PL159413B1 - cyklometyleno-1,2-dikarboksylowych PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób w ytw arzania nowych pochodnych am i- dów kwasów cyklom etyleno-1,2-dikarboksylow ych z kw asam i am inohydroksam ow ym i o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 4a lub 4b, R 1 ozna- cza atom w odoru, grupe -CH3, -CH2CH3, -CH/CH3/2, o wzorze 5, o wzorze 6 lub o wzorze 7, R oznacza atom w o d o ru , g ru p e -C H 3, -CH 2CH 3, -C H /C H 3/2, -CH2CH2CH3, -CH2-CH/CH3/2, -C H 2C H 2C H 2C H 3, o wzorze 5 lub o wzorze 9, R 3 oznacza atom w odoru, grupe -CH3, -CH2CH3, o wzorze 10 R4 oznacza atom w odoru, grupe benzylow a lub alkilow a, R5 oznacza atom w odoru, grupe -CH3, CH2CH3, m oznacza zero lub 1, a n oznacza liczbe calkow ita zm ieniajaca sie od zera do 3, znamienny tym, ze pochodna zaw ierajaca reszte hydroksam ow a o ogólnym wzorze la , w którym R 1, R2, R3 i m m aja wyzej podane znaczenie z ew entualnie zabezpieczona za pom o- ca grupy benzylowej lub alkilowej grupa hydroksylow a, kondensuje sie z pochodna kw asu cyklom etyleno-1,2- dikarboksylow ego o ogólnym wzorze 4, w którym R5 i n m aja wyzej podane znaczenie, ew entualnie taka jak ester, bezw odnik, chlorek kw asowy lub weglan i usuwa sie ew entualnie grupe ochronna R4 z pochodnej amidowej powstalej w wyniku kondensacji. (74) Pelnomocnik: PHZ "Polservice", Warszawa, PL Wzór 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych amino-hydroksamowych pochodnych amidów kwasów cyklometyleno-1,2ddikaroossylowych wykazujących aktywność przeciw nadciśnieniu·

Związki wytwarzane według wynalazku maję wzór ogólny 1, w którym A oznacza grupę o wzorze 4a lub 4b, oznacza atom wodoru, grupę -CH3, -CH2CH3, -CH/CH^g, o wzorze 5, ^{o w}zorze 6 o wzorze 7^, R² oznacza atom wodoru, ^grup^ę -C^, -CH2CH3, -CH/CH^2« ~^CHgCHgCH3« -CH2-CH/CH^^g, -CH^H^H^H³, o wzorze 5 lu^b o wzorze % R³ oznacza atom wodoru, grupę -CH·^ -CH₂CH^g, o wzorze 10 lu^b o ^wzorze ^{11, r4} oznacza atom wodoru, ^grup^ę benz^sloo^ę lu^b ^kUow^ R⁵ ozi^z¹ atom wodoru^{, g}rup^ę -C^, m oznacza zero lub 1, a n oznacza liczbę całkowitę zmieniającą slę od zera do 3.

Związki wytwarzane według wynalazku przedstawiaję grupę amidów cykl^ety^n1,2-dkkarloksylowych o konfiguracji cls lub trans przyłączonych do pierwszo- lub drugorzędowaj grupy aminowej kwasu lmill-hydrokeamlwtgo. .

Związki wytwarzane według wynalazku, na podstawie wyników badań ln vitro wykazuję działanie lnhibitująca działanie enzymów kory nadnercza /ACE/, /enzymów, których działanie powoduje przekształcenie angiotansyny I w silną endogeelcznie, widującą ciśnienie angiotensynę 11/ i których aktywność przeJiwnadc1śliθnlowę trzeba uważać za zbliżoną do poprzednich, ocenioną dla niektórych związków u szczurów z samorodnym nadciśnieniem, a zwłaszcza u zwierząt zarówno trzeźwych Jak i uśpionych, u których nadciśnienie wywołane przez alglltθnβynę 1«

Oo leczenia różnych form nadciśnienia naczyniowego znane eą i szeroko stosowane leki inhibltujące enzymy kory nadnercza /ACE/, które również stosowane sę do leczenia zatorowych schorzeć serca·

Pierwszym i głównym lakiem inhibitjęcymrn enzymy kory nadnercze był i Jest kwas i-/ 3-merkaptOl2-mθtySolpΓopionlSol-l-pilolidll022-karloksyloos, znany równi.eż pod nazwę /DC3/ Captoprrl o wzorze 2. Obecnie, poza Csp^R^eem w praktyce farmaceutycznej na skalę światową stosowane sę Enalapril i Lysinoprol. Przypuszcza się, że terapeutyczne działanie tych związków spowodowane Jest głównie 1lhibilowantθm enzymów klnwθr3yJlyJh αngiltθnayls 1, plazmatycznych i określonych tkankowych układów z wydatnym zmniejszeniem poziomów endogeliczl1e silnej, wywo^Jącej ciśnienie αlgiltθnayny II. 2 drugiej strony, ze względu na fakt, ża 1lhibllowania onzymów kory nadnercza wywołuje również moeabolizm z>mnioJlzejgJy br^y^i-ninę, wzrost poziomu tego rozezerzającago naczynia i moczopędnego środka może częściowo wyjaśnić działanie prztJlonedciśnienlooJe tych laków,

