JPH0272197A - 自己免疫疾患の処置としての抗―ｔ細胞レセプター決定基 - Google Patents
自己免疫疾患の処置としての抗―ｔ細胞レセプター決定基Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔関連出願に対するクロス・リファレンス３本出願は、
１９８７年８月１７日に出願された出願番号第０８６．
６９４号の同時係属出願である。
１９８７年８月１７日に出願された出願番号第０８６．
６９４号の同時係属出願である。
本発明は、自己免疫疾患の診断および処置に関する。
自己免疫疾患は、自己の認識を回避する免疫機構の不全
の結果である。宿主細胞の免疫機構によるアタックは、
多発性硬化症および重症筋無力症のような神経病、リウ
マチ関節炎のような関節の病気を含む多数の障害を引き
起こし、核酸へのアタックは、全身性紅斑狼斎および種
々の器官に関連する他の病気、例えば乾摩、若年型糖尿
病、シューグレン病、甲状の病気を伴って観察される。
の結果である。宿主細胞の免疫機構によるアタックは、
多発性硬化症および重症筋無力症のような神経病、リウ
マチ関節炎のような関節の病気を含む多数の障害を引き
起こし、核酸へのアタックは、全身性紅斑狼斎および種
々の器官に関連する他の病気、例えば乾摩、若年型糖尿
病、シューグレン病、甲状の病気を伴って観察される。
これらの病気は、種々の症状を有することができ、軽く
そして刺激性のものから致命的なものまで変化し得る。
そして刺激性のものから致命的なものまで変化し得る。
過去１０年間で、免疫機構の様々な過程を解明し、病原
体に対して宿主を保護する本来の機構を増強するために
如何にして免疫機構を調節し得るかを解明する努力がな
されてきた。免疫機構の複雑さがこの解明への障壁であ
った。種々の細胞のタイプ、それらの種々の役割、相互
作用の性質、相互作用にかかわる分子、および種々の分
子が活性化されてその役割を果たす様式、これら全てが
実験方法を企画する上で複雑さおよび困難さの一因とな
る。免疫学的応答にかかわるメカニズムを解明する試み
において、どのようにしてその機構が自己をアタックす
るように変質するかを解明することに本質的な関心があ
る。自己と非自己との識別と免疫機構との間の関係を解
明することにより、自己免疫疾患から宿主を保護するか
、または自己免疫疾患になりやすい個体を診断する方法
があり、そして彼らにある程度の予防を提供するための
方法があるだろう。
体に対して宿主を保護する本来の機構を増強するために
如何にして免疫機構を調節し得るかを解明する努力がな
されてきた。免疫機構の複雑さがこの解明への障壁であ
った。種々の細胞のタイプ、それらの種々の役割、相互
作用の性質、相互作用にかかわる分子、および種々の分
子が活性化されてその役割を果たす様式、これら全てが
実験方法を企画する上で複雑さおよび困難さの一因とな
る。免疫学的応答にかかわるメカニズムを解明する試み
において、どのようにしてその機構が自己をアタックす
るように変質するかを解明することに本質的な関心があ
る。自己と非自己との識別と免疫機構との間の関係を解
明することにより、自己免疫疾患から宿主を保護するか
、または自己免疫疾患になりやすい個体を診断する方法
があり、そして彼らにある程度の予防を提供するための
方法があるだろう。
様々な自己免疫疾患の処置、特に抗体を用いるものに関
する報告は、Ｓｔｅｉｎｍａｎら、Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ
ｌ。
する報告は、Ｓｔｅｉｎｍａｎら、Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ
ｌ。
３２４ ： ２５８−２６０ ； Ｓｔｅｉｎｍａｎ、
ｒモノクローナル抗体を用いた自己免疫疾患の処置
Ｊ Ｎｅｗ Ｈｏｒｉｚｏｎｓｉｎ Ａｎｉｍａｌ Ｍ
ｏｄｅｌｓ ｆｏｒ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅ
ａｓｅ。
ｒモノクローナル抗体を用いた自己免疫疾患の処置
Ｊ Ｎｅｗ Ｈｏｒｉｚｏｎｓｉｎ Ａｎｉｍａｌ Ｍ
ｏｄｅｌｓ ｆｏｒ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅ
ａｓｅ。
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 １９８７． 第
２７７−２８８頁； ｖｌ、１ｄｕｔｉｕおよびＳｔｅ
ｉｎｍａｎ、 Ｃｅ１ｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、 （１９８
７）１０９ ： １６９−１８０を包含する。
２７７−２８８頁； ｖｌ、１ｄｕｔｉｕおよびＳｔｅ
ｉｎｍａｎ、 Ｃｅ１ｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、 （１９８
７）１０９ ： １６９−１８０を包含する。
Ｔ細胞レセプター可変領域と他の性質との間の関係は、
Ｗｉｎｏｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８６）３２４ ：
６７９−６８２ ；Ｋａｐｐｌｅｒら、Ｃｅ１ｌ （
１９８７） ４９ ： ２６３−２７１ ；および５ｉ
ｎｈａら、５ｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２３９ ： １
０２６−１０２９に記載されている。
Ｗｉｎｏｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８６）３２４ ：
６７９−６８２ ；Ｋａｐｐｌｅｒら、Ｃｅ１ｌ （
１９８７） ４９ ： ２６３−２７１ ；および５ｉ
ｎｈａら、５ｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２３９ ： １
０２６−１０２９に記載されている。
種々のＴ細胞レセプターサブユニットの配列は、Ａｒｄ
ｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８５）３１６ ： ７８３
−７８７ ； Ｋｉｍｕｒａら、抗−Ｌｅｕ３抗体を使
った自己免疫疾患の処置を記載している、１９８７年９
月２２日発行の米国特許第４、６９５．４５９号も参照
されたい。
ｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８５）３１６ ： ７８３
−７８７ ； Ｋｉｍｕｒａら、抗−Ｌｅｕ３抗体を使
った自己免疫疾患の処置を記載している、１９８７年９
月２２日発行の米国特許第４、６９５．４５９号も参照
されたい。
自己免疫疾患の診断および処置のための方法および組成
物が提供される。さらに詳しくは、ＣＤ４”細胞のＴ細
胞レセプターの可変領域の遺伝子座が、特定の自己免疫
疾患に関連するものとして同定される。自己免疫疾患に
関連するＴ細胞レセプターの少なくとも１つの可変領域
遺伝子座の存在および／または発現が宿主において決定
される。自己免疫疾患に関連する標的へのＴ細胞レセプ
ターの結合を阻害することができ且つ可変領域に関係す
る組成物、例えば抗体が、予防的または療法的組成物と
して使用される。
物が提供される。さらに詳しくは、ＣＤ４”細胞のＴ細
胞レセプターの可変領域の遺伝子座が、特定の自己免疫
疾患に関連するものとして同定される。自己免疫疾患に
関連するＴ細胞レセプターの少なくとも１つの可変領域
遺伝子座の存在および／または発現が宿主において決定
される。自己免疫疾患に関連する標的へのＴ細胞レセプ
ターの結合を阻害することができ且つ可変領域に関係す
る組成物、例えば抗体が、予防的または療法的組成物と
して使用される。
Ｔ細胞レセプター可変領域の１または複数の遺伝子座の
存在と自己免疫疾患になる傾向との間に相互関係がある
ことが発見された。さらに、そのような遺伝子座の発現
生成物を含んで成るＴ細胞レセプターを発現する宿主に
おいて、標的細胞へのそのようなＴ細胞の結合を防ぐこ
とは、予防的および／または療法的恩恵を提供すること
ができる。
存在と自己免疫疾患になる傾向との間に相互関係がある
ことが発見された。さらに、そのような遺伝子座の発現
生成物を含んで成るＴ細胞レセプターを発現する宿主に
おいて、標的細胞へのそのようなＴ細胞の結合を防ぐこ
とは、予防的および／または療法的恩恵を提供すること
ができる。
Ｔ細胞レセプターは、αとβ、またはＴとδのいずれか
の結合にかかわる２つのサブユニットを有する。このサ
ブユニットに関連する可変領域は、免疫グロブリンのも
のに類似した構成を有し、βおよびγサブユニットは、
Ｖ、ＤおよびＪ領域に関連するエキリンを含んで成る可
変領域を有し、一方αおよびδサブユニットは、■およ
びＪ領域をコードするエキリンを含んで成る。ジャーム
ラインＤＮＡの再配列により、エキリンが定常領域また
は保存領域に連結し、そして次にメツセンジャーＲＮＡ
のスプライシングにより、サブユニットをコードするオ
ープンリーディングフレームが達成される。宿主の特定
の遺伝形質に依存して、個々の可変領域遺伝子座は異な
るであろう。特定の自己免疫疾患に関連するこれらの座
を決定することにより、特定の自己免疫疾患になる傾向
を出生前にまたはその後のいかなる時期でも診断するこ
とができ、そしてこの病気の症状の発生の前または個の
どんな時期でも、特定の可変領域を有するＴ細胞による
標的細胞に対するアタックを阻害するように宿主を処置
することができる。Ｔ細胞レセプターの性質に依存して
、Ｔ細胞レセプターは、クラスＩまたはクラス■の主要
組織適合性抗原と結合する。ＣＤ４はクラスＩＩ ＭＨ
Ｃと関係がある。
の結合にかかわる２つのサブユニットを有する。このサ
ブユニットに関連する可変領域は、免疫グロブリンのも
のに類似した構成を有し、βおよびγサブユニットは、
Ｖ、ＤおよびＪ領域に関連するエキリンを含んで成る可
変領域を有し、一方αおよびδサブユニットは、■およ
びＪ領域をコードするエキリンを含んで成る。ジャーム
ラインＤＮＡの再配列により、エキリンが定常領域また
は保存領域に連結し、そして次にメツセンジャーＲＮＡ
のスプライシングにより、サブユニットをコードするオ
ープンリーディングフレームが達成される。宿主の特定
の遺伝形質に依存して、個々の可変領域遺伝子座は異な
るであろう。特定の自己免疫疾患に関連するこれらの座
を決定することにより、特定の自己免疫疾患になる傾向
を出生前にまたはその後のいかなる時期でも診断するこ
とができ、そしてこの病気の症状の発生の前または個の
どんな時期でも、特定の可変領域を有するＴ細胞による
標的細胞に対するアタックを阻害するように宿主を処置
することができる。Ｔ細胞レセプターの性質に依存して
、Ｔ細胞レセプターは、クラスＩまたはクラス■の主要
組織適合性抗原と結合する。ＣＤ４はクラスＩＩ ＭＨ
Ｃと関係がある。
非常に支配的な自己免疫疾患は、ミニリンおよびクリア
細胞の破壊に関連する多発性硬化症、関節病変に関連す
る重症筋無力症、自己抗体および免疫複合体の沈着に関
連する全身性紅斑性狼斎（ＳＬＢ） 、乾癖、尋常性天
庖瘉、ランゲルハンス島におけるβ細胞の沈着に関連す
る若年性徴候糖尿病、シューグレン病、甲状の病気、橋
本甲状腺炎、および重症筋無力症を包含し、その他多数
ある。
細胞の破壊に関連する多発性硬化症、関節病変に関連す
る重症筋無力症、自己抗体および免疫複合体の沈着に関
連する全身性紅斑性狼斎（ＳＬＢ） 、乾癖、尋常性天
庖瘉、ランゲルハンス島におけるβ細胞の沈着に関連す
る若年性徴候糖尿病、シューグレン病、甲状の病気、橋
本甲状腺炎、および重症筋無力症を包含し、その他多数
ある。
この病気になる傾向に関連する可変遺伝子座は、多数の
異なる方法で同定され得る。１つの方法は、動物モデル
にある。この状況においては、抗原提示細胞上の標的タ
ンパク質断片の存在に応答し、そこでＴ細胞がクラスＩ
［ＭＨＣの抗原提示細胞により適切に制限される、動物
モデルに共通の特定の遺伝子座を生体外で同定すること
ができる。
異なる方法で同定され得る。１つの方法は、動物モデル
にある。この状況においては、抗原提示細胞上の標的タ
ンパク質断片の存在に応答し、そこでＴ細胞がクラスＩ
［ＭＨＣの抗原提示細胞により適切に制限される、動物
モデルに共通の特定の遺伝子座を生体外で同定すること
ができる。
病気になる傾向に関連する共通の可変領域遺伝子座の発
現の証明は、その遺伝子座により発現されるペプチドに
特異的なモノクローナル抗体を有することにより達成さ
れ得る。あるいは、ゲノム中の該遺伝子座の存在を証明
するためにサザン分析、または該遺伝子座の転写を証明
するためにノーイン分析を行うことができる。このよう
にして、該疾患に共通のサブユニットの可変領域の共通
の遺伝子座を迅速に明らかにできる。
現の証明は、その遺伝子座により発現されるペプチドに
特異的なモノクローナル抗体を有することにより達成さ
れ得る。あるいは、ゲノム中の該遺伝子座の存在を証明
するためにサザン分析、または該遺伝子座の転写を証明
するためにノーイン分析を行うことができる。このよう
にして、該疾患に共通のサブユニットの可変領域の共通
の遺伝子座を迅速に明らかにできる。
１００％の相関関係は期待すべきでなく、また普通は達
成されないだろう。該疾患に陽性の宿主の少なくとも６
０％において、好ましくは少なくとも７０％において、
該遺伝子座が存在することで普通は十分であろう。同様
に、該疾患の兆候のない宿主の約５０％より少数におい
て、好ましくは３０％より少数において、該遺伝子座が
存在する。
成されないだろう。該疾患に陽性の宿主の少なくとも６
０％において、好ましくは少なくとも７０％において、
該遺伝子座が存在することで普通は十分であろう。同様
に、該疾患の兆候のない宿主の約５０％より少数におい
て、好ましくは３０％より少数において、該遺伝子座が
存在する。
これらの割合は、十分に意義ある宿主の数を基にすべき
