JPH0269655A - バイオリアクターオンライン自動分析装置 - Google Patents
バイオリアクターオンライン自動分析装置Info
- Publication number
- JPH0269655A JPH0269655A JP63220430A JP22043088A JPH0269655A JP H0269655 A JPH0269655 A JP H0269655A JP 63220430 A JP63220430 A JP 63220430A JP 22043088 A JP22043088 A JP 22043088A JP H0269655 A JPH0269655 A JP H0269655A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sample
- bioreactor
- filter
- pump
- valve
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野１
本発明はバイオリアクターより生成される生成物のオン
ライン分析装置、さらに詳しくは、高速液体クロマトグ
ラフィーを利用したオンライン分析装置である。
ライン分析装置、さらに詳しくは、高速液体クロマトグ
ラフィーを利用したオンライン分析装置である。
［従来の技術１
バイオリアクターは狭義には固定化酵素反応を利用した
りアクタ−として、又広義には発酵、培養等を含めた生
化学反応を利用したりアクタシと定義される。バイオリ
アクターにより有用生体成分を生産するにあたりリアク
ターの運転管理はきわめて重要である。運転管理の指標
としては、従来からｐＨ，温度、溶存酸素等の物理化学
的指標が用いられてきたが、近年固定化酵素を用いたバ
イオセンサーが開発され、発酵や培養におけるグルコー
スの消長やアルコールの生成等をオンラインで検出し、
制御する方法が種々検討されている。
りアクタ−として、又広義には発酵、培養等を含めた生
化学反応を利用したりアクタシと定義される。バイオリ
アクターにより有用生体成分を生産するにあたりリアク
ターの運転管理はきわめて重要である。運転管理の指標
としては、従来からｐＨ，温度、溶存酸素等の物理化学
的指標が用いられてきたが、近年固定化酵素を用いたバ
イオセンサーが開発され、発酵や培養におけるグルコー
スの消長やアルコールの生成等をオンラインで検出し、
制御する方法が種々検討されている。
しかしながらバイオセンサーによるオンラインのモニタ
リング並びに制御システムにおいては固定化酵素の失活
やリアクター内の成分の電極膜への吸着等により必ずし
も長期間安定な出力が得られないという欠点がある。ま
た蛋白質、炭水化物。
リング並びに制御システムにおいては固定化酵素の失活
やリアクター内の成分の電極膜への吸着等により必ずし
も長期間安定な出力が得られないという欠点がある。ま
た蛋白質、炭水化物。
脂質、核酸関連物質のような高分子化合物に対して利用
しつるバイオセンサーは今のところはほとんど無いに等
しい。そのため上記化合物をメルクマールとしたい場合
には一般には、手動にてリアクターより経時的に試料を
採取し、希釈、 ｐＨ調整さらに遠心分離、フィルター
濾過等の前処理を施した後高速液体クロマトグラフによ
り別途分析し、その結果をバイオリアクター運転にフィ
ードバックしているのが現状である。
しつるバイオセンサーは今のところはほとんど無いに等
しい。そのため上記化合物をメルクマールとしたい場合
には一般には、手動にてリアクターより経時的に試料を
採取し、希釈、 ｐＨ調整さらに遠心分離、フィルター
濾過等の前処理を施した後高速液体クロマトグラフによ
り別途分析し、その結果をバイオリアクター運転にフィ
ードバックしているのが現状である。
高速液体クロマトグラフィーは、近年急速に進歩し、複
雑な生体成分の分離分析が短時間にしかも再現性よく行
うことができるようになってきたが、上述の前処理工程
とくにｐＨ調整後の試料中の懸濁物の除去を人手で行う
