JPH0269473A - チオフェン酢酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 竜朶よ五皿里丘！ 本発明は、チオフェン酢酸誘導体の製造法に関する。

一般式 （式中、Ｒ及びＲ１は前記に同じ。） 〔式中Ｒ，Ｒ’及びＲ２は、同−又は異なって水素原子
又はアルキル基を示す。〕 で表わされるチオフェン酢酸誘導体は、非ステロイド系
鎮痛、抗炎症作用に著しい効力を発揮する一方において
、胃粘膜刺激作用が繁用の消炎鎮痛剤に比し比較的弱い
という特徴を有する、−最大〔式中Ｒ，Ｒ’−及びＲ２
は前記に同じ。Ａｒは）工二ル基、シクロヘキシル基又
はチエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピリジル等
の複素環残基を示す。上記フェニル環及びシクロヘキシ
ル環上には、ハロゲン原子、アルキル基、トリハロゲノ
メチル基及びアルコキシ基が置換されていてもよい。〕 で表わされるチオフェン酢酸誘導体を合成するための中
間体として重要な化合物である。

従来、上記−最大（１）で表わされるチオフェン酢酸誘
導体は、例えば下記に示す方法で製造されている。

即ち、まず２−（クロロメチル）チオフェンとシアン化
ナトリウムとの反応で得られた（２−チエニル）アセト
ニトリルを金属ナトリウムの存在下、炭酸ジエチルと反
応させてα−シアノ（２−チエニル）酢酸エチルを製造
しく　Ｋ、　ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ。

Ａｃｔａ、Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ、、　７．１３１１　
（１９５３）参照）、次いでこれをナトリウムエトキシ
ドの存在下沃化メチルでメチル化した後、エタノール−
水酸化カリウムにより加水分解し、更に生成したα−メ
チル−（２−チエニル）シアノ酢酸を脱炭酸してα−メ
チル−（２−チエニル）アセトニトリルとし、最後にこ
れを加水分解してα−メチル−２−チオフェン酢酸が製
造すれている（）１．　ＢｅｒＣＯｔ−Ｖａｔｔｅｒｏ
ｎｉ、Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、、　１８２
０（１９６１）参照）。

上記の方法において、出発原料として用いられる２−（
クロロメチル）チオフェンは、チオフェンのクロロメチ
ル化により製造される（　Ｆ、　Ｆ。

Ｂ！１ｃｋｅ、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、６
旦、１９３４（１９４６）参照〕が、この際に副生物と
して発ガン性のビス（クロロメチル）エーテルが生成す
るを避は得ず、しかも２−（クロロメチル）チオフェン
の収率は約４７％と低く、加えてこの２−（クロロメチ
ル）チオフェンは爆発性であるため、その取扱いに細心
の注意を要する等の致命的欠点があり、従って２−（ク
ロロメチル）チオフェンは入手容易な化合物とは言い得
ないものである。

更にこの２−（クロロメチル）チオフェンを（２−チエ
ニル）アセトニトリル変換する際には、猛毒なシアン化
ナトリウムの使用が不可欠とされている。

このように従来の方法は、上記−最大（１）のチオフェ
ン酢酸誘導体の工業的製造法として不適当なものである
。

Ｃ１戸をｒ決するための手段 本発明の目的は、上記−最大（１）のチオフェン酢酸誘
導体の工業的に有利な製造法を提供することにある。

即ち、本発明は、−最大 〔式中Ｒは前記に同じ。〕 で表わされる化合物と一般式 ％式％（４） Ｃ式中Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ１は前記に同じ。） で表わされる化合物とを反応させ、次いで得られる一般
式 〔式中、Ｒ及びＲ１は前記に同じ。〕 で表わされる化合物にヨード活性種の存在下、オルト蟻
酸エステル類を反応させて一最大〔式中Ｒ，Ｒ１及びＲ
２は前記に同じ。〕で表わされるチオフェン酢酸誘導体
を得ることを特徴とするチオフェン酢酸誘導体の製造法
に係る。