である。
である。
動物モデルに今日かかりやすい病気は、マウスの実験的
アレルギー性脳炎において類似性の見つかる多発性硬化
症、マウスの実験的自己免疫甲状腺炎において類似性の
見つかる橋本甲状腺炎、ＮＺＲ／Ｗマウスにおいて類似
性の見つかる全身性紅斑性狼斎、マウスの実験的重症筋
無力症において類似性の見つかる重症筋無力症、ＮＯＤ
マウスおよびＢＢラットに類似性の見つかる若年型糖尿
病を含む。
アレルギー性脳炎において類似性の見つかる多発性硬化
症、マウスの実験的自己免疫甲状腺炎において類似性の
見つかる橋本甲状腺炎、ＮＺＲ／Ｗマウスにおいて類似
性の見つかる全身性紅斑性狼斎、マウスの実験的重症筋
無力症において類似性の見つかる重症筋無力症、ＮＯＤ
マウスおよびＢＢラットに類似性の見つかる若年型糖尿
病を含む。
動物が利用できない場合、および霊長類、特に人間に関
心のある場合、多数の別の技術を使って着目の遺伝子座
を同定することができる。自己免疫疾患を有する宿主か
らリンパ球を単離してもよい。マクロファージを単離し
て宿主Ｔ−細胞に自己由来の抗原提示細胞として役立た
せることもできる。少数のＴ細胞、通常１０５より少数
、好ましくは１０３より少数のＴ細胞を増やし、そして
マクロファージおよび自己免疫応答に関連する抗原と共
に使って、抗原および抗原提示細胞の存在により活性化
されるＴ細胞を同定する。インターロイキン−２分泌、
細胞の拡大、または他の表示により証明されるような活
性化を示す細胞のグループにおいて、該細胞のメツセン
ジャーＲＮＡからｃＤＮＡを調製する。次いで得られた
ｃＤＮＡを、残りのｃＤＮＡが着目のＴ細胞レセプター
の発現の増加並びに着目のＴ細胞レセプターを有する細
胞の形成の拡大と相関関係があるように、同一の細胞集
団から差し引く。配列決定された保存領域および可変領
域のためのプローブを使ってＤＮＡを同定する。
心のある場合、多数の別の技術を使って着目の遺伝子座
を同定することができる。自己免疫疾患を有する宿主か
らリンパ球を単離してもよい。マクロファージを単離し
て宿主Ｔ−細胞に自己由来の抗原提示細胞として役立た
せることもできる。少数のＴ細胞、通常１０５より少数
、好ましくは１０３より少数のＴ細胞を増やし、そして
マクロファージおよび自己免疫応答に関連する抗原と共
に使って、抗原および抗原提示細胞の存在により活性化
されるＴ細胞を同定する。インターロイキン−２分泌、
細胞の拡大、または他の表示により証明されるような活
性化を示す細胞のグループにおいて、該細胞のメツセン
ジャーＲＮＡからｃＤＮＡを調製する。次いで得られた
ｃＤＮＡを、残りのｃＤＮＡが着目のＴ細胞レセプター
の発現の増加並びに着目のＴ細胞レセプターを有する細
胞の形成の拡大と相関関係があるように、同一の細胞集
団から差し引く。配列決定された保存領域および可変領
域のためのプローブを使ってＤＮＡを同定する。
次に、ゲノムの遺伝子座が以前に配列決定されそして報
告されていないならば、可変領域配列を使ってゲノムの
遺伝子座を同定することができる。
告されていないならば、可変領域配列を使ってゲノムの
遺伝子座を同定することができる。
あるいは、宿主から末梢血液リンパ球としてＢ細胞を同
定する。該Ｂ細胞はバンニング、アフィニティークロマ
トグラフィー、磁気分離等により、特定の自己免疫疾患
に関連する標的抗原と結合し、この場合該抗原は、該抗
原と結合する表面免疫グロブリンを同定するためのリガ
ンドとして用いられる。次いでＢ細胞を該表面上で免疫
化し、Ｔ細胞が制限されるＭＨＣの環境において該抗原
の断片を認識するＴ細胞のアフィニティー分離のために
用いる。該疾患に関連するＴ細胞に富むＴ細胞集団を、
同様の手順を使って繰り返して富化せしめる。Ｔ細胞に
富む集団を、アフィニティー選別なしで抗原提示細胞を
使ってさらに富化せしめ、標的Ｔ細胞集団の拡張を提供
することができる。
定する。該Ｂ細胞はバンニング、アフィニティークロマ
トグラフィー、磁気分離等により、特定の自己免疫疾患
に関連する標的抗原と結合し、この場合該抗原は、該抗
原と結合する表面免疫グロブリンを同定するためのリガ
ンドとして用いられる。次いでＢ細胞を該表面上で免疫
化し、Ｔ細胞が制限されるＭＨＣの環境において該抗原
の断片を認識するＴ細胞のアフィニティー分離のために
用いる。該疾患に関連するＴ細胞に富むＴ細胞集団を、
同様の手順を使って繰り返して富化せしめる。Ｔ細胞に
富む集団を、アフィニティー選別なしで抗原提示細胞を
使ってさらに富化せしめ、標的Ｔ細胞集団の拡張を提供
することができる。
生じた細胞集団を免疫原として使ってモノクローナル抗
体を生産する。自己免疫疾患を有する宿主からのＴ細胞
を使って該モノクローナル抗体をスクリーニングし、共
通の抗原性部位を同定する。
体を生産する。自己免疫疾患を有する宿主からのＴ細胞
を使って該モノクローナル抗体をスクリーニングし、共
通の抗原性部位を同定する。
共通の抗原性部位を有する細胞を、種々の宿主の可変領
域に関連する特定のエキリンについてスクリーニングし
、該疾患の診断に役立つものとして、そして該疾患の病
因にかかわるＴ細胞レセプターの発現に必要である、共
通の遺伝子座を同定することができる。
域に関連する特定のエキリンについてスクリーニングし
、該疾患の診断に役立つものとして、そして該疾患の病
因にかかわるＴ細胞レセプターの発現に必要である、共
通の遺伝子座を同定することができる。
多発性硬化症のような、自己免疫脳疾患の場合、ミニリ
ンと共にまたは無しでγ−インターフェロン星状膠細胞
と共にＴ細胞をインキュベートすることにより、Ｔ細胞
を富化せしめることもできる。
ンと共にまたは無しでγ−インターフェロン星状膠細胞
と共にＴ細胞をインキュベートすることにより、Ｔ細胞
を富化せしめることもできる。
星状膠細胞は、Ｔ細胞に対するＭＭＣの環境下において
はミニリン断片を提供するであろう。星状膠細胞は、Ｍ
ＨＣクラス■分子を構成的に発現しないが、Ｔ−インタ
ーフェロンを使ってそうなるように誘導することができ
る。
はミニリン断片を提供するであろう。星状膠細胞は、Ｍ
ＨＣクラス■分子を構成的に発現しないが、Ｔ−インタ
ーフェロンを使ってそうなるように誘導することができ
る。
これらの技術はよく確立されており、そして特定の自己
免疫疾患に関連する適切なエキリンの同定のために容易
に繰り返すことができる。動物モデルが利用できる限り
、マウスとヒトの可変領域系統群のＤＮＡ配列相同性が
相関関係があり、そのためマウスの可変領域の同定が直
接ヒトの遺伝子座を同定するであろう。
免疫疾患に関連する適切なエキリンの同定のために容易
に繰り返すことができる。動物モデルが利用できる限り
、マウスとヒトの可変領域系統群のＤＮＡ配列相同性が
相関関係があり、そのためマウスの可変領域の同定が直
接ヒトの遺伝子座を同定するであろう。
特定のＴ細胞レセプター可変領域の遺伝子生成物の選択
は、病気の性質に依存して様々な方法においてアプロー
チされ得、様々なプロトコールまたはアプローチを使用
できる。
は、病気の性質に依存して様々な方法においてアプロー
チされ得、様々なプロトコールまたはアプローチを使用
できる。
自己反応性Ｔ細胞の標的であり重症筋無力症のアセチル
コリンレセプターに特異的な自己抗原が既知である、重
症筋無力症のような疾患については、Ｔ細胞は、該疾患
を誘発する自己抗原に対する特異性を使って増殖され得
る。重症筋無力症については、アセチルコリンレセプタ
ー特異的子細胞が、前に記載された［Ｚａｍｖ ｉ ｌ
ら、Ｎａｔｕｒｅ （１９８５）３１７ ： ３５５−
３５８ 、およびＺａｍｖ ｉ Ｉら、Ｎａｔｕｒｅ
（１９８６）３２４ ： ２５８−２６０）自己抗原特
異的Ｔ細胞クローンを増大せしめるための方法論に従っ
て増殖される。
コリンレセプターに特異的な自己抗原が既知である、重
症筋無力症のような疾患については、Ｔ細胞は、該疾患
を誘発する自己抗原に対する特異性を使って増殖され得
る。重症筋無力症については、アセチルコリンレセプタ
ー特異的子細胞が、前に記載された［Ｚａｍｖ ｉ ｌ
ら、Ｎａｔｕｒｅ （１９８５）３１７ ： ３５５−
３５８ 、およびＺａｍｖ ｉ Ｉら、Ｎａｔｕｒｅ
（１９８６）３２４ ： ２５８−２６０）自己抗原特
異的Ｔ細胞クローンを増大せしめるための方法論に従っ
て増殖される。
末梢血液リンパ球（ＰＢＬ）は、筋無力症の患者の全血
から単離される。アッセイは、適当な培地、例えば１０
％自己由来血清が補充されたＲＰＭＩ中、比較的低い細
胞濃度において、通常１０６より低い、好ましくは約５
Ｘ１０５より低い細胞濃度において実施される。次いで
細胞は、筋無力症の個体のＴ細胞を刺激することが知ら
れている哺乳類のアセチルコリンレセプターまたは特定
のペプチドで刺激される：例えば、ＨＬＡ−ＤＲ３，０
０ｗ２である筋無力症は、アセチルコリンレセプターペ
プチドｐ２５７−２６１（Ｌ−Ｌ−Ｖ−１−Ｖ−８−Ｌ
−１−Ｐ−３−Ｔ−３−３） １．：応答し、一方Ｈ
ＬＡ−ＤＲ５，００ｗ３である筋無力症は、ｐ１９５−
２１２ （Ｄ−Ｔ−Ｐ−Ｙ−Ｌ−Ｄ−１−１−Ｙ−Ｈ−
Ｆ−Ｖ−Ｍ−Ｑ−Ｒ−Ｌ−Ｐ−Ｌ） ｌ：１ｍ応答する
。
から単離される。アッセイは、適当な培地、例えば１０
％自己由来血清が補充されたＲＰＭＩ中、比較的低い細
胞濃度において、通常１０６より低い、好ましくは約５
Ｘ１０５より低い細胞濃度において実施される。次いで
細胞は、筋無力症の個体のＴ細胞を刺激することが知ら
れている哺乳類のアセチルコリンレセプターまたは特定
のペプチドで刺激される：例えば、ＨＬＡ−ＤＲ３，０
０ｗ２である筋無力症は、アセチルコリンレセプターペ
プチドｐ２５７−２６１（Ｌ−Ｌ−Ｖ−１−Ｖ−８−Ｌ
−１−Ｐ−３−Ｔ−３−３） １．：応答し、一方Ｈ
ＬＡ−ＤＲ５，００ｗ３である筋無力症は、ｐ１９５−
２１２ （Ｄ−Ｔ−Ｐ−Ｙ−Ｌ−Ｄ−１−１−Ｙ−Ｈ−
Ｆ−Ｖ−Ｍ−Ｑ−Ｒ−Ｌ−Ｐ−Ｌ） ｌ：１ｍ応答する
。
用量は、最初に投与される培養物を約５日間、好ましく
は約６日間またはそれより長く刺激するために、便利に
は約５−２０ｆｆ／ｍｊ！の該ペプチドである。生存可
能な細胞を集め、そして約５Ｘ１０５個の生存可能な細
胞を、３Ｘ１０７個の自己由来の抗原提示細胞（約３３
００Ｒａｄで照射されたもの）および特定のペプチドに
対するアセチルコリンレセプター２０ｆｆ／ｒｄで刺激
する。１２日後、生存可能な細胞を例えばフィコール勾
配で収集し、そして約５Ｘ１０５個の抗原提示細胞およ
びヒトのインターロイキン−２の存在下で０．３細胞数
／ウエルに限定希釈することによりクローニングする。
は約６日間またはそれより長く刺激するために、便利に
は約５−２０ｆｆ／ｍｊ！の該ペプチドである。生存可
能な細胞を集め、そして約５Ｘ１０５個の生存可能な細
胞を、３Ｘ１０７個の自己由来の抗原提示細胞（約３３
００Ｒａｄで照射されたもの）および特定のペプチドに
対するアセチルコリンレセプター２０ｆｆ／ｒｄで刺激
する。１２日後、生存可能な細胞を例えばフィコール勾
配で収集し、そして約５Ｘ１０５個の抗原提示細胞およ
びヒトのインターロイキン−２の存在下で０．３細胞数
／ウエルに限定希釈することによりクローニングする。
個々のウェルからの細胞を拡大せしめ、そして組織培養
フラスコ中で増殖せしめる。
フラスコ中で増殖せしめる。
Ｔ−細胞レセプター可変部遺伝子の取り扱い方は、α又
はβサブユニットのどちらを含むかに依存して、リーダ
ー−■及びＶ−Ｊ又はＶ−Ｄ連結に相当するブライマー
としてのオリゴヌクレオチドとポリメラーゼチェーン反
応を使ってｍＲＮＡまたはｃＤＮＡをシーフェンシング
することにより、決定され得る。ポリメラーゼチェーン
反応は、５ｉｎｈａ同定されたＶ領域をその病気の他の
犠牲者からの細胞と比較することにより、特定の配列が
その病気を同定できることを立証できる。
はβサブユニットのどちらを含むかに依存して、リーダ
ー−■及びＶ−Ｊ又はＶ−Ｄ連結に相当するブライマー
としてのオリゴヌクレオチドとポリメラーゼチェーン反
応を使ってｍＲＮＡまたはｃＤＮＡをシーフェンシング
することにより、決定され得る。ポリメラーゼチェーン
反応は、５ｉｎｈａ同定されたＶ領域をその病気の他の
犠牲者からの細胞と比較することにより、特定の配列が
その病気を同定できることを立証できる。
特異的自己抗原が同定されていないか、または別のルー
トが所望される病気については、その病気に特徴的な限
定された解剖学上の区画、例えば、慢性関節リウマチに
おける滑液（Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃら、Ｐｒｏｃ、Ｎ
ａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、ＵＳＡ（１９８８）８
５ ： １１７９−１１８３］ ；または多発性硬化
症にあける脳を髄液（ｔＩａｆ ｌｅｒら、肛μ匪頃■
（１９８７）３６ ： ３１４）中のＴ細胞のオリゴク
ローナリティを当てにすることができる。Ｔ細胞を該区
画から単離し、そしてそれらのＴ細胞レセプターＶ領域
の遺伝子をポリメラーゼチェーン反応により拡張し、そ
して前記のブライマーオリゴヌクレオチドを使ってシー
フェンシングする。再び、得られた配列を別の患者、既
ち特定の病気の犠牲者と比較して、その病気についての
診断として該配列の一般性軸ｅｎｅｒａｌｉｔｙ）を証
明することができる。
トが所望される病気については、その病気に特徴的な限
定された解剖学上の区画、例えば、慢性関節リウマチに
おける滑液（Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃら、Ｐｒｏｃ、Ｎ
ａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、ＵＳＡ（１９８８）８
５ ： １１７９−１１８３］ ；または多発性硬化
症にあける脳を髄液（ｔＩａｆ ｌｅｒら、肛μ匪頃■
（１９８７）３６ ： ３１４）中のＴ細胞のオリゴク