必要があり、これがオンライン自動分析のネックになっ
ていた。
雑な生体成分の分離分析が短時間にしかも再現性よく行
うことができるようになってきたが、上述の前処理工程
とくにｐＨ調整後の試料中の懸濁物の除去を人手で行う
必要があり、これがオンライン自動分析のネックになっ
ていた。
［発明が解決しようとする課題］
本発明の目的は上記問題点を解決し、一連の前処理工程
を自動化・連続化した、高速液体クロマトグラフを利用
したバイオリアクターオンライン自動分析装置を提供す
ることにある。
を自動化・連続化した、高速液体クロマトグラフを利用
したバイオリアクターオンライン自動分析装置を提供す
ることにある。
［課題を解決するための手段］
本発明はバイオリアクターより生成される生成物の試料
を採取する手段、採取した試料を希釈しｐＨを調整する
手段、ｐＨ調整後の試料をターンテーブルに組み込んだ
フィルターにより濾過する手段、濾過後の試料を高速液
体クロマトによりクロマトグラムを得る手段および試料
ラインを洗滌処理する手段を備えてなるバイオリアクタ
ーオンライン自動分析装置および該自動分析装置にさら
にクロマトグラムの特定画分の面積値を算出する手段お
よび該面積値を生成物の機能特性に換算する手段を加え
たバイオリアクターオンライン自動分析装置である。
を採取する手段、採取した試料を希釈しｐＨを調整する
手段、ｐＨ調整後の試料をターンテーブルに組み込んだ
フィルターにより濾過する手段、濾過後の試料を高速液
体クロマトによりクロマトグラムを得る手段および試料
ラインを洗滌処理する手段を備えてなるバイオリアクタ
ーオンライン自動分析装置および該自動分析装置にさら
にクロマトグラムの特定画分の面積値を算出する手段お
よび該面積値を生成物の機能特性に換算する手段を加え
たバイオリアクターオンライン自動分析装置である。
第１図に本発明の装置の一例を示す。第１図を参照しな
がら本発明の装置および操作を詳細に説明する。
がら本発明の装置および操作を詳細に説明する。
バイオリアクター８により生成される生成物のサンプル
は、サンプル用電磁弁５を開き、排気用ポンプ２２によ
り排気しながら、低圧六方切り替え弁６を経てサンプル
ループ７に吸引保持される。
は、サンプル用電磁弁５を開き、排気用ポンプ２２によ
り排気しながら、低圧六方切り替え弁６を経てサンプル
ループ７に吸引保持される。
希釈用の液は所望のｐｌ（のバッファー液で、希釈液タ
ンク１に貯えられ、フィルター２を通ってポンプ３によ
り切り替え電磁弁４．低圧六方切り替え弁６を経て一定
量がサンプルループ７に保持されたサンプルを押し出し
ながら希釈槽９に送られ、マグネチックスタラ−１Ｏに
よって両者は均一に混合され、サンプルの希釈・ｐＨ調
整が行われる。バイオリアクターの生成物の分析のため
には、バイオリアクター出口から採取したサンプルを直
ちに濾過することが多いが、上記の操作のように、液体
クロマトにかけるためのｐｌ（調整を行い、その際生じ
つる沈殿も含めて、次の濾過手段で濾過することが好ま
しい、濾過手段は、本発明の分析装置の特徴をなすもの
であって、ターンテーブル１）に複数個のディスポーザ
ブルフィルター３２を組み込んだものである。この−例
を第２図に示す。第２図はフィルターの組み込みおよび
処理液の流れを説明するための一部断面図である。ター
ンテーブル１）には、回転軸３０に対して同心円上に複
数個のターンテーブルを貫通する小孔３１を設けそれぞ
れ密閉コマ型のフィルター３２をターンテーブル上面に
密着するように取りつける。さらに各フィルターに対し
て、別の同心円上に１個宛のターン結する。ターンテー
ブル１）にはこれと接する固定盤３４を設け、前記ター
ンテーブルに設けた複数対の小孔がターンテーブルを回
転させることにより完全に合致する１対の小孔３６．３
７を設け、この小孔３６．３７はそれぞれ第１図の希釈
槽９およびカラム１８と弁等を介して配管連結する。タ
ーンテーブルと固定盤の小孔が合致し、濾過通液時に漏
液しないようにするため、接触面のすり合せ例えばター
ンテーブルの下面と小孔３６．３７の配管のっぽ出し面
