JPH0812658A

JPH0812658A - シドノン類の製造法

Info

Publication number: JPH0812658A
Application number: JP14439294A
Authority: JP
Inventors: Toshio Isobe; 敏男磯部
Original assignee: SHIRATORI SEIYAKU KK; Shiratori Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: SHIRATORI SEIYAKU KK; Shiratori Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-06-27
Filing date: 1994-06-27
Publication date: 1996-01-16

Abstract

(57)【要約】【構成】Ｎ−ニトロソ−α−アミノ酸類に次の一般式
（１）【化１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってそれぞれ低級
アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはハロゲン
原子又はヘキサフルオロフォスフェートを示し、ｎは２
又は３の整数を示す〕で表わされるハロイミニウム塩を
脱水剤として使用して、反応させるシドノン類の製造
法。【効果】容易に、かつほぼ中性の穏やかな条件で、工
業上有利に医薬品等に有用なシドノン類を短時間に効率
よく製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、シドノン類の製造法に
関し、更に詳細には特殊なハロイミニウム塩を用いてＮ
−ニトロソ−α−アミノ酸類からシドノン類を工業上有
利に製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】シドノン類には、抗菌作用や抗腫瘍作
用、鎮痛作用、利尿作用等の生理活性を有する医薬品と
して有用な多くの化合物が存在する〔Ａｄｖ．Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，１９，３（１９７
６）〕。

【０００３】従来、シドノン類の製造法としてはいくつ
かの方法が報告されているが、その中の一つとしてＮ−
ニトロソ−α−アミノ酸類の閉環反応による方法が知ら
れている。そして、この方法としては、１）無水酢酸を
用いる方法〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８９９（１９３
５）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３０７（１９４
９）〕、２）塩化チオニルを用いる方法〔Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１５４２（１９５０）〕、３）ホスゲン
を用いる方法（ＢｒｉｔｉｓｈＰａｔｅｎｔ８３２
００１）、４）Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミ
ドを用いる方法（ＢｒｉｔｉｓｈＰａｔｅｎｔ８３
２００１）、５）無水トリフルオロ酢酸を用いる方法
〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１５４２（１９５０）〕等
が知られている。

【０００４】しかしながら、１）の無水酢酸を用いる方
法は無水酢酸を溶媒として用いるため試薬を大量に用い
なければならず、また室温下では長時間の反応時間を要
し、加熱下では反応時間は短縮されるものの、反応条件
が苛酷なため側鎖に官能基を有するアルキルシドノン類
においては反応中にかなりの分解反応が進行するという
欠点を有している。また、２）及び３）の塩化チオニル
やホスゲンを用いる方法は、反応系が強酸性となるた
め、酸に弱い官能基を有するＮ−ニトロソ−α−アミノ
酸には適用できないか、又は収率が低く、また腐食性の
強いハロゲン化水素や毒性の強いホスゲンガスを発生す
るため工業的規模での実施に際しては特殊な反応容器を
必要とし、アルカリ洗浄塔等の設備を備えなければなら
ないという欠点を有している。また、４）のＮ，Ｎ′−
ジイソプロピルカルボジイミドを用いる方法は、試薬が
強い皮膚刺激を伴うと共に、反応終了時に難溶性のＮ，
Ｎ′−ジイソプロピル尿素を大量に生じることから分離
精製に問題があり、５）の無水トリフルオロ酢酸を用い
る方法は工業用としての試薬が市販されておらず、生産
コストが高価になり工業的有用性は低いという欠点を有
していた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は原料の性質に影響されず、穏和な条件下で、工業的に
有利にＮ−ニトロソ−α−アミノ酸類からシドノン類を
製造する方法を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者は、シドノン類の新たな製造法を見出すべく鋭意
研究を行った結果、下記一般式（１）で表わされるハロ
イミニウム塩を脱水剤として用いれば、ほぼ中性の穏や
かな条件下で、Ｎ−ニトロソ−α−アミノ酸類からシド
ノン類を製造できることを見出し、本発明を完成させ
た。

【０００７】本発明方法は次の反応式によって示され
る。

【０００８】

【化２】

【０００９】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって
それぞれ低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を、
Ｙはハロゲン原子又はヘキサフルオロフォスフェートを
示し、ｎは２又は３の整数を示す。Ｒ³及びＲ⁴は同一
又は異なってそれぞれ水素原子又は有機基を示し、Ｂは
塩基を示す〕