ローナリティを当てにすることができる。Ｔ細胞を該区
画から単離し、そしてそれらのＴ細胞レセプターＶ領域
の遺伝子をポリメラーゼチェーン反応により拡張し、そ
して前記のブライマーオリゴヌクレオチドを使ってシー
フェンシングする。再び、得られた配列を別の患者、既
ち特定の病気の犠牲者と比較して、その病気についての
診断として該配列の一般性軸ｅｎｅｒａｌｉｔｙ）を証
明することができる。
標的器官が、外科的関与による以外は゛判断しに、くい
ような病気、例えばグレージス病については、ジャーム
ライン中のＴ細胞レセプターＶ領域遺伝子と該病気のか
かりやすさとの間の関連性は次のようにして立証され得
る。Ｔ細胞レセプターのためのプローブおよびサイン・
ハイブリダイゼーションを利用することにより、正常の
患者に対比して、該病気を有する患者においてＴ細胞レ
セプターの多形性が同定され得る。そのような多形性は
該病気に有意に関連する（ Ｘ ２分析でｐ−０，０３
）時、Ｔ細胞レセプタープローブに関連する特定のＶ領
域遺伝子産物を、療法的関与のためのターゲットとして
利用することができる。このタイプの分析は、健康な個
体の３９／７０に比較して、グレージス病を有する患者
の９０％（９／１０）において（ｐ ＜０．００１）
；対照の２１／７０に比較して、多発性硬化症を有する
患者の２３／２８において（ｐ＜０．０１） ；そし
て対照の２１／７０に比較して、重症筋無力症を有する
患者の１４／１７において、特異的なＴ細胞レセプター
の多形性を示した。
ような病気、例えばグレージス病については、ジャーム
ライン中のＴ細胞レセプターＶ領域遺伝子と該病気のか
かりやすさとの間の関連性は次のようにして立証され得
る。Ｔ細胞レセプターのためのプローブおよびサイン・
ハイブリダイゼーションを利用することにより、正常の
患者に対比して、該病気を有する患者においてＴ細胞レ
セプターの多形性が同定され得る。そのような多形性は
該病気に有意に関連する（ Ｘ ２分析でｐ−０，０３
）時、Ｔ細胞レセプタープローブに関連する特定のＶ領
域遺伝子産物を、療法的関与のためのターゲットとして
利用することができる。このタイプの分析は、健康な個
体の３９／７０に比較して、グレージス病を有する患者
の９０％（９／１０）において（ｐ ＜０．００１）
；対照の２１／７０に比較して、多発性硬化症を有する
患者の２３／２８において（ｐ＜０．０１） ；そし
て対照の２１／７０に比較して、重症筋無力症を有する
患者の１４／１７において、特異的なＴ細胞レセプター
の多形性を示した。
問題の分析は、それだけで又はＭＨＣ関係に関連する分
析と共に使用され得る。多くの自己免疫疾患が特定の組
繊適合性抗原プロフィールとの関連性を有することを証
明する多数の文献が展開されている。Ｔ細胞レセプター
との会合および特定のＨＬＡまたはＭＨＣ制限の両方を
有することにより、自己免疫疾患になる傾向およびその
病気の病因として作用するＴ細胞の存在を共に検出でき
る。
析と共に使用され得る。多くの自己免疫疾患が特定の組
繊適合性抗原プロフィールとの関連性を有することを証
明する多数の文献が展開されている。Ｔ細胞レセプター
との会合および特定のＨＬＡまたはＭＨＣ制限の両方を
有することにより、自己免疫疾患になる傾向およびその
病気の病因として作用するＴ細胞の存在を共に検出でき
る。
診断用には、該核酸または抗原のどちらを検出してもよ
い。核酸については、いずれかの便利な手段および適当
なプローブを使用することにより、細胞を単離し、そし
てサイン移行、ドツトプロット等のような技術を使って
、特定のＶ領域遺伝子の存在を検出できる。こうして、
自己免疫疾患になる傾向があるかどうかを容易に決定で
きる。病気の性質に依存して、その病気が発生する可能
性を減らすための予防的関与のための機会がある。
い。核酸については、いずれかの便利な手段および適当
なプローブを使用することにより、細胞を単離し、そし
てサイン移行、ドツトプロット等のような技術を使って
、特定のＶ領域遺伝子の存在を検出できる。こうして、
自己免疫疾患になる傾向があるかどうかを容易に決定で
きる。病気の性質に依存して、その病気が発生する可能
性を減らすための予防的関与のための機会がある。
また、Ｔ細胞レセプターを発現している細胞の数を決定
することを望むかもしれない。これは２つの方法のうち
の１つで達成できる。Ｔ細胞からメツセンジャーＲＮＡ
を単離し、そしてＶ遺伝子領域のための適当なプローブ
を使って探索することができる。ノーイン法を使うこと
によって、Ｔ細胞レセプターをコードしているメツセン
ジャーの存在を検出し、そして特定のＶ領域遺伝子を含
む発現されているＴ−細胞レセプターの量について定量
的な値を得ることができる。
することを望むかもしれない。これは２つの方法のうち
の１つで達成できる。Ｔ細胞からメツセンジャーＲＮＡ
を単離し、そしてＶ遺伝子領域のための適当なプローブ
を使って探索することができる。ノーイン法を使うこと
によって、Ｔ細胞レセプターをコードしているメツセン
ジャーの存在を検出し、そして特定のＶ領域遺伝子を含
む発現されているＴ−細胞レセプターの量について定量
的な値を得ることができる。
診断のためには、制限断片の長さの多様性（ＲＦＬＰ）
が適用を見出すであろう。診断に役立つ遺伝子座のジャ
ームライン再配列は、そのような遺伝子座のためのプロ
ーブとハイブリダイズし、再配列されていないジャーム
ラインＤＮＡとは異なるサイズの断片を提供する。この
ように、自己免疫疾患の診断に役立つ遺伝子座のための
プローブのコレクションを含んで成るキットが、１つま
たは２．つの制限酵素で消化されサイズ分離されたゲノ
ム断片の検出のために使用できる。該プローブは、検出
のために放射能ラベル、例えば３２Ｐ１ビオチン、蛍光
物質等でラベル化されてもよい。
が適用を見出すであろう。診断に役立つ遺伝子座のジャ
ームライン再配列は、そのような遺伝子座のためのプロ
ーブとハイブリダイズし、再配列されていないジャーム
ラインＤＮＡとは異なるサイズの断片を提供する。この
ように、自己免疫疾患の診断に役立つ遺伝子座のための
プローブのコレクションを含んで成るキットが、１つま
たは２．つの制限酵素で消化されサイズ分離されたゲノ
ム断片の検出のために使用できる。該プローブは、検出
のために放射能ラベル、例えば３２Ｐ１ビオチン、蛍光
物質等でラベル化されてもよい。
より便利には、着目のＴ細胞レセプターのＶ領域に特異
的であるように調製され得る抗体を使うことができる。
的であるように調製され得る抗体を使うことができる。
抗体は、α−■領域および／またはβ−■領域に対して
調製され得、そして幾つかの場合にはδ−またはｒ−ｖ
領域に対して調製され得る。重要なファクターは、特定
のＶ領域の存在と特定の自己免疫疾患の傾向または存在
との間の相関性を示すことができることである。
調製され得、そして幾つかの場合にはδ−またはｒ−ｖ
領域に対して調製され得る。重要なファクターは、特定
のＶ領域の存在と特定の自己免疫疾患の傾向または存在
との間の相関性を示すことができることである。
抗体は、常用の手法に従って、特にＫｏｈｌｅｒおよび
Ｍｉｌｓｔｅｉｎにより最初に記載されたようなモノク
ローナル抗体技術、およびモノクローナル抗体の生産の
ために広く改良されているような技術を使って調製され
得る。例えば、米国特許第４．６９０．８９３ ；４．
７１３，３２５ ；４，７１４．６８１ ；４，７１６
．１１１ ；４．７１６，１１７ 。
Ｍｉｌｓｔｅｉｎにより最初に記載されたようなモノク
ローナル抗体技術、およびモノクローナル抗体の生産の
ために広く改良されているような技術を使って調製され
得る。例えば、米国特許第４．６９０．８９３ ；４．
７１３，３２５ ；４，７１４．６８１ ；４，７１６
．１１１ ；４．７１６，１１７ 。
および４．７２０．４５９号を参照のこと。
診断用には、抗体を使用する多数の常法のいずれかを使
うことができる。多数の特許および刊行物が、非常に様
々な種類の検出用ラベルを使った多数の技術を記載して
いる。このラベルは、粒子、酵素、発色団、蛍光団、化
学発光団等を包含する。
うことができる。多数の特許および刊行物が、非常に様
々な種類の検出用ラベルを使った多数の技術を記載して
いる。このラベルは、粒子、酵素、発色団、蛍光団、化
学発光団等を包含する。
使用する特定のラベルまたは技術は本発明にとって重大
ではなく、どんな便利な方法でも使用できる。競合的ま
たは非−競合的方式のどちらでも使用でき、サンドイッ
チ方式を含み、この場合には、一つの抗体がＴ細胞レセ
プターの定常領域または他の保存領域に結合し、一方も
う一つの抗体が着目のＶ領域に特異的であろう。常法に
従って細胞を溶解して膜−遊離タンパク質を提供する。
ではなく、どんな便利な方法でも使用できる。競合的ま
たは非−競合的方式のどちらでも使用でき、サンドイッ
チ方式を含み、この場合には、一つの抗体がＴ細胞レセ
プターの定常領域または他の保存領域に結合し、一方も
う一つの抗体が着目のＶ領域に特異的であろう。常法に
従って細胞を溶解して膜−遊離タンパク質を提供する。
細胞破片を除去し、そして該タンパク質を抽出しそして
収得し得る。あるいは、完全な細胞、を使い、そして蛍
光活性化細胞選別等により検出し、そこでＴ細胞集団を
定量できる。
収得し得る。あるいは、完全な細胞、を使い、そして蛍
光活性化細胞選別等により検出し、そこでＴ細胞集団を
定量できる。
療法目的では、ヒトの抗体を利用することに関心がある
であろう。普通は、Ｔ細胞レセプターまたはその断片を
用いてヒト宿主を免疫処置し、着目の配列に特異的なり
一細胞を活性化せしめることは許されないであろう。し
かしながら、それに代わるものとして、マウスまたは他
の下等の哺乳動物を免疫処置し、着目のＴ細胞領域に特
異的な抗体の可変領域をコードしている遺伝子を単離し
、そして適当なヒト定常領域と連結せしめることにより
操作することができる。次いで、マウス可変領域および
ヒト定常領域を含んで成る生じたキメラ構成物を、培養
液中の微生物または哺乳類の宿主細胞、特にリンパ球中
に形質転換せしめ、そしてハイブリッド抗体を発現せし
めることができる。
であろう。普通は、Ｔ細胞レセプターまたはその断片を
用いてヒト宿主を免疫処置し、着目の配列に特異的なり
一細胞を活性化せしめることは許されないであろう。し
かしながら、それに代わるものとして、マウスまたは他
の下等の哺乳動物を免疫処置し、着目のＴ細胞領域に特
異的な抗体の可変領域をコードしている遺伝子を単離し
、そして適当なヒト定常領域と連結せしめることにより
操作することができる。次いで、マウス可変領域および
ヒト定常領域を含んで成る生じたキメラ構成物を、培養
液中の微生物または哺乳類の宿主細胞、特にリンパ球中
に形質転換せしめ、そしてハイブリッド抗体を発現せし
めることができる。
特定の関心はＩｇＧの定常領域であろう。例えば、巳Ｐ
へ８５．３０５６０４．２を参照のこと。
へ８５．３０５６０４．２を参照のこと。
ある場合には、マウスの抗体を利用することが十分適当
であるかもしれない。この場合、寛容を達成し得るか又
はある程度の免疫拒絶を伴うかもしれない。免疫拒絶は
、シクロスポリン、照射、抗−Ｌｅｕ３ （抗−ＣＤ４
）（米国特許第４．６８１．７６０号）等により達せら
れる。
であるかもしれない。この場合、寛容を達成し得るか又
はある程度の免疫拒絶を伴うかもしれない。免疫拒絶は
、シクロスポリン、照射、抗−Ｌｅｕ３ （抗−ＣＤ４
）（米国特許第４．６８１．７６０号）等により達せら
れる。
抗体は種々の方法において、例えばＴ細胞と標的細胞と
の結合を阻害するため、Ｔ細胞の死滅のため、またはＴ
細胞を単離するために利用することができる。第一の状
況においては、完全な抗体を投与してもよく、Ｆａｂ断
片、またはＦＶ領領域みでも投与できる。定常領域の全
部または一部を除去することにより、免疫応答の減少が
生じるだろう。特定のＶ領域を担持しているＴ細胞を選
択的に殺すためには、植物毒素、例えばリシン、アブリ
ン等、またはジフテリア毒素の全部もしくは一部分と結
合した抗体またはそれの特異的結合断片を包含する、種
々の免疫毒素を利用することができる。適当な抗体のイ
ンタイブ、例えばＩｇＭまたはＩｇ島を使うことにより
、補体カスケードの協力が得られる。あるいは、宿主細
胞への抗体の結合の際に致死量を供給する放射性置換基
を使用してもよい。また、抗体またはその断片を、望ま
しくないＴ細胞の特異的排除のための細胞溶解薬と接合
してもよい。最後に、Ｔ細胞は、体外の手段、例えば支
持体と結合した抗体に血しょうを通過させるかまたは横
切らせる血しょう瀉血のような体外手段により、所望し
ないＴ細胞を選択的に除去しながらＴ細胞を除去し得る
。
の結合を阻害するため、Ｔ細胞の死滅のため、またはＴ
細胞を単離するために利用することができる。第一の状
況においては、完全な抗体を投与してもよく、Ｆａｂ断
片、またはＦＶ領領域みでも投与できる。定常領域の全
部または一部を除去することにより、免疫応答の減少が
生じるだろう。特定のＶ領域を担持しているＴ細胞を選
択的に殺すためには、植物毒素、例えばリシン、アブリ
ン等、またはジフテリア毒素の全部もしくは一部分と結
合した抗体またはそれの特異的結合断片を包含する、種
々の免疫毒素を利用することができる。適当な抗体のイ
ンタイブ、例えばＩｇＭまたはＩｇ島を使うことにより
、補体カスケードの協力が得られる。あるいは、宿主細
胞への抗体の結合の際に致死量を供給する放射性置換基
を使用してもよい。また、抗体またはその断片を、望ま
しくないＴ細胞の特異的排除のための細胞溶解薬と接合
してもよい。最後に、Ｔ細胞は、体外の手段、例えば支
持体と結合した抗体に血しょうを通過させるかまたは横
切らせる血しょう瀉血のような体外手段により、所望し
ないＴ細胞を選択的に除去しながらＴ細胞を除去し得る
。
療法目的では、抗体は、便利には注射による投与のため
に医薬上または生理学上許容される常用の賦形剤と共に
配合されてもよい。賦形剤は、脱イオン水、塩溶液、リ
