JPH0272113A - 持続放出性圧縮錠剤 - Google Patents

持続放出性圧縮錠剤

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JPH0272113A
JPH0272113A JP62187485A JP18748587A JPH0272113A JP H0272113 A JPH0272113 A JP H0272113A JP 62187485 A JP62187485 A JP 62187485A JP 18748587 A JP18748587 A JP 18748587A JP H0272113 A JPH0272113 A JP H0272113A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、圧縮錠剤として調剤しうる持続放出型マイク
ロカプセルに関する。また、本発明は、咀喘剤として服
用可能な持続放出型マイクロカプセル製錠剤に関する。
また、本発明は水性懸濁液として経口投与しうるように
、水と反応すると即座に崩壊発泡する持続放出型マイク
ロカプセル製錠剤に関する。
（従来技術及びその問題点） 従来、持続放出型薬剤（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅ
ａｓｅｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）は公知であり、−回の
投薬により、その薬効を１２時間又はそれ以上に亘って
持続させるのに有効である。該薬剤は、通常、薬剤のマ
イクロカプセルに持続放出性の被ｆｆｌ（ｃｏａｔｉｎ
ｇ）を施し、これをゼラチンカプセル内に充填したもの
であり、薬剤が被覆を通して徐々に放出されるようにし
ている。また、マイクロカプセルに施す被覆は、即座に
溶解するもの、数時間で溶解するもの、長時間溶解しな
いものなどのように種々のものを用いている。
ゼラチンカプセルは悪戯され易く、異物の混入等により
不幸な事故を招くことがある。このため、ゼラチンカプ
セルを使用しない調剤形態が求められてきた。しかしな
がら、持続放出型マイクロカプセルは圧力に弱く、マイ
クロカプセルを圧縮して錠剤にしようとすると、マイク
ロカプセルが破壊されて、持続放出性が失われてしまい
、錠剤化は困難なものであった。
従来、マイクロカプセルを錠剤化しようとしたものに、
米国特許第３．９２２．３３８号及び第４，１１３，８
１６号明細書に記載のものがある。これらは、マイクロ
カプセルを顆粒状賦形剤の層でサンドイッチ状に挟み、
該賦形剤を錠剤化する際の圧縮の緩衝材としたものであ
る。
また、錠剤を、薬剤と胃液耐溶性賦形剤及び賜液耐溶性
賦形剤との混入物から形成して、錠剤自体が緩慢に溶解
するようにし、これにより。
有効成分が一定時間に亘って徐々に放出されるようにし
たものも公知である。この種のものとしては、メチルセ
ルロース等の海綿状重合体（ｐｏｌｙｍｅｒ）を用いて
調剤した薬品が該当し、海綿状重合体を通して有効成分
が徐々に放出されるようにしていた。しかしながら、こ
のようなガレニカル形態（ｇａｌｅｎｉｃａｌ　ｆｏｒ
ｍ）のものは、錠剤が滞った場所での有効成分の濃度が
極端に高くなる問題点があり、場合によっては、潰瘍、
その他の合併症を招くことがあった。したがって、錠剤
は、投与後は直に崩壊分散するが、有効成分は持続放出
作用により徐々に拡散放出され、特定の場所の濃度が高
くならないようにすることが望まれていた。この問題を
容易に、且つ、効果的に達成しうる方法はなかった。
（発明の目的） したがって、本発明の目的は、前記問題点を克服するこ
とにある。
また、本発明の目的は、マイクロカプセルを錠剤化した
ガレニカル形態のものを提供することにある。
また、本発明の目的は、持続放出型マイクロカプセルの
薬剤を咀嘴可能に形成した錠剤を提供することにある。
また、本発明の目的は１分散した多数の場所で持続的に
薬品を放出しうる即溶解性持続放出型錠剤を提供するこ
