JPH0267293A - ６−ｏ−置換チヤートルシン誘導体の製造方法 - Google Patents
６−ｏ−置換チヤートルシン誘導体の製造方法Info
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は６−０−１Ｆ換チヤ一トルシン誘導体の新規な
製造方法に関し、末法で得られるものは抗癌剤又はその
中間体として有用である。
製造方法に関し、末法で得られるものは抗癌剤又はその
中間体として有用である。
「従来の技術及び問題点」
本出願人が先に出願した特開昭６２−９９３９１号公報
には、本発明方法で得られる６−〇−置換チャートルシ
ン誘導体が記載されており、またこのものの製法として
３°、４”−〇−置換チャートルシンとカルボン酸誘導
体とをジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の
存在下に、クロロホルム、酢酸エチルなどの中性溶媒及
びピリジンなどの塩基性溶媒中で反応させる方法が記載
されている。
には、本発明方法で得られる６−〇−置換チャートルシ
ン誘導体が記載されており、またこのものの製法として
３°、４”−〇−置換チャートルシンとカルボン酸誘導
体とをジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の
存在下に、クロロホルム、酢酸エチルなどの中性溶媒及
びピリジンなどの塩基性溶媒中で反応させる方法が記載
されている。
しかしながら、この方法では副生成物、例えば６−〇−
置喚チャートルシン誘導体の第二糖部分の２”位のＯＨ
基がさらにアシル化されたもの（以下ジアシル体と略す
）の生成が避けられず、高純度品を得るためには数回に
亘るカラ五分離及び再結晶を行う必要があり、高収率で
目的物が得られず、従ってさらに工業的に有利な製造方
法が望まれている。
置喚チャートルシン誘導体の第二糖部分の２”位のＯＨ
基がさらにアシル化されたもの（以下ジアシル体と略す
）の生成が避けられず、高純度品を得るためには数回に
亘るカラ五分離及び再結晶を行う必要があり、高収率で
目的物が得られず、従ってさらに工業的に有利な製造方
法が望まれている。
「問題点を解決した経緯と手段」
本発明者等はチャートルシン又は３’、４’−０−ＷＷ
４チャートルシンとアシルパライトとを反応させること
に着目したが、これらのチャートｌレシンの第２１１部
分の２°位の０■基などの高い反応性が問題であった。
４チャートルシンとアシルパライトとを反応させること
に着目したが、これらのチャートｌレシンの第２１１部
分の２°位の０■基などの高い反応性が問題であった。
更に検討を進め、上記反応を特定の塩基性物質の存在下
に行ったところ、意外にもアシルハライドがチャートル
シンの反応性の高い２“位の０■基などと反応せず、チ
ャートルシンの６位の０１１基のみと反応し、得られた
ものに通常の後処理を施すだけで高収率でかつ高純度で
目的物が得られるとの知見を得、本発明を完成した。
に行ったところ、意外にもアシルハライドがチャートル
シンの反応性の高い２“位の０■基などと反応せず、チ
ャートルシンの６位の０１１基のみと反応し、得られた
ものに通常の後処理を施すだけで高収率でかつ高純度で
目的物が得られるとの知見を得、本発明を完成した。
「発明の開示」
すなわち、本発明はチャートルシン又は３°、４°−〇
−ベンジリデンチャートルシン（以下ＣＨＡと略す）と
アシルハライドとを脱ハロゲン化水素作用を有する強塩
基性物質の存在下に反応させ、６−〇−置換チャートル
シン誘導体を得ることを特徴とする、６−０−置換チャ
ートルシン誘導体の製造方法である。
−ベンジリデンチャートルシン（以下ＣＨＡと略す）と
アシルハライドとを脱ハロゲン化水素作用を有する強塩
基性物質の存在下に反応させ、６−〇−置換チャートル
シン誘導体を得ることを特徴とする、６−０−置換チャ
ートルシン誘導体の製造方法である。
本発明方法で用いる３’、４’−Ｏ−ベンジリデンチヤ
ートルシンとしては、それが立体異性体を有しているこ
とから、エキソ型のもの、エンド型のもの或いはこれら
の混合物のいずれでも用いることができる。アシルハラ
