアラニルーヒドロキサムｍ（
ギ酸塩）８よび０．８４ｇ（８，３２ミリモル）のトリ
エチルアミンを含有する１２０ｍｇのＣＨ２Ｃｌ□溶液
を滴々添加し、そしてこの混合物を室温において５時間
撹拌する。
アミノ）−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル１／クロヘキ
サンカルボン酸 ５０ｍＱのＣＨ２Ｃｌ□中の１．２８ｇ （８，３２ミ
リ七ル）のシスーシタロヘキサンジカルポン酸無水物の
撹拌した懸濁液に、２ｇ（８，３ミリモル）のＮ−メチ
ル−〇−メチルーフェニルアラニルーヒドロキサムｍ（
ギ酸塩）８よび０．８４ｇ（８，３２ミリモル）のトリ
エチルアミンを含有する１２０ｍｇのＣＨ２Ｃｌ□溶液
を滴々添加し、そしてこの混合物を室温において５時間
撹拌する。
反応混合物を５％のＨＣＩで２回ＨＣＩおよび水で洗浄
し、次いで１０％の水性Ｎ ａ ＨＣＯ３で抽出する。
し、次いで１０％の水性Ｎ ａ ＨＣＯ３で抽出する。
抽出液を冷却し、そして濃ＨＣＩで酸性にして固体が得
られ、これをメタノールから再結晶化すると、標題化合
物が白色結晶として得られる、融点１６８−１７１’ｏ
。
られ、これをメタノールから再結晶化すると、標題化合
物が白色結晶として得られる、融点１６８−１７１’ｏ
。
実施例１１
トランス−２−［［Ｎ−［２−（Ｎ’ −ヒドロキＶ−
Ｎ’−メチルアミン）−２−オキソエチルＩＮ−エチル
アミノ１カルボニル１シクロヘキサンカルボン酸 ５″Ｃにおいて２１ｍＱのメタノール中の４．２８ｇ（
１５ミリモル）のトランス−２−［［Ｎ［２−（エトキ
／）−２−オキソエチル］−Ｎエチルアミノ］カルボニ
ル ボン酸（実施例２に記載する「アミドエステル」中間体
）の撹拌した溶液に、２１ｒｒｌのメタノール中に溶解
した２．０ｇ （４９．５ミリモル）のＮａＯＨを添加
し、次いで１．３８ｇ （１６．５ミリモル）のＮ−メ
チル−ヒドロキシルアミン塩酸塩を添加する。この混合
物を１０°Ｃにおいて４時間撹拌した後、溶媒を真空蒸
発し、そして残留物をｌＯｍｃの水および１０ｍ１２の
酢酸エチル中に溶解する。この撹拌した混合物を５％の
ＨＣＩでゆっくり酸性にし、有機層を分離し、そして水
溶液を再び１０ｍ（２の酢酸エチルで抽出する。抽出液
を乾燥（Ｎ ａ ２Ｓ ０４） Ｌ、溶媒を減圧下に蒸
留して残留物が得られ、これをエーテルから再結晶化す
ると、３．４ｇ（７９％）の標題化合物が白色固体とし
て得られる、融点１３２°Ｃ０実施例１２ メチルシス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキン
アミノ）−２−オキソエチル１−Ｎ−メチルアミノ１カ
ルボニル１ シクロヘキサンカルボキシレート２−メト
キシカルボニル＝７りロヘキサンカルポン酸（１．５ｇ
，８．０６ミリモル）をＣＨ２ＣＩ２（１０ｍ１２）中
に溶解し、そしてＣＨ２ＣＩ２（２０ｍＱ）中の０−ベ
ンジル−サルコシン−ヒドロキサム酸トリフルオルアセ
テート（２．４８ｇ，８．０６ミリモル）のトリエチル
アミン（１．１ｍＱ、８．０６ミリモル）の溶液を添加
する。この溶液を０°Ｃに冷却し、そしてＣＨ２Ｃ ｌ
２ （２ ０Ｉｎにり中のシンクロへキンルカーポジ
イミド（１。
Ｎ’−メチルアミン）−２−オキソエチルＩＮ−エチル
アミノ１カルボニル１シクロヘキサンカルボン酸 ５″Ｃにおいて２１ｍＱのメタノール中の４．２８ｇ（
１５ミリモル）のトランス−２−［［Ｎ［２−（エトキ
／）−２−オキソエチル］−Ｎエチルアミノ］カルボニ
ル ボン酸（実施例２に記載する「アミドエステル」中間体
）の撹拌した溶液に、２１ｒｒｌのメタノール中に溶解
した２．０ｇ （４９．５ミリモル）のＮａＯＨを添加
し、次いで１．３８ｇ （１６．５ミリモル）のＮ−メ
チル−ヒドロキシルアミン塩酸塩を添加する。この混合
物を１０°Ｃにおいて４時間撹拌した後、溶媒を真空蒸
発し、そして残留物をｌＯｍｃの水および１０ｍ１２の
酢酸エチル中に溶解する。この撹拌した混合物を５％の
ＨＣＩでゆっくり酸性にし、有機層を分離し、そして水
溶液を再び１０ｍ（２の酢酸エチルで抽出する。抽出液
を乾燥（Ｎ ａ ２Ｓ ０４） Ｌ、溶媒を減圧下に蒸
留して残留物が得られ、これをエーテルから再結晶化す
ると、３．４ｇ（７９％）の標題化合物が白色固体とし
て得られる、融点１３２°Ｃ０実施例１２ メチルシス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキン
アミノ）−２−オキソエチル１−Ｎ−メチルアミノ１カ
ルボニル１ シクロヘキサンカルボキシレート２−メト
キシカルボニル＝７りロヘキサンカルポン酸（１．５ｇ
，８．０６ミリモル）をＣＨ２ＣＩ２（１０ｍ１２）中
に溶解し、そしてＣＨ２ＣＩ２（２０ｍＱ）中の０−ベ
ンジル−サルコシン−ヒドロキサム酸トリフルオルアセ
テート（２．４８ｇ，８．０６ミリモル）のトリエチル
アミン（１．１ｍＱ、８．０６ミリモル）の溶液を添加
する。この溶液を０°Ｃに冷却し、そしてＣＨ２Ｃ ｌ
２ （２ ０Ｉｎにり中のシンクロへキンルカーポジ
イミド（１。
６６ｇ、８．０６ミリモル）を急速に撹拌しながら添加
する。０°Ｃで０．５時間後、この混合物を室温におい
て撹拌し、そして得られるシンクロへキンルカーポジイ
ミド（Ｄ Ｃ Ｕ）を濾過により除去する。溶媒の蒸発
後、残留物をＡＣＯＥ を中に溶解し、残留するＤＣＵ
の濾過後、順次に、水（３０ｍ（ｉ）、１０％のクエン
酸（３０×２０ｍａ）、水（３０ｍＱ）、５％のＮａＨ
ＣＯ３（３Ｘ２０ｍ１２）および水（３０ｍＱ）で洗浄
する。有機層をＭｇＳＯ．で乾燥し、そして真空蒸発す
る。油状生成物が得られる（１．８５ｇ，６２％）。
する。０°Ｃで０．５時間後、この混合物を室温におい
て撹拌し、そして得られるシンクロへキンルカーポジイ
ミド（Ｄ Ｃ Ｕ）を濾過により除去する。溶媒の蒸発
後、残留物をＡＣＯＥ を中に溶解し、残留するＤＣＵ
の濾過後、順次に、水（３０ｍ（ｉ）、１０％のクエン
酸（３０×２０ｍａ）、水（３０ｍＱ）、５％のＮａＨ
ＣＯ３（３Ｘ２０ｍ１２）および水（３０ｍＱ）で洗浄
する。有機層をＭｇＳＯ．で乾燥し、そして真空蒸発す
る。油状生成物が得られる（１．８５ｇ，６２％）。
」二の化合物（１．５７ｇ、４．３４ミリモル）をメタ
ノール（５０ｍ（２）中で炭素担持ｌＯ％のＰｄ（０．
１５ｇ）の存在下に水素化する。触媒の濾過後、この溶
液を真空蒸発し、そして油をアセトン、／ジエチルエー
テルから結晶化する。白色固体が得られる（０．７１ｇ
，６０％）、融点１０１−１０２°Ｃ０ 実施例１３ トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （アセチルオキ
シアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーエチルアミノ］
カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸５°Ｃにおいて
Ｃ Ｈ□Ｃ１２中の２．０ｇ （７．３ミリモル）のト
ランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチル１ −Ｎ−エチルアミノ］カル
ボニル］ シクロヘキサンカルボン酸（実施例２）の撹
拌した懸濁液に、２．１ｇ（２１．２ミリモル）の酢酸
無水物を添加し、次いで１．４８ｇ （１４．７ミリモ
ル）のトリエチルアミンを嫡々添加する。次いで、得ら
れる溶液に０．０４ｇ （０．３６ミリモル）の４−ジ
メチルアミノ−ピリジンを添加し、そして室温において
３時間撹拌する。
ノール（５０ｍ（２）中で炭素担持ｌＯ％のＰｄ（０．
１５ｇ）の存在下に水素化する。触媒の濾過後、この溶
液を真空蒸発し、そして油をアセトン、／ジエチルエー
テルから結晶化する。白色固体が得られる（０．７１ｇ
，６０％）、融点１０１−１０２°Ｃ０ 実施例１３ トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （アセチルオキ
シアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーエチルアミノ］
カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸５°Ｃにおいて
Ｃ Ｈ□Ｃ１２中の２．０ｇ （７．３ミリモル）のト
ランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチル１ −Ｎ−エチルアミノ］カル
ボニル］ シクロヘキサンカルボン酸（実施例２）の撹
拌した懸濁液に、２．１ｇ（２１．２ミリモル）の酢酸
無水物を添加し、次いで１．４８ｇ （１４．７ミリモ
ル）のトリエチルアミンを嫡々添加する。次いで、得ら
れる溶液に０．０４ｇ （０．３６ミリモル）の４−ジ
メチルアミノ−ピリジンを添加し、そして室温において
３時間撹拌する。
反応混合物を２ＸＩＯｒｒｌの水性５％ＨＣＩで、次い
で飽和水性ＮａＣ ｌ （Ｉ Ｏ＋ｙｌ ）で洗浄し
、乾燥（ＣａＣＩ。）し、そして溶媒を蒸発させる。
で飽和水性ＮａＣ ｌ （Ｉ Ｏ＋ｙｌ ）で洗浄し
、乾燥（ＣａＣＩ。）し、そして溶媒を蒸発させる。
残留油をエーテルで乾燥し、そしてエーテル−〇１１□
Ｃｌ２（２：ｌ）から再結晶化すると、標題化合物か白
色結晶として得られる、融点１４０−１４１°Ｃ０ 実施例１５ アセトキ７メチルシス−２−［［Ｎ−［１−メチル−２