とをすり合せ等の加工をすることが望ましい。フィルタ
ー３２は、ディスポーザブル形式のもので容易に着脱で
きるものがよく、用いるフィルターは孔径０４５μｍ以
下が好ましい。
ンク１に貯えられ、フィルター２を通ってポンプ３によ
り切り替え電磁弁４．低圧六方切り替え弁６を経て一定
量がサンプルループ７に保持されたサンプルを押し出し
ながら希釈槽９に送られ、マグネチックスタラ−１Ｏに
よって両者は均一に混合され、サンプルの希釈・ｐＨ調
整が行われる。バイオリアクターの生成物の分析のため
には、バイオリアクター出口から採取したサンプルを直
ちに濾過することが多いが、上記の操作のように、液体
クロマトにかけるためのｐｌ（調整を行い、その際生じ
つる沈殿も含めて、次の濾過手段で濾過することが好ま
しい、濾過手段は、本発明の分析装置の特徴をなすもの
であって、ターンテーブル１）に複数個のディスポーザ
ブルフィルター３２を組み込んだものである。この−例
を第２図に示す。第２図はフィルターの組み込みおよび
処理液の流れを説明するための一部断面図である。ター
ンテーブル１）には、回転軸３０に対して同心円上に複
数個のターンテーブルを貫通する小孔３１を設けそれぞ
れ密閉コマ型のフィルター３２をターンテーブル上面に
密着するように取りつける。さらに各フィルターに対し
て、別の同心円上に１個宛のターン結する。ターンテー
ブル１）にはこれと接する固定盤３４を設け、前記ター
ンテーブルに設けた複数対の小孔がターンテーブルを回
転させることにより完全に合致する１対の小孔３６．３
７を設け、この小孔３６．３７はそれぞれ第１図の希釈
槽９およびカラム１８と弁等を介して配管連結する。タ
ーンテーブルと固定盤の小孔が合致し、濾過通液時に漏
液しないようにするため、接触面のすり合せ例えばター
ンテーブルの下面と小孔３６．３７の配管のっぽ出し面
とをすり合せ等の加工をすることが望ましい。フィルタ
ー３２は、ディスポーザブル形式のもので容易に着脱で
きるものがよく、用いるフィルターは孔径０４５μｍ以
下が好ましい。
濾過すべき希釈槽中の液はポンプ１４により切り替え電
磁弁２３を経てサンプルループ２４に一旦移され、再び
ポンプ１４により切り替え電磁弁２３を経て小孔３６．
３３を配管を介して通過してフィルター３２で加圧濾過
され、濾液は小孔３１．３７を通過して高圧サンプリン
グ六方弁１６を経てサンプルループ１７に送られ、つい
でカラム１８に送られる。グラジェント用ソルベントは
貯槽２０に貯えられ、ＨＰＬＣポンプ１９によりカラム
１８に送られる。上記濾過はポンプのサクションを利用
した吸引濾過であってもよい。
磁弁２３を経てサンプルループ２４に一旦移され、再び
ポンプ１４により切り替え電磁弁２３を経て小孔３６．
３３を配管を介して通過してフィルター３２で加圧濾過
され、濾液は小孔３１．３７を通過して高圧サンプリン
グ六方弁１６を経てサンプルループ１７に送られ、つい
でカラム１８に送られる。グラジェント用ソルベントは
貯槽２０に貯えられ、ＨＰＬＣポンプ１９によりカラム
１８に送られる。上記濾過はポンプのサクションを利用
した吸引濾過であってもよい。
各サンプルの採取〜分析前には、希釈液タンク１中の希
釈液により、ポンプ３．＋４．切り替え電磁弁４．１５
等を操作して、流路を洗滌することができることは第１
図より明らかである。図において１３は廃液用電磁弁、
２１は廃液瓶であり、高圧系の流路洗滌のための切り
替え電磁弁１５と希釈液タンク１との配管ならびに排液
槽（図示せず）への配管等は省略し、矢印で示すに止め
た。
釈液により、ポンプ３．＋４．切り替え電磁弁４．１５
等を操作して、流路を洗滌することができることは第１
図より明らかである。図において１３は廃液用電磁弁、
２１は廃液瓶であり、高圧系の流路洗滌のための切り
替え電磁弁１５と希釈液タンク１との配管ならびに排液
槽（図示せず）への配管等は省略し、矢印で示すに止め
た。
本発明の装置により分析、定ｍを行なうにあたり、使用
するクロマトグラフィーの手法としてはイオン交換クロ
