JPH11196871A - 自己免疫疾患の処置としての抗−ｔ細胞レセプター決定基 - Google Patents

自己免疫疾患の処置としての抗−ｔ細胞レセプター決定基

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JPH11196871A
JPH11196871A JP10285602A JP28560298A JPH11196871A JP H11196871 A JPH11196871 A JP H11196871A JP 10285602 A JP10285602 A JP 10285602A JP 28560298 A JP28560298 A JP 28560298A JP H11196871 A JPH11196871 A JP H11196871A
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cell
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ステインマン ローレンス
Scott S Zamvil
エス．ザンビル スコット
Dennis J Mitchell
ジェイ．ミッチェル デニス
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Leland Stanford Junior University
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は自己免疫疾患の処置に関する。 【解決手段】 自己免疫疾患の診断および処置のための
方法および組成物が提供される。さらに詳しくは、ＣＤ
４+ 細胞のＴ細胞レセプターの可変領域の遺伝子座が、
特定の自己免疫疾患に関連するものとして同定される。
自己免疫疾患に関連するＴ細胞レセプターの少なくとも
１つの可変領域遺伝子座の存在および／または発現が宿
主において決定される。自己免疫疾患に関連する標的へ
のＴ細胞レセプターの結合を阻害することができ且つ可
変領域に関係する組成物、例えば抗体が、予防的または
療法的組成物として使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、自己免疫疾患の診
断および処置に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】自己免
疫疾患は、自己の認識を回避する免疫機構の不全の結果
である。宿主細胞の免疫機構によるアタックは、多発性
硬化症および重症筋無力症のような神経病、リウマチ関
節炎のような関節の病気を含む多数の障害を引き起こ
し、核酸へのアタックは、全身性紅斑狼瘡および種々の
器官に関連する他の病気、例えば乾癬、若年型糖尿病、
シェーグレン病、甲状の病気を伴って観察される。これ
らの病気は、種々の症状を有することができ、軽くそし
て刺激性のものから致命的なものまで変化し得る。
【０００３】過去１０年間で、免疫機構の様々な過程を
解明し、病原体に対して宿主を保護する本来の機構を増
強するために如何にして免疫機構を調節し得るかを解明
する努力がなされてきた。免疫機構の複雑さがこの解明
への障壁であった。種々の細胞のタイプ、それらの種々
の役割、相互作用の性質、相互作用にかかわる分子、お
よび種々の分子が活性化されてその役割を果たす様式、
これら全てが実験方法を企画する上で複雑さおよび困難
さの一因となる。免疫学的応答にかかわるメカニズムを
解明する試みにおいて、どのようにしてその機構が自己
をアタックするように変質するかを解明することに本質
的な関心がある。自己と非自己との識別と免疫機構との
間の関係を解明することにより、自己免疫疾患から宿主
を保護するか、または自己免疫疾患になりやすい個体を
診断する方法があり、そして彼らにある程度の予防を提
供するための方法があるだろう。
【０００４】様々な自己免疫疾患の処置、特に抗体を用
いるものに関する報告は、Steinmanら、Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA (1981) 78 : 7111-7114 ; Zamvilら、J.