とにある。
また、本発明の目的は、有効成分が胃内で滞留すること
なく、直ちに腸内に伝わる錠剤を提供することにある。
また、本発明の目的は、有効物質の含有率が高い持続放
出型錠剤を提供することにある。
また、本発明の目的は、水に反応すると即座に崩壊発泡
し、水性懸濁薬液として服用しうる持続放出型マイクロ
カプセル製圧縮錠剤を提供することにある。
（発明の概要） 薬剤の被覆粒子は、その大きさ及び形状を種々異なる広
範囲のものにすると、耐圧力が高かまり、被覆を破壊す
ることなく、圧縮して錠剤に形成できる。
即ち、例えば、約４００ミクロン以下の薬剤の粒子に、
本発明による薄い可撓性のある被覆を施すと、マイクロ
カプセルを実質的に破壊することなく、硬度的ｌＯ〜２
０ｓ、ｃ、の錠剤を形成しうる約１．５トンの耐圧力を
得られる。従来の賦形剤１例えば、澱粉又はセルロース
誘導体は、役グー後に、錠剤が個々のマイクロカプセル
に分散し易くするため、錠剤に圧縮する前に、被覆した
マイクロカプセルと充分に混ぜ合せる。また、水と反応
して発泡する賦形剤を使用してもよい。
薬剤の被覆に使用しうる多数の重合体のうち、重合体長
の長いエチルセルロースのみが、可塑剤の量が少なくて
も圧縮中に破壊しないことが判明した。また、他の持続
放出性重合体、例えば、低粘性エチルセルロースやアク
リル樹脂も、多量の可塑剤を使用すると充分な可撓性を
得ることができる。
（詳細な説明） 本発明によりマイクロカプセル化され、錠剤化される薬
剤は１人為的に選択されるものである０本発明の有効性
は、マイクロカプセル化される薬剤の特性に左右される
ものではなく、むしろ、マイクロカプセル化される薬剤
の大きさと該薬剤に施される被覆の種類と関連する。更
に活性成分は、製薬掌上の物質である必要は無く、香味
物質（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ）又は
指示物質（ｉｎｄｉｃａｔｏｒ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ）
等のように、一定時間に亘る持続放出性が望まれる全て
の物質である。
本発明に好適な薬剤は、マイクロカプセル化した薬剤を
ゼラチンカプセルで包んで持続放出性剤として現在市販
されているものが該当する。
これらの薬剤は、塩酸フェニルプロパノラミン等の食欲
抑制剤（ａｐｐｅｔｉｔｅ　５ｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ）
、商標名ｒｃＯＮＴＡｃＪ等で現在市販されている抗ヒ
スタミン剤、持続放出性アスピリン、持続放出性アセト
アミノフェン、アンピシリン、イブプロフェン（ｉｂｕ
ｐｒｏｆｅｎ）　、テオフィリン等である。これらの薬
剤は、単に例示したものに過ぎず、本発明に係る物質を
限定するものではない。
活性成分の粒子は、直径約４００ミクロン以下で、全面
を被覆しうる大きさのものを選択する。
好適には３０〜２５０ルのものである。更に、これらの
範囲内の大きさのものを万遍なく選択する。
万遍なく選択することにより、粒子の形状は様々なもの
となり、薄い被覆を施した後も種々様々な形状を保ち、
圧縮に対して最小限の破損で錠剤化できるようになる。
本発明による高粘性エチルセルロースでは、高粘性エチ
ルセルロースの充分な重合体チェン長が、圧縮に対する
実質的な破損を防止する被覆として使用されている。エ
チルセルロースは一般的に粘度とニドキシ基含有量によ
り選別される。粘度指定は、１００℃で３０分乾燥させ
たもので、２５℃のとき、液体粘稠度単位（Ｃｅｎｔｉ
−ｐｏｉｇｅ）で、５％、トルエン：エタノールが８０
：２０（重量比）を標準としている０本発明で使用する
エチルセルロースの粘度表示は、前記標準に従って測定
したものである。
第１図〜第４図は、マイクロカプセルに各種被覆を施し
たときの結果を示したものであり、詳細については後述
するが、その結果について簡単に説明する。第１図は、
粘度１００のエチルセルロースによりマイクロカプセル