マトグラフィー、分子篩クロマトグラフィー、疎水クロ
マトグラフィー アフィニティークロマトグラフィー、
逆相クロマトグラフィー等高速液体クロマトグラフィー
として用いられる手法ならいづれでもよい。
するクロマトグラフィーの手法としてはイオン交換クロ
マトグラフィー、分子篩クロマトグラフィー、疎水クロ
マトグラフィー アフィニティークロマトグラフィー、
逆相クロマトグラフィー等高速液体クロマトグラフィー
として用いられる手法ならいづれでもよい。
以上述べたように本発明の装置は、前述のフィルター３
２の脱着以外は、全て自動的に連続的に行うことができ
る。フィルターの交換は、分析サンプルの性状、分析頻
度にもよるが、ターンテーブルにフィルターを８個セッ
トできる場合、１２時間に１回程度であるから、バイオ
リアクターオンライン自動分析装置として充分使用し得
るものである。
２の脱着以外は、全て自動的に連続的に行うことができ
る。フィルターの交換は、分析サンプルの性状、分析頻
度にもよるが、ターンテーブルにフィルターを８個セッ
トできる場合、１２時間に１回程度であるから、バイオ
リアクターオンライン自動分析装置として充分使用し得
るものである。
さらに得られたクロマトグラムの特定の両分の面積値が
、バイオリアクターによる生成物の特性値と高い相関の
ある場合には、その画分の面積値を演算する手段および
、その面積値を特性値に換算する手段を加え、運転プロ
グラムにフィードバックさせるようにしておけば、バイ
オリアクター運転の自動コントロールも可能になる。
、バイオリアクターによる生成物の特性値と高い相関の
ある場合には、その画分の面積値を演算する手段および
、その面積値を特性値に換算する手段を加え、運転プロ
グラムにフィードバックさせるようにしておけば、バイ
オリアクター運転の自動コントロールも可能になる。
［実施例］
小麦グルテンを固定化酵素を用いて部分加水分解を行う
バイオリアクターの生成物の分析を第１図に示した装置
で行った。原料の小麦グルテンの濃度は５％１反応温度
４０℃、空間速度２ｈｒ−’で運転されているバイオリ
アクターから、試料０．５ｍｊ２をとり、希釈倍率３０
倍、ｐＨを４．２に調整し、親水性膜０．４５μｍのフ
ィルターを用いて濾過し、内径４、６ｍｍ長さ２５ｃｍ
の０ＤＳ−１２０Ｔカラム（東ソー社製）を用い、１ｍ
Ｉ２／ｍｉｎの流速で傾斜溶離法による高圧液相クロマ
トグラフィーを行った。使用した溶媒系は、Ａ液に０．
１％（容量％、以下同じ）のトリフルオロ酢酸、Ｂ液に
０．１％のトリフルオロ酢酸、 １９．９％の水、６０
％のアセトニトリル１２０％のインプロパツールから成
る溶液を用いた。
バイオリアクターの生成物の分析を第１図に示した装置
で行った。原料の小麦グルテンの濃度は５％１反応温度
４０℃、空間速度２ｈｒ−’で運転されているバイオリ
アクターから、試料０．５ｍｊ２をとり、希釈倍率３０
倍、ｐＨを４．２に調整し、親水性膜０．４５μｍのフ
ィルターを用いて濾過し、内径４、６ｍｍ長さ２５ｃｍ
の０ＤＳ−１２０Ｔカラム（東ソー社製）を用い、１ｍ
Ｉ２／ｍｉｎの流速で傾斜溶離法による高圧液相クロマ
トグラフィーを行った。使用した溶媒系は、Ａ液に０．
１％（容量％、以下同じ）のトリフルオロ酢酸、Ｂ液に
０．１％のトリフルオロ酢酸、 １９．９％の水、６０
％のアセトニトリル１２０％のインプロパツールから成
る溶液を用いた。
試料採取から分析終了までの所要時間は２０分であった
。この分析と並行して行った従来法による前処理−クロ
マトグラフィーの組合せでは９０分を要した。
。この分析と並行して行った従来法による前処理−クロ
マトグラフィーの組合せでは９０分を要した。
［発明の効果］
本発明によればターンテーブルに組み込んだ濾過手段を
備えたことによりポンプ操作、バルブの切り換え操作等
を自動化するだけでクロマトグラフィーと連動するバイ
オリアクターのオンライン自動化が可能となり、コンピ
ューターを導入することにより希釈率、試料注入量等を
任意に設定できる。さらに液体クロマトグラフィーで用