【００１０】すなわち本発明は、Ｎ−ニトロソ−α−ア
ミノ酸類（２）にハロイミニウム塩（１）を反応せしめ
てシドノン類（４）を製造する方法である。

【００１１】本発明に用いるハロイミニウム塩は一般式
（１）で表わされるものであり、式中、Ｒ¹及びＲ²で
示される低級アルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアル
キル基が挙げられる。また、Ｘ及びＹで示されるハロゲ
ン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子が挙げられるが、就中、塩素原子、臭素原子が
特に好ましい。ハロイミニウム塩（１）の好ましい具体
例としては、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリ
ニウムクロライド、２−クロロ−１，３−ジメチル−
３，４，５，６−テトラヒドロピリミジニウムクロライ
ド、２−ブモロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムブ
ロマイド、２−ブロモ−１，３−ジメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロピリミジニウムブロマイド、２−
クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフル
オロフォスフェート等を挙げることができる。

【００１２】このハロイミニウム塩（１）は、例えば入
手容易な溶剤として知られている前記一般式（５）で表
わされる化合物に、オキザリルハロゲニド、三ハロゲン
化リン、五ハロゲン化リン、オキシハロゲン化リン、ホ
スゲン、トリクロロメチルクロロホルメート等の自体公
知のハロゲン化剤を反応せしめることにより容易に得ら
れる。この反応は、化合物（５）又はハロゲン化剤の何
れか一方を四塩化炭素等の適当な溶媒に溶かしておき、
これに他方を少量ずつ添加し、更に室温〜７０℃で数時
間〜十数時間反応させることによって行われる。斯くし
て得られたハロイミニウム塩（１）は単離することもで
きるが、単離することなく、その反応液を本発明の反応
に使用することもできる。

【００１３】また、Ｙがヘキサフルオロフォスフェート
である場合の、ハロイミニウム塩のヘキサフルオロフォ
スフェート塩においては、前記一般式（５）で表わされ
る化合物とハロゲン化剤との反応により得られたハロイ
ミニウム塩を適当な溶媒に溶かし、これにヘキサフルオ
ロフォスフェートアルカリ塩の水溶液を添加することで
塩交換が進行しハロイミニウム塩のヘキサフルオロフォ
スフェート塩を容易に得ることができる。

【００１４】本発明方法に用いる原料化合物であるＮ−
ニトロソ−α−アミノ酸類（２）において、Ｒ³及びＲ
⁴で示される有機基としては、置換基を有していてもよ
いアルキル基、アルケニル基、芳香族基若しくは複素環
式基等が挙げられる。当該置換基にはエーテル結合やオ
レフィン結合等を含む置換基を有していてもよい。

【００１５】Ｂで示される塩基としては、２，６−ルチ
ジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン
等が挙げられる。

【００１６】本発明方法を実施するには、Ｎ−ニトロソ
−α−アミノ酸類（２）１モルに対し、ハロイミニウム
塩（１）を約１モル及び塩基（３）を約２モル加え、室
温付近で反応させればよい。反応溶媒は用いなくともよ
いが、ジクロルメタン、ジクロルエタン等のハロゲン化
炭化水素、炭化水素、エーテル類、芳香族炭化水素等の
反応に関与しない溶媒を用いることもできる。更に反応
装置は工業的規模で行う場合であっても、グラスライニ
ング等の特殊な反応釜でなく、通常のステンレス反応釜
を用いることができる。本発明方法では、ハロイミニウ
ム塩（１）が水溶性化合物（５）に変化するため分離精
製も容易である。従って、反応混合物からの目的とする
シドノン類の単離は蒸留や再結晶等の常法により簡便に
行うことができる。

【００１７】

【発明の効果】本発明方法によれば、ほとんど中性の穏
やかな条件で、Ｎ−ニトロソ−α−アミノ酸類より医薬
品等に有用なシドノン類を短時間に効率よく製造するこ
とができる。

【００１８】

【実施例】以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらに制限されるも
のではない。

【００１９】参考例１２−ブロモ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムブロマ
イドの製造：ベンゼン１００ml中に臭化オキザリル２
５．０ｇ（０．１２mol）及び１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノン１５．８ｇ（０．１４mol）を溶解
し、室温で１８時間攪拌した後、更にこれを２４〜５５
℃で３．５時間加熱攪拌した。放冷後、析出晶を濾取
し、ベンゼン及びｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して
標記化合物を１０．２ｇ（収率３４％）得た。このもの
は、吸湿性を有する黄色粒状晶であった。

【００２０】ｍｐ；１２０．１〜１２２．７℃ ＩＲ；ν_max ^KBr(cm^-1) １６０５，１５２０，１４０
０，１３１０，１２８０，１１０５，９３０．¹ Ｈ−ＮＭＲ；（60MHz,CDCl₃-MeOH-d₄)δ ３．３３（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃×２），４．２２（２Ｈ，
ｓ，ＣＨ₂×２）．