−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−メ
チルアミノ１カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸 無水ＴＨＦ（３０ｍ１２）中に溶解した実施例４の［０
−ベンジルアミド」中間体（４，５ｇＳ １３ミリモル
）およびトリエチルアミン（１，８ｍＱ。
Ｃｌ２（２：ｌ）から再結晶化すると、標題化合物か白
色結晶として得られる、融点１４０−１４１°Ｃ０ 実施例１５ アセトキ７メチルシス−２−［［Ｎ−［１−メチル−２
−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−メ
チルアミノ１カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸 無水ＴＨＦ（３０ｍ１２）中に溶解した実施例４の［０
−ベンジルアミド」中間体（４，５ｇＳ １３ミリモル
）およびトリエチルアミン（１，８ｍＱ。
１３ミリモル）の混合物を、窒素下に、−５°Ｃに冷却
した同一溶媒（２０ｍ＋＋）中のヨウトメチルアセター
ル（３，０ｇ、１５ミリモル）の溶液に滴々添加する。
した同一溶媒（２０ｍ＋＋）中のヨウトメチルアセター
ル（３，０ｇ、１５ミリモル）の溶液に滴々添加する。
沈澱した白色固体を濾過し、モして濾液を真空濃縮する
。残留物をＡＣＯＥｔ （２０ｍ１２）中に取り、５％
のＮ ａ ２ ＣＯ３（２Ｘ ２Ｑｍ１２）、水で洗浄
し、そして乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４）する。
。残留物をＡＣＯＥｔ （２０ｍ１２）中に取り、５％
のＮ ａ ２ ＣＯ３（２Ｘ ２Ｑｍ１２）、水で洗浄
し、そして乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４）する。
溶媒を減圧下に除去して、「０−ベンジルアセトキシメ
チル」誘導体（３，８８ｇ、７１％）が黄色粘性油とし
て得られ、これをＴＨＦ（３０ｍ１２）中で炭素担持Ｉ
Ｏ％のＰｄの存在下に水素化（６時間）して、標題化合
物（定量的量）を白色固体として得る。
チル」誘導体（３，８８ｇ、７１％）が黄色粘性油とし
て得られ、これをＴＨＦ（３０ｍ１２）中で炭素担持Ｉ
Ｏ％のＰｄの存在下に水素化（６時間）して、標題化合
物（定量的量）を白色固体として得る。
実施例１６
メチルシスー２− ［［Ｎ−［１−メチル−２−（アセ
トキシメチルオキシ）アミノ−２−才キソエチル１−Ｎ
−メチルアミノ］カルボニル１シクロヘキサンカルボキ
シレート 無水ＴＨＦ（２５ｍ１２）中の実施例１２の化合物（Ｉ
ｇ、３．６ミリモル）およびトリエチルアミン（０，５
２ｍ＋２．３．７ミリモル）の撹拌した見合物に、窒素
下に同一溶媒（ｌＯｍＱ）中のヨウトメチルアセテート
（０，７４ｇ、３．６ミリモル）を添加する。この混合
物を室温において９８時間放置する。沈澱した固体を濾
過し、そして溶媒の大部分を減圧下に蒸発する。残留物
をジクロルメタンと冷５％の水性ＨＣＩとの間に分配し
、有機層を５％ＨＣＩ、１０％Ｎａ２ Ｃｏｘ、水で洗
浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。
トキシメチルオキシ）アミノ−２−才キソエチル１−Ｎ
−メチルアミノ］カルボニル１シクロヘキサンカルボキ
シレート 無水ＴＨＦ（２５ｍ１２）中の実施例１２の化合物（Ｉ
ｇ、３．６ミリモル）およびトリエチルアミン（０，５
２ｍ＋２．３．７ミリモル）の撹拌した見合物に、窒素
下に同一溶媒（ｌＯｍＱ）中のヨウトメチルアセテート
（０，７４ｇ、３．６ミリモル）を添加する。この混合
物を室温において９８時間放置する。沈澱した固体を濾
過し、そして溶媒の大部分を減圧下に蒸発する。残留物
をジクロルメタンと冷５％の水性ＨＣＩとの間に分配し
、有機層を５％ＨＣＩ、１０％Ｎａ２ Ｃｏｘ、水で洗
浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。
溶媒を減圧下に蒸発して、標題化合物（０，９ｇ、７９
％）を淡黄色油として得た。
％）を淡黄色油として得た。
それ以上の実施例において、
化合物１７．１８．１９．２０．２１，２２．２３．２
７．２８．２９．３０．３１．３２．３３および３４を
、適切な出発化合物を使用して、実施例４に従って調製
する； 一実施例１に従って化合物２４； 実施例２に従って化合物２５．２６．３６．３７．３８
．３９．４０および４１ニ 一実施例１０に従って化合物４２； 実施例１１に従って化合物４３．４４および４５ ； 実施例８に従って化合物３５； 実施例Ｉ７ シスー２− ［［Ｎ−［３−（ヒドロキシアミノ）３−
オキノブロピル１アミノ］カルボニル］シクロヘキサン
カルボン酸。
７．２８．２９．３０．３１．３２．３３および３４を
、適切な出発化合物を使用して、実施例４に従って調製
する； 一実施例１に従って化合物２４； 実施例２に従って化合物２５．２６．３６．３７．３８
．３９．４０および４１ニ 一実施例１０に従って化合物４２； 実施例１１に従って化合物４３．４４および４５ ； 実施例８に従って化合物３５； 実施例Ｉ７ シスー２− ［［Ｎ−［３−（ヒドロキシアミノ）３−
オキノブロピル１アミノ］カルボニル］シクロヘキサン
カルボン酸。
白色結晶、融点１４５−１４８°Ｏ。
実施例１８
シス−２−［［Ｎ−Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキンア
ミノ）−２−オキソエチル１アミノ］カルボニル１シク
ロヘキサンカルボン酸。
ミノ）−２−オキソエチル１アミノ］カルボニル１シク
ロヘキサンカルボン酸。
白色結晶、融点１１５−１１８°Ｃ０
実施例１９
シス−２−［ＣＮ−Ｎ−（２−フェニルエチル）＝２−
（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル１アミノ１
カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸。
（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル１アミノ１
カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸。
白色結晶、融点８３−８５°Ｃ０
実施例２０
シス−２−［［Ｎ−［１−（３−フェニルエチル）２−
（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル１アミノ］カ
ルボニルトンクロヘキサンカルボン白色結晶、融点１４
８−１５０°Ｃ０ 実施例２１ トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシア
ミノ）−２−才キソエチル１−Ｎ−メチルアミノ１カル
ボニル１シクロヘキサンカルボン酸。
（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル１アミノ］カ
ルボニルトンクロヘキサンカルボン白色結晶、融点１４
８−１５０°Ｃ０ 実施例２１ トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシア
ミノ）−２−才キソエチル１−Ｎ−メチルアミノ１カル
ボニル１シクロヘキサンカルボン酸。
白色結晶、融点！７１−１７４°Ｃ０
実施例２２
／スー２− ［［Ｎ−［１−（２−フェニルエチル）２
− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］アミノ
］カルボニル１シクロペンタンカルボン酸。
− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］アミノ
］カルボニル１シクロペンタンカルボン酸。
白色結晶、融点１４７−１４８°Ｃ０
実施例２３
シスー２− ［［Ｎ−［＋−（３−フェニルエチル）２
−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル１アミノ１
カルボニル 白色結晶、融点１２２−１２６°Ｃ０ 実施例２４ シスー２− ［Ｎ− ［２−ベンジル−３−（ヒドロキ
ンアミノ）−３−オキソプロピル１アミノ］カルボニル
］ ンクロペンクンカルポン酸。
−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル１アミノ１
カルボニル 白色結晶、融点１２２−１２６°Ｃ０ 実施例２４ シスー２− ［Ｎ− ［２−ベンジル−３−（ヒドロキ
ンアミノ）−３−オキソプロピル１アミノ］カルボニル
］ ンクロペンクンカルポン酸。
白色結晶、融点１４３−１４６°Ｃ。
実施例２５
Ｉ・ランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシ
アミノ）−２−オキソエチル１−Ｎ−フェニルアミノ］
カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸。
アミノ）−２−オキソエチル１−Ｎ−フェニルアミノ］
カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸。
白色結晶、融点１５１−１５２℃。
実施例２６
７スー２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシアミ
ノ）２−オキソエチル］ーＮーエチルアミノ］カルボニ
ル］シクロヘキサンカルボン酸。
ノ）２−オキソエチル］ーＮーエチルアミノ］カルボニ
ル］シクロヘキサンカルボン酸。
白色結晶、融点１７２−１７４°Ｃ。
実施例２７
シスー２− ［ ［Ｎ− ［１−メチル−２−（ヒドロ
キンアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルアミノ
１カルボニル 白色結晶、融点８３−８４°Ｃ０ 実施例２８ トランス−２−［［Ｎ−［１−メチル−２−（ヒドロキ
シアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルアミノ１
カルボニル１シクロヘキサンカルボン酸。
キンアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルアミノ
１カルボニル 白色結晶、融点８３−８４°Ｃ０ 実施例２８ トランス−２−［［Ｎ−［１−メチル−２−（ヒドロキ
シアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルアミノ１
カルボニル１シクロヘキサンカルボン酸。
白色結晶、融点１ ３ ２ − １． ３ ４°Ｃ０実
施例２９ シス−２− ［ ［Ｎ− ［１−ベンジル−２−（ヒド
ロキンアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルアミ
ノ］カルボニル１ シクロヘキサンカルボン酸。
施例２９ シス−２− ［ ［Ｎ− ［１−ベンジル−２−（ヒド
ロキンアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルアミ
ノ］カルボニル１ シクロヘキサンカルボン酸。
粘性油。
実施例３０
トランス−２− ［［Ｎ− ［１−ベンジル−２−（ヒ
ドロキンアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルア
ミノ１カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸。
ドロキンアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルア
ミノ１カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸。
アイポリ−結晶、融点１４４−１４７°Ｃ０実施例３Ｉ
トランス−２− ［ ［Ｎ− Ｎ− （２−フェニルエ
チル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチ
ル１−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル１シクロヘキサン
カルボン酸。
チル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチ
ル１−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル１シクロヘキサン
カルボン酸。
粘性油。
実施例３２
シス−２− ［ ［Ｎ− ［１− （３−フェニルプロ
ピル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチ
ル１−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル１シクロヘキサン
カルボン酸。
ピル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチ
ル１−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル１シクロヘキサン
カルボン酸。
白色結晶、融点１９２℃（分解）。
実施例３３
トランス−２− ［ ［Ｎ− ［１− （３−フェニル
プロピル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソ
エチル１−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル１シクロヘキ
サンカルボン酸。
プロピル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソ
エチル１−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル１シクロヘキ
サンカルボン酸。
白色結晶、融点１５０−１５５°Ｃ０
実施例３４
シス−２ − ［ ［Ｎ − ［１ − （２−フェニ
ルエチル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オギソ
エチル］ーＮーメチルアミノ１カルボニル１ シクロペ
ンクンカルボン酸。
ルエチル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オギソ
エチル］ーＮーメチルアミノ１カルボニル１ シクロペ
ンクンカルボン酸。
白色結晶、融点１５０−１５１’ｏ０
実施例３５
トランス−２− ［［Ｎ− ［１−ベンジル−２−（ヒ
ドロキシアミノ）−２−オキソエチル１ −Ｎ−エチル
アミノ１カルボニル ン酸。
ドロキシアミノ）−２−オキソエチル１ −Ｎ−エチル
アミノ１カルボニル ン酸。
２つのラセミ体：
無色の結晶、融点１６７−１６９°Ｃ０アイポリ−結晶
、融点９６°Ｃ（分解）。
、融点９６°Ｃ（分解）。
実施例３６
トランスー２−［［Ｎ−［２−ベンジル−３−（ヒドロ
キンアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎエチルアミノ
１カルボニル１ シクロヘキサンカルボン酸。
キンアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎエチルアミノ
１カルボニル１ シクロヘキサンカルボン酸。
白色結晶、融点９４°Ｃ０
実施例３７
シスー２− ［［Ｎ−［３−（ヒドロキシアミノ）３−
オキソエチル１−Ｎ−エチルアミノ１カルボニル１シク
ロヘキサンカルボン酸。
オキソエチル１−Ｎ−エチルアミノ１カルボニル１シク
ロヘキサンカルボン酸。
無色の結晶、融点１４６−１４８°Ｃ８実施例３８
トランス−２−［［Ｎ−［３−（ヒドロキシアミノ）−
３−オキソエチル１−Ｎ−エチルアミノ］カルボニル 無色の結晶、融点＋４８−１５０°Ｃ０実施例３９ シス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシアミノ
）−２−オキソエチル］ーＮープロピルアミノ］カルボ
ニル１シクロヘキサンカルボン酸。
３−オキソエチル１−Ｎ−エチルアミノ］カルボニル 無色の結晶、融点＋４８−１５０°Ｃ０実施例３９ シス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシアミノ
）−２−オキソエチル］ーＮープロピルアミノ］カルボ
ニル１シクロヘキサンカルボン酸。
無色の結晶、融点８４−８６℃。
実施例４０
トランス−２−［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチル］ーＮープロピルアミノ］カル
ボニル］シクロヘキサンカルボン酸。
ノ）−２−オキソエチル］ーＮープロピルアミノ］カル
ボニル］シクロヘキサンカルボン酸。
無色の結晶、融点１３２−１３３°Ｃ０実施例４１
トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシア
ミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−プロピル）ア
ミン］カルボニル 無色の結晶、融点１３１’ｃ！。
ミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−プロピル）ア
ミン］カルボニル 無色の結晶、融点１３１’ｃ！。
実施例４２
トランス−２− ［ ［Ｎ− ［＋ーベンジル−２−（
メトキシアミノ）−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル］／
クロヘキサンカルボン酸。
メトキシアミノ）−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル］／
クロヘキサンカルボン酸。
白色結晶、融点ｔｏｏ−１０２°Ｃ０
実施例４３
シス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （Ｎ’ −ヒドロキ
シＮ″ーメチルアミノ）−２−オキソエチル１−Ｎメチ
ルアミノ１カルボニル１ シクロヘキサンカルボン酸。
シＮ″ーメチルアミノ）−２−オキソエチル１−Ｎメチ
ルアミノ１カルボニル１ シクロヘキサンカルボン酸。
白色結晶、融点１４４°Ｃ０
実施例４４
トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２−１’ −ヒドロキ
ン−Ｎ′−メチルアミノ）−２−オキソエチル］ーＮー
メチルアミン１カルボニル１シクロヘキサンカルボン酸
。
ン−Ｎ′−メチルアミノ）−２−オキソエチル］ーＮー
メチルアミン１カルボニル１シクロヘキサンカルボン酸
。
無色の結晶、融点＋２９°Ｃ０
実施例４５
Ｉ・ランス−２−［ ［Ｎ− ［３−（Ｎ′ −メチル