イドは一般式ＲＣＯＸで表わされるものである。ここで
Ｘは塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子であり、Ｒ
はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、シクロアルケニル基又はフェニル基であり、
これらの基のアルキル部分、アルケニル部分又はアルキ
ニル部分は直鎖状或いは分岐状のいずれでもよく、アル
キル基の炭素数は一般に１〜ｌＯであり、アルケニル基
並びにアルキニル基の炭素数は一般に２〜１０であり、
シクロアルキル基並びにシクロアルケニル基の炭素数は
一般に３〜ｌＯである。また、前記のＲで表わされる各
々の基は、さらにこの反応を阻害しない基、例えば水Ｍ
７Ｊ、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ
基、アルキルチオ基などによって置換されてもよい、こ
れらアルコキシ基並びにアルキルチオ基のアルキル部分
の炭素数は一般に１〜３であり、直鎖状或いは分岐状の
いずれでもよい、また本発明方法で用いる脱ハロゲン化
水素作用を有する強塩基性物質としては、原料物質であ
るＣＩＡのアグリコン部分６位の０１１基のアシル化反
応を促進し、第２糖部分の２°位のＯＨ基などのアシル
化反応を抑制できるものであればいずれのものでもよい
が、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、トリ
オクチルアミン、トリアリルアミンのような鎖状第三級
アミンＩ１１．４−ジアザビシクロ〔２・２・２〕オク
タン、ヘキサメチレンジアミン、Ｎ−メチルピロリジン
、Ｎ−メチルピペリジン、２−メチルーＮ−メチルピペ
リジン、メチレンジピペリジン、Ｎ、Ｎ″−ジメチルピ
ペラジンのような飽和複素環状第三級アミン類；ｌ、８
−ジアザビシクロ〔５・４・０〕ウンデセン−７，１，
５−ジアザビシクロ〔４・３・０〕ノネン−５のような
複素環状アミジン類などが挙げられ、なかでもトリエチ
ルアミン、１．８−ジアザビシクロ〔５・４・０〕ウン
デセン−７が望ましい。
ートルシンとしては、それが立体異性体を有しているこ
とから、エキソ型のもの、エンド型のもの或いはこれら
の混合物のいずれでも用いることができる。アシルハラ
イドは一般式ＲＣＯＸで表わされるものである。ここで
Ｘは塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子であり、Ｒ
はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、シクロアルケニル基又はフェニル基であり、
これらの基のアルキル部分、アルケニル部分又はアルキ
ニル部分は直鎖状或いは分岐状のいずれでもよく、アル
キル基の炭素数は一般に１〜ｌＯであり、アルケニル基
並びにアルキニル基の炭素数は一般に２〜１０であり、
シクロアルキル基並びにシクロアルケニル基の炭素数は
一般に３〜ｌＯである。また、前記のＲで表わされる各
々の基は、さらにこの反応を阻害しない基、例えば水Ｍ
７Ｊ、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ
基、アルキルチオ基などによって置換されてもよい、こ
れらアルコキシ基並びにアルキルチオ基のアルキル部分
の炭素数は一般に１〜３であり、直鎖状或いは分岐状の
いずれでもよい、また本発明方法で用いる脱ハロゲン化
水素作用を有する強塩基性物質としては、原料物質であ
るＣＩＡのアグリコン部分６位の０１１基のアシル化反
応を促進し、第２糖部分の２°位のＯＨ基などのアシル
化反応を抑制できるものであればいずれのものでもよい
が、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、トリ
オクチルアミン、トリアリルアミンのような鎖状第三級
アミンＩ１１．４−ジアザビシクロ〔２・２・２〕オク
タン、ヘキサメチレンジアミン、Ｎ−メチルピロリジン
、Ｎ−メチルピペリジン、２−メチルーＮ−メチルピペ
リジン、メチレンジピペリジン、Ｎ、Ｎ″−ジメチルピ