V przypadku nadciśnienia połączonego z ni3kim poziomem αlgiltonsyny II efekt inhibitorów rnzymów kory nadnercza może być przypisany pośredniemu działaniu z powodu kolizji z neurlgelicznym skurczem naczyń /przy którym leurl8smpoΐyJZlα transmisja staje sig łatwiejsza/ .

Związki wytwarzane według wynalazku różnię się od wyżej wspomnianych związków 1 od innych inhibUorów enzymów kory nadnercza opisanych w literaturze, ponieważ ich karboksylowe zakończona część /p^Nd^^^nie zdolna do oddziaływania na określone aktywne centra enzymów/ składa się z amidu kwasu Jykllmθtylelo-l,2-dilarloS8ylowegl /wzór 3a/, podczas gdy u wszystkich znanych enzymów kory nadnercza składa się ona z amidów cykUcznych lub l^^wych aminlkoasro /wzór 3b 1 3c/. Ze względu na tę chemiczną właściwość wspólną dla wszystkich związków wytwarzanych według wynalazku, związki te poza ich nowością, posiadają ewidentnie oryginalną właściwość strukturalną w porównaniu do znanych związków, dzięki czemu związki te posiadają specyficzne charakterystyki Jaśli chodzi o właściwości farmakoterapeutyczne.

Z farmakologicznego punktu widzenia związki wytwarzane według wynalazku. Jak opisano wyżej, mają zdolność I^^Uownia enzymów kory nadnercza, co potwierdzono badaniami in vitn, które w próbach aktywności funkcjonalnej pozwalają łatwo na osiągnięcie długotrwałego efektu przeclwnadciśliθniowegl.

Sposób według wynalazku realizuje się następująco: kwas JykllmθtySβnnll,2-blOarboksyl^y, zwłaszcza Jego część kwasową kondensuje się z pochodną a^^nową mającą podstawio4

159 413 nę alkilem lub benzylem grupę hydroksamowę. Produkt kondensacji z kolei, Jeśli podstawnikiem Jest grupa benzylowa poddaj się katalitycznej hydroggnSzacj1 w celu usunięcia ^gr^{upy b}enzy].owe^j 1 otrzymania zwięzltu o wzorze 1, w ^którym R³ 1 R^{4 k}ażd^y oznacza ^atom wodoru.

Etap konddensaji może być prowadzony dwojako, a mianowicie i

- mmtoda a/ w reakcji wspommnanej pochodnej aminowej z bezwodnikiem kwasu cyklometyleno1,2-blke rbok8yJowngoj

- mmoda b/ w reakcji pochodnej aminowej z kwasem bilnrbokβyJowym lub Jego pochodnę takę jak bezwodni chlorek kwasowy lub w^ę^lian w obecności środka kondennujęcego. Ten ostatni może być typu znanego, a korzystnie sOiuJi się etylo-N'-/* 3-dimθtylJamino-propyloJ karbodlimld /WSC/ albo dicykloheksylokcrbJdiimid /DCC/·

Powyższy proces syntetycznie przedstawia schemat 1.

Proces konden^aci może być prowadzony w rozpuszczalniku takim Jak woda, alifatyczne alkohole takie Jak na przykład ιμιθη^, etanol, butanole 1 chlorowane rozpuszczalniki organiczne takie Jak chlorek mm^lmu, chloroform, dichloroetany w zakresie temperatury od -5°C do 6O°C, zwracajęc uwagę na prowadzanie makeci w niskiej temperaturze /pomiędzy -5°C do tnmpplatury pokoo^ej Jeśli rozpuszczalnikom Jest woda lub wodna mieszanina· Z kolei usuwanie ochronnych grup benzylowych drogę katalitycnnego hydogenizowania prowadzi się w clfCitycsnych alkoholach takich Jak mmOnol czy etanol, wodorem w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnienOm w obecności standardowych ^^^ζβ^όί^ takich jek pallad na węglu.

Aktywność inhalowania enzymów kory nadnercza zwięzltów wytwarzanych według wynalazku badano przez określenie InhibUowania hydrolizy lppurylo-gllcylo-glicyny, sztucznego substratu,przez surowicę szczurów, zawierającą enzymy kory nadnercza. Wartość ΙΟ^θ wyUczono drogę analizy regresyjnaj krzywej zależności lnno^wej części log dawki do procentu inhibiowania.