を被覆したときのもので、粘度１００では１錠剤化の圧
縮によるマイクロカプセルの破損は無視できる程度であ
った。低粘性のエチルセルロースを使用すると、被覆の
可撓性は減少する。第２図は、粘度４５のエチルセルロ
ースを使用したもの、第３図は、粘度１０のエチルセル
ロースを使用したもの、第４図は、持続性アクリル樹脂
被覆を使用した場合を示しており、粘度４５は粘度１０
０よりは結果が悪く、粘度１０及び持続性アクリル樹脂
被覆よりは良好であった。即ち、提示はないが、粘度約
２５位までのエチルセルロースが、本発明にとって好適
である。
従来、エチルセルロースはニドキシ基代用物の様々な変
異として製造されている０例えば、エトキシ基含有量４
５〜４６．８を有する中位型、４７．５〜４９．５％を
有する標準型、４９．０〜５２．０％を有する産業型が
ある０本実施例では標準型を使用しているが、エトキシ
基含有量は本発明による被覆の圧縮特性に影響を及ぼす
ものではない。
また、従来、エチルセルロースは薬剤用の持続放出性被
覆材として使用されてきたが、スターティングエチルセ
ルロースの重合体チェーン長が、最終生産物の放出特性
に何かしらの影響を享えるとものとは考えられていなか
った。事・実、粘度１０のエチルセルロースで被覆した
粉状薬剤と、粘度１００のエチルセルロースで被覆した
粉状薬剤との間では、持続放出性特性についての相違は
無かった。また、従来においては、扱い易さと溶解性と
の面から、粘度７〜ｌＯのエチルセルロースを使用して
おり、持続放出性被覆に１０より高い粘度のエチルセル
ロースを使用する誘因は無かった。
本発明の手段により得られる圧縮後の実質的な破損の無
いという効果は、エチルセルロースに使用する可塑剤の
タイプ及び量とは独立したものである。しかしながら、
５〜１５％の可り剤は被覆の弾性を高めるために使用し
た方が良いこともある。また、所望により、エチルセル
ロース被覆の約３０％まで位の多量の可塑剤を使用する
ことも可能である。従来、製薬学上で許容されている可
塑剤、例えば、箆麻子油、フタール酸ジブチル、ポリエ
チレングリコール、ポリプロピレングリコール、クエン
酸エステル、トリアセチン等が使用可能である。また、
他の従来の可塑剤は、これらの可塑特性を有するものと
して使用できる。
本発明では、可塑剤の量を増加することも可能であるが
、この場合、増量した可塑剤が、被覆に要求される弾力
を許容する限り、危険なものではない、このように、従
来の持続放出性被覆、例えば商標名ｒＥｕｄｒａｇｉｔ
　Ｒ９（ＲＬ）Ｊ　として市販されているアクリル樹脂
被覆は、エチルセルロース及び他の公知の持続放出性被
覆と同様に使用できる０本発明は有効成分の粒子に使用
される特殊な被覆に限定されるものではない。
比較的高いパーセントの可塑剤は、圧縮による破損を防
止するための弾力性を高めるのに使用されるということ
が重要である。当然、可塑剤の特別な量は、被覆の本質
及び可塑剤自体の本質に変化を責すことになる。可塑剤
の量は、形成した錠剤の放出特性を検査しながら経験的
に予め決定する。もし、薬剤が予定より速く放出された
なら、更に、可塑剤を添加すればよい。
また、放出特性は、被覆の厚さに関連する。多量の可塑
剤を使用すると、被覆の持続放出性能力は減少する。即
ち、被覆の厚さを厚くすることは、可塑剤を増加させる
ことと同じことになる。しかしながら、最終生産物の約
２０重量％を越える被覆は殆ど必要としない。通常、可
塑剤は、被覆物の約１５〜３０％の量であり、好適には
２０〜２５％である。また、被覆の陽は活性物質の１０
〜２５重量％であり、好適には１５〜２０％である。
従来、製薬学上で許容されている可塑剤が使用できる０
本発明では、箆麻子油を例示する。
本発明の各実施例において使用した粒子の被覆は方法は
、従来公知のものであり、本願は被覆技術自体とは無関
係である０粒子を被覆する好適な方法は、ユニブラット
流動層粒子被覆装置（Ｕｎｉ−ｇｌａｔｔ　ｆｌｕｉｄ
ｉｚｅｄ　ｂｅｄ　ｐｏｗｄｅｒ　ｃｏａｔｉｎｇａｐ