ペラジンのような飽和複素環状第三級アミン類；ｌ、８
−ジアザビシクロ〔５・４・０〕ウンデセン−７，１，
５−ジアザビシクロ〔４・３・０〕ノネン−５のような
複素環状アミジン類などが挙げられ、なかでもトリエチ
ルアミン、１．８−ジアザビシクロ〔５・４・０〕ウン
デセン−７が望ましい。
本発明方法は、通常ＣＩＡを溶媒に溶解させ、そこへ脱
ハロゲン化水素作用を有する強塩基性物質を加え、さら
にそこへアシルハライドを加えて反応させる。ここで用
いる溶媒としては、この反応を阻害しないものであれば
いずれのものでもよく、例えばクロロホルム、四塩化炭
素、塩化メチレン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジエチルエー
テルなどが挙げられ、その使用量は通常ＣＨＡに対して
５００〜５０００重量％である。またアシルハライドと
しては、前述のものが挙げられ、その使用量はＣＨＡに
対して通常１〜５倍モルであり、望ましくは１〜２倍モ
ルである。さらに前記強塩基性物質としては、前述のも
のが挙げられ、その使用量はＣＩＡに対して通常１〜５
倍モルであり、望ましくは１〜２倍モルである０本発明
方法における反応温度は一３０〜＋１００℃、望ましく
は一５〜＋３０℃であり、反応時間は０．１〜２４時間
である。
ハロゲン化水素作用を有する強塩基性物質を加え、さら
にそこへアシルハライドを加えて反応させる。ここで用
いる溶媒としては、この反応を阻害しないものであれば
いずれのものでもよく、例えばクロロホルム、四塩化炭
素、塩化メチレン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジエチルエー
テルなどが挙げられ、その使用量は通常ＣＨＡに対して
５００〜５０００重量％である。またアシルハライドと
しては、前述のものが挙げられ、その使用量はＣＨＡに
対して通常１〜５倍モルであり、望ましくは１〜２倍モ
ルである。さらに前記強塩基性物質としては、前述のも
のが挙げられ、その使用量はＣＩＡに対して通常１〜５
倍モルであり、望ましくは１〜２倍モルである０本発明
方法における反応温度は一３０〜＋１００℃、望ましく
は一５〜＋３０℃であり、反応時間は０．１〜２４時間
である。
本発明方法で得られる反応生成物に通常の後処理、例え
ば溶媒抽出を施せば、容易に高収率でかつ高純度で目的
物を得ることができる。
ば溶媒抽出を施せば、容易に高収率でかつ高純度で目的
物を得ることができる。
本発明方法で得られる６−０−１Ｆ換チヤ一トルシン誘
導体、すなわち６−〇−置損チャートルシン及び６−０
−１Ｆ換−３“、４’−Ｏ−ベンジリデンチヤートルシ
ン、のうち６−〇−置換チャートルシンは特開昭６２−
９９３９１号公報の記載に準じてベンジリデン化反応を
行うことにより容易に６−〇−１ｔｌｌ ３’、４’−
０−ペンジリデンチャートルシンに誘導することができ
る。
導体、すなわち６−〇−置損チャートルシン及び６−０
−１Ｆ換−３“、４’−Ｏ−ベンジリデンチヤートルシ
ン、のうち６−〇−置換チャートルシンは特開昭６２−
９９３９１号公報の記載に準じてベンジリデン化反応を
行うことにより容易に６−〇−１ｔｌｌ ３’、４’−
０−ペンジリデンチャートルシンに誘導することができ
る。
「実施例」
本発明方法をより詳しく説明するため以下に実施例を記
載するが、これらは本発明を限定するのものでない。
載するが、これらは本発明を限定するのものでない。
実施例１
チャートルシン６．４ ｇ （０，０１モル）を無水ク
ロロホルム４５−に溶解さ廿、そこへモレキュラシープ
ス５Ａ ７ｇ及びトリエチルアミン１．２ｇ（０゜０
１２モル）を加え、充分撹拌して反応器内の内湯を０〜
５℃とし、そこへβ−エトキシプロピオン酸クロライド
１．５７ ｇ （０，０１１５モル）のクロロホルム溶
液１５−を滴下し、３０分間反応させた。
ロロホルム４５−に溶解さ廿、そこへモレキュラシープ
ス５Ａ ７ｇ及びトリエチルアミン１．２ｇ（０゜０
１２モル）を加え、充分撹拌して反応器内の内湯を０〜
５℃とし、そこへβ−エトキシプロピオン酸クロライド
１．５７ ｇ （０，０１１５モル）のクロロホルム溶