ン酸塩緩衝化塩溶液、リンガ−溶液、ブドウ糖溶液およ
びハンクス溶液を包含する。他の添加剤は、等優性を与
える添加剤、緩衝剤、保存薬等を包含し得る。抗体また
はその誘導体は、普通約０．０５〜ｌｋ／ｍ！の範囲の
濃度にて純粋形態で配合されるだろう。該抗体は、非経
口的に、典型的には静脈内または筋向的に、巨丸剤とし
て、断続的にまたは連続摂生において投与することがで
きる。
に医薬上または生理学上許容される常用の賦形剤と共に
配合されてもよい。賦形剤は、脱イオン水、塩溶液、リ
ン酸塩緩衝化塩溶液、リンガ−溶液、ブドウ糖溶液およ
びハンクス溶液を包含する。他の添加剤は、等優性を与
える添加剤、緩衝剤、保存薬等を包含し得る。抗体また
はその誘導体は、普通約０．０５〜ｌｋ／ｍ！の範囲の
濃度にて純粋形態で配合されるだろう。該抗体は、非経
口的に、典型的には静脈内または筋向的に、巨丸剤とし
て、断続的にまたは連続摂生において投与することがで
きる。
望ましくは、その用量は、所望しないＴ細胞の約７０％
、好ましくは少なくとも約９０％を結合するかまたは涸
渇させるべきである。成人についての典型的な用量は、
約１０〜１００ｍｇの範囲内であろう。子供または他の
動物種についての用量は、相対的な体重に基づいて成人
から推定することができる。
、好ましくは少なくとも約９０％を結合するかまたは涸
渇させるべきである。成人についての典型的な用量は、
約１０〜１００ｍｇの範囲内であろう。子供または他の
動物種についての用量は、相対的な体重に基づいて成人
から推定することができる。
抗体の代わりに、自己免疫疾患の診断上役立つものとし
て同定されたオリゴペプチドと同一かまたは本質的に同
じ配列を有するオリゴペプチドを使うこともできる。こ
れらの配列は、Ｔ細胞レセプターサブユニット鎮の少な
くとも８個、普通少なくとも１０個、そして好ましくは
少なくとも１２個で、且つ通常約２０個以下のアミノ酸
のオリゴペプチドであろう。完全なサブユニットを使っ
てもよいが、普通はアミノ酸数で約５０％以下のもの、
特に保存または定常領域が除外される一方、特定の遺伝
子座を含む可変領域の全部または部分が含まれるものが
使われるだろう。このオリゴペプチドは、様々な理由で
、例えば増強された安定性、耐容性、調製または精製の
容易さ等を提供するために、他のペプチドまたはタンパ
ク質と結合され得る。問題のペプチドは、標的抗原への
Ｔ−細胞レセプターの結合を阻害するために使うことが
できる。このペプチドは、抗体について記載されたのと
本質的に同様にして配合され得る。
て同定されたオリゴペプチドと同一かまたは本質的に同
じ配列を有するオリゴペプチドを使うこともできる。こ
れらの配列は、Ｔ細胞レセプターサブユニット鎮の少な
くとも８個、普通少なくとも１０個、そして好ましくは
少なくとも１２個で、且つ通常約２０個以下のアミノ酸
のオリゴペプチドであろう。完全なサブユニットを使っ
てもよいが、普通はアミノ酸数で約５０％以下のもの、
特に保存または定常領域が除外される一方、特定の遺伝
子座を含む可変領域の全部または部分が含まれるものが
使われるだろう。このオリゴペプチドは、様々な理由で
、例えば増強された安定性、耐容性、調製または精製の
容易さ等を提供するために、他のペプチドまたはタンパ
ク質と結合され得る。問題のペプチドは、標的抗原への
Ｔ−細胞レセプターの結合を阻害するために使うことが
できる。このペプチドは、抗体について記載されたのと
本質的に同様にして配合され得る。
活性成分の備は、特定の組成、特定の宿主、投与の数お
よび頻度、投与の形式等に依存して大きく異なるであろ
う。普通には約０．０１〜ＬｏＪ４／ｋｇ宿主、より普
通には約０．０５〜５ ｎ ／ ｋｇ宿主であり、この
場合濃度は約１０ｉ／ｒｒｆ！〜約ＩＲ／ｍｌの範囲で
あろう。
よび頻度、投与の形式等に依存して大きく異なるであろ
う。普通には約０．０１〜ＬｏＪ４／ｋｇ宿主、より普
通には約０．０５〜５ ｎ ／ ｋｇ宿主であり、この
場合濃度は約１０ｉ／ｒｒｆ！〜約ＩＲ／ｍｌの範囲で
あろう。
投与の形式は、活性成分の処方および性質に依存して大
きく異なるであろう。投与は、非経口、静脈内、腹腔内
、皮下、経口等であることができ、カテーテル、ポンプ
、一定拡散膜等を使用することができる。
きく異なるであろう。投与は、非経口、静脈内、腹腔内
、皮下、経口等であることができ、カテーテル、ポンプ
、一定拡散膜等を使用することができる。
該オリゴペプチドは、様々な方法で調製することができ
る。便利には、常用の合成手順に従う。
る。便利には、常用の合成手順に従う。
３０個またはそれより多くのアミノ酸のように大きな配
列を必要とする場合には、組換えＤＮＡ技術を使うこと
ができ、その場合常法に従って、例えば市販のＤＮＡ合
成機により遺伝子を合成し、ポリメラーゼチェーン反応
を使って延長し、次いで必要な転写および翻訳の開始お
よび終止領域を有する適当なベクター中へ挿入する。次
に生じたベクターを、発現ベクターが複製されそして機
能的発現が得られる宿主中に形質転換せしめる。生成物
は、分泌されそして培地から収得することができ、また
は分泌されず細胞質に保持される場合には、細胞を収得
し、溶解し、そして常法に従って所望のタンパク質を単
離および精製することが、できる。
列を必要とする場合には、組換えＤＮＡ技術を使うこと
ができ、その場合常法に従って、例えば市販のＤＮＡ合
成機により遺伝子を合成し、ポリメラーゼチェーン反応
を使って延長し、次いで必要な転写および翻訳の開始お
よび終止領域を有する適当なベクター中へ挿入する。次
に生じたベクターを、発現ベクターが複製されそして機
能的発現が得られる宿主中に形質転換せしめる。生成物
は、分泌されそして培地から収得することができ、また
は分泌されず細胞質に保持される場合には、細胞を収得
し、溶解し、そして常法に従って所望のタンパク質を単
離および精製することが、できる。
オリゴペプチドの代わりに、抗−イディオタイプ抗体を
使用してもよい。問題のオリゴペプチドに対する抗体の
イディオタイプに対するモノクローナル抗体を調製する
ことにより、抗−イディオタイプが該オリゴペプチドを
模擬し、そしてＭＨＣを目当てにＭＨＣのためのＴ−細
胞レセプターと競争するために働く。この抗−イディオ
タイプは、他の利点と同様、投与の際により大きな安定
性を提供することができる。
使用してもよい。問題のオリゴペプチドに対する抗体の
イディオタイプに対するモノクローナル抗体を調製する
ことにより、抗−イディオタイプが該オリゴペプチドを
模擬し、そしてＭＨＣを目当てにＭＨＣのためのＴ−細
胞レセプターと競争するために働く。この抗−イディオ
タイプは、他の利点と同様、投与の際により大きな安定
性を提供することができる。
防御的組成物は、自己免疫疾患に関連する細胞およびリ
ンパ球または標的タンパク質を含んで成る細胞の群に添
加することにより、生体外または生体内で利用すること
ができる。防御的組成物、普通には適当な可変領域配列
を有する抗体またはペプチドといったタンパク質、を添
加することにより、細胞および／または標的タンパク質
の散布を防ぐことができる。細胞が関与する場合、Ｔ細
胞が標的細胞の主要組織適合性抗原により制限され、標
的細胞は一般にＴ細胞と同系である。
ンパ球または標的タンパク質を含んで成る細胞の群に添
加することにより、生体外または生体内で利用すること
ができる。防御的組成物、普通には適当な可変領域配列
を有する抗体またはペプチドといったタンパク質、を添
加することにより、細胞および／または標的タンパク質
の散布を防ぐことができる。細胞が関与する場合、Ｔ細
胞が標的細胞の主要組織適合性抗原により制限され、標
的細胞は一般にＴ細胞と同系である。
本発明の組成物に加えて、他の組成物を使用して防御を
増強してもよい。これら組成物は、オリゴペプチド、１
または複数の異なるオリゴペプチドを含んで成り、次の
配列を含んで成る：荷電したアミノ酸、２つの疎水性ア
ミノ酸、そして次の２つのアミノ酸のうちの少なくとも
１つが極性アミノ酸であり、ここで荷電したまたは極性
のアミノ酸はグリシンにより置換されてもよく、普通は
多（て１個がグリシンにより置換される。荷電したアミ
ノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アル
ギニンおよびヒスチジン（Ｄ、Ｅ。
増強してもよい。これら組成物は、オリゴペプチド、１
または複数の異なるオリゴペプチドを含んで成り、次の
配列を含んで成る：荷電したアミノ酸、２つの疎水性ア
ミノ酸、そして次の２つのアミノ酸のうちの少なくとも
１つが極性アミノ酸であり、ここで荷電したまたは極性
のアミノ酸はグリシンにより置換されてもよく、普通は
多（て１個がグリシンにより置換される。荷電したアミ
ノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アル
ギニンおよびヒスチジン（Ｄ、Ｅ。
Ｋ、Ｒ，Ｈ）である。疎水性アミノ酸は、アラニン、フ
ロリン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン
、フェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシン（
Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、Ｆ。
ロリン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン
、フェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシン（
Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、Ｆ。
ＷおよびＹ）であり、即ち脂肪族および芳香族の中性の
アミノ酸または側鎖に多くても１個のへテロ原子を有す
る実質的に中性のアミノ酸、例えばカルコゲンである。
アミノ酸または側鎖に多くても１個のへテロ原子を有す
る実質的に中性のアミノ酸、例えばカルコゲンである。
極性アミノ酸は、荷電したアミノ酸、並びにセリン、ス
レオニン、アスパラギンおよびグルタミン（Ｓ、Ｔ、Ｎ
およびＱ）であろう。
レオニン、アスパラギンおよびグルタミン（Ｓ、Ｔ、Ｎ
およびＱ）であろう。
問題の配列は、自己免疫疾患、例えばミニリンおよび多
発性硬化症に関連する着目の免疫原の配列の部分で、普
通は問題のモチーフを含む免疫原中の１つの部分配列よ
りも大きいであろう。問題のモチーフを含んで成るオリ
ゴペプチドは、免疫原配列のいずれかの部位、即ちＮ端
もしくはＣ端の付近または中央部からのものであること
ができ、このオリゴペプチド配列は、通常、免疫原配列
の９〜１５個のアミノ酸と実質的に相同であろうが、よ
り長い配列を使用してもよい。普通相同性における差異
は、多くても２つの非−保存性損傷であり、より普通に
は挿入、欠失、保存性または非保存性置換であることが
できる、多くても２つの損傷であろう。
発性硬化症に関連する着目の免疫原の配列の部分で、普
通は問題のモチーフを含む免疫原中の１つの部分配列よ
りも大きいであろう。問題のモチーフを含んで成るオリ
ゴペプチドは、免疫原配列のいずれかの部位、即ちＮ端
もしくはＣ端の付近または中央部からのものであること
ができ、このオリゴペプチド配列は、通常、免疫原配列
の９〜１５個のアミノ酸と実質的に相同であろうが、よ
り長い配列を使用してもよい。普通相同性における差異
は、多くても２つの非−保存性損傷であり、より普通に
は挿入、欠失、保存性または非保存性置換であることが
できる、多くても２つの損傷であろう。
一般に、該オリゴペプチド配列中に存在するモチーフ配
列は、オリゴペプチド配列のＣ端辺外の所にあり、望ま
しくはＮ端および該配列の中央よりもＣ端に近くない位
置にあり、ここで該モチーフの二番目、三番目または四
番目のアミノ酸（モチーフ中にアミノ酸が４個あるか５
個あるかに依存する）がオリゴペプチド配列の中央のア
ミノ酸である。
列は、オリゴペプチド配列のＣ端辺外の所にあり、望ま
しくはＮ端および該配列の中央よりもＣ端に近くない位
置にあり、ここで該モチーフの二番目、三番目または四
番目のアミノ酸（モチーフ中にアミノ酸が４個あるか５
個あるかに依存する）がオリゴペプチド配列の中央のア
ミノ酸である。
本発明の組成物は、問題のモチーフを含む着目の免疫原
の少なくとも１配列を普通含むことができ、そして該免
疫原中に存在するモチーフの数に依存して、該免疫原中
に存在する約９〜１５個のアミノ酸の配列を含む２つ以
上のオリゴペプチドモチーフを含むこともできる。従っ
て、免疫原中に複数のモチーフがあれば、そのモチーフ
を含む配列の全部または全部より少数を、単一組成物に
おいて使用することができる。普通は、多くても１０個
の異なるモチーフ含有オリゴペプチド、より普通には多
くても６個の異なるオリゴペプチドが該組成物中に存在
するであろう。
の少なくとも１配列を普通含むことができ、そして該免
疫原中に存在するモチーフの数に依存して、該免疫原中
に存在する約９〜１５個のアミノ酸の配列を含む２つ以
上のオリゴペプチドモチーフを含むこともできる。従っ
て、免疫原中に複数のモチーフがあれば、そのモチーフ
を含む配列の全部または全部より少数を、単一組成物に
おいて使用することができる。普通は、多くても１０個
の異なるモチーフ含有オリゴペプチド、より普通には多
くても６個の異なるオリゴペプチドが該組成物中に存在
するであろう。
問題の組成物を調製する際には、宿主の免疫応答が改変
されるべきであるものに対して着目の自己免疫疾患に関
連する免疫原を選択するだろう。
されるべきであるものに対して着目の自己免疫疾患に関
連する免疫原を選択するだろう。
該オリゴペプチドは、内在性タンパク質または内在性タ
ンパク質を産生ずる細胞に対する免疫アタックを防ぎ、
宿主を寛容化するのに役立つだろう。
ンパク質を産生ずる細胞に対する免疫アタックを防ぎ、