ａｒａｔｕｓ）による流動層技術である。該公知の流動
層技術の使用に際しては、溶剤として、アセトン、イソ
プロピルアルコール、メタノール。
エタノール、クロロホルム、四塩化炭素等を使用する。
流動層装置での粒子の流動を改善するために、ステアリ
ン酸塩マグネシウム（ｏ＋ａｇｎｅ−ｓｌｕｍ　５ｔｅ
ａｒａｔｅ）、タルク、コロイド状二酸化珪素（エアゾ
ール）等のグリダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）を被覆処方
書に加えることも可能である。特殊な溶剤及びグリダン
ト並びに使用量は、本発明に係るマイクロカプセルの耐
圧特性に影響を与えない。
被覆した粒子は直接圧縮して錠剤とするか、或いは、結
合剤、充填剤、希釈剤、賦形剤、香味剤、潤滑剤等を添
加してから圧縮して錠剤との崩壊分散を阻害するものは
使用を避け、分散を促進するものを使用すべきである。
後者のものとしては、例えば、澱粉、微晶セルロース等
がある０錠剤の発泡では、例えば、有機酸、フマール酸
等の酸とマイルド塩基（ｍｉｌｄ　ｂａｓｅｓ）、重炭
酸ナトリウム等の塩基を少量使用し、また、白糖等の香
味物質を加えることも可能である。
前記賦形剤、香味物質、結合剤、充填剤等は、錠剤化す
る前に被覆した粒子と良く混ぜ合せる。
粒子を賦形剤でサンドイッチ状に挟むことは不要である
。
各物質を圧縮して錠剤にする方法は、公知の装置により
行なう、約４００ル以下の大きさで、大小様々な微粒子
に施した薄い長鎖のエチルセルロース被覆は、従来の錠
剤形成圧力に酎え、破損することは無い。
約３００　ｇ以下のマイクロカプセルを使用すると、咀
哄可能な錠剤を形成することができる。
即ち、この微小の大きさにより、実際に咀嘴したときに
は、殆どのマイクロカプセルは破壊されないため、この
大きさのものを使用すれば咀嘴可能となることが判明し
た。従来市販されているマイクロカプセルは、６００〜
１０００　ｇのものであり、この大きさのものを咀嘴す
ると、マイクロカプセルは破壊され、薬剤が即座に放出
され、また、薬剤の好ましくない味が広がってしまう、
これに対して、マイクロカプセルを約３００ＩＬ以下に
すると、たとえ、咀明したとしても、薬剤は破壊されず
、薬剤の好ましくない味が広がることはない、つまり、
約３００色以下のマイクロカプセルは、人間の歯の凹部
内に進入し、破壊されない大きさである。
また、約３００ル以下のマイクロカプセルを使用すると
、マイクロカプセルは遅滞なく胃を通過する効果も期待
できる。つまり、この大きさのマイクロカプセルは培体
と同じ速度で腸内に入る。このため、殆どのマイクロカ
プセルは胃内で有効成分を放出すること無く、腸まで入
るため、酸感応剤に腸溶被覆を施す必要がなくなる。従
来の大きなマイクロカプセルは、胃内で相当な時間滞留
するため、腸内での薬剤の放出が遅延される。また、小
さな粒子にすると、有効成分が即座に血流に溶は込む。
次に実施例を示すが、これらは、単に説明の理解のため
に示したものに過ぎず、本発明はこの実施例に限定され
るものではない。
１４例１−　エチルセルロース　粘度！００」７４〜２
５０用の範囲の結晶大のテオフィリン７００ｇを、次の
成分及び条件による被覆剤で前記流動層装置により被覆
した。
成分 エソセル＋００　（Ｅｔｈｏｃｅｌ　ＳＴＤ　１００　
ＰＲＥＭＩＵＭ、　ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、製
）　　：　　　　　　　　　１４０ｇ（エソセル＋００
は粘度１００のエチルセルロース）アセトン：　　　　
　　　　　　　　２２００＋ｍｌイソプロピルアルコー
ル：　　　　　　５５０ｍ１箆麻子油：　　　　　　　
　　　　　　１４ｇステアリン酸塩マグネシウム：　　
　　１４ｇ条件 速度ニア００ｍ１／時間 入口温度：５０°Ｏ 出口温度＝４０〜４２℃ スプレー圧：１．５バール 以上による実験の結果、最終生産物のテオフィリン含有
量は８０±０．５％であった。
この被覆テオフィリンにコーンスターチを、１　ｇ　：