−Ｎ゛−ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピルＩＮ
ーメチルアミノ１カルボニル１シクロヘキサンカルボン
酸。
−Ｎ゛−ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピルＩＮ
ーメチルアミノ１カルボニル１シクロヘキサンカルボン
酸。
粘性油。
本発明の化合物のＡＣＥ阻害活性は、う・ノドの血清中
に含有されるＡＣＥによるイブリルーグリンンーグリン
ンの加水分解の阻害を決定することによって評価した。
に含有されるＡＣＥによるイブリルーグリンンーグリン
ンの加水分解の阻害を決定することによって評価した。
［ Ｃ ｓ。値は、１０ｇ投与量／阻害％曲線の線状部
分の回帰分析によって計算し ｌこ 。
分の回帰分析によって計算し ｌこ 。
次の表において、本発明の化合物の代表的化合物の群の
ＩＣ．。（ｎＭ）およびＥＤ．。静脈内の値を報告する
。
ＩＣ．。（ｎＭ）およびＥＤ．。静脈内の値を報告する
。
選択した化合物の投与量依存性抗高血圧活性を、麻酔し
た神経節遮断ラットに静脈内投与後、計算した。アンギ
オテンシンＩの反復した静脈内注射によって誘発した血
圧の増加の阻止を測定し、そして表中に報告したＥＤ，
。値は、作用最大時（すへての試験した化合物について
１分）において計算した。
た神経節遮断ラットに静脈内投与後、計算した。アンギ
オテンシンＩの反復した静脈内注射によって誘発した血
圧の増加の阻止を測定し、そして表中に報告したＥＤ，
。値は、作用最大時（すへての試験した化合物について
１分）において計算した。
抗高血圧作用の半減時間も計算し、表中に示しｔこ。
ＡＣＥ阻害
ＩＣ５゜（ｎＭ）
３．５
７．６
ト１．２
抗高血圧活性
ＥＤ５０静脈内
ｆｌ ＩＪ
ｔ％
分
０．０３５
０．０１６
０．０６０
０．１１３
０．０３８
０．０２２
１．５
ｏ、ｏｔｔ
化合物４は、麻酔したラットにおいて、生体内で、アン
ギオテンシン■によっておよびアンギオテンシンＩＩに
よって誘導した血圧の応答を阻害するその能力について
評価した。静脈注射した、この化合物は、投与量依存的
方法で３５μｇ／ｋｇのＥ Ｄ ｓ。値でアンギオテン
シンＩを阻害した。また、この化合物の生物学的活性の
半減時間（１５分）はきわめてすぐれることに、注意す
べきである。
ギオテンシン■によっておよびアンギオテンシンＩＩに
よって誘導した血圧の応答を阻害するその能力について
評価した。静脈注射した、この化合物は、投与量依存的
方法で３５μｇ／ｋｇのＥ Ｄ ｓ。値でアンギオテン
シンＩを阻害した。また、この化合物の生物学的活性の
半減時間（１５分）はきわめてすぐれることに、注意す
べきである。
作用最大は、化合物４について生体外投与後１分である
ことが認められた。
ことが認められた。
化合物４は、対照的に、すべてのＡＣＥ阻害剤として、
アンギオテンシンＩＩに対して１ｍｇ／ｋｇ静脈内の投
与量まで、血圧の応答に影響を及ぼさなかった。
アンギオテンシンＩＩに対して１ｍｇ／ｋｇ静脈内の投
与量まで、血圧の応答に影響を及ぼさなかった。
本発明の化合物が、マウスへの静脈内投与においてｌ０
００ｍｇ／ｋｇより大きいＬ Ｄ ｓ ｏで、非常に低
い急性活性を示すという事実を考慮すると、本発明の化
合物は、きわめてすぐれた方法で、治療学的使用のため
に適当であり、それにについてカプトグリルと同一程度
の大きさの投与量が予測される。
００ｍｇ／ｋｇより大きいＬ Ｄ ｓ ｏで、非常に低
い急性活性を示すという事実を考慮すると、本発明の化
合物は、きわめてすぐれた方法で、治療学的使用のため
に適当であり、それにについてカプトグリルと同一程度
の大きさの投与量が予測される。
治療学的使用のタイプが与えられると、本発明による製
薬学的組成物は、好ましくは、経口的ルートによって投
与できる形態（錠剤、カプセル剤など）である。それら
は、活性成分として、本発明の式（１）の化合物および
普通の担体および賦形剤を含有する。
薬学的組成物は、好ましくは、経口的ルートによって投
与できる形態（錠剤、カプセル剤など）である。それら
は、活性成分として、本発明の式（１）の化合物および
普通の担体および賦形剤を含有する。
薬理学的形態の調製は、この分野の標準の技術を使用し
て実施する。
て実施する。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
ｌ、式：
式中、
であり、
Ｒ１は、−Ｈ，−ＣＨ，、−ＣＨ，−ＣＨ，、Ｒ２は、
−Ｈｌ−ＣＨ，、−ＣＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）
ｘ、 ＣＨｚ ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦｌｚ ＣＨ
（ＣＨＩ）２、−ＣＨ，−ＣＩ−１゜−ＣＨ２−ＣＨ，
、ＣＨ２Ｃ６ＨａまたはＣ，Ｈ，であり、 Ｒ３は、−Ｈｌ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ，−（ニー飄 ＣＩ−１３または−Ｃ−Ｃ，Ｈ６であり、蕗 Ｒ６は、 − ＣＨ３、 −Ｃ２Ｈ６、 −ＣＨ２ Ｃ，Ｈ５または−ＨＣ Ｚであり、 Ｙは、−Ｈ。
−Ｈｌ−ＣＨ，、−ＣＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）
ｘ、 ＣＨｚ ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦｌｚ ＣＨ
（ＣＨＩ）２、−ＣＨ，−ＣＩ−１゜−ＣＨ２−ＣＨ，
、ＣＨ２Ｃ６ＨａまたはＣ，Ｈ，であり、 Ｒ３は、−Ｈｌ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ，−（ニー飄 ＣＩ−１３または−Ｃ−Ｃ，Ｈ６であり、蕗 Ｒ６は、 − ＣＨ３、 −Ｃ２Ｈ６、 −ＣＨ２ Ｃ，Ｈ５または−ＨＣ Ｚであり、 Ｙは、−Ｈ。
ＣＩ糧、または−ＣＨ（ＣＨ３）２
であり、
Ｚは、
Ｈ，−ＣＨ，、−Ｃ（ＣＨ３） ｓ、ｍは、０または
ｌであり、そして ｎは、０〜３である、 を有するシクａメチレン−１，２−ジカルボン酸のアミ
ド。
ｌであり、そして ｎは、０〜３である、 を有するシクａメチレン−１，２−ジカルボン酸のアミ
ド。
２、シス−２−［［Ｎ−［２−（ヒドロキシアミノ）−
２−オキソエチルコアミノ１カルボニル１シクロヘキサ
ンカルボン酸、 トランス−２−［ＩＮ−［２−（ヒドロキシアミノ）−
２−才キソエチル１−Ｎ−エチルアミノ１カルボニル１
シクロヘキサンカルボン酸、シスー２− ［［Ｎ−［２
−（２−ベンジル−３（ヒドロキシアミノ）−３−オキ
ソプロピル］アミ７］カルボニル］シクロヘキサンカル
ボン酸、シスー２− ［［Ｎ−［２−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチル］ −Ｎ−メチルアミン１カル
ボニル シス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシアミノ
）２−オキソエチル］ーＮーフェニルアミノ］カルボニ
ル トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシア
ミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルアミン１カル
ボニル トランス−（ＩＲ，２Ｒ）−２− ［ ［Ｎ− ［２（
ヒドロキンアミノ）−２−オキソエチル］Ｎーメチルア
ミノ］カルボニル カルボン酸、 シスー２− ［ ［Ｎ− ［１− （２−フェニルエチ
ル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル
］ーＮーメチルアミノ］カルボニル１ シクロヘキサン
カルボン酸、 シス−（ｉｓ，２Ｒ）−２− ［ ［Ｎ− ［２−（ヒ
ドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルア
ミノ］カルボニルＪ シクロヘキサンカルボン酸、 シス−２− ［ ［Ｎ− ［１−ベンジル−２−（メト
キシアミノ）−Ｎ−メチルアミン１カルボニルシクロヘ
キサンカルボン酸、 トランス−２− （ ［Ｎ− ［２−１’−ヒドロキン
−Ｎ′−メチルアミノ）−２−オキソエチルＩＮーエチ
ルアミノ１カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸、 メチルシス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシ
アミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルアミノ１カ
ルボニル１ シクロヘキサンカルボキンレート、 トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （アセチルオキ
ンアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーエチルアミノ］
カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、シス−２−
［ ［Ｎ− Ｎ−メチル−２−（Ｎ’ーアセトキシー
Ｎ′−アセチルアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメ
チルアミノ１カルボニル〕シクロヘキサンカルボン酸、 アセトキシメチルシス−２− ［ ［Ｎ− ［１−メチ