宿主を寛容化するのに役立つだろう。
特定の着目タンパク質は、問題のモチーフの存在につい
てスクリーニングされ、そして該モチーフを含む１つま
たは複数の配列が選択される。予定された受容体のハブ
ロタイブが既知の場合、一つの配列が他よりも好ましい
かもしれない。しかし゛ながら、ハブロタイブが未知の
場合、または組成物が多数の異なる宿主に投与される場
合には、同一組成物中にオリゴペプチドとして多数の配
列を組み合わせることがしばしば好ましいであろう。
てスクリーニングされ、そして該モチーフを含む１つま
たは複数の配列が選択される。予定された受容体のハブ
ロタイブが既知の場合、一つの配列が他よりも好ましい
かもしれない。しかし゛ながら、ハブロタイブが未知の
場合、または組成物が多数の異なる宿主に投与される場
合には、同一組成物中にオリゴペプチドとして多数の配
列を組み合わせることがしばしば好ましいであろう。
このオリゴペプチドは個々のペプチドとして存在しても
よく、または、ブリッジを介在してもしくは介在なしで
単一配列中に一緒に連結されてもよい。この場合どのブ
リッジも、免疫原の配列を介在している天然に存在する
もの以外のものであろう。望ましくは、そのようないか
なる配列も、約１００個より少ないアミノ酸、より普通
には約６０個より少ないアミノ酸を有するであろう。
よく、または、ブリッジを介在してもしくは介在なしで
単一配列中に一緒に連結されてもよい。この場合どのブ
リッジも、免疫原の配列を介在している天然に存在する
もの以外のものであろう。望ましくは、そのようないか
なる配列も、約１００個より少ないアミノ酸、より普通
には約６０個より少ないアミノ酸を有するであろう。
問題のオリゴペプチドは、種々の手法で改変されてもよ
い。寛容化のために、問題のペプチドを同系の肺細胞に
接合してもよく、また宿主が予め免疫処置されている無
害の免疫原、例えば破傷風トキソイド、牛血清アルブミ
ン等と結合せしめもよい。アジュバントは通常避ける。
い。寛容化のために、問題のペプチドを同系の肺細胞に
接合してもよく、また宿主が予め免疫処置されている無
害の免疫原、例えば破傷風トキソイド、牛血清アルブミ
ン等と結合せしめもよい。アジュバントは通常避ける。
寛容化のために使用できる配列は、自己免疫疾患にかか
わる宿主にとって内在性のタンパク質由来の配列であり
、これは、末梢神経系（ＰＮＳ）または中枢神経系（Ｃ
ＮＳ）中に見い出される神経学的タンパク質およびアセ
チルコリンレセプター（ＡＣｈＲ）のようなタンパク質
を包含する。これらのタンパク質は、ＰＮＳおよびＣＮ
Ｓ中に見い出されるＰ。、ミニリン塩基性タンパク質中
、ミニリンの優勢ＣＮＳタンパク質Ｐ１、優勢ＰＮＳミ
ニリンタンパク質Ｐ２、ＰＮＳおよびＣＮＳミニリン構
成物であるプロテオリピドタンパク質ＰＬＰ、およびア
セチルコリンレセプターと称される。Ｐｌは免疫後脳を
髄炎に関与し、そして多発性硬化症に関与するかもしれ
ない。Ｐ２は、例えばブタのインフルエンザ免疫処置プ
ログラムにおいて、主な合併症である免疫後神経炎（ギ
ャンーバレー症候群）に関与し、そしてアセチルコリン
レセプターは重症筋無力症に関与し、そして免疫後筋炎
において役割を演するかもしれない。これらのタンパク
質断片を１または複数の損傷により改変し、Ｔ細胞レセ
プターへの結合親和性を実質的に減少せしめる一方移植
抗原に対する結合親和性を維持することもできる。
わる宿主にとって内在性のタンパク質由来の配列であり
、これは、末梢神経系（ＰＮＳ）または中枢神経系（Ｃ
ＮＳ）中に見い出される神経学的タンパク質およびアセ
チルコリンレセプター（ＡＣｈＲ）のようなタンパク質
を包含する。これらのタンパク質は、ＰＮＳおよびＣＮ
Ｓ中に見い出されるＰ。、ミニリン塩基性タンパク質中
、ミニリンの優勢ＣＮＳタンパク質Ｐ１、優勢ＰＮＳミ
ニリンタンパク質Ｐ２、ＰＮＳおよびＣＮＳミニリン構
成物であるプロテオリピドタンパク質ＰＬＰ、およびア
セチルコリンレセプターと称される。Ｐｌは免疫後脳を
髄炎に関与し、そして多発性硬化症に関与するかもしれ
ない。Ｐ２は、例えばブタのインフルエンザ免疫処置プ
ログラムにおいて、主な合併症である免疫後神経炎（ギ
ャンーバレー症候群）に関与し、そしてアセチルコリン
レセプターは重症筋無力症に関与し、そして免疫後筋炎
において役割を演するかもしれない。これらのタンパク
質断片を１または複数の損傷により改変し、Ｔ細胞レセ
プターへの結合親和性を実質的に減少せしめる一方移植
抗原に対する結合親和性を維持することもできる。
問題のモチーフを含むオリゴペプチドに加えて、使用す
ることのできる他のオリゴペプチドは、アセチル化され
たＮ端のペプチドであり、この場合親の免疫原がＮ−ア
セチル化タンパク質として存在することが唯一の必要条
件である。この目的で特に着目されるのは、ミニリン塩
基性タンパク質のＮ端で、配列Ａｃ −Ａ−３−Ｑ−に
−Ｒ−Ｐ −３−Ｑ−Ｒ−Ｈ−Ｇ−３−に−Ｙ−Ｌを有
するものであり、他のアセチル化されたＮ端としてはＰ
２タンパク質を包み、配列Ａｃ−５−Ｎ−に−Ｆ−Ｌ−
Ｇ−Ｔ−Ｗ−に−Ｌ−Ｖ−３−３−Ｇを有するものであ
る。
ることのできる他のオリゴペプチドは、アセチル化され
たＮ端のペプチドであり、この場合親の免疫原がＮ−ア
セチル化タンパク質として存在することが唯一の必要条
件である。この目的で特に着目されるのは、ミニリン塩
基性タンパク質のＮ端で、配列Ａｃ −Ａ−３−Ｑ−に
−Ｒ−Ｐ −３−Ｑ−Ｒ−Ｈ−Ｇ−３−に−Ｙ−Ｌを有
するものであり、他のアセチル化されたＮ端としてはＰ
２タンパク質を包み、配列Ａｃ−５−Ｎ−に−Ｆ−Ｌ−
Ｇ−Ｔ−Ｗ−に−Ｌ−Ｖ−３−３−Ｇを有するものであ
る。
移植抗原は多形性領域を有し、そこの個々の対立遺伝子
は特定の宿主に関連がある。大部分は、宿主が一二倍体
で且つペテロ接合性であろう。そのため各宿主は２つの
ハブロタイブを有するであろう。これは、宿主が特定の
遺伝子座でホモ接合性でないならば、同じ遺伝子座から
、特定の移植抗原タイプの２つの異なるコピーが存在す
るであろうことを意味する。従って、個々の宿主または
複数の宿主に関して、普通はオリゴペプチドの混合物が
使用されるであろう。
は特定の宿主に関連がある。大部分は、宿主が一二倍体
で且つペテロ接合性であろう。そのため各宿主は２つの
ハブロタイブを有するであろう。これは、宿主が特定の
遺伝子座でホモ接合性でないならば、同じ遺伝子座から
、特定の移植抗原タイプの２つの異なるコピーが存在す
るであろうことを意味する。従って、個々の宿主または
複数の宿主に関して、普通はオリゴペプチドの混合物が
使用されるであろう。
問題のオリゴペプチドは、Ｔ細胞レセプターのオリゴペ
プチドと同時にまたは連続的に投与することができる。
プチドと同時にまたは連続的に投与することができる。
問題のオリゴペプチドは、それだけでまたは種々の添加
物と共に、種々の方法で投与できる。水、アルコール、
塩溶液、リン酸塩緩衝化塩溶液、糖、鉱油等といった生
理学上許容される種々の担体を使用することができる。
物と共に、種々の方法で投与できる。水、アルコール、
塩溶液、リン酸塩緩衝化塩溶液、糖、鉱油等といった生
理学上許容される種々の担体を使用することができる。
他の添加物としては、安定剤、洗剤、香味料、増粘剤等
も含まれる。投与する活性成分の量は、特定の組成、特
定の宿主、投与の数および頻度、投与の形式等により大
きく変わるであろう。普通は約０．０１〜１０層／ｋｇ
宿主、より普通には約０．０５〜５遁／ｋｇ宿主であり
、その場合の濃度は１０躍／−〜１ｍｇ／ｒｎｌの範囲
で異なるであろう。
も含まれる。投与する活性成分の量は、特定の組成、特
定の宿主、投与の数および頻度、投与の形式等により大
きく変わるであろう。普通は約０．０１〜１０層／ｋｇ
宿主、より普通には約０．０５〜５遁／ｋｇ宿主であり
、その場合の濃度は１０躍／−〜１ｍｇ／ｒｎｌの範囲
で異なるであろう。
次の例は例示のつもりで提出され、限定のつもりではな
い。
い。
材料および方法
マウス。ＰＬ／Ｊおよび（ＰＬ ／Ｊ Ｘ ＳＪＬ ／
Ｊ） Ｆ 。
Ｊ） Ｆ 。
（ＣＰＬＳＪ〕Ｆ、）の酸マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ。
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ。
Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、 ＭＥから購入し、カリフォル
ニア州スタンフォードにあるそしてスタンフォード大学
の遺伝学・医療微生物学部の動物設備において飼育した
。
ニア州スタンフォードにあるそしてスタンフォード大学
の遺伝学・医療微生物学部の動物設備において飼育した
。
抗原。ＮＨ２−末端ＭＢＰペプチドは、ラットおよびウ
シのＭＢＰの配列に従って面相法により合成した（Ｚａ
ｍｖ ｉ ｌら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８６）３２４ ：
２５８：］ 、これらのペプチドは、高圧液相カラム（
Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ１７Ｉｎｃ、、 Ｒａｈｗａｙ、
ＮＪ）およびアミノ酸分析により測定すると、〉９０
％の所望のペプチドを含んでいた。
シのＭＢＰの配列に従って面相法により合成した（Ｚａ
ｍｖ ｉ ｌら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８６）３２４ ：
２５８：］ 、これらのペプチドは、高圧液相カラム（
Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ１７Ｉｎｃ、、 Ｒａｈｗａｙ、
ＮＪ）およびアミノ酸分析により測定すると、〉９０
％の所望のペプチドを含んでいた。
Ｔ−細胞クローン。ＮＨ２−末端ＭＢＰ−特異的Ｔ細胞
クローンは、完全なＭＢＰおよびＭＢＰペプチドを使っ
て単離された（Ｚａｍｖｉｌら、同文献（１９８５）３
１７ ： ３５５ ； Ｚａｍｖ＋１ら、Ｊ、 Ｂｘｐ
ｏＭｅｄ、 （１９８５）１６２ ： ２１０７］。こ
れらのクローンは同系のＰＬ／Ｊマウスから単離され、
ただしＦ、−１２およびＦｌ−２１は（ＰＬＳＪ）Ｆ、
マウスから単離された。記載された全クローンは、同じ
クラスＩＩ（Ｉ−Ａｕ）制限およびＮ）＋２−末端ＭＢ
Ｐ （１−９）特異性を示した。同じＴ細胞系から単離
された細胞は、それらのＴＣＲβ鎖の再配列またはＴＣ
ＲＶβ８−特異的ｍＡｂにおいて異なっている（第１表
）。
クローンは、完全なＭＢＰおよびＭＢＰペプチドを使っ
て単離された（Ｚａｍｖｉｌら、同文献（１９８５）３
１７ ： ３５５ ； Ｚａｍｖ＋１ら、Ｊ、 Ｂｘｐ
ｏＭｅｄ、 （１９８５）１６２ ： ２１０７］。こ
れらのクローンは同系のＰＬ／Ｊマウスから単離され、
ただしＦ、−１２およびＦｌ−２１は（ＰＬＳＪ）Ｆ、
マウスから単離された。記載された全クローンは、同じ
クラスＩＩ（Ｉ−Ａｕ）制限およびＮ）＋２−末端ＭＢ
Ｐ （１−９）特異性を示した。同じＴ細胞系から単離
された細胞は、それらのＴＣＲβ鎖の再配列またはＴＣ
ＲＶβ８−特異的ｍＡｂにおいて異なっている（第１表
）。
このように、議論されるクローンは全て複製の“シスタ
ー”クローンではない。Ｔ細胞クローンＰＪＲ−２５＝
ＰＪＢ−２０、ＰＪｐＲ−６，２、ＰＪｐＲ−６，４
、ＰＪｐＲ−３，２、およびＦ、−１２は脳炎誘発性で
ある。Ｔ細胞クローンＰＪＢ−１８、ＰＪＨ−１，５、
およびＦ、−２１は非脳炎誘発性である［Ｚａｍｖｉｌ
ら、Ｊ、 ｒｍｍｕｎｏｌ、 （１９８７） １３９
：１０７５）。他のＮＨ２−末端ＭＢＰ−特異的Ｔ細胞
クローンは、生体内においてテストされていない。
ー”クローンではない。Ｔ細胞クローンＰＪＲ−２５＝
ＰＪＢ−２０、ＰＪｐＲ−６，２、ＰＪｐＲ−６，４
、ＰＪｐＲ−３，２、およびＦ、−１２は脳炎誘発性で
ある。Ｔ細胞クローンＰＪＢ−１８、ＰＪＨ−１，５、
およびＦ、−２１は非脳炎誘発性である［Ｚａｍｖｉｌ
ら、Ｊ、 ｒｍｍｕｎｏｌ、 （１９８７） １３９
：１０７５）。他のＮＨ２−末端ＭＢＰ−特異的Ｔ細胞
クローンは、生体内においてテストされていない。
増殖アッセイ。増殖性応答は、Ｚａｍｖｉｌら、Ｎａｔ
ｕｒｅ＜１９８５）前掲、に記載のように測定された。
ｕｒｅ＜１９８５）前掲、に記載のように測定された。
１０４個のクローン化されたＴ細胞または４Ｘ１０’個
のリンパ節細胞のどちらかを、９６ウエルの平底ミクロ
タイタープレート （モデル３０７２ ； Ｆａｌｃｏ
ｎ Ｌａｂｗａｒｅ、 ０ｘｎａｒｄ、 ＣＡ）中０．
２ｍｊ！の培地において５×１０５個のＴ−放射（３０
００ｒａｄ）されたＰＪ／Ｊ牌臓ＡＰＣと共に培養した
。インキユベーションの４８時間目に、各ウェルに１μ
Ｃｉの〔３Ｈ〕−チミジンを加え、そして１６時間後に
収、得した。チミジン取込みの平均ｃｐｍは、３通りの
培養物について計算された。複製培養物からの標準偏差
は平均値の１０％以内であった。
のリンパ節細胞のどちらかを、９６ウエルの平底ミクロ
タイタープレート （モデル３０７２ ； Ｆａｌｃｏ
ｎ Ｌａｂｗａｒｅ、 ０ｘｎａｒｄ、 ＣＡ）中０．
２ｍｊ！の培地において５×１０５個のＴ−放射（３０
００ｒａｄ）されたＰＪ／Ｊ牌臓ＡＰＣと共に培養した
。インキユベーションの４８時間目に、各ウェルに１μ
Ｃｉの〔３Ｈ〕−チミジンを加え、そして１６時間後に
収、得した。チミジン取込みの平均ｃｐｍは、３通りの
培養物について計算された。複製培養物からの標準偏差
は平均値の１０％以内であった。
ＦＡＣ３分析。各クローンをＫＪ１５ （Ｈａｓｋｉｎ
ｓら、Ｊ。
ｓら、Ｊ。
シＬ」屡工（１９８４０６０： ４５２ ］および抗−
Ｌ３Ｔ４ （ＧＫＬ ５ ） （：Ｄｉａｌｙｎａｓ
ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ、 Ｒｅｖ、 （１９８３）７４