上記−最大（５）の化合物は、−最大（３）の化合物に
一般式（４）の酸ハロゲン化物を適当な触媒の存在下に
、フリーデル・クラフッ反応させることにより製造され
る。出発原料として用いられる一般式（３）の化合物及
び−最大（４）の酸ハロゲン化物は、いずれも入手容易
な公知の化合物である。−最大（４）の酸ハロゲン化物
には、例えば塩化プロピオニル、臭化プロピオニル等が
包含される。−最大（４）の酸ハロゲン化物の使用量は
、−最大（３）の化合物に対して通常０．７〜１．２倍
モル量程度、好ましくは０．８〜１．１倍モル量程度と
するのがよい。該反応に用いられる触媒としては、慣用
の触媒を広く使用でき、例えば塩化アルミニウム、塩化
第二鉄、五塩化アンチモン、三弗化硼素、塩化亜鉛、四
塩化錫、塩化チタン、弗化硼素、四塩化チタン等を挙げ
ることができる。斯かる触媒の使用量は、−最大（３）
の化合物に対して通常０．５〜２倍モル最程度、好まし
くは０．７〜１．５倍モル量程度とするのがよい。上記
反応は、無溶媒下又は適当な溶媒中で行なわれる。用い
られる溶媒としては、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、四
塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン等を挙げるこ
とができる。斯かる溶媒は、−最大（３）の化合物に対
し、通常１〜３０倍重量程度、好ましくは１．５〜２５
倍重量程度使用するのがよい。該反応は、通常−１０〜
３０℃程度、好ましくは一５〜２０℃程度で好適に進行
し、一般に該反応は２〜５時間程度で終了する。斯くし
て一般式（５）で表わされる化合物が製造される。

本発明では、斯くして得られる一般式く５）の化合物を
単離した後、次の反応に供してもよいし、反応混合物の
まま次の反応に供してもよい。

本発明においては、次いで一般式（５）の化合物にヨー
ド活性種の存在下、オルト＠酸エステル類を反応させる
。ヨード活性種としては、例えば沃素、沃化メチル、沃
化亜鉛、沃化銅、沃化銀等が挙げられる。斯かるヨード
活性種は、−最大（５）の化合物に対して、通常０．１
〜１．５倍モル量程度、好ましくは０．２〜１．４倍モ
ル量程度使用するのがよい。またオルト１！酸エステル
類としては、従来公知のものを広く使用でき、例えばオ
ルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチル等を挙げることがで
きる。オルト１！酸エステル類は、−最大（５）の化合
物に対して、通常０．８〜１５倍重量程度、好ましくは
１〜１４倍重量程度使用するのがよい。上記反応は、無
溶媒下及び適当な溶媒中のいずれでも行なわれるが、溶
媒中で反応を行なう場合には、上記オルト蟻酸エステル
類の使用量を大幅に減じることができる。溶媒としては
、ハロゲン化メタン、ハロゲン化エタン等を例示できる
。また上記反応系内には、プロトン酸やルイス酸を添加
して、該反応の反応速度を増大させることができる。こ
こでプロトン酸としては、例えば硫酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリク
ロロスルホン酸等を、またルイス酸としては、例えば塩
化アルミニウム、塩化第二鉄、五塩化アンチモン、三弗
化硼素、塩化亜鉛、塩化チタン、弗化硼素、四塩化錫、
四塩化チタン等が挙げられる。これらプロトン酸やルイ
ス酸の使用量としては、−最大（５）の化合物に対して
、通常０．１〜１．５倍モル量程度、好ましくは０．２
〜１．４倍モル量程度とするのがよい。該反応は、通常
Ｏ〜４０’Ｃ程度、好ましくは１０〜３０’Ｃ程度で好
適に進行し、−般に１０〜３０時間程度で該反応は完結
する。斯くして本発明の目的化合物である一般式（１）
のチオフェン酢酸誘導体が製造される。