　２５０　ｔｓｇの割合で混ぜ、該混ぜ物２５０ｍｇを
１．５トンの圧力で圧縮して錠剤にした。
該錠剤からのテオフィリンの放出は、人工腸液を使用し
て測定し、更に錠剤化前のノくウダー状の混ぜ物と比較
した。この結果を示したものが第１図であり、各放出特
性は、実質的に同一であり、錠剤化による圧縮ではマイ
クロカプセルが破壊されなかったことが判明した。
ｒ実ｍ例２　−　エチルセルロース　粘度４５」更に、
実施例１とは次のように成分を変えて同じ実験を行なっ
た。
成分 エソセル４５　（Ｅｔｈｏｃｅｌ　ＳＴＤ　４５　ＰＲ
ＥＭＩＵＭ、　ＤａｙＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、製）　
　：　　　　　　　　　１４０ｇ（エソセル４５は粘度
４５のエチルセルロース）アセトン：　　　　　　　　
　　　　１７５０１イソプロピルアルコール：　　　　
　　４４０ｍ１箆麻子油、　　　　　　　　　　　　　
１４ｇステアリン酸塩マグネシウム：　　　　１４ｇ第
２図は、実施例２の結果を示したもので、粘度を１００
から４５に落したことにより、錠剤化したテオフィリン
の放出が速くなり、また、圧縮により少量のマイクロカ
プセルが破損したことが判明した。ただし、この破損は
、従来のエチルセルロース又はアクリル樹脂被覆に比較
して充分に許容される程度のものである。
ｒ実施Ｍ　３　−　エチルセルロース　粘度１０Ｊ更に
、実施例１とは次のように成分を変えて同じ実験を行な
った。
成分 エソセル１０　（Ｅｔｈｏｃｅｌ　ＳＴＤ　１０　ＰＲ
ＥＭＩＵＭ、　ＤｏｗＣｈｅ＋＊１ｃａｌ　Ｃｏ、製）
　　：　　　　　　　　　１４０ｇ（エソセル１０は粘
度１０のエチルセルロース）アセトン：　　　　　　　
　　　　　１４００ｍ１イソプロピルアルコール：　　
　　　　３００ｍ　ｌ箆麻子油、　　　　　　　　　　
　　　１４ｇステアリン酸塩マグネシウム：　　　　１
４ｇ第３図は、実施例３の結果を示したもので、圧縮に
より、マイクロカプセルが破損していることが明白とな
っている。
「実施例４−　エウドラギットＲ９−１００（アクリル
酸樹脂とメタクリル酸樹脂との共重合体）」更に、実施
例１とは次のように成分を変えて同じ実験を行なった。
成分 エウドラギットＲ９−１００（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ
製。
Ｇｅｒｍａｎｙ）：　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１４０　ｇアセトン：　　　　　
　　　　　　　７９０ｍ１イソプロピルアルコール：　
　　　　　９８０ｍ１ポリエチレングリコール８０００
　：　　　　１４　ｇステアリン酸塩マグネシウム：１
４ｇ 第４図は、実施例４の結果を示したもので、圧縮により
マイクロカプセルが破損していることが明白となってい
る。
「実施例５−　発泡錠剤」 実施例１と同じ方法でテオフィリンをエソセル１００で
被覆し、被覆テオフィリンを錠剤化する前に次の成分と
化合させた。
成分 被覆テオフィリン（実施例１のもの）：６０ｇアヴイセ
ル！０２　　（微晶セルロース）：３２ｇソジアムスタ
ーチグリコレート （ｓｏｄｉｕｍ　５ｔａｒｃｈ　ｇ１７ｃｏｌａｔｅ）
　　：　　　　　２　ｇコーンスターチ粉：　　　　　
　　　　　１．５ｇフマール酸酸二：１ 重炭酸ナトリウム：１ｇ 白糖粉：２ｇ 以北の混合物を公知の装置により圧縮して硬度的１５ｓ
、ｃ、の錠剤にした。この錠剤を水、を入れたコツプ内
に投入したところ、瞬時に崩壊分散し、発泡が始まった
。この発泡によりマイクロカプセルは浮遊状態となった
。また、この懸濁液は、マイクロカプセルのためテオフ
ィリンの味はしなかった。
「実施例６−　エチルセルロース粘度１０＋可塑剤２０
％」 ７４〜５００　！の大きさのＩＫｇのアセトアミノフェ
ン（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）を、粘度ＩＯのエチルセ