いるカラムを生体成分分析に適したものを任意に選択す
ることができ、様々な生体成分分析が可能である。
備えたことによりポンプ操作、バルブの切り換え操作等
を自動化するだけでクロマトグラフィーと連動するバイ
オリアクターのオンライン自動化が可能となり、コンピ
ューターを導入することにより希釈率、試料注入量等を
任意に設定できる。さらに液体クロマトグラフィーで用
いるカラムを生体成分分析に適したものを任意に選択す
ることができ、様々な生体成分分析が可能である。
第１図は本発明の装置の一例を示す説明図、第２図は濾
過手段の説明図である。 １・・・・・・希釈液タンク ２・・・・・・フィルター ３・・・・・・ポンプ ４・・・・・・切り替え電磁弁 ５・・・・・・サンプル用電磁弁 ６・・・・・・低圧六方切り替え弁 ７・・・・・・サンプルループ ８・・・・・・バイオリアクター ９・・・・・・希釈槽 ＩＯ・・・・・・マグネチックスターラ−１）・・・・
・・ターンテーブル １２・・・・・・モーター １３・・・・・・廃液用電磁弁 １４・・・・・・ポンプ １５・・・・・・切り替え電磁弁 １６・・・・・・高圧サンプリング六方弁１７・・・・
・・サンプルループ １８・・・・・・カラム １９・・・・・・ＨＰＬＣポンプ ２０・・・・・・貯槽 ２１・・・・・・廃液瓶 ２２・・・・・・排気用ポンプ ２３・・・・・・切り替え電磁弁 ２４・・・・・・サンプルループ ３０・・・・・・回転軸 ３１・・・・・・小孔 ３２・・・・・・フィルター ３３・・・・・・小孔 ３４・・・・・・固定盤 ３６、３７・・・小孔
過手段の説明図である。 １・・・・・・希釈液タンク ２・・・・・・フィルター ３・・・・・・ポンプ ４・・・・・・切り替え電磁弁 ５・・・・・・サンプル用電磁弁 ６・・・・・・低圧六方切り替え弁 ７・・・・・・サンプルループ ８・・・・・・バイオリアクター ９・・・・・・希釈槽 ＩＯ・・・・・・マグネチックスターラ−１）・・・・
・・ターンテーブル １２・・・・・・モーター １３・・・・・・廃液用電磁弁 １４・・・・・・ポンプ １５・・・・・・切り替え電磁弁 １６・・・・・・高圧サンプリング六方弁１７・・・・
・・サンプルループ １８・・・・・・カラム １９・・・・・・ＨＰＬＣポンプ ２０・・・・・・貯槽 ２１・・・・・・廃液瓶 ２２・・・・・・排気用ポンプ ２３・・・・・・切り替え電磁弁 ２４・・・・・・サンプルループ ３０・・・・・・回転軸 ３１・・・・・・小孔 ３２・・・・・・フィルター ３３・・・・・・小孔 ３４・・・・・・固定盤 ３６、３７・・・小孔
Claims (4)
- （１）バイオリアクターより生成される生成物の試料を
採取する手段、採取した試料を希釈しｐＨを調整する手
段、ｐＨ調整後の試料をターンテーブルに組み込んだフ
ィルターにより濾過する手段、濾過後の試料を高速液体
クロマトによりクロマトグラムを得る手段および試料ラ
インを洗滌処理する手段を備えてなるバイオリアクター
オンライン自動分析装置。 - （２）請求項１の自動分析装置にさらにクロマトグラム
の特定画分の面積値を算出する手段および該面積値を生
成物の機能特性に換算する手段を加えたバイオリアクタ
ーオンライン自動分析装置。 - （３）バイオリアクターより生成される生成物が蛋白質
である請求項１又は２に記載のバイオリアクターオンラ
イン分析装置。 - （４）バイオリアクターより生成される生成物が、小麦
グルテンの酵素部分分解物である請求項１又は２に記載
のバイオリアクターオンライン分析装置。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63220430A JPH0269655A (ja) | 1988-09-05 | 1988-09-05 | バイオリアクターオンライン自動分析装置 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63220430A JPH0269655A (ja) | 1988-09-05 | 1988-09-05 | バイオリアクターオンライン自動分析装置 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0269655A true JPH0269655A (ja) | 1990-03-08 |