Exp. Med. (1985) 162 : 2107-2124 ; Waldorら、Scie
nce (1985) 227 : 415-417;Zamvilら、Nature (1985) 3
17 : 355-358 ; Steinmanら、Ann. NY. Acad. Sci.(198
6) 475 : 274-284; Zamvilら、Nature (1986) 324 : 25
8-260 ; Steinman,「モノクローナル抗体を用いた自己
免疫疾患の処置」New Horizons in Animal Models for
Autoimmune Disease, Academic Press, 1987, 第 277-2
88頁；VladutiuおよびSteinman, Cell Immunol. (1987)
109 : 169-180を包含する。
【０００５】Ｔ細胞レセプター可変領域と他の性質との
間の関係は、Winotoら、Nature (1986) 324 : 679-682;
Kapplerら、Cell (1987) 49 : 263-271; および Sinha
ら、Science (1988) 239 : 1026-1029に記載されている
【０００６】種々のＴ細胞レセプターサブユニットの配
列は、Yoshikaiら、J. Exp. Med. (1986) 164 : 90-103
; Ardenら、Nature (1985) 316 : 783-787 ; Kimura
ら、J.Exp. Med. (1986) 164 : 739 ; および Laiら、N
ature (1988) 331 : 543-546中に見つけられる。
【０００７】抗−Ｌｅｕ３抗体を使った自己免疫疾患の
処置を記載している、１９８７年９月２２日発行の米国
特許第４，６９５，４５９号も参照されたい。
【０００８】
【課題を解決するための手段】自己免疫疾患の診断およ
び処置のための方法および組成物が提供される。さらに
詳しくは、ＣＤ４+ 細胞のＴ細胞レセプターの可変領域
の遺伝子座が、特定の自己免疫疾患に関連するものとし
て同定される。自己免疫疾患に関連するＴ細胞レセプタ
ーの少なくとも１つの可変領域遺伝子座の存在および／
または発現が宿主において決定される。自己免疫疾患に
関連する標的へのＴ細胞レセプターの結合を阻害するこ
とができ且つ可変領域に関係する組成物、例えば抗体
が、予防的または療法的組成物として使用される。
【０００９】Ｔ細胞レセプター可変領域の１または複数
の遺伝子座の存在と自己免疫疾患になる傾向との間に相
互関係があることが発見された。さらに、そのような遺
伝子座の発現生成物を含んで成るＴ細胞レセプターを発
現する宿主において、標的細胞へのそのようなＴ細胞の
結合を防ぐことは、予防的および／または療法的恩恵を
提供することができる。
【００１０】Ｔ細胞レセプターは、αとβ、またはγと
δのいずれかの結合にかかわる２つのサブユニットを有
する。このサブユニットに関連する可変領域は、免疫グ
ロブリンのものに類似した構成を有し、βおよびγサブ
ユニットは、Ｖ，ＤおよびＪ領域に関連するエキソンを
含んで成る可変領域を有し、一方αおよびδサブユニッ
トは、ＶおよびＪ領域をコードするエキソンを含んで成
る。ジャームラインＤＮＡの再配列により、エキソンが
定常領域または保存領域に連結し、そして次にメッセン
ジャーＲＮＡのスプライシングにより、サブユニットを
コードするオープンリーディングフレームが達成され
る。宿主の特定の遺伝形質に依存して、個々の可変領域
遺伝子座は異なるであろう。特定の自己免疫疾患に関連
するこれらの座を決定することにより、特定の自己免疫
疾患になる傾向を出生前にまたはその後のいかなる時期
でも診断することができ、そしてこの病気の症状の発生
の前または間のどんな時期でも、特定の可変領域を有す
るＴ細胞による標的細胞に対するアタックを阻害するよ
うに宿主を処置することができる。Ｔ細胞レセプターの
性質に依存して、Ｔ細胞レセプターは、クラスＩまたは