ルロース（Ｄｏｖ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、製）で被
覆し、エチルセルロース８％のスプレー溶液（アセトン
９０％、エタノール１０％）を準備し、該溶液に可塑剤
としてエチルセルロースの２０％の芝麻子油を加え、次
の条件によりスプレーした。
条件 速度：　　　　　　　　　　１２７時間フラップ：１Ｏ
−１５％ 入口温度：５０℃ 出口温度＝３０℃ 被覆率＝１７％ 被覆アセトアミノフェンから７４〜２１０ＪＬの大きさ
のものを万遍なく選別し、被覆アセトアミノフェン４０
０ｍｇにスターチ１００ｍｇを添加し、１゜５　トンの
圧力を掛けて５００　ｍｇの錠剤にした。
この錠剤を人工腸液５０１中に投与したとき、５〜ｌＯ
秒間で多数のマイクロカプセルに崩壊分散した。また、
同様の結果は、人工胃液による実験においても得られた
。
被覆アセトアミノフェンの放出傾向は、ガラス器具内の
人工腸液を使用して測定した。この結果を第５図に示す
、被覆してない薬剤は、殆どが極短時間で有効成分を放
出し〆た。被覆した薬剤は、約１０時間で約５０％が放
出し、放出は約２４時間続いた０錠剤にした薬剤は、約
５時間で約５０％が放出し、放出は約１６時間続いた。
薬剤の放出は錠剤状の方が速くなり、比較的少量の薬剤
が、瞬時に放出されていることが判明した。即ち、比較
的少量のマイクロカプセルが圧縮により破損したことが
認められた。
同様の実験をテオフィリン、塩酸フェニルプロパノラミ
ン及びイブプロフェンを用いて行なったが、いじれも同
様の結果が得られた。
「実施例７−　エウドラギットＲＳ−１００＋可塑剤２
０％」 イソプロピルアルコールＢＯ％、アセトン４０％の溶液
に、エウドラギシ）　ＲＳ−１００を１７０　ｇ溶かし
て、アクリル樹脂被覆重合体を形成した。
エウドラギッ）　Ｒ５−１００は透過性の少ない持続放
出性アクリル樹脂調合剤である。最終重合体濃度は８％
であった。この溶液に０．５　ｇの着色剤（Ｂｌｕｅ　
Ｌａｋｅ　ＺＬＴ　２）とタルク１７ｇ及びステアリン
酸塩マグネシウム８．５ｇ並びに可塑剤として箆麻子油
３４ｇを添加した。
４４〜８００延の結晶大のテオフィリンＩＫｇを次の条
件によりアクリル樹脂重合体で被覆した。
条件 エアーフラップ＝２５％ 入日温度：５０℃ 出口（製品）温度＝３５℃ スプレー空気圧＝１．５バール 空気圧：　　　　　　　　　　６パ一ル重合体供給量：
　　　　　　４００ｍ１／時間所要時間：５．５時間 被覆した粒子はふるい機（ａ　ｒｅｇｕｌａｒ　ｄｕａ
ｌ−ｐｕｒｐｏｓｅ　　Ｉａｂｏｒａｔｏｒ７　５ｉｅ
ｖｅ　　５ｈａｋｅｒ、　　Ａｒｉ　　Ｊ。
Ｌｅｖｉ　Ｌｔｄ、製）により分級した。
分級した５０〜２５０終のマイクロカプセルは。
実施例６と同じ方法で錠剤化した。
「実施例８　市販マイクロカプセルとの比較」粒子の大
きさとマイクロカプセルの破損との関連を調べるために
市販のマイクロカプセルについて実験した。前記ふるい
機で測定した市販のマイクロカプセルの大きさは次のと
おりであった・ Ｔｈｅａｔａｒｄ　（ＣＴＳ、　ｌ５ｒａｅｌ）　　１
００％　８００用以ＬＤｅｘａｔｒｉｍ　（↑ｈｏｍｐ
ｓｏｎ　Ｗｅｄ、、　Ｎ、Ｙ、）９５％ ５％ Ｔｈｅｏ−２４（Ｓｅａｒｌｅ）　　　　　　　１００
％Ｅｒｙｃ　２５Ｑｍｇ　（Ｐａｒｋｓ−Ｄａｖｉｓ）
　　１００％Ｆｅｏｓｏｌ　　（Ｍｅｎｌｅ７　＆　Ｊ
ａｍｅｓ）　　１００％５ｕｄａｆｅｄ　　（Ｂｕｒｒ
ｏｕｇｈｓ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）１００％ Ｎｉｔｒｏｇ１７ｃｅｒｉｎ　　（Ａｓｃｏｔ）　　　
　１００％Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ　（ＳＫＦ）　　　　　
　　１００％５ｌｏ−ｐｈｙｌｌｉｎｅ　　（Ｒａｒｅ
ｒ）　　　　１００％Ｎ１ｃｏｂｉｄ　　（Ａｒｍｏｕ
ｒ）　　　　　　　１００％Ｔｅ１ｄｒｉｎ（ＳＫＦ）