Family
ID=16750990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63220430A Pending JPH0269655A (ja) | 1988-09-05 | 1988-09-05 | バイオリアクターオンライン自動分析装置 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0269655A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008123008A3 (en) * | 2007-04-06 | 2008-12-18 | Giuseppe Lazzarino | Automated system of collection, detection and analysis of biological liquids for bio-chemical-clinical monitoring of a patient preferably under intensive therapy |
| JP2011513732A (ja) * | 2008-02-29 | 2011-04-28 | ウオーターズ・テクノロジーズ・コーポレイシヨン | 複数のプロセスストリームのクロマトグラフィによる監視および制御 |
| JP2020530101A (ja) * | 2017-08-01 | 2020-10-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | 試料のリアルタイム糖鎖アッセイを実施するためのシステム及び方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58113748A (ja) * | 1981-12-26 | 1983-07-06 | Jeol Ltd | プレラベリング装置 |
| JPS61120058A (ja) * | 1984-11-16 | 1986-06-07 | Hitachi Ltd | 目的成分の分析方法及びその装置 |
| JPS6263859A (ja) * | 1985-09-13 | 1987-03-20 | Shimadzu Corp | ホモバニリン酸及びバニルマンデル酸の自動分析装置 |
| JPS62106802A (ja) * | 1985-11-01 | 1987-05-18 | Sumitomo Chem Co Ltd | 残留物抽出装置 |
-
1988
- 1988-09-05 JP JP63220430A patent/JPH0269655A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58113748A (ja) * | 1981-12-26 | 1983-07-06 | Jeol Ltd | プレラベリング装置 |
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| JP2011513732A (ja) * | 2008-02-29 | 2011-04-28 | ウオーターズ・テクノロジーズ・コーポレイシヨン | 複数のプロセスストリームのクロマトグラフィによる監視および制御 |
| JP2020530101A (ja) * | 2017-08-01 | 2020-10-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | 試料のリアルタイム糖鎖アッセイを実施するためのシステム及び方法 |
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