液１５−を滴下し、３０分間反応させた。
反応終了後、反応生成物を濾過し、濾液にＩＮの塩酸３
０ｍを加えて分液し、得られた有機層を水洗、乾燥した
後、溶媒を留去して、融点２３６〜２３８℃の淡黄色結
晶の６−０−（β−エトキシプロピオニル）チャートル
シン８．２ｇを得た。このものの純度は８５．９％であ
り、副生成物であるジアシル体の生成がみられなかった
。
０ｍを加えて分液し、得られた有機層を水洗、乾燥した
後、溶媒を留去して、融点２３６〜２３８℃の淡黄色結
晶の６−０−（β−エトキシプロピオニル）チャートル
シン８．２ｇを得た。このものの純度は８５．９％であ
り、副生成物であるジアシル体の生成がみられなかった
。
実施例２
エキソ型３’、４’−Ｏ−ベンジリデンチヤートルシン
２０ ｇ （０，０２７モル）を無水クロロホルム２０
〇−に溶解させ、そこへトリエチルアミン５．５ ｇ
（０，０５４モル）を加え、充分撹拌して反応器内の内
温をｌ。
２０ ｇ （０，０２７モル）を無水クロロホルム２０
〇−に溶解させ、そこへトリエチルアミン５．５ ｇ
（０，０５４モル）を加え、充分撹拌して反応器内の内
温をｌ。
〜１５℃とし、そこへβ−エトキシプロピオン酸クロラ
イド５．６ ｇ （０，０４モル）のクロロホルム溶液
６０−を滴下し、１時間反応させた。
イド５．６ ｇ （０，０４モル）のクロロホルム溶液
６０−を滴下し、１時間反応させた。
反応終了後、反応生成物に前記実施例１の場合と同様の
後処理を施して、融点１８１〜１８３℃のエキソ型６−
０− （β−エトキシプロピオニル）−３’、４’ −
Ｏ−ベンジリデンチヤートルシン２３．６ｇを得た。こ
のものの純度は９５．６％であり、副生成物であるジア
シル体の生成がみられなかった。
後処理を施して、融点１８１〜１８３℃のエキソ型６−
０− （β−エトキシプロピオニル）−３’、４’ −
Ｏ−ベンジリデンチヤートルシン２３．６ｇを得た。こ
のものの純度は９５．６％であり、副生成物であるジア
シル体の生成がみられなかった。
実施例３
エキソ型３°、４°−Ｏ−ベンジリデンチヤートルシン
１．８ ｇ （０，００２５モル）を無水クロロホルム
２０ｄに溶解させ、そこへ１．８−ジアザビシクロ〔５
・４・０〕−ウンデセン−７０，７６ｇ （０，００５
モル）を加え、充分撹拌して反応器内の内温を室温とし
、そこへβ−エトキシプロピオン酸クロライド０．４４
ｇ（０，００３２モル）のクロロホルム溶液５−を滴下
し、１時間反応させた。
１．８ ｇ （０，００２５モル）を無水クロロホルム
２０ｄに溶解させ、そこへ１．８−ジアザビシクロ〔５
・４・０〕−ウンデセン−７０，７６ｇ （０，００５
モル）を加え、充分撹拌して反応器内の内温を室温とし
、そこへβ−エトキシプロピオン酸クロライド０．４４
ｇ（０，００３２モル）のクロロホルム溶液５−を滴下
し、１時間反応させた。
反応終了後、反応生成物に前記実施例１の場合と同様の
後処理を施して、エキソ型６−０− （β−エトキシプ
ロピオニル）−３′、４’ −Ｏ−ベンジリデンチヤー
トルシン２．２２ ｇを得た。このものの純度は８４．
４％であり、副生成物であるジアシル体の生成がみられ
なかった。
後処理を施して、エキソ型６−０− （β−エトキシプ
ロピオニル）−３′、４’ −Ｏ−ベンジリデンチヤー
トルシン２．２２ ｇを得た。このものの純度は８４．
４％であり、副生成物であるジアシル体の生成がみられ
なかった。
実施例４
１．８−ジアザビシクロ〔５・４・０〕−ウンデセン−
７０，７６、の代わりに１，４−ジアザビシクロ〔２・
２・２〕オクタン０．５６ ｇ （０，００５モル）を
用いる以外は前記実施例３の場合と同様にして反応させ
、目的物２．１２ ｇを得た。このものの純度は９７．
１％であり、副生成物であるジアシル体の生成がみられ
なかった。
７０，７６、の代わりに１，４−ジアザビシクロ〔２・
２・２〕オクタン０．５６ ｇ （０，００５モル）を
用いる以外は前記実施例３の場合と同様にして反応させ
、目的物２．１２ ｇを得た。このものの純度は９７．
１％であり、副生成物であるジアシル体の生成がみられ
なかった。
「発明の効果」