　　　　　　　　　　　３０％７０％ Ｐａｖａｂｉｄ　　（Ｍａｒｉｏｎ）　　　　　　　１
００％０ｒｎａｔｏａ　　（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ、
　Ｇｅｒｍａｎｙ）８００　ｇ以北 ８００〜８００ｕＬ ８００用以上 ８００ｗ以上 ８００色以北 ８００用以上 ８００ト以上 ８００μ以上 ８００用以上 ８００用以上 ８００ＪＬ以上 ８００〜８００用 ８００終以上 ６０％　８００用以上 ４０％　　６００〜８００用 Ｓｏｍａｐｈｙｌｌｉｎｅ　（Ｆｉｓｏｎｓ）　　　９
７％　８００　ＪＬ以上３％　　６００〜８００＃ Ｃｏｎｔａｃ　（Ｍｅｎｌｅｙ　＆　Ｊａｍｅｓ）　３
３〜４０％８００鉢以上６０〜６７％　６００〜８００
ｐ 以玉のように、市販の被覆粒子は、６００〜１０００色
の大きさであり、これらを錠剤化すると、圧縮によりマ
イクロカプセルは完全に破壊され、その開放特性は、第
５図に示した被覆してない薬剤の特性と実質的に一致し
た。
「実施例８−　咀嘴性錠剤」 人工マウスを使用して、種々の大きさのマイクロカプセ
ルからのテオフィリンの開放について測定した。この実
験で使用した人工マウスは。
術を植設した上顎及び下顎からなる、Ｆｒａｓａｃ。
製の人工マウスで、実物大の大きさ及び形状を呈する。
実施例７に記載したものと同じ成分（但し、可塑剤は添
加してない）により、　１００〜１５０　Ｐの被覆粒子
群と、８００〜８００ルの被覆粒子群とをそれぞれ１０
ｍｇ準備した。各被覆粒子群のテオフィリンは８．３ｍ
ｇであった。これらを別々に人工マウスにより咀嘴実験
を行なった。即ち、先ず、被覆粒子群を人工マウスの下
側奥歯上に置き、人工マウスを、１０秒間２Ｋｇの圧力
で閉じ、その後、１５秒間、上下の歯を摺り合せてから
、薬剤を試験管に回収し、人工マウス内の残留薬剤は２
１の洗浄水で洗浄してから、洗浄水と共に試験管に回収
し、該試験管を３分間臨床遠心分離機に掛け、上澄を取
除き、試験管中のテオフィリンの量をＵＶ光分機により
測定した。測定結果は次のとおりであった。
６００〜８００終の被覆粒子群： 液中放出テオフィリン　２．０４ｍｇ　（２４，５χ）
１００〜１５０絡の被覆粒子群： 液中放出テオフィリン　２４１Ｌｇ（０，２９χ）上記
実験により、１７％のエウドラギットＲ９−１００の被
覆層を５分間で通したテオフィリンは１％以内であるこ
とが判明した。また、大きな粒子群で顕著な多量のテオ
フィリンの放出は、人工マウスによる圧縮及び摺擦によ
り、マイクロカプセルが破壊されたことを示しており、
この量は、咀嘴性に不適合なものであった０以上の結果
、少なくもと、小さめの粒子を使用して。
これに可塑剤を添加してより弾力を持たせた方が良いこ
とが判明した。
この実験の結果、咀嘴性錠剤の形成、特に、持続放出型
マイクロカプセルを咀嘴性錠剤に形成するときは、市販
のマイクロカプセルの大きさに対して、より好適な大き
さのマイクロカプセルを使用することにより、より良い
結果が得られることが判明した。
以上の実施例の記載は、本発明の基本的な本質を示すも
のであるが、本発明は、これらの実施例に限定されるも
のではなく、その木質的特徴　から逸脱することなく広
い範囲の実施態様が可能である。
【図面の簡単な説明】
第１図は粘度１００のエチルセルロースによりマイクロ
カプセルを被覆したときの薬剤の放出特性を示すグラフ
図、第２図は粘度４５のエチルセルロースによりマイク
ロカプセルを被覆したときの薬剤の放出特性を示すグラ
フ図、第３図は粘度ｌＯのエチルセルロースによりマイ
クロカプセルを被覆したときの薬剤の放出特性を示すグ
ラフ図、第４図は持続性アクリル樹脂被覆によりマイク
ロカプセルを被覆したときの薬剤の放出特性を示すグラ
フ図、第５図は粘度１０エチルセルロースに可塑剤２０
％を添加した被覆剤によりマイクロカプセルを被覆した
ときの薬剤の放出特性を示すグラフ図である。 第　５　図 ガラス容器内での各薬剤の放出特性 手続補正書 昭和６２年１０月１５日 １、事件の表示　　昭和６２年　特許願　第１８７４８