W poniższej tablicy podano wartości ICgg /nM/ i EOgg grupy zwlęzków reprezentatywnej dla zwięzltów wytwarzanych według wynnlazku.

Prceyiwnadclśnlenlowg aktywność zalożnę dawki wybranych związków wyliczono po dożylnym podaniu uśpionym szczurom z blokadę gcsglionJwę· ^h^loG^nia wzrootów ciśnienia

krwi wywołanego przez powtórna wprowadzenie dożylne nigiJtensyny i mierzono i wartości Εϋ^θ podano w tablicy wyliczano w moαmnnin mckdyInmlncgJ efektu /1 min. dla wszystkich badanych związków/ wyliczono również i podano czas półtιΎJCiic tjyg dzielenia ρrzeciwicdyiśnίoiowego
’ Przykład 1 a	’ enzymów 1 1 kory nadnercza ACE ’ i ICgo /nH/ i	Aktywność przoyiwncdciśninniGwc ED50 ióV. ' t 1/2	. - O O O _____—J 1
1	1	1	... -'m/kg___	_ - l_	min.	1
1 i |	J 1600	1		1		1
ι III	i 6	1	0,035	1	15	1
1 VI	i 3,5	1	0,016	1		1
1 XII	' 20	1	0.060	1	15	1
‘ IX	' 400	|		1		a
, XXI	i 30	1		1		a
, XXII	i 30	1		1		1
ι X!	i 28000	1				1
1 V	i 62	1				a
l II	• 3500	1		|		1
1 IV	i 730	1		1		a
1 XII	i 10000	1		a		1
1 XXIV	i 135	1		a		1
, XVIII	, 25/15/	1	0,113	1		a
i yaptoprrl 1,2	i	0,011	>	9	1

159 413

Jeśli wziąć pod uwagą, że związki wytwarzane według wynalazku wykazują bardzo niską ostrą toksyczność z LD^q niższą niż 1000 mg/kg przy podawaniu dożylnym myszom, widać ^raźnie, że związki te doskonale nadają sią do celów leczniczych, dla których przewiduje sią dawki tego samego rządu wielkości co dla Captoprrlu.

Kommpzycje farmaceutyczne dla celów leczniczych, zawierające Jako składnik aktywny związki wytwarzane według wynalazku wraz z konwennjonalnymi nośnikami 1 zaróbkami korzystnie mają postać, umooliwiającą podawanie doustne /tabletki, kapsułki 1 tym podobne/.

Komonycje farmaceutyczne w wybranej postaci wytwarza sią standardowymi znanymi sposobami.

Poniższe przykłady przedstawiają wytwarzanie szeregu związków sposobem według wynalazku.

T/opp/atury topnienia określano w aparacie KofIera bez korekty. Wszystkie zwi^ązki miały wi.dmo w ^podczerwieni i. ¹HNMR z^godne z icti rrzewidzian^ą stru^ktur^ą i miały wyniki anall.zy elementarnej w ^grani.cac^{h +0},4% od wyliczonej wartości, z wyj^ątkiem t^yc^h, które zaznaczono. Niektóre rozpuszczalniki określano powszechni/ przyjątymi skrótami: THF-tetrahydrofuran, OCCcdicykloheksylokarbodiioid, AcOKKooctan /tylu, WSCcetylo-N*-,^ 3dime tyloaoinopropylo //aarbodł-ioid.

Przykład I. Kwas cis-2^ £ N-/ 2-/hyiΓoktylO0no/-2-oktoθtylo ./amino J karbonylo-cykloheksanokarboksylowy.

Oo roztworu 1,2 g /4,07 omola/ triflurroodenu kwasu O-bθnzylo-amino-azθtohydroksamowago w 30 ol wody dodano 1,0 ol 4 normalnego NaOH powodując wytrącenia krystalicznego produktu.

□o zawiesiny tej przy oi/szaniu dodano porcjami w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej 0,628 g /4,07 οιγιο^/ bezwodnika kwasu cykloheksano-l ,2ddilar0kt^yrowθgu i 1,02 ml 4 normalnego NaOH tak, aby prz/z cały czas mieszanina reakcyjna miała pH=10. Mieszaniną reakcyjną lekko opalizującą mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym po przesączeniu klarowny roztwór zakwltzunu 10% kwasem solnym do pHol, przy chłodzeniu lodem, powodując w ten sposób wytrącenie sią 0,9 g /wyd. 66:% O-b/nzyloweJ pochodnej amidowej w postaci kryształów o barwi/ kości słoniowej o temperaturze topnienia 141 - 143^.