本発明は、６−０−置換チャートルシン誘導体の新規な
製造方法に関し、本発明方法により高収率でかつ高純度
の目的物が通常の簡便な後処理を施すことだけで得られ
、従来の方法に比し工業的に有利である。
製造方法に関し、本発明方法により高収率でかつ高純度
の目的物が通常の簡便な後処理を施すことだけで得られ
、従来の方法に比し工業的に有利である。
Claims (1)
- チヤートルシン又は３’，４’−Ｏ−ベンジリデンチヤ
ートルシンとアシルハライドとを脱ハロゲン化水素作用
を有する強塩基性物質の存在下に反応させ、６−Ｏ−置
換チヤートルシン誘導体を得ることを特徴とする、６−
Ｏ−置換チヤートルシン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63219432A JP2651707B2 (ja) | 1988-09-01 | 1988-09-01 | ６−ｏ−置換チヤートルシン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63219432A JP2651707B2 (ja) | 1988-09-01 | 1988-09-01 | ６−ｏ−置換チヤートルシン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0267293A true JPH0267293A (ja) | 1990-03-07 |
| JP2651707B2 JP2651707B2 (ja) | 1997-09-10 |
Family
ID=16735309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63219432A Expired - Fee Related JP2651707B2 (ja) | 1988-09-01 | 1988-09-01 | ６−ｏ−置換チヤートルシン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2651707B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0614909A3 (en) * | 1993-03-12 | 1995-10-04 | Permachem Asia Ltd | Process for the selective acylation of estradiol. |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6299391A (ja) * | 1985-10-24 | 1987-05-08 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | チヤ−トルシン誘導体及びそれらを含有する抗癌剤 |
-
1988
- 1988-09-01 JP JP63219432A patent/JP2651707B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6299391A (ja) * | 1985-10-24 | 1987-05-08 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | チヤ−トルシン誘導体及びそれらを含有する抗癌剤 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0614909A3 (en) * | 1993-03-12 | 1995-10-04 | Permachem Asia Ltd | Process for the selective acylation of estradiol. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2651707B2 (ja) | 1997-09-10 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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