５号２）発明の名称　　持続放出型マイクロカプセル製
錠剤３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　　イスラエル国　レホポツ）　　７６１２１゜
ビーオーボックス　２１４２．　　キリアトウィズマン
　サイエンス　パーク バイオ　ドール　エル　ティ　ディ アバナー　ロットマン イスラエル国 名称 代表者 国昂 ４、代理人 住所 〒１６０　東京都新宿区西新宿６丁目６番３号新宿国際
ビルディング新館９階 ６、補正により増加する発明の数 願書の発明者の欄 願書の出願人の欄 委任状 図面 優先権証明書 ８、補正の内容 （１）発明者アバナー　ロットマン、および発明者ヨー
ブ　バラットの国籍をそれぞれ「イスラエル国」と補正
する。 （２）出願人代表者は［アバナー　ロットマン」に、出
願人間部を「イスラエル国」と補正する。 （３）委任状（訳文添付）を補正する。 （４）図面（第１図乃至第５図）を別紙添付のとおり補
正する（内容において変更なし）。 （５）優先権証明書（訳文添付）を補正する。 ９、添付書類 （１）訂正願書 （２）委任状（訳文添付） （３）図面（第１図乃至第５図、内容において変更なし
）（４）優先権証明書（訳文添付） 手続補正書 昭和６２年１０月２８日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）活性成分のマイクロカプセルを圧縮して形成した
    持続放出型ガレニカル形態の崩壊性錠剤において、前記
    マイクロカプセルは充分な可撓性を有する持続放出型重
    合体層で被覆した活性成分からなり、かつ、その大きさ
    は約５乃至４００ミクロンの範囲に分布させ、もって、
    前記マイクロカプセルは錠剤化の圧縮により実質上破壊
    されないようにした持続放出型マイクロカプセル製錠剤
    。 （２）特許請求の範囲第１項のものにおいて、前記錠剤
    には、前記マイクロカプセルと共に混在させた薬学的に
    認可された賦形剤を混入した持続放出型マイクロカプセ
    ル製錠剤。（３）特許請求の範囲第２項のものにおいて
    、前記賦形剤は、前記錠剤服用後、該錠剤の崩壊分散性
    を促進させる物質からなる持続放出型マイクロカプセル
    製錠剤。 （４）特許請求の範囲第２項のものにおいて、前記賦形
    剤は水と反応すると発泡する物質からなる持続放出型マ
    イクロカプセル製錠剤。 （５）特許請求の範囲第１項のものにおいて、前記マイ
    クロカプセルの大きさは約３０乃至２５０ミクロンの範
    囲に分布させた持続放出型マイクロカプセル製錠剤。 （６）特許請求の範囲第１項のものにおいて、前記持続
    放出型重合体は少なくとも２５ｃｐｓ以上の粘度を有す
    るエチルセルロースとした持続放出型マイクロカプセル
    製錠剤。 （７）特許請求の範囲第５項のものにおいて、前記エチ
    ルセルロースは少なくとも４５ｃｐｓ以上の粘度を有す
    る持続放出型マイクロカプセル製錠剤。 （８）特許請求の範囲第５項のものにおいて、前記エチ
    ルセルロースは少なくとも１００ｃｐｓ以上の粘度を有
    する持続放出型マイクロカプセル製錠剤。 （９）特許請求の範囲第１項のものにおいて、前記持続
    放出型重合体には前記可撓性を確保させるのに充分な可
    塑剤を混入させ、前記持続放出型重合体の被覆層の厚さ
    は活性成分の２５重量％より薄い持続放出型マイクロカ
    プセル製錠剤。 （１０）特許請求の範囲第１項のものにおいて、前記可
    塑剤は前記持続放出型重合体の１５乃至３０重量％の量
    とした持続放出型マイクロカプセル製錠剤。 （１１）特許請求の範囲第４項のものにおいて、前記可
    塑剤は前記持続放出型重合体の１５乃至２０重量％の量
    とした持続放出型マイクロカプセル製錠剤。
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