ル−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル１〜
Ｎ−メチルアミン１カルボニルヘキサンカルボン酸、 メチルシス−２− ［ ［Ｎ− ［１−メチル−２−（
アセトキシメチルオキシ）アミノ−２−オキソエチル］
ーＮーメチルアミノ］カルボニルロヘキサンカルボキシ
レート、 シス−２− ［ ［Ｎ− ［３− （ヒドロキシアミノ
）−３−オキソプロピル］アミノ１カルボニルクロヘキ
サンカルボン酸、 シスー２− ［ ［Ｎ− ［１−ベンジル−２−（ヒド
ロキシアミノ）−２−オキソエチルｊアミノＪカルボニ
ル１シクロヘキサンカルボン酸、シスー２− ［ ［Ｎ
− ［１− （２−フェニルエチル）−２− （ヒドロ
キシアミノ）−２−オキソエチル］アミノ１カルボニル
１シクロヘキサンカルボン酸、 シス−２−［［Ｎ−［１−（３−フェニルエチル＞ −
２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］アミノ
１カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸、 トランス−２−［［Ｎ−［２−（ヒドロキシアミノ）−
２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］カルボニル］
シクロヘキサンカルボン酸、シスー２− ［［Ｎ−［１
−（２−フェニルエチル）−２−（ヒドロキシアミノ）
−２−オキソエチル１アミノ］カルボニル］シクロペン
タンカルボン酸、 シス−２−［［Ｎ−［１−（３−フェニルエチル）−２
−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］アミノ１
カルボニル１シクロペンクンカルボン酸、 シス−２−［［Ｎ−［２−ベンジル−３−（ヒドロキシ
アミノ）−３−オキソプロピル１アミノ１カルボニル１
シクロペンタンカルボン酸、トランス−２−［［Ｎ−［
２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ −Ｎ
−フェニルアミノ］カルボニル シス−２−［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシアミノ）
２−オキソエチル１−Ｎ−エチルアミノ］カルボニル１
シクロヘキサンカルボン酸、シス−２− ［ ［Ｎ−
［１−メチル−２−（ヒドロキシアミノ）−２−才キ
ソエチル１−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル１シクロヘ
キサンカルボン酸、 トランス−２−［ ［Ｎ− ［１−メチル−２−（ヒド
ロキシアミノ）−２−オキソエチル］ーＮメチルアミノ
１カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、 シス−２− ［ ［Ｎ− ［＋−ベンジル−２−（ヒド
ロキシアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルアミ
ノ１カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、 トランス−２− ［ ［Ｎ− ［１−ベンジル−２（ヒ
ドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ーＮメチルアミ
ノ］カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、 トランス−２−［・［Ｎ− ［１− （２−フェニルエ
チル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチ
ル］ −Ｎ−メチルアミノコカルボニル１シクロヘキサ
ンカルボン酸、 シス−２− ［ ［Ｎ− ［１− （３−フェニルプロ
ピル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチ
ル１−Ｎ−メチルアミノ］カルボニル］ シクロヘキサ
ンカルボン酸、 トランス−２−［ ［Ｎ− ［１− （３−フェニルプ
ロピル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエ
チル］ーＮーメチルアミノ１カルボニル］／りロヘキサ
ンカルポン酸、 シス−２− ［ ［Ｎ− Ｎ− （２−フェニルエチル
） −２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル
１−Ｎ−メチルアミノ］カルボニルペンタンカルボン酸
、 トランス−２−［［Ｎ−［１−ベンジル−２（ヒドロキ
シアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーエチルアミノ１
カルボニル ルボン酸、 トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２−ベンジル−３（ヒ
ドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ーＮーエチル
アミノ１カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、 シス−２− ［ ［Ｎ− ［３− （ヒドロキシアミノ
）−３−オキソエチル］ーＮー二チルアミノ］カルボニ
ル１シクロヘキサンカルボン酸、 トランス−２− ［ ［Ｎ− ［３− （ヒドロキシア
ミノ）−３−オキソエチル１−Ｎ−エチルアミノ］カル
ボニル シス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシアミノ
）−２−才キソエチル１−Ｎ−プロピルアミノ］カルボ
ニル］ シクロヘキサンカルボン酸、トランス−２−［
［Ｎ− ［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエ
チル］ーＮープロピルアミノ１カルボニル トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシア
ミノ）−２−オキソエチル］ −Ｎ− （２−プロピル
）アミノ１カルボニル１シクロヘキサン力ルボン酸、 トランス−２−［［Ｎ−Ｎ−ベンジル−２（メトキシア
ミノ）−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル１シクロヘキサ
ンカルボン酸、 シスー２− ［［Ｎ−［２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’
−メチルアミノ）−２−オキソエチル］Ｎ−メチルアミ
ノ］カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、 トランス−２−［［Ｎ−［２−（Ｎ’−ヒドロキン−Ｎ
′−メチルアミン）−２−オキソエチルＪＮ−メチルア
ミノ１カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、およ
び ｌ・ランス−２−［ＩＮ−［３−（Ｎ′−メチルＮ′−
ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ −Ｎ−メ
チルアミン１カルボニル１シクロヘキサンカルボン酸か
ら成る群から選ばれた上記ｌ記載のシクａメチレン−１
，２−ジカルボン酸のアミド。
２−オキソエチルコアミノ１カルボニル１シクロヘキサ
ンカルボン酸、 トランス−２−［ＩＮ−［２−（ヒドロキシアミノ）−
２−才キソエチル１−Ｎ−エチルアミノ１カルボニル１
シクロヘキサンカルボン酸、シスー２− ［［Ｎ−［２
−（２−ベンジル−３（ヒドロキシアミノ）−３−オキ
ソプロピル］アミ７］カルボニル］シクロヘキサンカル
ボン酸、シスー２− ［［Ｎ−［２−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチル］ −Ｎ−メチルアミン１カル
ボニル シス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシアミノ
）２−オキソエチル］ーＮーフェニルアミノ］カルボニ
ル トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシア
ミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルアミン１カル
ボニル トランス−（ＩＲ，２Ｒ）−２− ［ ［Ｎ− ［２（
ヒドロキンアミノ）−２−オキソエチル］Ｎーメチルア
ミノ］カルボニル カルボン酸、 シスー２− ［ ［Ｎ− ［１− （２−フェニルエチ
ル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル
］ーＮーメチルアミノ］カルボニル１ シクロヘキサン
カルボン酸、 シス−（ｉｓ，２Ｒ）−２− ［ ［Ｎ− ［２−（ヒ
ドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルア
ミノ］カルボニルＪ シクロヘキサンカルボン酸、 シス−２− ［ ［Ｎ− ［１−ベンジル−２−（メト
キシアミノ）−Ｎ−メチルアミン１カルボニルシクロヘ
キサンカルボン酸、 トランス−２− （ ［Ｎ− ［２−１’−ヒドロキン
−Ｎ′−メチルアミノ）−２−オキソエチルＩＮーエチ