0,7 g /2,09 ΐΜηο^/ tej substanczi pośredni/j rozpuszczono w 45 ml etanolu uwodorniano w temperaturze pokojow/j w obecności 10% Pd na węglu. Wyliczone ilość 50 ml wodoru została zaobsor'^owana w ciągu 4 godzin. Roztwór etanolowy po odsączeniu katalizatora odparowano do sucha, a pozostałość składającą sią z higrutkuriJnych kryształów oczyszczono przez krystalizację z acetonem uzyskując 0,27 g /wyd. 53% ocz/kiwanej pochodnej amidowej o ^opere^rze topnienia I3³ - 1³5°C /z rozkładl/o/.

Przykład II. Kwas cis-2^ £ N-£ 2-benzylo-3-/hyduoksyamino/-3-oktopropylo /moim ,/larbonylu ./lylrh/θk9akarbσksylowy.

Oo roztworu 4 g /20,0 ooli^ kwasu 2-renzylo3--omiuparo-oionohydroksooowago /wytworzonego w reakcji estru motylowego kwasu 2-b/naylo-3lmminopprrprnoowθgu z hyiruktyInoiną/ w ⁷⁰ ol wo^dy i 6 ol ⁴ normalnego Na^OH mieszają w temperaturze 20 - 25°C do^no Jednocześnie w ciągu J/dnej godziny 3,1 g /20,0 οπιο^/ bezwodnika kwasu zyklohekstliol,2diklrboksyUowegu w 4 ml 4 normalnego NaOH prz/z cały czas dodawania utrzymując wartość pH mieszaniny równą 11. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 20 - 25°C mieszaniną zakwatzono do pHol 10% HCl i ekstrahowano CHCCg Chloroform odparowano, a pozostałość o barwi/ kości słoniowej przekrys t^tłUowNi^no z acetonu, uzyskując 1,48 g /wyd. 26,6% uza/klwaiego zwi^ązku w ^postaci (białych kr^ztdów o temperaturze tu^pn^enia 171 - 175°C.

Przykład III, Kwas cis-2-££ N-/ 2-hyiroktyaminiU-2-oktoθtylo ./22-Nmetyloamino ,7karboiylu _</-lyklo/kSlinokarboktylowl.

Oo mieszanego roztworu 1,60 g /10,4 urnioa/ bezwodnika kwasu zis-cykrohθksano1,2-blkarboksyrowegu w 20 ol dizhlorometanJ w ltm3sfeaze azotu dodano roztwór 3,08 g

159 413 /10,0 mmola/ trifluorooctanu kwasu O-benzylo-sarkozyno-hydroksamowego i 3,0 ml /21,5 mmola/ trSahylsaoiny w 30 ml dichlorometanu. Po 3 godzinach mieszaninę przemyto 2 x 10 ol 5% HCl, zneutoslOoowano 10% KsHCO^ i wysu-zoyk nsd MgSO^. Rozpuuszcalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, e pozostałość przekrystaiίnowano z mieszaniny aceton/etsr, uzyskując 3,40 g /95% wydaanoścc/ przejśc^Nego produktu *O-benzyloaaidkwego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienie 13O°C. Związek ten w ilości 2,35 g /6,75 mmmka/ uwodorniono w 30 ml mmtanolu w obecności 10% Pd/C w ciągu 2 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym c/śnlθntθm w temponaturze 5°C produkt zadano dichlorometanem uzyskując 1,25 g /71% wydytnonśi/ tytukowθgk związku w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 131 - 133°C.

Przykład IV. Kwas transf// N-/ 2-hydrorsyamanyn-2-okθoetylk y-Nmθtyloam/no ./kaΓbonyho_ycyklopentankkarbkk-ylkwy.

1,16 g /7,34 mmmna/ kwasu trans-cyklopentayo-l,-ydikaΓOrShynowθgk -olubllOkowaw roztworze HgOOt-butanol. Do roztworu tego dodano 1,42 g /7,34 mmmka/ kwasu O-banzyloN-metylosamynoacθkhhydkrSsamooego, po czym pH skorygowano do 4,5 1 normalnego NaOH. Porcjami dodano 1,30 g /7,34 mmmka/ WSC utrzymując wartość pH=4,5. Po 22 godzinach mieszania w pokojowej ttapθtaturze roztwór reakcyjny ekstshhowsno trzykrotnie CHClg. Przez odparowanie ^^γο^οο^ uzyskano pochodną O-btnoyloaaidową w postaci białych kryształów w ilości 1,15 g /wydajność 47%. Tak otrzymany produkt rozpuszczono w 10 ml metanolu i w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnienema uwodorniono w obecności 10% palladu na węglu, otrzymując oczekiwany produkt w ilości 0,7 g /wydajność 83%/ w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 10⁷ - 111°C.