上記で得られる一般式（１）のチオフェン酢酸誘導体は
、下記に示す方法に従い、−最大（２）のチオフェン酢
酸誘導体に誘導される。

即ち、−最大（２）のチオフェン酢酸誘導体は、−最大
（１）のチオフェン酢酸誘導体と酸塩化物とを適当な触
媒の存在下にフリーデル・クラフッ反応させることによ
り製造される。酸塩化物としては、従来公知のものを広
く使用でき、例えばベンゾイルクロリド、ｐ−り咀しベ
ンゾイルクロリド、ヘキサヒドロベンゾイルクロリド、
α−テノイルクロリド、ｍ−トリフルオルメチルベンゾ
イルクロリド等が挙げられる。斯かる酸塩化物は、−最
大（１）の化合物に対し、通常０．８〜１．３倍モル量
程度、好ましくは０．９〜１．１倍モル量程度とするの
がよい。該反応に用いられる触媒としては、上記−最大
（３）の化合物と一般式（４）の化合物との反応で用い
られる触媒をいずれも使用できる。斯かる触媒の使用量
は、−最大（１）の化合物に対し、通常０．５〜１．５
倍モル量程度、好ましくは０．７〜１．２倍モル量程度
とするのがよい。上記反応は、無溶媒下又は適当な溶媒
中で行なわれる。溶媒としても、上記−最大（３）の化
合物と一般式（４）の化合物との反応で用いられる溶媒
をいずれも使用できる。

溶媒は、−最大（１）の化合物に対し、通常１〜３０倍
重量程度、好ましくは１．５〜２５倍重量程度使用する
のがよい。該反応は、通常Ｏ〜２０℃程度、好ましくは
５〜１０’Ｃ程度で好適に進行し、一般に該反応は２〜
５時間程度で終了する。

斯くして一般式（２）で表わされるチオフェン酢酸誘導
体が！！！造される。

発明の効果 本発明の方法の利点は以下の通りである。

（１）　　本発明の方法で使用される原料化合物は、い
ずれも極めて安価であり、しかも市場において豊富に供
給され得る化合物である。

（２）　　本発明の各工程の反応は、いずれも容易に進
行するものであり、しかも副反応物の生成が極めて少な
く、従って目的物を高収率且つ高純度で製造し得る。

（３）　　本発明の方法で使用されるヨード活性種やオ
ルト蟻酸エステル類は、反応終了後、特に精密装置を必
要とすることなく高収率で回収され、次回の反応に再使
用することができる。

従ってヨード活性種やオルト蟻酸エステル類の補充を殆
んど行なうことなく、容易に本発明の目的化合物を製造
することができる。

（４）　　本発明の方法は、高温、高圧を必要とせず、
室温でしかも常圧下で極めて安全に行なうことができ、
また複雑且つ高価な設備を必要としないので、操作が簡
便でおる上に、経済性も優れている。

実　　　施　　　例 以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにする。

実施例１ プロピオニルチオフェンの合成 チオフェン’１ＯＯＣＩ及びプロピオニルクロリド１１
０（］を反応装置に仕込み、撹拌しなから四塩化錫３０
０ｇを反応温度−５〜２０℃に保持しながら、数時間要
して滴下した。更に同温度で４時間撹拌を続けた後、こ
れを加水分解してクロロホルムで抽出した。クロロホル
ムを留去後、真空蒸留して７３°Ｃ／７ｍｍＨｇ留分を
採取すると、プロピオニルチオフェン１５９．５ｑが得
られた。これは理論量の９５．９％に相当する。