： ２９ ；Ｈａｙａｋａｗａら、Ｊ８日ｘｐ、 Ｍｅ
ｄ、 （１９８３） １５ア、：２０２：ｌ で染色し
た。５ ＸＩＯ’個のＴ細胞を、１４のビオチン−接合
ＫＪ１６および１眉のフルオレセイン−接合ＧＫ１．５
と共にインキュベートし、続いてテキサスレッド−アビ
ジンと共にインキュベートした。対数増幅器を備えた二
重レーザーＦＡＣ３ＩＶ （ＢｅｃｋｔｏｎＤｉｃｋｉ
ｎｓｏｎ Ｉｍ＋ｎｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、 Ｆｕ
ｌｌｅｒｔｏｎ、 ＣＡ）において免疫蛍光分析を行っ
た。二色の染色データは“カウンタープロット”として
得られ、ここで細胞当りの緑および赤色の蛍光のレベル
が二次元表面上の位置を限定する。
Ｌ３Ｔ４ （ＧＫＬ ５ ） （：Ｄｉａｌｙｎａｓ
ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ、 Ｒｅｖ、 （１９８３）７４
： ２９ ；Ｈａｙａｋａｗａら、Ｊ８日ｘｐ、 Ｍｅ
ｄ、 （１９８３） １５ア、：２０２：ｌ で染色し
た。５ ＸＩＯ’個のＴ細胞を、１４のビオチン−接合
ＫＪ１６および１眉のフルオレセイン−接合ＧＫ１．５
と共にインキュベートし、続いてテキサスレッド−アビ
ジンと共にインキュベートした。対数増幅器を備えた二
重レーザーＦＡＣ３ＩＶ （ＢｅｃｋｔｏｎＤｉｃｋｉ
ｎｓｏｎ Ｉｍ＋ｎｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、 Ｆｕ
ｌｌｅｒｔｏｎ、 ＣＡ）において免疫蛍光分析を行っ
た。二色の染色データは“カウンタープロット”として
得られ、ここで細胞当りの緑および赤色の蛍光のレベル
が二次元表面上の位置を限定する。
サイン分析。ＴＣＲプローブＶβ。３．、は、ＶａＬｌ
（Ｖａ 。ｓ、 ＋）の２８０ｂｐのＰｓｔ Ｉ −Ｐ
ｖｕ ＩＩサブクローンである。 （Ｐａｔｔｅｎら
、Ｎａｔｕｒｅ（１９８４）３１２ ： ４０〕。
（Ｖａ 。ｓ、 ＋）の２８０ｂｐのＰｓｔ Ｉ −Ｐ
ｖｕ ＩＩサブクローンである。 （Ｐａｔｔｅｎら
、Ｎａｔｕｒｅ（１９８４）３１２ ： ４０〕。
Ｑ、５ｋｂのｐｖｕ ■断片である、ＤＮＡプローブ５
′Ｖ１１５Ｇ５．２（カリフォルニア州、スタンフォー
ドのスタンフォード大学の！Ｊ、 Ｍ、Ｄａｖｉｓから
人手）は、Ｖａ８．２の２ｋｂ５’側に位置する。Ｊβ
２−特異的クローンは、１．２ｋｂのゲノムのプローブ
であり、ＪＪ２．１２．７を包含するＣ Ｃｈｉｅｎら
、Ｎａｔｕｒｅ （１９８４）３０９ ： ３２２ ］
。肝臓およびＴ細胞のＤＮＡは、標準法（１（ａｉｓｅ
ｒおよびＭｕｒｒａｙ、 １９８５． ＯＮＡ Ｃｌｏ
ｎｉｎｇ ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏ
ａｃｈ、 Ｉ 巻、 Ｍ、Ｇｌｏｖｅｒｉ、
ＩＲＬＰｒｅｓｓ Ｌｉｍ１ｔｅｄ、 ０ｘｆｏｒｄ、
第３８−３９頁）を使って単離された。１０Ｉ４のＤＮ
Ａを含む各試料を、Ｘｂａ １、またはＨｉｎｄＩＩ
Ｉのどちらかで完全消化し、０．８％アガロースゲル上
で分離し、そしてニトロセルロースフィルターに移した
。このフィルターを５０％ホルムアミド、５ＸＳＳＰＥ
、 １００ｆｆ／ｄのサケ精子ＤＮＡ、 Ｉ ＸＤｅ
ｎｈａｒｄｔ溶液、０，１％ＳＤＳおよび１０ｍＭトリ
ス（ｐＨ８，０）中４２℃にて４時間プレハイブリダイ
ズせしめた。ハイブリダイゼーションは、ヘキサマー−
感作プローブ５ Ｘ１０’ｃｐｍ／−を含む同緩衝液中
４２℃にて２０時間行われた。
′Ｖ１１５Ｇ５．２（カリフォルニア州、スタンフォー
ドのスタンフォード大学の！Ｊ、 Ｍ、Ｄａｖｉｓから
人手）は、Ｖａ８．２の２ｋｂ５’側に位置する。Ｊβ
２−特異的クローンは、１．２ｋｂのゲノムのプローブ
であり、ＪＪ２．１２．７を包含するＣ Ｃｈｉｅｎら
、Ｎａｔｕｒｅ （１９８４）３０９ ： ３２２ ］
。肝臓およびＴ細胞のＤＮＡは、標準法（１（ａｉｓｅ
ｒおよびＭｕｒｒａｙ、 １９８５． ＯＮＡ Ｃｌｏ
ｎｉｎｇ ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏ
ａｃｈ、 Ｉ 巻、 Ｍ、Ｇｌｏｖｅｒｉ、
ＩＲＬＰｒｅｓｓ Ｌｉｍ１ｔｅｄ、 ０ｘｆｏｒｄ、
第３８−３９頁）を使って単離された。１０Ｉ４のＤＮ
Ａを含む各試料を、Ｘｂａ １、またはＨｉｎｄＩＩ
Ｉのどちらかで完全消化し、０．８％アガロースゲル上
で分離し、そしてニトロセルロースフィルターに移した
。このフィルターを５０％ホルムアミド、５ＸＳＳＰＥ
、 １００ｆｆ／ｄのサケ精子ＤＮＡ、 Ｉ ＸＤｅ
ｎｈａｒｄｔ溶液、０，１％ＳＤＳおよび１０ｍＭトリ
ス（ｐＨ８，０）中４２℃にて４時間プレハイブリダイ
ズせしめた。ハイブリダイゼーションは、ヘキサマー−
感作プローブ５ Ｘ１０’ｃｐｍ／−を含む同緩衝液中
４２℃にて２０時間行われた。
このフィルターを２ＸＳＳＣ，０，１％ＳＤＳ中室温で
洗浄した。これを０．２ＸＳＳＣ，Ｑ、１％ＳＤＳ中６
０℃にて各１時間さらに２回洗浄した。
洗浄した。これを０．２ＸＳＳＣ，Ｑ、１％ＳＤＳ中６
０℃にて各１時間さらに２回洗浄した。
ＥＡＥの誘発。脳炎誘発性ＭＢＰ−特異的Ｔ細胞クロー
ンＰＪＲ−２５によるＥＡＥの誘発は、Ｚａｍｖ ｉ
ｌら、Ｎａｔｕｒｅ （１９８５）前掲； Ｚａｍｖｉ
ｌら、Ｊ、 Ｅｘｐ、 Ｍｅｄ。
ンＰＪＲ−２５によるＥＡＥの誘発は、Ｚａｍｖ ｉ
ｌら、Ｎａｔｕｒｅ （１９８５）前掲； Ｚａｍｖｉ
ｌら、Ｊ、 Ｅｘｐ、 Ｍｅｄ。
（１９８５）前掲；において以前記載されたようにして
行った。受容個体（ＰＬＳＪ） Ｆ 、マウスにｍＡｂ
の腹腔的注射の６時間後、クローンＰＪＲ−２５のＦｉ
ｃｏｌ１分離された細胞５×１０６個を静脈注射した。
行った。受容個体（ＰＬＳＪ） Ｆ 、マウスにｍＡｂ
の腹腔的注射の６時間後、クローンＰＪＲ−２５のＦｉ
ｃｏｌ１分離された細胞５×１０６個を静脈注射した。
ＥＡＥはｌａｍｖ ｉ ｌら、Ｎａｔｕｒｅ （１９８
５）前掲； Ｚａｍｖｉｌら、Ｊ、Ｅｘｐ。
５）前掲； Ｚａｍｖｉｌら、Ｊ、Ｅｘｐ。
Ｍｅｄ、 （１９８５）前掲にて記載されたように等級
づけされた：０、ＥＡＥの徴候なし；１、尾の色調の減
少のみ；２、軽い不全対麻痺；３、中度の不全対麻痺：
４、完全な不全対麻痺；５、瀕死。
づけされた：０、ＥＡＥの徴候なし；１、尾の色調の減
少のみ；２、軽い不全対麻痺；３、中度の不全対麻痺：
４、完全な不全対麻痺；５、瀕死。
結 果
Ｎ１１．−末端Ｍ Ｂ Ｐ−特異的Ｔ細胞のＴＣＰ β
鎖の発現 ２０個のミニリン結合タンパク質（ＭＢＰ）−特異的Ｔ
細胞クローン（Ｌ３Ｔ４” 、 Ｌｙｔ２−）を、この
研究において調べた。これらのクローンのうち１８個は
１４個体のホモ接合体ＰＬ／Ｊマウスから単離され、そ
して２個のクローンは単一の（ＰＬＳＪ） Ｆ Ｉマウ
スから単離された。これらのクローンは、異なる形態の
ＭＢＰおよびＭＢＰペプチドで免疫処置後に単離された
。２０のクローン全てが、同じＮＨ２−末端ノナペプチ
ド特異性およびクラスｎ （Ｉ−Ａｕ）制限を分けもっ
ている。それらは外来のＭＨＣクラス■分子に対してア
ロ反応性ではない。
鎖の発現 ２０個のミニリン結合タンパク質（ＭＢＰ）−特異的Ｔ
細胞クローン（Ｌ３Ｔ４” 、 Ｌｙｔ２−）を、この
研究において調べた。これらのクローンのうち１８個は
１４個体のホモ接合体ＰＬ／Ｊマウスから単離され、そ
して２個のクローンは単一の（ＰＬＳＪ） Ｆ Ｉマウ
スから単離された。これらのクローンは、異なる形態の
ＭＢＰおよびＭＢＰペプチドで免疫処置後に単離された
。２０のクローン全てが、同じＮＨ２−末端ノナペプチ
ド特異性およびクラスｎ （Ｉ−Ａｕ）制限を分けもっ
ている。それらは外来のＭＨＣクラス■分子に対してア
ロ反応性ではない。
これらのクローンのＴＣＲβ鎮遺伝子の発現は、ＴＣＲ
Ｖａ、遺伝子サブファミリーに対して特異的なｍＡｂを
使って調べた。ＴＣＲ−特異的ｍＡ ｂ ＫＪ１６．１
３３ ＣＨａｓｋｉｎｓら（１９８４）、前掲〕は、Ｔ
ＣＲＶａ遺伝子サブファミリー〔Ｖ７５゜、としても知
られている＊ （Ｐａｔｔｅｎら、前掲）〕の２つの
構成員、ＶＪｌｌ、Ｉ（Ｖａ。３．１）およびＶａ８．
２（Ｖ７５゜３．２）の発現にかかわる決定基を認識す
るＣＢｅｈｌｋｅら、去１任Ｊ惧虹（１９８７） １６
５ ： ２５７ 〕。
Ｖａ、遺伝子サブファミリーに対して特異的なｍＡｂを
使って調べた。ＴＣＲ−特異的ｍＡ ｂ ＫＪ１６．１
３３ ＣＨａｓｋｉｎｓら（１９８４）、前掲〕は、Ｔ
ＣＲＶａ遺伝子サブファミリー〔Ｖ７５゜、としても知
られている＊ （Ｐａｔｔｅｎら、前掲）〕の２つの
構成員、ＶＪｌｌ、Ｉ（Ｖａ。３．１）およびＶａ８．
２（Ｖ７５゜３．２）の発現にかかわる決定基を認識す
るＣＢｅｈｌｋｅら、去１任Ｊ惧虹（１９８７） １６
５ ： ２５７ 〕。
ＫＪ１６表現型は、ＰＬ、／Ｊ Ｔリンパ球の１６％に
より発現される。対照的に、ＳＪＬ／ＪマウスはＶａ８
（ＫＪ１６）サブファミリーを発現しない。６つの代
表的なＴ細胞クローンについてＫＪ１６を有するＦＡＣ
３−染色パターンのうち、４個がＫＪ１６＋であり、そ
して２個がＫＪ１６−であると決定された。１８個のＰ
Ｌ／Ｊクローンのうち、１４個（７８％）がＫＪ１６＋
である（第１表） 。ＫＪ１６”（Ｖ６ ｅ”） ’ｙ
ローンの高い比率は、同じＴ細胞系から単離された複
製のシスタークローンを調べていることから人為結果で
はない。２つのクローンが示されるこれらの細胞系につ
いて（第１表）、両クローンはその抗体反応性において
かＴＣＲβ鎖遺伝子再配列においてかどちらかで異なっ
ていた。従って、７８％のＫＪ１６“クローンが最小で
ある。付加的にＮＨ２−末端ＭＢＰ−特異的シスターク
ローンを調べると、８５％がＫＪ１６“（Ｖ７９ａ”）
である。さらに、ＫＪ１６−クローンは他のｍＡｂ、即
ちＶβ８サブファミリーのＶ１３ ｓ、Ｉ、 Ｖ１３
ｅ、２およびＶａ ａ−３（Ｂｅｈｌｋｅら、前掲）の
全てのメンバーの発現に関連するＴＣＲ決定基を認識す
るＦ２３．１ （Ｓｔａｅｒｚら、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ
、 （１９８５） １３４ ： ３９９４） 、で染色
されない。
より発現される。対照的に、ＳＪＬ／ＪマウスはＶａ８
（ＫＪ１６）サブファミリーを発現しない。６つの代
表的なＴ細胞クローンについてＫＪ１６を有するＦＡＣ
３−染色パターンのうち、４個がＫＪ１６＋であり、そ
して２個がＫＪ１６−であると決定された。１８個のＰ
Ｌ／Ｊクローンのうち、１４個（７８％）がＫＪ１６＋
である（第１表） 。ＫＪ１６”（Ｖ６ ｅ”） ’ｙ
ローンの高い比率は、同じＴ細胞系から単離された複
製のシスタークローンを調べていることから人為結果で
はない。２つのクローンが示されるこれらの細胞系につ
いて（第１表）、両クローンはその抗体反応性において
かＴＣＲβ鎖遺伝子再配列においてかどちらかで異なっ
ていた。従って、７８％のＫＪ１６“クローンが最小で
ある。付加的にＮＨ２−末端ＭＢＰ−特異的シスターク
ローンを調べると、８５％がＫＪ１６“（Ｖ７９ａ”）
である。さらに、ＫＪ１６−クローンは他のｍＡｂ、即
ちＶβ８サブファミリーのＶ１３ ｓ、Ｉ、 Ｖ１３
ｅ、２およびＶａ ａ−３（Ｂｅｈｌｋｅら、前掲）の
全てのメンバーの発現に関連するＴＣＲ決定基を認識す
るＦ２３．１ （Ｓｔａｅｒｚら、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ
、 （１９８５） １３４ ： ３９９４） 、で染色
されない。
ＴＣＲＶ！Ｊ−遺伝子サブファミリーの優勢的利用は、
生体外クローニングの人工産物ではない。
生体外クローニングの人工産物ではない。
増殖性Ｔ細胞応答は、Ｌ３Ｔ４”／ Ｖｓ ｅ＋および
Ｌ３Ｔ４”／Ｖａｎ−亜集団へＬ３Ｔ４” リンパ節
細胞を分類するＦＡＣ３後、ＭＢＰ １−１１−１１（
の１−１１番目のアミノ酸）−感作ＰＬ／Ｊマウスから
試験された。２つの別々の実験において、増殖性Ｔ細胞
応答の〉９０％がＶＢｌｌ＋亜集団に起こる。ＭＢＰ
１−１１−感作リンパ節細胞のＶａ８−亜集団はＭＢＰ
−１１に応答しないが、この亜集団は正の対照、ＰＰＤ
Ｃヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｔｕｂ
ｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の精製タンパク質誘導体〕に応答
する。従って、生体外で単離されたＴ細胞クローンと一
次培養物との両方を調べることにより、ＭＢＰのＮ８２
末端に応答する自己免疫Ｔリンパ球においてＴＣＲＶβ
８サブファミリーの優先的利用があることが示された。
Ｌ３Ｔ４”／Ｖａｎ−亜集団へＬ３Ｔ４” リンパ節
細胞を分類するＦＡＣ３後、ＭＢＰ １−１１−１１（
の１−１１番目のアミノ酸）−感作ＰＬ／Ｊマウスから
試験された。２つの別々の実験において、増殖性Ｔ細胞
応答の〉９０％がＶＢｌｌ＋亜集団に起こる。ＭＢＰ
１−１１−感作リンパ節細胞のＶａ８−亜集団はＭＢＰ
−１１に応答しないが、この亜集団は正の対照、ＰＰＤ
Ｃヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｔｕｂ
ｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の精製タンパク質誘導体〕に応答
する。従って、生体外で単離されたＴ細胞クローンと一
次培養物との両方を調べることにより、ＭＢＰのＮ８２
末端に応答する自己免疫Ｔリンパ球においてＴＣＲＶβ
８サブファミリーの優先的利用があることが示された。
ＮＨ，−末端ＭＢＰ−特異的ＫＪ１６” Ｔ細胞クロー
ンが同じβ鎮Ｖ−Ｄ−Ｊの組合せを使うかどうかを決定
するため、そしてＶβ８サブファミリのどのメンバーが
使われるかを同定するために、サインプロット分析を利