ルアミノ１カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸、 メチルシス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシ
アミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルアミノ１カ
ルボニル１ シクロヘキサンカルボキンレート、 トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （アセチルオキ
ンアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーエチルアミノ］
カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、シス−２−
［ ［Ｎ− Ｎ−メチル−２−（Ｎ’ーアセトキシー
Ｎ′−アセチルアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメ
チルアミノ１カルボニル〕シクロヘキサンカルボン酸、 アセトキシメチルシス−２− ［ ［Ｎ− ［１−メチ
ル−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル１〜
Ｎ−メチルアミン１カルボニルヘキサンカルボン酸、 メチルシス−２− ［ ［Ｎ− ［１−メチル−２−（
アセトキシメチルオキシ）アミノ−２−オキソエチル］
ーＮーメチルアミノ］カルボニルロヘキサンカルボキシ
レート、 シス−２− ［ ［Ｎ− ［３− （ヒドロキシアミノ
）−３−オキソプロピル］アミノ１カルボニルクロヘキ
サンカルボン酸、 シスー２− ［ ［Ｎ− ［１−ベンジル−２−（ヒド
ロキシアミノ）−２−オキソエチルｊアミノＪカルボニ
ル１シクロヘキサンカルボン酸、シスー２− ［ ［Ｎ
− ［１− （２−フェニルエチル）−２− （ヒドロ
キシアミノ）−２−オキソエチル］アミノ１カルボニル
１シクロヘキサンカルボン酸、 シス−２−［［Ｎ−［１−（３−フェニルエチル＞ −
２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］アミノ
１カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸、 トランス−２−［［Ｎ−［２−（ヒドロキシアミノ）−
２−オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノ］カルボニル］
シクロヘキサンカルボン酸、シスー２− ［［Ｎ−［１
−（２−フェニルエチル）−２−（ヒドロキシアミノ）
−２−オキソエチル１アミノ］カルボニル］シクロペン
タンカルボン酸、 シス−２−［［Ｎ−［１−（３−フェニルエチル）−２
−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］アミノ１
カルボニル１シクロペンクンカルボン酸、 シス−２−［［Ｎ−［２−ベンジル−３−（ヒドロキシ
アミノ）−３−オキソプロピル１アミノ１カルボニル１
シクロペンタンカルボン酸、トランス−２−［［Ｎ−［
２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ −Ｎ
−フェニルアミノ］カルボニル シス−２−［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシアミノ）
２−オキソエチル１−Ｎ−エチルアミノ］カルボニル１
シクロヘキサンカルボン酸、シス−２− ［ ［Ｎ−
［１−メチル−２−（ヒドロキシアミノ）−２−才キ
ソエチル１−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル１シクロヘ
キサンカルボン酸、 トランス−２−［ ［Ｎ− ［１−メチル−２−（ヒド
ロキシアミノ）−２−オキソエチル］ーＮメチルアミノ
１カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、 シス−２− ［ ［Ｎ− ［＋−ベンジル−２−（ヒド
ロキシアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーメチルアミ
ノ１カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、 トランス−２− ［ ［Ｎ− ［１−ベンジル−２（ヒ
ドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ーＮメチルアミ
ノ］カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、 トランス−２−［・［Ｎ− ［１− （２−フェニルエ
チル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチ
ル］ −Ｎ−メチルアミノコカルボニル１シクロヘキサ
ンカルボン酸、 シス−２− ［ ［Ｎ− ［１− （３−フェニルプロ
ピル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチ
ル１−Ｎ−メチルアミノ］カルボニル］ シクロヘキサ
ンカルボン酸、 トランス−２−［ ［Ｎ− ［１− （３−フェニルプ
ロピル）−２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエ
チル］ーＮーメチルアミノ１カルボニル］／りロヘキサ
ンカルポン酸、 シス−２− ［ ［Ｎ− Ｎ− （２−フェニルエチル
） −２− （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル
１−Ｎ−メチルアミノ］カルボニルペンタンカルボン酸
、 トランス−２−［［Ｎ−［１−ベンジル−２（ヒドロキ
シアミノ）−２−オキソエチル］ーＮーエチルアミノ１
カルボニル ルボン酸、 トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２−ベンジル−３（ヒ
ドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ーＮーエチル
アミノ１カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、 シス−２− ［ ［Ｎ− ［３− （ヒドロキシアミノ
）−３−オキソエチル］ーＮー二チルアミノ］カルボニ
ル１シクロヘキサンカルボン酸、 トランス−２− ［ ［Ｎ− ［３− （ヒドロキシア
ミノ）−３−オキソエチル１−Ｎ−エチルアミノ］カル
ボニル シス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシアミノ
）−２−才キソエチル１−Ｎ−プロピルアミノ］カルボ
ニル］ シクロヘキサンカルボン酸、トランス−２−［
［Ｎ− ［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエ
チル］ーＮープロピルアミノ１カルボニル トランス−２− ［ ［Ｎ− ［２− （ヒドロキシア
ミノ）−２−オキソエチル］ −Ｎ− （２−プロピル
）アミノ１カルボニル１シクロヘキサン力ルボン酸、 トランス−２−［［Ｎ−Ｎ−ベンジル−２（メトキシア
ミノ）−Ｎ−メチルアミノ１カルボニル１シクロヘキサ
ンカルボン酸、 シスー２− ［［Ｎ−［２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’
−メチルアミノ）−２−オキソエチル］Ｎ−メチルアミ
ノ］カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、 トランス−２−［［Ｎ−［２−（Ｎ’−ヒドロキン−Ｎ
′−メチルアミン）−２−オキソエチルＪＮ−メチルア
ミノ１カルボニル］ シクロヘキサンカルボン酸、およ
び ｌ・ランス−２−［ＩＮ−［３−（Ｎ′−メチルＮ′−
ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ −Ｎ−メ
チルアミン１カルボニル１シクロヘキサンカルボン酸か
ら成る群から選ばれた上記ｌ記載のシクａメチレン−１
，２−ジカルボン酸のアミド。
３、工程：
（ｉ）式：
式中、ＲＩ Ｒ２およびｍは上記第１項記載の意味を
有し、そしてＲ６はＨまたは保護基である、 を有するヒドロキサム基を含有するアミノ誘導体を、式
： 式中、ｎは上記＠Ｉ項記載の意味を有する、を有するン
クロメチレン１．２−ジカルボン酸またはその誘導体と
縮合させ、そして （１１）保護基Ｒ６を、それがＨと異なる場合、前記縮
合から得られるアミノ誘導体から除去する、からなるこ
とを特徴とする上記第１項記載の化合物を調製する方法
。
有し、そしてＲ６はＨまたは保護基である、 を有するヒドロキサム基を含有するアミノ誘導体を、式
： 式中、ｎは上記＠Ｉ項記載の意味を有する、を有するン
クロメチレン１．２−ジカルボン酸またはその誘導体と
縮合させ、そして （１１）保護基Ｒ６を、それがＨと異なる場合、前記縮
合から得られるアミノ誘導体から除去する、からなるこ
とを特徴とする上記第１項記載の化合物を調製する方法
。
４、前記保護基Ｒ６は、Ｈまたは−ＣＨ３、Ｃｄ−１，
、−Ｃ６Ｈ５から選ばれた保護基を表わす上記第３項記
載の方法。
、−Ｃ６Ｈ５から選ばれた保護基を表わす上記第３項記
載の方法。