Przykład V. Kwas cis-2-/T £ N-/ l-/--fnhykoθhyko/-2-/hydrrSsyamino/-2oksoetylo h^r-N-mttykoamino ^karbonylo_/chrkloerSsynokarbok-ylowy.

Do ait-oaytgo roztworu 1,24 g /8,0 mmmli/ bezwodnika kwasu cis-cykkoher-snodiktrboksykowθgo w 50 ml CHgClg dodano powoH w temperaturze pokojowej 100 ml roztworu zawierającego 2,24 g /8,0 mmmli/ kwasu 0-beyzylo-2-mβthloamiyo-4-fβnhlo-butanohyyoortamkwtgo i 0,81 g /8,0 ιππιοη/ triθt:ynoamiyy, po czym mieszaniną reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. CHgClg odparowano pod za^lejs^^i^r^-^m ciśnieniem, a pozostałość okzpu-zcokno w 5% wodnym roztworze NsOH. Zakwaszenie tego roztworu stężonym HCl spowodowało wyddzelenie 2,5 g /68%/ O-benoylosamydowego związku pośredniego, który uwodorniono w 20 ml mmtanolu w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnienema w obecności 0,24 g 10% Pd/C w ciągu 2 godzin. Po odsączeniu katalizatora, po odparowaniu rozpuszczalnika pod omnieJsoonym c/śnlθntθm uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w 10 ml gorącego acetonu, pkokstawiono acetonowy roztwór w etanie kziębkynym uzyskując 0,1 g pitιoιszθgo rzutu osa^, ^któr^y o^ęczono. ^zesącz pozostawⁱkyk w temperaturze 0°C na k^koe- ^{4 d}ni, po czym zaczął koystalOoować drugi rzut. Osady odsączono /0,27 g/ i zadano gorącym acetonem /20 ml/, mieszając w ciągu pół godziny. Gorącą zawiesiną przesączono, uzyskując białe ciasto stałe o temperaturze to^pnienia 1⁶5 - Kdpowiadaj^e Jedlnemu z i^óch związków racemiczy^h określonego typową nazwą chemOczną. Acetonowy przesącz odparowano, uzyskując pozostałość, Irtóra ^po ^ra^hstBlizscJ/ z CHCl₃ t^ła toiałe cⁱasto stałe o temperaturze topienia 13⁷ - j.3⁹°^C, oypowOadθjące drugiemu związkowi racomic^r^^mu określonego tytuo^wą nazwą chemOczną.

Przykład V!., Kwas cis-/lS, 2R/-2-/ £ N-£ 2—/hyd roksysminon-2-nksnθthlo JN-metyloam/ns „/karbonylo J'-cykl'oheksanokarbkksylkwy.

Kwas 2-mθtoksykkrbokyhoo/lR,2S/chrkloerSsnnrkaΓboksykooy wytworzono na podstawie lieeratury /P. Mohr i in. Helv.Chim.Ac ta. 1963, 2501 j = + 4.23° /z = 5,5 etanol./ optyczna czystość 63,1%.

1.5 g /8,08 ammka/ kwasu 2-mβtorshrsrboyylo-cykkherSsanokarboksynowθgo rozpuszczono w 10 ml CHgdg, PO czym ynysno roztwór 2,48 g /8,06 mmmka/ triflnakooctanu kwasu O-benoylosarkzhynhhyOkrStamooego i 1,1 ml /8,06 οπιε^ο/ trtθhykaaminh w 10 ml Roztwór ochłodzono do 0°C i przy /ntynsownym mit-zayiu dodano 1,66 g /8,06 ramoa/ dicykloheksylo159 413 karbodiioidu w 20 ml CHgdg· Po półgodzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w cięgu 3 godzin, a poweSały dicykloheksylomocznik /DCU/ odsączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w AcCEt i po odsączeniu resztek DCU, przemyto kolejno 30 ml wody, 3 x 20 ml 10% kwasu cytrynowego, ml wody, 3 x 20 ml 5% NaHCOg i 30 ml wody. Warstwę organicznę wysuszono nad MgSO^ i odparowano pod ciśnieniem. Uzyskano 1,85 g /62%· oleistego produktu.

1,57 g /4,34 mmola/ tego związku uwodorniono w 50 ml metanolu w obecności 0,15 g Pd/O. Po odsączeniu katalizatora roztwór odparowano pod ciśnieniem, a olej przekrysta^iow^^no z mieszaniny acetonu 1 eteru. Uzyskano 0,71 g /60^ białego ^ciałe st^ałego o temperaturze topnienia ¹⁰¹ - 102^oC.