【００２１】参考例２２−ブロモ−１，３−ジメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロピリミジニウムブロマイドの製造：ベンゼン１
００ml中に臭化オキザリル２５．０ｇ（０．１２mol）
及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２（１Ｈ）ピリミジノン１７．８ｇ（０．１４mol）
を溶解し、室温で４８時間攪拌した。次に析出晶を濾取
し、ベンゼン及びｎ−ヘキサンで洗浄後減圧乾燥して標
記化合物を３１．５ｇ（収率１００％）得た。このもの
は、吸湿性を有する淡褐色粒状晶であった。

【００２２】ｍｐ；１００．１℃（分解）ＩＲ；ν_max ^KBr(cm^-1) １６３５，１５６０，１４１
０，１３２０．¹ Ｈ−ＮＭＲ；（60MHz,CDCl₃-MeOH-d₄)δ ２．１９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ
₂ＣＨ₂ ＣＨ₂−），３．１６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃×２），
３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＣＨ ₂ＣＨ₂
−）．

【００２３】実施例１３−フェニルシドノンの製造：塩化メチレン５０ml中に
Ｎ−ニトロソ−Ｎ−フェニルグリシン３．０ｇ（１７mm
ol）及び２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウ
ムクロライド３．４ｇ（２０mmol）を加え、この中にト
リエチルアミン４．０ｇ（４０mmol）をゆっくりと滴下
し、更に室温で１時間攪拌した。次いで反応液に水を加
えて塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗後に無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して３．１ｇ
の結晶性残渣を得た。この残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し
て標記化合物を２．５ｇ（収率９３％）得た。ＩＲ；ν_max ^KBr(cm^-1) １７５０．

【００２４】実施例２３−フェニルシドノンの製造：塩化メチレン５０ml中に
Ｎ−ニトロソ−Ｎ−フェニルグリシン１．６ｇ（９mmo
l）及び２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウ
ムヘキサフルオロフォスフェート３．０ｇ（１１mmol）
を加え、この中にトリエチルアミン２．２ｇ（２２mmo
l）をゆっくりと滴下し、更に室温で１７分攪拌した。
以下、実施例１と同様の操作を行い、標記化合物を１．
５ｇ（収率１００％）得た。

【００２５】実施例３３−フェニルシドノンの製造：塩化メチレン３０ml中に
Ｎ−ニトロソ−Ｎ−フェニルグリシン１．０ｇ（６mmo
l）及び２−ブロモ−１，３−ジメチルイミダゾリニウ
ムブロマイド１．７ｇ（７mmol）を加え、この中にトリ
エチルアミン１．３ｇ（１３mmol）をゆっくりと滴下
し、更に室温で２時間攪拌した。次いで反応液に水を加
えて塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して１．１ｇ
の結晶性残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒クロロホルム）にて精製して標
記化合物を０．６ｇ（収率６４％）得た。

【００２６】実施例４３−フェニルシドノンの製造：塩化メチレン３０ml中に
Ｎ−ニトロソ−Ｎ−フェニルグリシン１．１ｇ（６mmo
l）及び２−ブロモ−１，３−ジメチル−３，４，５，
６−テトラヒドロピリミジニウムブロマイド２．０ｇ
（７mmol）を加え、この中にトリエチルアミン１．５ｇ
（１５mmol）をゆっくりと滴下した。以下、実施例３と
同様の操作を行い、標記化合物を０．４ｇ（収率４０
％）得た。

【００２７】３−ベンジル−４−メチルシドノンの製
造：塩化メチレン２００ml中にＮ−ベンジル−Ｎ−ニト
ロソアラニン１０．５ｇ（５９mmol）及び２−クロロ−
１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド１０．３
ｇ（６１mmol）を加え、この中にトリエチルアミン１
４．２ｇ（１４１mmol）をゆっくりと滴下し、更に室温
で２５分攪拌した。以下、実施例３と同様の操作を行
い、標記化合物を３．１ｇ（収率５５％）得た。ＩＲ；ν_max ^KBr(cm^-1) １７３５．

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｎ−ニトロソ−α−アミノ酸類に次の一
般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってそれぞれ低級
アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはハロゲン
原子又はヘキサフルオロフォスフェートを示し、ｎは２
又は３の整数を示す〕で表わされるハロイミニウム塩を
脱水剤として使用して、反応させることを特徴とするシ
ドノン類の製造法。