用した。幾つかのそれらのクローンから単離されＸｂａ
Ｉ消化されたゲノムＤＮＡのプロットを、Ｖｂｅ（ｖ
β。５）サブファミリーに特異的でありＶｂｅ５．ｌと
命名されたプローブでスクリーニングした。このプロー
ブは、３つのＶβ８遺伝子全てにハイブリダイズし、Ｖ
ａ８．１はＶａ８．２およびＶａ、０．に対してそれぞ
れ９２％および８５％相同性である（ ｅａｒｔｈら、
Ｎａｔｕｒｅ（１９８５）３１６ ：５１７ ）。Ｘｂ
ａ Ｉで消化されたシャームラインＤＮＡにおいて、Ｖ
β＠、Ｈ＋Ｖβ８．２およびｖ７９Ｌ３遺伝子は、別々
の１０． Ｏｋｂ 、 ５．５ ｋｂおよび３．９ｋｂ
の断片としてそれぞれ位置する。ＫＪ１６”クローンＰ
ＪＲ−２５□ＰＪＢ−１８およびＰＪｐＲ−６，２のＶ
ａ。
ンが同じβ鎮Ｖ−Ｄ−Ｊの組合せを使うかどうかを決定
するため、そしてＶβ８サブファミリのどのメンバーが
使われるかを同定するために、サインプロット分析を利
用した。幾つかのそれらのクローンから単離されＸｂａ
Ｉ消化されたゲノムＤＮＡのプロットを、Ｖｂｅ（ｖ
β。５）サブファミリーに特異的でありＶｂｅ５．ｌと
命名されたプローブでスクリーニングした。このプロー
ブは、３つのＶβ８遺伝子全てにハイブリダイズし、Ｖ
ａ８．１はＶａ８．２およびＶａ、０．に対してそれぞ
れ９２％および８５％相同性である（ ｅａｒｔｈら、
Ｎａｔｕｒｅ（１９８５）３１６ ：５１７ ）。Ｘｂ
ａ Ｉで消化されたシャームラインＤＮＡにおいて、Ｖ
β＠、Ｈ＋Ｖβ８．２およびｖ７９Ｌ３遺伝子は、別々
の１０． Ｏｋｂ 、 ５．５ ｋｂおよび３．９ｋｂ
の断片としてそれぞれ位置する。ＫＪ１６”クローンＰ
ＪＲ−２５□ＰＪＢ−１８およびＰＪｐＲ−６，２のＶ
ａ。
サブファミリーメンバーの再配列があることが観察され
た。全てのＶβ６メンバーについてのジャームライン配
列はＫＪ１６−クローンＰＪｐＲ−６，４について観察
される。それらの再配列されたバンドのサイズは、ＶＪ
ｌｌ、２を使うＫＪ１６“クローン全てに一貫している
。この可能性を確認するために、Ｘｂａ Ｉで消化され
たＤＮＡのプロットを、Ｖａ８．２の２ｋｂ５′側に位
置する０、５ｋｂのＰｖｕ ■断片（ＭｏＭ。
た。全てのＶβ６メンバーについてのジャームライン配
列はＫＪ１６−クローンＰＪｐＲ−６，４について観察
される。それらの再配列されたバンドのサイズは、ＶＪ
ｌｌ、２を使うＫＪ１６“クローン全てに一貫している
。この可能性を確認するために、Ｘｂａ Ｉで消化され
たＤＮＡのプロットを、Ｖａ８．２の２ｋｂ５′側に位
置する０、５ｋｂのＰｖｕ ■断片（ＭｏＭ。
Ｑａｖｉｓ 、スタンフォード大学、スタンフォード、
ＣＡから入手可能）を用いて探索した。この０．５ｋｂ
のプローブを使って検出される再配列はＶａ、、２の利
用に特異的である。Ｖａ８．２遺伝子の再配列は４つの
にＪ１６゛ クローンの全てについて観察され、このＱ
、５ｋｂプローブとのハイブリダイゼーションにより調
査された。同様にして試験された他のＫＪ１６”クロー
ン、脳炎誘発性クローンＰＪｐＢＲ−３，２（第１表）
もまた、ＴＣＲＶａ８．２を利用する。
ＣＡから入手可能）を用いて探索した。この０．５ｋｂ
のプローブを使って検出される再配列はＶａ、、２の利
用に特異的である。Ｖａ８．２遺伝子の再配列は４つの
にＪ１６゛ クローンの全てについて観察され、このＱ
、５ｋｂプローブとのハイブリダイゼーションにより調
査された。同様にして試験された他のＫＪ１６”クロー
ン、脳炎誘発性クローンＰＪｐＢＲ−３，２（第１表）
もまた、ＴＣＲＶａ８．２を利用する。
Ｘｂａ Ｉで消化されたＤＮＡに見られる断片のサイズ
は、Ｊａ２遺伝子座のメンバーの利用と一貫している。
は、Ｊａ２遺伝子座のメンバーの利用と一貫している。
これを確認するために、旧ｎｄＩＩ［で消化されたＤＮ
Ａからプロットを作成した。Ｖａ８．２およびＶ５８．
３ は両方とも同一の９．５ｋｂの旧ｎｄＩ［断片上に
位置する。Ｖａ８．１ は１゜２ｋｂ断片上に位置する
。ＶＪｅ、ｚを利用し、Ｊｅｔを伴う再配列は１３−１
４ｋｂの旧ｎｄＩＩ［断片を生じさせ、一方Ｊβ２を伴
う再配列は８−１０ｋｂのＨｉｎｄＩＩ［を生じさせる
。
Ａからプロットを作成した。Ｖａ８．２およびＶ５８．
３ は両方とも同一の９．５ｋｂの旧ｎｄＩ［断片上に
位置する。Ｖａ８．１ は１゜２ｋｂ断片上に位置する
。ＶＪｅ、ｚを利用し、Ｊｅｔを伴う再配列は１３−１
４ｋｂの旧ｎｄＩＩ［断片を生じさせ、一方Ｊβ２を伴
う再配列は８−１０ｋｂのＨｉｎｄＩＩ［を生じさせる
。
ＨｌｎｄＩＩＩで消化されたＤＮＡから作成されたプロ
ットを、プローブＶβ。ｓ、 ｒ （ＶＪ ｓ、 ＋）
およびＪβ２−特異的プローブ（Ｃｈｉｅｎら、前掲）
とハイブリダイズさせた。Ｖａ８．１を含む１，２ｋｂ
の断片をこれらのゲルから移した。Ｊ７５２およびＶ！
３゜ｓ、＋（νβ８．１）プローブの両者とのハイブリ
ダイゼーションにより認められる再配列バンドは８．５
−９．５ｋｂであり、これはＶａ８．２の各再配列がＶ
ａＬ２ＤＪβ２であることを示す。ＶａおよびＪβプロ
ーブを使って二つの再配列パターンが見られ、これは第
二の遺伝子座において異なるＪβ遺伝子が使われなけれ
ばならないことを示す。
ットを、プローブＶβ。ｓ、 ｒ （ＶＪ ｓ、 ＋）
およびＪβ２−特異的プローブ（Ｃｈｉｅｎら、前掲）
とハイブリダイズさせた。Ｖａ８．１を含む１，２ｋｂ
の断片をこれらのゲルから移した。Ｊ７５２およびＶ！
３゜ｓ、＋（νβ８．１）プローブの両者とのハイブリ
ダイゼーションにより認められる再配列バンドは８．５
−９．５ｋｂであり、これはＶａ８．２の各再配列がＶ
ａＬ２ＤＪβ２であることを示す。ＶａおよびＪβプロ
ーブを使って二つの再配列パターンが見られ、これは第
二の遺伝子座において異なるＪβ遺伝子が使われなけれ
ばならないことを示す。
ＢｃｏＲＶプロットの結果は、２つの別々のＪｓ遺伝子
の利用を示した。クローンＰＪＲ−２５の再配列はＰＪ
Ｂ−１８のものに似ており、そしてクローンＰＪＢ−２
０の再配列はＰＪｐＲ−６，２と同じである。
の利用を示した。クローンＰＪＲ−２５の再配列はＰＪ
Ｂ−１８のものに似ており、そしてクローンＰＪＢ−２
０の再配列はＰＪｐＲ−６，２と同じである。
Ｔ細胞クローンＰＪＢ−１８は、両方の相同染色体上に
Ｖβ８遺伝子座に関係するＴＣＲ１３鎖の再配列を有す
る。１つの再配列はＶＪｌ、２を利用し、そして別の再
配列はＶｂｅ、３の利用に一致する。
Ｖβ８遺伝子座に関係するＴＣＲ１３鎖の再配列を有す
る。１つの再配列はＶＪｌ、２を利用し、そして別の再
配列はＶｂｅ、３の利用に一致する。
２つのＶ−Ｄ−Ｊ再配列はジャームラインのＶＢ１１．
１ およびＶＢ２．２の両方バンドの削除をもたらす。
１ およびＶＢ２．２の両方バンドの削除をもたらす。
Ｔ細胞クローンＰＪｐＲ−６，２は、一方の染色体上の
Ｖβ８遺伝子サブファミリーの全てのメンバーを除去し
ており、そして他方の染色体上のＶＢ２．２ に再配列
を有し、その染色体上のＶＢ２．３遺伝子の１つのジャ
ームラインコピーを残している。Ｊβ１−特異的プロー
ブを用いて、このクローンが他方の染色体上のＶ−Ｄ−
Ｊ再配列のためにＪβ１遺伝子を利用することが示され
た。両方の染色体ともＴＣＰ遺伝子を再配列し得るが、
対立排除に従って一方だけが生産的である。ＰＪＢ−１
８およびＰＪｐＲ−６，２についての２つの再配列のう
ち、ＶＢ２．２−含有再配列が機能的なものであるに違
いない。何故なら、２つのクローンとも、■β８．１お
よびＶＢＬ２を認識するが、ＶＢ６．３を認識しない、
ＫＪ１６と反応するからである。１つのマイナーな貢献
者として、同じクラス■制限を有するミニリン結合タン
パク質のＮ端に特異的なりローンにおいて別のＶβファ
ミリーＶβ４が同定されている。
Ｖβ８遺伝子サブファミリーの全てのメンバーを除去し
ており、そして他方の染色体上のＶＢ２．２ に再配列
を有し、その染色体上のＶＢ２．３遺伝子の１つのジャ
ームラインコピーを残している。Ｊβ１−特異的プロー
ブを用いて、このクローンが他方の染色体上のＶ−Ｄ−
Ｊ再配列のためにＪβ１遺伝子を利用することが示され
た。両方の染色体ともＴＣＰ遺伝子を再配列し得るが、
対立排除に従って一方だけが生産的である。ＰＪＢ−１
８およびＰＪｐＲ−６，２についての２つの再配列のう
ち、ＶＢ２．２−含有再配列が機能的なものであるに違
いない。何故なら、２つのクローンとも、■β８．１お
よびＶＢＬ２を認識するが、ＶＢ６．３を認識しない、
ＫＪ１６と反応するからである。１つのマイナーな貢献
者として、同じクラス■制限を有するミニリン結合タン
パク質のＮ端に特異的なりローンにおいて別のＶβファ
ミリーＶβ４が同定されている。
抗−ＴＣＲＴ細胞レセプターＶ領域抗原によるＥ Ａ
Ｅの防御 受容個体（ＰＬＳＪ） Ｆ 、マウスに、■７９８サブ
ファミリーの３メンバー全ての発現に関与するＴＣＲ決
定基を認識するＤＥＡε−カラム精製されたモノクロー
ナル抗体Ｆ２３，１ （Ｓｔａｅｒｚら、前掲）５０ｋ
を腹腔的注射した。対照マウスには１．０−のＰＢＳを
腹腔的注射した。６時間後、受容個体のマウスに５×１
０６細胞数の脳炎誘発性クローンＰＪＲ−２５を注射し
た。２人の別々の観察者によりマウスを毎日調査した。
Ｅの防御 受容個体（ＰＬＳＪ） Ｆ 、マウスに、■７９８サブ
ファミリーの３メンバー全ての発現に関与するＴＣＲ決
定基を認識するＤＥＡε−カラム精製されたモノクロー
ナル抗体Ｆ２３，１ （Ｓｔａｅｒｚら、前掲）５０ｋ
を腹腔的注射した。対照マウスには１．０−のＰＢＳを
腹腔的注射した。６時間後、受容個体のマウスに５×１
０６細胞数の脳炎誘発性クローンＰＪＲ−２５を注射し
た。２人の別々の観察者によりマウスを毎日調査した。
ＥＡＥの重度に次のような等級をつけた二〇、ＥＡＥの
徴候なし；１、わずかに尾の調色が減少；２、軽い不全
対麻痺；３、中度の不全対麻痺；４、完全な不全対麻痺
：５、瀕死。この実験の結果を下表に示す。
徴候なし；１、わずかに尾の調色が減少；２、軽い不全
対麻痺；３、中度の不全対麻痺；４、完全な不全対麻痺
：５、瀕死。この実験の結果を下表に示す。
第■表
抗原特異的ＴＣＲに特異的なｍＡｂの生体内投与による
ＥＡＥの誘発の防御 実験 Ｆ２３．１ 発生率 重 度 発生の日１
＋ Ｏ／６ ６／６ ３．５ ４２ ２ ＋ Ｏ１５ ＋ Ｏ１５” ５１５ ４．０ ２７ 本ＰＪＲ−２５の注入後１４日目に５００にのｒｎＡｂ
Ｆ２３．１を注入。
ＥＡＥの誘発の防御 実験 Ｆ２３．１ 発生率 重 度 発生の日１
＋ Ｏ／６ ６／６ ３．５ ４２ ２ ＋ Ｏ１５ ＋ Ｏ１５” ５１５ ４．０ ２７ 本ＰＪＲ−２５の注入後１４日目に５００にのｒｎＡｂ
Ｆ２３．１を注入。
対照的に、Ｖβ８サブファミリーを欠＜ＳＪＬ／Ｊマウ
スへのＦ２３．１の投与はＥＡＥを防御しない。ＫＪ２
３ａ ＣＫｅｐｐｌｅｒら、Ｃｅ１ｌ（１９８７）４９
：２６３ ）を、ミニリン塩基性タンパク質ペプチド
ｐ８９−１０１と反応性のＴ細胞糸を与えたＳＪＬ／Ｊ
マウスに投与すると、Ｆ２３．１を与えたものの１０／
１２匹に比べて０／４匹のマウスがＥＡＥを発生した。
スへのＦ２３．１の投与はＥＡＥを防御しない。ＫＪ２
３ａ ＣＫｅｐｐｌｅｒら、Ｃｅ１ｌ（１９８７）４９
：２６３ ）を、ミニリン塩基性タンパク質ペプチド
ｐ８９−１０１と反応性のＴ細胞糸を与えたＳＪＬ／Ｊ
マウスに投与すると、Ｆ２３．１を与えたものの１０／
１２匹に比べて０／４匹のマウスがＥＡＥを発生した。
ＫＪ２３ａはＶｊ＋ｔａを認識する。ＶＢ１７１はヒト
のＶβ。
のＶβ。
と相同であり、一方Ｖβ６．２はヒトのＶｓ １２と相
同である［： Ｌａｉら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８８）３
３１ ：５４３ ）。
同である［： Ｌａｉら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８８）３
３１ ：５４３ ）。
次の実験では、（ＰＬＳＪ）Ｆ、マウスに完全フロイン
ドアジユバント（ＣＦ＾）においてミニリン塩基性タン
パク質ペプチドｐｉ−１１を与えた時、ＥＡＥが防御さ
れ得るかどうかを決定した。ＣＦＡ中のｐｌ−１１は、
Ｖｂｅ−２ＴＣＲ遺伝子フアミリーを利用するＴ細胞ク
ローンはもちろん、ｐｌ−１１を認識するがＶＢ６．２
を再配列しないクローンも誘導する。
ドアジユバント（ＣＦ＾）においてミニリン塩基性タン
パク質ペプチドｐｉ−１１を与えた時、ＥＡＥが防御さ
れ得るかどうかを決定した。ＣＦＡ中のｐｌ−１１は、
Ｖｂｅ−２ＴＣＲ遺伝子フアミリーを利用するＴ細胞ク
ローンはもちろん、ｐｌ−１１を認識するがＶＢ６．２
を再配列しないクローンも誘導する。
ｐｌ−１１に反応性のＴ細胞クローンの７８％（１４／
１８）がＶ１３１１．２を再配列し、そしてフローサイ
トメトリーにおいてモノクローナル抗体ＫＪ１６および
Ｆ２３．１で染色され得る。マウスは完全フロイントア
ジニバント中のｐｌ−１１による処置の１日前、１日後
および９日後に５００肩のＦ２３．１を腹腔内に与えら
れた。対照マウスは、Ｆ２３．１に匹敵するイソタイプ
である非−交差反応性マウスモノクローナル抗体Ｌｅｕ
５ｂを与えられた。Ｆ２３．１を受けた１／１９匹の
マウスがＥＡＥを発生させたが、ｌｅｕ ５ｂを与えら
れた１０／２０匹のマウスはＥＡＥを発生させ、そして
麻痺になった（ ｐ ＜０．００１）。これらの結果は
、多発性硬化症のモデルであるＥＡＥの発生において、
ＶＥｓ、２が重大であり、そしてＥＡＥを誘発し得るＶ
Ｊ８．２陰性クローンへの脱出が起こらないことを示す
。
１８）がＶ１３１１．２を再配列し、そしてフローサイ
トメトリーにおいてモノクローナル抗体ＫＪ１６および
Ｆ２３．１で染色され得る。マウスは完全フロイントア
ジニバント中のｐｌ−１１による処置の１日前、１日後
および９日後に５００肩のＦ２３．１を腹腔内に与えら
れた。対照マウスは、Ｆ２３．１に匹敵するイソタイプ
である非−交差反応性マウスモノクローナル抗体Ｌｅｕ