Przykład VII. Kwas cis-2--/ £ N-£ l-beniyll-2-/metoksyamino-2-lksoetylo _-'N-o|Iιetyloaminl ykarbonylo /-ccyklohessanokarbokeylowy.

Oo mieszanej zawiesiny 1,28 /8,32 οπιο^/ bezwodnika kwasu cis-cyklohaksanodiykrblksylowhgl w 50 ml CH^^ «kropiono 120 ml roztworu CHgClg zewierającego 2 g /8,3 οπιο^/ soli mrówczanowej kwasu N-ma t:ylo-O-me tylo-f βnyloaalanylocdylkhkoooewθgo 1 0,84 g /8,32 ΐΜηο^/ tresyyoaominy po czyo mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjnę przemyto dwuukotnie 5% HCl i wodę, po czyo ekstrahowano 10% wodnym roztworem NeHCCO·Ekssrakty ochłodzono i zakwaszono stężonym HCl, uzyskujęc ciało stałe, które przekrystaiilewano z meeanolu uzyskujęc tytuoowy zwięzek w postaci białych k^ryszta^óów o temperaturze topnienia ¹⁶⁸ - 171.⁰C.

Postępujęc Jak w powyższych przykładach przy użyciu odpowiednich zwięzków wyjściowych wytworzono dalsze zwięzki o wzorze 1.

Przykład VIII. Kwas ci6-2-/ £ N-£ 3-/hydroksyamlno/-3-ok^opropyll //amino ·/karbonylo ./-cyklohySknπokarboksclowy, białe kryształy o temperaturze topnienia 145 148°C.

Przykład IX. Kwas cis-2/ £ N-£ l-benzyl¢3-20Ccdlok8yamino/32-okslθtyll J amino -/Εθ^ο^^ ./cykloekSsiπokarboksylowy, białe kryształy o temperaturze topnienia 115 118⁰C.

Przykład X. Kwas cis-2/ £ N-/l-/3hfenyloplopylo/-2o/hydloS^yaoino/-/oksoetylo ./amino-/kabbonylo ·/-cykloeeSsiΠokarboksylowy - białe kryształy o temperaturze topienia ⁸³ - ⁸5°C.

Przykład XI. Kwas cis-2/· £ N-£ hnyloprlpylo/-2“/hydroksyamino/-/oksoetylo /amino_ykarOonylo _/ckykOhkeksalokarOokθylowy - białe kryształy o temperaturze to^pnienⁱa 1⁴⁸ - ¹⁵0°C.

Przyk ład XII. Kwas trans-2-/· £ N-£ 2-0cdroksyam0ni/-2-oksoβhyllJ-Woθhyloaoiio-kkarOonylo.7-kyklhkekianokrr0oksylowy - białe kryształy o temperaturze topnienia 172 - 174°C.

Przyk ład XIII. Kwas cis-2-- £ N-/l-/2-fecylhθCylo/-2oyCydrkScyaoiio/-2oksoetylo -/ooino -kkarboncll ---cyklpenπtnlokarboksclowy - biała kryształy o temperaturze to^pnienia 1⁴⁷ - ¹⁴⁸°^C.

Przyk ład XIV. Kwas cis-2-^ £ H£ l-/3-fnyylpplppylo//2o/hcdloksyaoino/2-/oksoetyll ./omim _/karOonylo ./ckyllhnθnianokarloksylowy - białe kryształy o temperaturze tanienia ^{122 - 126}°^C.

Przykład XV. Kwas cis-2-/ £ N-rθizylo-3-0Ccdloksyaoiio/-3-okslpropcll J amino ·/karbonylo _7cyllopentankkrrlkksylowy - kryształy o barwie kości słoniowej o temperaturze topnienie ¹⁴³ - 14⁶°^C.

Przykład XVI. Kwas trans-²-/· £ n-£ 23/hyCrokscam^no/-/-oksoθtcll J-Nfenyloamino J karbmylo .7-cyl0ohθksilkkβrloksylowc - białe kryształy o temperaturze topnieni^a 151 ^- 152^OC.

θ

159 413

Przykład XVII. Kwas cis-2-/ / N-f 2-/hydroksyamino/-2-/oksoetylo /-Natyloarnino ykarbonylo .-’-cyklohkSsoookarboksyOowy - białe kryształy o temperaturze topnienia 172 - 174°C.

Przykład XVIII. Kwas cis-2-/ f N-f l-metylo-2-/hydroksyemino/-2-oksoetylo y-N-metyloaminoykarbooylo ycyyH/ekkaonokabboksylowy - kryształy o barwie kości słoniowej o temperaturze ^pnienia ⁸³ - ⁸⁴°C.

Przykład XIX. Kwas trans-2-/ / N-/ l-mθtylo-2-/hydroksyemino/-2-ok8oetylo /-N-metyloamino ykarbobylo yc_Cykl/eksannokabboksylowy - białe kryształy o temperaturze topnienia 13² - 134°C.