ＩＲスペクトルに−ト）： １６７０．１４２０，８００，７１２ｃｍ−１Ｍ５スペ
クトル（ｍ／ｅ）：１４０．２４８ＮＭＲスペクトル　
δｐｐｍニ ア、１〜７．７　（ｍ、３Ｈ）、 ２．８　（Ｑ、２Ｈ）　、１．３　（ｔ、３Ｈ）実施例
２ α−メチル−２−チオフェン　酸メチルの合成プロピオ
ニルチオフェン２１（７、沃素４６ｑ１オルト蟻酸メチ
ル６４　ｍｆ２及びジクロルエタン２００ｍ１２を反応
装置に仕込み、反応温度２０〜３０’Ｃに保持しながら
２０時間撹拌を続けた。その後ジクロルエタン、沃素及
びオルト１！メチルを回収し、残渣を真空蒸留して８５
°Ｃ／　７　ｍｍＨｇ留分を採取すると、α−メチル−
２−チオフェン酢酸メチル２４．１ＣＩが得られた。こ
れは理論量の９４．５％に相当する。

ＩＲスペクトルに−ト）： １７４０．１４３５．７００ｃｍ’ ＭＳスペクトル（ｍ／ｅ）：　１７０．０３８ＮＭＲス
ペクトル　δｐｐｍ： ６．９〜７．２　（ｍ、３Ｈ）、 ４、　　０　　（ｑ　、　　　１　Ｈ）　　、　３．　
　７　　（ｓ、　　　３Ｈ）　　、１．６　（ｄ、３Ｈ
） 実施例３ α−メチル−２−チオフェン　酸メチルのＡプロピオニ
ルチオフェン２１ｇ、沃素４６Ｑ、オルト蟻酸メチル２
１０ｍｆ２．　ｐ　−トルエンスルホンＭ３ｃ＋及び塩
化アルミニウム２ｑを反応装置に仕込み、反応温度２０
〜３０℃に保持しながら１５時間撹拌を続けた。その後
実施例２と同様に処理して、α−メチル−２−チオフェ
ン酢酸メチル２３．５０を得た。これは理論量の９２．
２％に相当する。

実施例３ α−メチル−２−チオフェン酢酸メチルの合プロピオニ
ルチオフェン２１Ｃ］、沃素４６Ｃ１及びオルト蟻酸メ
チル２１０ｍｆ２を反応装置に仕込み、反応温度２０〜
３０℃に保持しながら２３時間撹拌を続けた。その後実
施例２と同様に処理して、α−メチル−２−チオフェン
酢酸メチル２４．９０を得た。これは理論量の９７．６
％に相当する。

参考例 ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェン酢酸の合
成 α−メチル−２−チオフェン酢酸メチル２０．５ｇ及び
ベンゾイルクロリド２５．０ＣＩを反応装置に仕込み、
クロロホルム１５０ｍ１２に溶解後、無水塩化アルミニ
ウム１７．２Ｇを反応温度１０〜３０℃に保持しながら
１時間要して投入した。更に同温度で４５分間撹拌を続
けた後、これを加水分解し、エーテルで抽出、濃縮した
。これをアルカリ性水溶液に投入し、５０〜６０℃で数
時間撹拌後、１Ｎ−塩酸を用いて酸性化し、結晶を析出
させた。その析出した結晶を四塩化炭素で再結晶すると
、５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェン酢！２
９．９Ｃｌが得られた。これは理論量の９５．６％に相
当する。

融点：９４．２〜９５．８℃ （以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素原子又はアルキル基を示す。〕で表わさ
   れる化合物と一般式 Ｒ＾１ＣＨ＿２ＣＯＸ 〔式中Ｒ＾１は水素原子又はアルキル基を示す。 Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させ、次いで得られる一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ及びＲ＾１は前記に同じ。〕 で表わされる化合物にヨード活性種の存在下、オルト蟻
   酸エステル類を反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾２は水素原子又はアルキル基を示す。 Ｒ及びＲ＾１は前記に同じ。〕 で表わされるチオフェン酢酸誘導体を得ることを特徴と
   するチオフェン酢酸誘導体の製造法。