クラスIIの主要組織適合性抗原と結合する。ＣＤ４はク
ラスII ＭＨＣと関係がある。
【００１１】非常に支配的な自己免疫疾患は、ミエリン
およびグリア細胞の破壊に関連する多発性硬化症、関節
病変に関連する重症筋無力症、自己抗体および免疫複合
体の沈着に関連する全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、乾
癬、尋常性天疱瘡、ランゲルハンス島におけるβ細胞の
沈着に関連する若年性徴候糖尿病、シェーグレン病、甲
状の病気、橋本甲状腺炎、および重症筋無力症を包含
し、その他多数ある。
【００１２】この病気になる傾向に関連する可変遺伝子
座は、多数の異なる方法で同定され得る。１つの方法
は、動物モデルにある。この状況においては、抗原提示
細胞上の標的タンパク質断片の存在に応答し、そこでＴ
細胞がクラスII ＭＨＣの抗原提示細胞により適切に制
限される、動物モデルに共通の特定の遺伝子座を生体外
で同定することができる。病気になる傾向に関連する共
通の可変領域遺伝子座の発現の証明は、その遺伝子座に
より発現されるペプチドに特異的なモノクローナル抗体
を有することにより達成され得る。あるいは、ゲノム中
の該遺伝子座の存在を証明するためにサザン分析、また
は遺伝子座の転写を証明するためにノーザン分析を行う
ことができる。このようにして、該疾患に共通のサブユ
ニットの可変領域の共通の遺伝子座を迅速に明らかにで
きる。
【００１３】１００％の相関関係は期待すべきでなく、
また普通は達成されないだろう。該疾患に陽性の宿主の
少なくとも６０％において、好ましくは少なくとも７０
％において、該遺伝子座が存在することで普通は十分で
あろう。同様に、該疾患の兆候のない宿主の約５０％よ
り少数において、好ましくは３０％より少数において、
該遺伝子座が存在する。これらの割合は、十分に意義あ
る宿主の数を基にすべきである。
【００１４】動物モデルに今日かかりやすい病気は、マ
ウスの実験的アレルギー性脳炎において類似性の見つか
る多発性硬化症、マウスの実験的自己免疫甲状腺炎にお
いて類似性の見つかる橋本甲状腺炎、ＭＺＲ／Ｗマウス
において類似性の見つかる全身性紅斑性狼瘡、マウスの
実験的重症筋無力症において類似性の見つかる重症筋無
力症、ＭＯＤマウスおよびＢＢラットに類似性の見つか
る若年型糖尿病を含む。
【００１５】動物が利用できない場合、および霊長類、
特に人間に関心のある場合、多数の別の技術を使って着
目の遺伝子座を同定することができる。自己免疫疾患を
有する宿主からリンパ球を単離してもよい。マクロファ
ージを単離して宿主Ｔ細胞に自己由来の抗原提示細胞と
して役立たせることもできる。少数のＴ細胞、通常１０
5 より少数、好ましくは１０3 より少数のＴ細胞を増や
し、そしてマクロファージおよび自己免疫応答に関連す
る抗原と共に使って、抗原および抗原提示細胞の存在に
より活性化されるＴ細胞を同定する。インターロイキン
−２分泌、細胞の拡大、または他の表示により証明され
るような活性化を示す細胞のグループにおいて、該細胞
のメッセンジャーＲＮＡからｃＤＮＡを調製する。次い
で得られたｃＤＮＡを、残りのｃＤＮＡが着目のＴ細胞
レセプターの発現の増加並びに着目のＴ細胞レセプター
を有する細胞の形成の拡大と相関関係があるように、同
一の細胞集団から差し引く。配列決定された保存領域お
よび可変領域のためのプローブを使ってＤＮＡを同定す
る。次に、ゲノムの遺伝子座が以前に配列決定されそし
て報告されていないならば、可変領域配列を使ってゲノ
ムの遺伝子座を同定することができる。
【００１６】あるいは、宿主から末梢血液リンパ球とし
てＢ細胞を同定する。該Ｂ細胞はパンニング、アフィニ
ティークロマトグラフィー、磁気分離等により、特定の
自己免疫疾患に関連する標的抗原と結合し、この場合該
抗原は、該抗原と結合する表面免疫グロブリンを同定す
るためのリガンドとして用いられる。次いでＢ細胞を該
表面上で免疫化し、Ｔ細胞が制限されるＭＨＣの環境に
おいて該抗原の断片を認識するＴ細胞のアフィニティー