Przykład XX. Kwas cis-2/ / N·-f l-bβozylo-2-/hydrokeyaminol-2-lk30θtylo₍7 -N-metyloamino ykarbonyloy-cykloekkenπokabboksylowy - lepki olej.

Przykład XXI. Kwas trans-2-/ f N-f l-bθnzyll-2-/hydrokayemlno/-2-oksletyloy-N-matyloamino ykerbonylo yccykl/eykaonokβbbokβylowy - kryształy o barwie kości słoniowe,] o temperaturze to^pnienie 1⁴⁴ - 14⁷°C.

Przykład XXII. Kwas trans-2-^ f N-f -l-/2-fncyloθCylo/-2//hydryksyβmino/-2-oy9letylo J-metyloam:ino ykarbonylo yc_Cyll/eykennokarboksylowy - lepki olej.

Przykład XXIII. Kwas cis-2-/ f N-f l-/3-f enyllpropyCo/-2-/hydrok8yamioo/-2-okaletylo y-N-[nθCyla-mino ykarbonylo y-cyl/ohθksnlkearlok8ylowy - białe kryształy o temperaturze topienie 192°C /roz^kła^d/.

Przykład XXII. Kwas trans-2-/ f N-f l-/3-focylopropylo/22-/Cddloksyam:ino/-2-oksoetyloy-N-mθtyleaminl ykarbonyloy-cyl/ohθkβookkarbok^ylowy - białe kryształy o temperaturze topienie I⁵⁰ - 1⁵5°C.

Przykład XXI. Kwas ci9-2-/ £ N-/ 1/2-f enyloetylo/-2-/hydroksyamino/-2oksoetylo y-N-metyloaminoykarbonyloy-cyklopontalkerrlok^ylowy - białe kryształy o tempera turze topienie 150 - 151°C.

Przykład XXVI. Kwas trans-2-/ £ N-f l-bθozyll-2-/hydlok^yamioo/-2-ly9sO' etyloy-^l-θtyle-minoykarbonylo /ccykl/ekeeanokarboksylowc - dwa związki recemiczoe: bez^barwna ^kr^yszta^ły o temperaturze ^pnieni-e I.6⁷ - 169°C, ^kryształ^y o barwie kości słoniowe^j o temperaturze tanienia ⁹6°C /rozdali/.

Przykład XXVII. Kwas trans-2-/ £ N·-/2-beozyll-3-/hydroysyemlno/-3-·oysopropylo y-N-θCyla-minoyearbonylo/-cyllohθksolo-earlyksylowc - białe ciało stałe o tempera· turze topnienia ⁹⁴ °C.

Przykład XXVIII. Kwae cie-2-/ £ --/3-/hydrok9ye-ino/-3-ok9opropylo J-Netyloaminl ykarbonylo y-cykloheksanokeΓblksyIowy - bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia! 146 - 148°C.

Przykład XXIX. Kwas trans-2-/ £ N-f 3-/hydrlysyeminol-3-oyslpropyll J-N· etyloa-inlykarbonylo /-cykloheksanoyerboysylowy - bezbarwne kryształy o temperaturze topnieniei 148 - 150°C.

Przykład XXX. Kwas cis-2-/ / N-/ 2-/hydrlysyaminnl-2-oysoθ tylo y-Npropyloa-iolykarbonylo /ckU/ekkaanokarboksylowy - bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia ⁸4 - ⁸⁵°C.

Przykład XXXI. Kwas transf-/ / N-/ 2-/hydrlykcaminol-2-okkoe tyl<j7-Nprlpcloaminlykarbonylo/-cykl/heksanoyarboykylowc - bezbarwne kryształy o temperaturze topienia 132 - 1³³°C.

Przykład XXXU. Kwas trans-²-/ f N-f 2-/hydΓlysyaminol-2-oksoetclo /-N/2-plopyloeθmincykarbonylo /-cykl/eeksanokarboksylowc - bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 131°C.

159 413

Przykład XXXIII. Kwas trana-2-//*N-/i-banzylo-2-/-matyloamino/-2oksoetylo y^NI-metyloami.no Jżkarbonylo yż-yyklohaSsanokarboksylowy - biała kryształy o temperaturze topnienia 100 - 102°C.

Przykład XXXIV· Kwas cis-2-jf N-/“ 2-/N*-hydroksy-N*-metylo-amino/-2-oksoetyloy-N-matyloaminoykarbonylo ] - cykloheksanokarbokeylowy - białe krysztełyzmparaturza to^pnienle 144°C·

Przy^kłed XXXV. Kwas ^trana^²~/' £ ^N-/²~/N *hhydroksy-N*-mat^yloamino/-2 oksoatylo ./-N-atylaamlno ykarbonylo ycckiiheksaar^c^k^i^rt^c^ksyl^t^wy - bezbarwna kryształy o temperaturze to^pnienⁱa 1²⁹°C.