５ｂを与えられた。Ｆ２３．１を受けた１／１９匹の
マウスがＥＡＥを発生させたが、ｌｅｕ ５ｂを与えら
れた１０／２０匹のマウスはＥＡＥを発生させ、そして
麻痺になった（ ｐ ＜０．００１）。これらの結果は
、多発性硬化症のモデルであるＥＡＥの発生において、
ＶＥｓ、２が重大であり、そしてＥＡＥを誘発し得るＶ
Ｊ８．２陰性クローンへの脱出が起こらないことを示す
。
抗−ＴＣＲＶ領域抗体を用いたＥＡＥの逆転以前記載さ
れたようにしてＴ細胞クローンＰＪｒ２５によりＥＡＥ
を誘発せしめた〔Ｚａｍｖｉｌら、Ｎａｔｕｒｅ（１９
８６）３２４ ： ２５８ 〕。治療は、マウスが初め
に麻痺を現わした時から２４時間以内にｍＡｂ Ｆ２
３．１を用いて開始された。（ＰＬＳＪ） Ｆ 、マウ
スを、Ｆ２３．１を受けている１６匹のマウスと、ＣＤ
２抗原に反応性の対照に匹敵するインタイブであるＬｅ
ｕ ５ｂを受けている１６匹の麻痺状態のマウスの２グ
ループに無作為抽出した。マウスに麻痺の始まりの２４
時間以内次いで７２時間後の２回のモノクローナル抗体
（１０ｋ）の注射をした。Ｆ２３．１による処置の開始
の９６時間以内に、マウスはその麻痺の顕著な逆転を示
し、１６匹のうち１３匹が治療開始１０日後には完全に
病気を免れた。対照動物は、治療開始後４０日間の観察
の間、麻痺のままであった。ｍＡｂ Ｆ２３．１を与
えられた動物に３５日回心１度再発が認められた。完全
フロインドアジュバント中のミニリン塩基性タンパク質
によって（ＰＬＳＪ） Ｆ ｒマウスにＥＡＥを誘導し
た時にも、同様な結果力号忍められた。
れたようにしてＴ細胞クローンＰＪｒ２５によりＥＡＥ
を誘発せしめた〔Ｚａｍｖｉｌら、Ｎａｔｕｒｅ（１９
８６）３２４ ： ２５８ 〕。治療は、マウスが初め
に麻痺を現わした時から２４時間以内にｍＡｂ Ｆ２
３．１を用いて開始された。（ＰＬＳＪ） Ｆ 、マウ
スを、Ｆ２３．１を受けている１６匹のマウスと、ＣＤ
２抗原に反応性の対照に匹敵するインタイブであるＬｅ
ｕ ５ｂを受けている１６匹の麻痺状態のマウスの２グ
ループに無作為抽出した。マウスに麻痺の始まりの２４
時間以内次いで７２時間後の２回のモノクローナル抗体
（１０ｋ）の注射をした。Ｆ２３．１による処置の開始
の９６時間以内に、マウスはその麻痺の顕著な逆転を示
し、１６匹のうち１３匹が治療開始１０日後には完全に
病気を免れた。対照動物は、治療開始後４０日間の観察
の間、麻痺のままであった。ｍＡｂ Ｆ２３．１を与
えられた動物に３５日回心１度再発が認められた。完全
フロインドアジュバント中のミニリン塩基性タンパク質
によって（ＰＬＳＪ） Ｆ ｒマウスにＥＡＥを誘導し
た時にも、同様な結果力号忍められた。
麻痺が現れた後、マウスにＦ２３．１（抗−ＶＢ２．２
）またはＫＪ２３ａ （抗−Ｖａ＋ｔａ）を０．２ ｍ
ｇ腹腔内に与えた。ＫＪ２３ａは、ミニリン塩基性タン
パク質ｐ８９−１０６を与えられたＳＪＬ／Ｊマウスに
おいて、Ｖβ１１６陽性Ｔ細胞により誘導されたＥＡＥ
を防御する。Ｆ２３．ｌを与えられた１９匹のマウスの
うち１２匹が７２時間以内に正常に戻り、一方ＫＪ２３
ａを与えられた２２匹のマウスのうち２１匹は７２時間
後も引き続き対麻痺のままであった。１９匹のＦ２３．
１−処置されたマウスのうち６匹においては、次の二連
間に渡って再発が起こり、一方２２匹のＫＪ２３ａ−処
置されたマウスのうち２１匹は麻痺症状のままであった
。
）またはＫＪ２３ａ （抗−Ｖａ＋ｔａ）を０．２ ｍ
ｇ腹腔内に与えた。ＫＪ２３ａは、ミニリン塩基性タン
パク質ｐ８９−１０６を与えられたＳＪＬ／Ｊマウスに
おいて、Ｖβ１１６陽性Ｔ細胞により誘導されたＥＡＥ
を防御する。Ｆ２３．ｌを与えられた１９匹のマウスの
うち１２匹が７２時間以内に正常に戻り、一方ＫＪ２３
ａを与えられた２２匹のマウスのうち２１匹は７２時間
後も引き続き対麻痺のままであった。１９匹のＦ２３．
１−処置されたマウスのうち６匹においては、次の二連
間に渡って再発が起こり、一方２２匹のＫＪ２３ａ−処
置されたマウスのうち２１匹は麻痺症状のままであった
。
これらの結果は、ミニリン塩基性タンパク質の脳炎誘発
性ＮＨ２−末端に応答する自己免疫において、制限され
たＴＣＲｆ３鎮発現が存在することを示す。ＴＣＲＶβ
、サブファミリー、特にＶＢ２．２の優勢的発現が存在
する。これらの結果は更に、Ｔ ＣＲＶ ａ ｅ−特異
的モノクローナル抗体の生体内投与が、多発性硬化症の
モデルであるＥＡＥを防御または逆転し得ることを示す
。従って、自己凝集性Ｔ細胞が同定され得るような臨床
的状況において、ＴＣＲＶ領域に対する抗体が高特異的
な療法形態を提供し得る。
性ＮＨ２−末端に応答する自己免疫において、制限され
たＴＣＲｆ３鎮発現が存在することを示す。ＴＣＲＶβ
、サブファミリー、特にＶＢ２．２の優勢的発現が存在
する。これらの結果は更に、Ｔ ＣＲＶ ａ ｅ−特異
的モノクローナル抗体の生体内投与が、多発性硬化症の
モデルであるＥＡＥを防御または逆転し得ることを示す
。従って、自己凝集性Ｔ細胞が同定され得るような臨床
的状況において、ＴＣＲＶ領域に対する抗体が高特異的
な療法形態を提供し得る。
上の結果から、本発明は、自己免疫疾患の診断、予防お
よび治療に利用することのできる、新しい見識を提供す
ることが明らかである。従って、特定の自己免疫疾患に
なる個体の傾向を示すことの可能な配列が同定され得、
そこで初期の関与がこの病気の悪化を防ぐかまたは有意
に減少させることができる。従って、多発性硬化症、Ｓ
ＬＥ、糖尿病等のような衰弱する病気における。予防お
よび治療のための機会が存在する。診断および処置のた
めに使用される方法は、よく確立されたプロトコールお
よび技法に従ってもよく、本発明に従って提供される物
質と共に、一般の試薬を使ってもよい。こうして、本発
明は、前記の自己免疫疾患を監視しそして処置すること
における容易さを考慮している。
よび治療に利用することのできる、新しい見識を提供す
ることが明らかである。従って、特定の自己免疫疾患に
なる個体の傾向を示すことの可能な配列が同定され得、
そこで初期の関与がこの病気の悪化を防ぐかまたは有意
に減少させることができる。従って、多発性硬化症、Ｓ
ＬＥ、糖尿病等のような衰弱する病気における。予防お
よび治療のための機会が存在する。診断および処置のた
めに使用される方法は、よく確立されたプロトコールお
よび技法に従ってもよく、本発明に従って提供される物
質と共に、一般の試薬を使ってもよい。こうして、本発
明は、前記の自己免疫疾患を監視しそして処置すること
における容易さを考慮している。
医学、免疫学、ハイブリドーマ工学、薬学および／また
は関連分野の業者に明らかである、本発明を実施するた
めの前記方法の改変は、特許請求の範囲内である。
は関連分野の業者に明らかである、本発明を実施するた
めの前記方法の改変は、特許請求の範囲内である。
今まで理解の明確化のために説明および実施例により幾
らか詳細に記載してきたが、特許請求の範囲内で幾つか
の変更および改良を行えることは明らかであろう。
らか詳細に記載してきたが、特許請求の範囲内で幾つか
の変更および改良を行えることは明らかであろう。
手続補正書（方式）
平成１年８月
特許庁長官 吉 １）文 毅 殿
４日
１．１１件の表示
平成１年特許願第１０６０９５号
２、発明の名称
自己免疫疾患の処置としての抗−Ｔ細胞レセプター決定
基 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ６、補正の対象 明細書 ７、補正の内容 明細書の浄書（ ８、添附書類の目録 浄書明細書 内容に変更なし） １通 ４、代理人
基 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ６、補正の対象 明細書 ７、補正の内容 明細書の浄書（ ８、添附書類の目録 浄書明細書 内容に変更なし） １通 ４、代理人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、自己免疫疾患になる哺乳類宿主の傾向を検出するた
めの方法であって、哺乳類ゲノム中に前記自己免疫疾患
の発生に関連するＴ細胞レセプターの可変領域の少なく
とも一部分をコードしている遺伝子座の存在を検出する
ことを含んで成る方法。 ２、前記検出が、前記部分をコードしている核酸の検出
である、請求項１に記載の方法。３、前記検出が、前記
遺伝子座の発現生成物の検出である、請求項１に記載の
方法。 ４、前記自己免疫疾患が、脳に関連するものである、請
求項１に記載の方法。 ５、自己免疫疾患に関連する哺乳類同系細胞上へのリン
パ球介在アタックを抑制する方法であって、リンパ球お
よび同系の標的細胞または標的タンパク質を含んで成る
細胞のグループに、Ｔ細胞レセプターが制限される前記
標的細胞の主要組織適合性抗原または前記標的タンパク
質へのＴ細胞レセプターの結合を妨害する化合物の抑制
量を添加し、ここで前記化合物が、前記自己免疫疾患に
関連する前記Ｔ細胞レセプター可変領域遺伝子座により
コードされるアミノ酸配列を含んで成る、方法。 ６、前記化合物が、前記アミノ酸配列と結合する抗体で
ある、請求項５に記載の方法。 ７、前記化合物が、前記遺伝子座によりコードされる前
記アミノ酸配列と実質的に同じアミノ酸配列を有する第
二のペプチドであり、前記第二のペプチドは、前記組織
適合性抗原との結合について前記アミノ酸配列と競争す
る、請求項５に記載の方法。 ８、前記細胞のグループが、哺乳類宿主の組織および血
液を含んで成る、請求項５に記載の方法。 ９、前記組織が、クリア組織および前記リンパ球アタッ
クグリア細胞の部分である、請求項８に記載の方法。 １０、Ｔ細胞可変領域レセプター遺伝子座に特異的なモ
ノクローナル抗体であって、該遺伝子座が自己免疫疾患
になる傾向と関連がある、モノクローナル抗体。 １１、前記モノクローナル抗体が、マウスのＶ＿β＿８
領域またはヒトのＶ＿β＿１＿２領域中の遺伝子座と結
合する、請求項１０に記載のモノクローナル抗体。 １２、前記モノクローナル抗体が、マウスのＶ＿β＿１
＿７領域またはヒトのＶ＿β＿４領域中の遺伝子座と結
合する、請求項１０に記載のモノクローナル抗体。 １３、自己免疫疾患に関連する座を含んで成るＴ細胞レ
セプターの可変領域よりも大きくないＴ細胞レセプター
のアミノ酸配列を含んで成るペプチド。 １４、前記座がヒトのＶ＿β＿１＿２またはＶ＿β＿４
領域である、請求項１３に記載のペプチド。 １５、薬理学上許容される担体中に、自己免疫疾患に関
連する同系細胞のＴ細胞アタックを抑制する量において
請求項１０に記載のモノクローナル抗体を含んで成る薬
理学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18829788A | 1988-04-28 | 1988-04-28 | |
| US188297 | 1988-04-28 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10285602A Division JPH11196871A (ja) | 1988-04-28 | 1998-10-07 | 自己免疫疾患の処置としての抗−ｔ細胞レセプター決定基 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0272197A true JPH0272197A (ja) | 1990-03-12 |
Family
ID=22692581
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1106095A Pending JPH0272197A (ja) | 1988-04-28 | 1989-04-27 | 自己免疫疾患の処置としての抗―ｔ細胞レセプター決定基 |
| JP10285602A Pending JPH11196871A (ja) | 1988-04-28 | 1998-10-07 | 自己免疫疾患の処置としての抗−ｔ細胞レセプター決定基 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10285602A Pending JPH11196871A (ja) | 1988-04-28 | 1998-10-07 | 自己免疫疾患の処置としての抗−ｔ細胞レセプター決定基 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0340109B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0272197A (ja) |
| AT (1) | ATE153704T1 (ja) |
| AU (1) | AU635202B2 (ja) |
| DE (1) | DE68928069T2 (ja) |
| DK (1) | DK203489A (ja) |
| ES (1) | ES2104565T3 (ja) |
| FI (1) | FI891226L (ja) |
| GR (1) | GR3024532T3 (ja) |
| HK (1) | HK1005597A1 (ja) |
| IL (1) | IL89865A (ja) |
| NO (1) | NO891705L (ja) |
Families Citing this family (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE3828582A1 (de) * | 1988-08-23 | 1990-03-01 | Max Planck Gesellschaft | Monoklonaler antikoerper zur inhibierung der infektion von zellen durch hiv-viren |
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