５、前記縮合は、所望のシクロメチレン−１゜２−ジカ
ルボン酸の無水物を使用して実施する上記第３項記載の
方法。
ルボン酸の無水物を使用して実施する上記第３項記載の
方法。
６、前記シクロメチレン−１，２−ジカルボン酸との縮
合は、縮合剤の存在下に実施する上記第３項記載の方法
。
合は、縮合剤の存在下に実施する上記第３項記載の方法
。
７、前記縮合剤は、エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カーポジイミドまたはジシクロへキシルカ
ーポジイミドである上記第６項記載の方法。
ノプロピル）カーポジイミドまたはジシクロへキシルカ
ーポジイミドである上記第６項記載の方法。
８、前記保護基の前記除去は、接触水素化により実施す
る上記第３項記載の方法。
る上記第３項記載の方法。
９、前記縮合は、水、脂肪族アルコールおよび塩素化脂
肪族溶媒から選択される溶媒中で一５℃〜６０°Ｃの温
度において実施する上記第３項記載の方法。
肪族溶媒から選択される溶媒中で一５℃〜６０°Ｃの温
度において実施する上記第３項記載の方法。
１０、水の溶媒の場合において反応温度は、５°Ｃ〜室
温である上記第９項記載の方法。
温である上記第９項記載の方法。
ＩＩ、塩素化脂肪族溶媒は、塩化メチレン、クロロホル
ムおよびジクロロエタンから成る群より選択される上記
第９項記載の方法。
ムおよびジクロロエタンから成る群より選択される上記
第９項記載の方法。
１２、前記接触水素化は、脂肪族アルコール中で水素を
使用して室の温および圧力において標準の水素化触媒の
存在下に実施する上記第８項記載の方法。
使用して室の温および圧力において標準の水素化触媒の
存在下に実施する上記第８項記載の方法。
１３、Ｒ’がＨであるとき、前記縮合は、アルカリ性水
性の環境において４０°Ｃ以下、好ましくは室温におい
て実施する上記第３項記載の方法。
性の環境において４０°Ｃ以下、好ましくは室温におい
て実施する上記第３項記載の方法。
１４、工程：
（１）式：
％式％）
式中、ＲＩ Ｒ２およびｍは前述の意味を有する、
のアミノエステルを、式：
式中、ｎは既に述べた意味有する、
のシクロメチレン−１，２−ジカルボン酸また（よその
誘導体と縮合させ、そして （１１）得られるアミド誘導体をヒドロキシルアミンま
たはＮ−アルキルヒドロキシルアミンと反応させて、式
（１）の所望の化合物を生成する、からなることを特徴
とする上記第１項記載の化合物を調製する方法。
誘導体と縮合させ、そして （１１）得られるアミド誘導体をヒドロキシルアミンま
たはＮ−アルキルヒドロキシルアミンと反応させて、式
（１）の所望の化合物を生成する、からなることを特徴
とする上記第１項記載の化合物を調製する方法。
Ｉ５、前記縮合は、上記第５．６．７．９、ｌＯまたは
１１項記載の各々の条件下に実施する上記第１３項記載
の方法。
１１項記載の各々の条件下に実施する上記第１３項記載
の方法。
１６、ヒドロキシルアミンまたはＮ−アルキルヒドロキ
シアミンとの反応は、水、アルコールおよびそれらの混
合物から選択される溶媒中で室温において実施する上記
第１３項記載の方法。
シアミンとの反応は、水、アルコールおよびそれらの混
合物から選択される溶媒中で室温において実施する上記
第１３項記載の方法。
１７、シクロメチレン−１，２−ジカルボン酸または無
水物を、水性アルカリ媒体中で、４０°Ｃよす高い温度
でアミノヒドロキサム酸と縮合させることを特徴とする
上記の式（Ｉ）においてｍがｌである化合物を調製する
方法。
水物を、水性アルカリ媒体中で、４０°Ｃよす高い温度
でアミノヒドロキサム酸と縮合させることを特徴とする
上記の式（Ｉ）においてｍがｌである化合物を調製する
方法。
１８、縮合が室温で行われることを特徴とする上記第１
８項記載の方法。
８項記載の方法。
１９、工程：
（ｉ）式：
式中、Ｒ７は、−ＣＨ，、−Ｃ２Ｈ、、ｎは、０〜３の
整数である、 を有するシクロメチレン−１，２−ジカルボン酸のアル
キルモノエステルヲ、式 式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、前述の意味を有する、 を有するアミノヒドロキサム酸誘導体と縮合させ、そし
て （ｉ ｉ）生成したアミドエステルを、（ａ）Ｒ’がメ
チルまたはエチルである式（１）の化合物を所望すると
きは、接触水添してベンジル基を除し、 （ｂ）Ｒ’、Ｒ′およびＲ５がＨである式（Ｉ）の化合
物を所望するときは、アルカリ加水分解に引続いて接触
水添する、 からなることを特徴とする上記第１項記載の化合物を調
整する方法。
整数である、 を有するシクロメチレン−１，２−ジカルボン酸のアル
キルモノエステルヲ、式 式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、前述の意味を有する、 を有するアミノヒドロキサム酸誘導体と縮合させ、そし
て （ｉ ｉ）生成したアミドエステルを、（ａ）Ｒ’がメ
チルまたはエチルである式（１）の化合物を所望すると
きは、接触水添してベンジル基を除し、 （ｂ）Ｒ’、Ｒ′およびＲ５がＨである式（Ｉ）の化合
物を所望するときは、アルカリ加水分解に引続いて接触
水添する、 からなることを特徴とする上記第１項記載の化合物を調
整する方法。
２０、縮合工程（ｉ）は、上記第４．６．７．９、ｌＯ
および１１項記載の条件下に行うことを特許とする上記
第１９項記載の方法。
および１１項記載の条件下に行うことを特許とする上記
第１９項記載の方法。
２１、工程（ｉｉ）の接触水添は、上記第１２項記載の
条件下に行うことを特徴とする上記第１９項記載の方法
。
条件下に行うことを特徴とする上記第１９項記載の方法
。
２２、該アルカリ加水分解は、室温および溶媒としての
水を含む温和な条件下に行うことを特徴とする上記第１
９項記載の方法。
水を含む温和な条件下に行うことを特徴とする上記第１
９項記載の方法。
２３、式：
％式％
式中、Ｒ１，Ｒ２及びｍは、前述の意味を有する、
を有するアミノヒドロキサム酸を、式、式中、Ｚは、前
述の意味を有する、 を有する無水物と、２０°Ｃより低い温度で、触媒量の
４−Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミノピリジンの存在下に反応
させることを特徴とする、上記第１項記載の式（Ｉ）に
おいてＲ３および／ま たはＲ２が基Ｚ−Ｃ−を表わす化合物を調製する方法。
述の意味を有する、 を有する無水物と、２０°Ｃより低い温度で、触媒量の
４−Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミノピリジンの存在下に反応
させることを特徴とする、上記第１項記載の式（Ｉ）に
おいてＲ３および／ま たはＲ２が基Ｚ−Ｃ−を表わす化合物を調製する方法。
２４・式：
式中、ＲＩ Ｒ２、ｍおよびｎは、前述の意味を有す
る、 を有するアミドエステルをアシロキシメチルハライドと
反応させ、反応生成物を接触水添することを特徴どする
、上記第１項記載の式（Ｉ）において、 Ｏ 式中、Ｙ８よびＺは、前述の意味を有する、である化合
物を調製する方法。
る、 を有するアミドエステルをアシロキシメチルハライドと
反応させ、反応生成物を接触水添することを特徴どする
、上記第１項記載の式（Ｉ）において、 Ｏ 式中、Ｙ８よびＺは、前述の意味を有する、である化合
物を調製する方法。
２５、式：
式中、ＲＩＲＺ、ｍ、ｎおよびＲ６は、前述の意味を有
する、 を有する化合物をアシロキシメチルハライドと反応させ
、ヒドロキサム基において○−アシル化された生成中間
体から保護基を除去することを特徴とする、上記第１項
記載の式（Ｉ）において、Ｙ ○ 式中、Ｙ及びＺは、前述の意味を有する、である化合物
を調製する方法。
する、 を有する化合物をアシロキシメチルハライドと反応させ
、ヒドロキサム基において○−アシル化された生成中間
体から保護基を除去することを特徴とする、上記第１項
記載の式（Ｉ）において、Ｙ ○ 式中、Ｙ及びＺは、前述の意味を有する、である化合物
を調製する方法。
２６、該アシロキシメチルハライドとの反応は、少くと
も初期においては２０°Ｃより低い温度で、無水状態で
かつ窒素雰囲気下に実施することを特徴とする上記第２
４及び２５項記載の方法。
も初期においては２０°Ｃより低い温度で、無水状態で
かつ窒素雰囲気下に実施することを特徴とする上記第２
４及び２５項記載の方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＾１は、−Ｈ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、
−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ＿２ ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾２は、−Ｈ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、
−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ
＿３−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ＿２−
ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ
＿５または−Ｃ＿６Ｈ＿５であり、 Ｒ＾３は、−Ｈ、−ＣＨ＿３、−Ｃ＿２Ｈ＿５、▲数式
、化学式、表等があります▼ＣＨ＿３または▲数式、化
学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾５は、−Ｈ、−ＣＨ＿３、−Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ
＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５または▲数式、化学式、表等があり
ます▼であり、 Ｙは、−Ｈ、−ＣＨ＿３または−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２
であり、 Ｚは、−Ｈ、−ＣＨ＿３、−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３、−Ｃ
Ｈ（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾４は、Ｒ＾５または▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり、 ｍは、０または１であり、そして ｎは、０〜３の整数である、 を有するシクロメチレン−１，２−ジカルボン酸のアミ
ド。 ２、工程： （ｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｍは特許請求の範囲第１項
記載の意味を有し、そしてＲ＾３はＨまたは保護基であ
る、 を有するヒドロキサム基を含有するアミノ誘導体を、式
： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎは特許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 を有するシクロメチレン１，２−ジカルボン酸またはそ
の誘導体と縮合させ、そして （ｉｉ）保護基Ｒ＾６を、それがＨと異なる場合、前記
縮合から得られるアミノ誘導体から除去する、ことから
なることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合
物を調製する方法。 ３、工程： （ｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｍは前述の意味を有する、 のアミノエステルを、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎは既に述べた意味を有する、 のシクロメチレン−１，２−ジカルボン酸またはその誘
導体と縮合させ、そして （ｉｉ）得られるアミド誘導体をヒドロキシルアミンま
たはＮ−アルキルヒドロキシルアミンと反応させて、式
（ I ）の所望の化合物を生成する、からなることを特
徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物を調製する
方法。 ４、工程： （ｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾７は、−ＣＨ＿３、−Ｃ＿２Ｈ＿５、ｎは、
０〜３の整数である、 を有するシクロメチレン−１，２−ジカルボン酸のアル
キルモノエステルを、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｍは前述の意味を有する、を
有するアミノヒドロキサム酸誘導体と縮合させ、そして （ｉｉ）生成したアミドエステルを、 （ａ）Ｒ＾５がメチルまたはエチルである式（ I ）の
化合物を所望するときは、接触水添してベンジル基を除
し、 （ｂ）Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５がＨである式（ I
）の化合物を所望するときは、アルカリ加水分解に引続
いて接触水添する： からなることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
化合物を調整する方法。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｍは、前述の意味を有する、 を有するアミノヒドロキサム酸を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚは、前述の意味を有する、 を有する無水物と、２０℃より低い温度で、触媒量の４
−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミノピリジンの存在下に反応さ
せることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の式
（ I ）においてＲ＾３および／またはＲ＾４が基▲数
式、化学式、表等があります▼を表わす化合物を調製す
る方法。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｍおよびｎは、前述の意味を有
する、 を有するアミドエステルをアシロキシメチルハライドと
反応させ、反応生成物を接触水添することを特徴とする
、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）において、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＹおよびＺは、前述の意味を有する、である化合
物を調製する方法。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｍ、ｎおよびＲ＾６は、前述の
意味を有する、 を有する化合物をアシロキシメチルハライドと反応させ
、ヒドロキサム基においてＯ−アシル化された生成中間
体から保護基を除去することを特徴とする、特許請求の
範囲第１項記載の式（ I ）において、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｙ及びＺは、前述の意味を有する、 である化合物を調製する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8820172A IT1224627B (it) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | Ammidi di acidi ciclometilen_1,2_dicarbossilici adattivita' terapeutica, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| IT20172A/88 | 1988-04-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH026452A true JPH026452A (ja) | 1990-01-10 |
Family
ID=11164400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1092774A Pending JPH026452A (ja) | 1988-04-12 | 1989-04-12 | シクロメチレン―１，２―ジカルボン酸類のアミド類 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5095137A (ja) |
| EP (1) | EP0337348B1 (ja) |
| JP (1) | JPH026452A (ja) |
| KR (1) | KR900016097A (ja) |
| CN (1) | CN1037344A (ja) |
| AT (1) | ATE101126T1 (ja) |
| AU (1) | AU611796B2 (ja) |
| BG (1) | BG60556B1 (ja) |
| CA (1) | CA1314903C (ja) |
| DD (1) | DD294014A5 (ja) |
| DE (1) | DE68912811T2 (ja) |
| DK (1) | DK173689A (ja) |
| ES (1) | ES2061759T3 (ja) |
| FI (1) | FI891712A7 (ja) |
| HU (1) | HU206194B (ja) |
| IL (1) | IL89895A0 (ja) |
| IN (2) | IN169836B (ja) |
| IT (1) | IT1224627B (ja) |
| MX (1) | MX15635A (ja) |
| NO (1) | NO177851C (ja) |
| NZ (1) | NZ228688A (ja) |
| PL (1) | PL159413B1 (ja) |
| PT (1) | PT90254B (ja) |
| RO (1) | RO104347B1 (ja) |
| RU (2) | RU2004538C1 (ja) |
| UA (1) | UA15920A (ja) |
| YU (1) | YU73889A (ja) |
| ZA (1) | ZA892674B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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