Prz^ykłed XXXVI · Kwas ^trans-²-/^r £ N-£ ³-/N'*-matylo-N'hhydroks^yamino/-3-okaopropylo JN^-θtylommlno ykarbonylo fccyklohakaanokarboksylowy - lepki olej.

159 413 ch₂-ch₂-ch₂a©>

Wzór 7

Wzór 8

Wzór 9 Wzór 10

Wzór 11

159 413

159 413

R³

R-O-N I?¹ R >CH-ŚCHffN-ę-^A O O

Wzór 1

R

HO-N R R² jC-CH-(CCHń-NH O

Wzór 1a

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1· Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasów cyklttmetylano-l,2-dikarbtksylowych z kwasami aeinthydroksaetwyei t ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza gruą t wzorze 4f lub 4^b, R² oznacza atom wodoru, ^gru^pą “C^, -C^HgCH^, -^CH/^CH^^g, o wzorze 5, o wzorze 6 lub o wzorze 7^{, r2} oznacza atom wodoru ^gru^{pą -CH}·^ ^-CH2^CHg^, -CH/CH^/^, -^^H^H^ -^CH2^CH2^CH2^CH3^, o wzorze ⁵ lut> o wzorze R³ «naczo atom wodoru^{, g}ru^pą -CH.^ -C^CH^3, o wzorze 10 ^r4 oznacza atom sodoΓu^{, g}rup^{ą b}enz^ylow^ę lub UkUo^, ^r5 ozn^acz^a atom wodoru ^gru^pą -CH^3, CH^^^^.^g, m oznacza zero Ut) U a n oznacza

   l.i<z^t)ę całkowitą zmieniającą się od zera do 3, znamienny tym, że pochodną 12 3 zawierającą resztą hydroksamową o ogólnym wzorze la, w którym R , R , R im mają wyżej podane znaczenie z ewentualnie zabezpieczoną za pomocą grupy benzylowej lub flkioowej grupą hydroksylową, kondensuje sią z pochodną kwasu cyklometyltno-l,2-dikβrtoSlytowθgo o ogólnym wzorze 4, w którym R i n mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie taką Jak ester, ^bθzw^dn^ol<^, chlorek kwasow^y lu^b węglan i usuwa ei^ą ewentualnie grupą tihrtoo^{ą r2} z poch^nej amidowej powstałej w wyniku konde^s^i·
2. 2. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że pochodną kwasu cyklohθksanool,2-dkkarOoSlytswθgo o wzorze 4 stosuje sią w postaci bezwodnnka.
3. 3. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że kondensacją związku o wzorze la ze związkiem o wzorze 4 prowadzi sią w obecności środka kondensującego·
4. 4. Sposób według zastrz.l lub 4, znamienny tym, że Jako środek kondensujący stosuje sią etylo-N*-/* 3-dlmttlloamioopropllo ] karbodiimid albo diyyklthekθyltkarbodilmid.
5. 5. Sposób według zassrz.l, znamienny tym, że usuwanie ochronnej grupy benzylowej r2 wykonuje sią przez uwotdtnOenle·
6. 6. Sposób według zaetrz.l, znamienny tym, że kondensacją związku o wzorze la ze związkiem o wzorze 4 prowadzi sią w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, alkohole alifayyczne i chlorowane οΙίΟθ^οζιζ rozpussccalniki w zakresie te^^er^itur o^d -³°C ^do ⁶⁰°^C.
7. 7. Sposób według zastrz.l lub 6, znamienny tym, że kondensacją związku o wzorze la ze związkiem o wzorze 4 w wodzie prowadzi sią w zakresie temperatur od -5 do temperatury pokojowej

   Θ. Sposób według zastrzel lub 7, znamienny tym, że jako chlorowane alifalycznt rozpuszczaniki stosuje sią chlorek Mt'^].tou, chloroform lub dichloroetan.
8. 9. Sposób według zastrz.l lub 5, znamienny tym, że usuwanie grup ochronnych przez uwoddonienie prowadzi sią w alkoholu wodorem pod normalnym ciśniθntee w temppΓaturce pokojowej w obecności standardowego katalizatora uwoOotnOenif·
9. 10. Sposób według zastrz.:!, znamienny tym, że kondensacją związku o wzorze la, w którym R oznacza atom wodoru ze związkiem o wzorze 4 prowadzi sią w wodnym UkUc^^m środowisltu w temperaturze niższej o^d 4^Ο°0 Itorz^mie w temperaturze pokojowej .

   159 413