分離のために用いる。該疾患に関連するＴ細胞に富むＴ
細胞集団を、同様の手順を使って繰り返し富化せしめ
る。Ｔ細胞に富む集団を、アフィニティー選別なしで抗
原提示細胞を使ってさらに富化せしめ、標的Ｔ細胞集団
の拡張を提供することができる。生じた細胞集団を免疫
原として使ってモノクローナル抗体を生産する。自己免
疫疾患を有する宿主からのＴ細胞を使って該モノクロー
ナル抗体をスクリーニングし、共通の抗原性部位を同定
する。共通の抗原性部位を有する細胞を、種々の宿主の
可変領域に関連する特定のエキソンについてスクリーニ
ングし、該疾患の診断に役立つものとして、そして該疾
患の病因にかかわるＴ細胞レセプターの発現に必要であ
る、共通の遺伝子座を同定することができる。
【００１７】多発性硬化症のような、自己免疫脳疾患の
場合、ミエリンと共にまたは無しでγ−インターフェロ
ン星状膠細胞と共にＴ細胞をインキュベートすることに
より、Ｔ細胞を富化せしめることもできる。星状膠細胞
は、Ｔ細胞に対するＭＨＣの環境下においてはミエリン
断片を提供するであろう。星状膠細胞は、ＭＨＣクラス
II分子を構成的に発現しないが、γ−インターフェロン
を使ってそうなるように誘導することができる。
【００１８】これらの技術はよく確立されており、そし
て特定の自己免疫疾患に関連する適切なエキソンの同定
のために容易に繰り返すことができる。動物モデルが利
用できる限り、マウスとヒトの可変領域系統群のＤＮＡ
配列相同性が相関関係があり、そのためマウスの可変領
域の同定が直接ヒトの遺伝子座を同定するであろう。
【００１９】特定のＴ細胞レセプター可変領域の遺伝子
生成物の選択は、病気の性質に依存して様々な方法にお
いてアプローチされ得、様々なプロトコールまたはアプ
ローチを使用できる。
【００２０】自己反応性Ｔ細胞の標的であり重症筋無力
症のアセチルコリンレセプターに特異的な自己抗原が既
知である、重症筋無力症のような疾患については、Ｔ細
胞は、該疾患を誘発する自己抗原に対する特異性を使っ
て増殖され得る。重症筋無力症については、アセチルコ
リンレセプター特異的Ｔ細胞が、前に記載された〔Zamv
ilら、Nature (1985) 317 : 355-358 ; およびZamvil
ら、Nature (1986) 324 : 258-260 〕自己抗原特異的Ｔ
細胞クローンを増大せしめるための方法論に従って増殖
される。末梢血液リンパ球（ＰＢＬ）は、筋無力症の患
者の全血から単離される。アッセイは、適当な培地、例
えば１０％自己由来血清が補充されたＲＰＭＩ中、比較
的低い細胞濃度において、通常１０6 より低い、好まし
くは約５×１０5 より低い細胞濃度において実施され
る。次いで細胞は、筋無力症の個体のＴ細胞を刺激する
ことが知られている哺乳類のアセチルコリンレセプター
または特定のペプチドで刺激される：例えば、ＨＬＡ−
ＤＲ３，ＤＱｗ２である筋無力症は、アセチルコリンレ
セプターペプチドｐ２５７−２６１（Ｌ−Ｌ−Ｖ−Ｉ−
Ｖ−Ｅ−Ｌ−Ｉ−Ｐ−Ｓ−Ｔ−Ｓ−Ｓ）に応答し、一方
ＨＬＡ−ＤＲ５，ＤＱｗ３である筋無力症は、ｐ１９５
−２１２（Ｄ−Ｔ−Ｐ−Ｙ−Ｌ−Ｄ−Ｉ−Ｉ−Ｙ−Ｈ−
Ｆ−Ｖ−Ｍ−Ｑ−Ｒ−Ｌ−Ｐ−Ｌ）に応答する。
【００２１】用量は、最初に投与される培養物を約５日
間、好ましくは約６日間またはそれより長く刺激するた
めに、便利には約５−２０μｇ／mlの該ペプチドであ
る。生存可能な細胞を集め、そして約５×１０5 個の生
存可能な細胞を、３×１０7 個の自己由来の抗原提示細
胞（約３３００Rad で照射されたもの）および特定のペ
プチドに対するアセチルコリンレセプター２０μｇ／ml
で刺激する。１２日後、生存可能な細胞を例えばフィコ
ール勾配で収集し、そして約５×１０5 個の抗原提示細
胞およびヒトのインターロイキン−２の存在下で０．３
細胞数／ウェルに限定希釈することによりクローニング
する。個々のウェルからの細胞を拡大せしめ、そして組
織培養フラスコ中で増殖せしめる。
【００２２】Ｔ−細胞レセプター可変部遺伝子の取り扱
い方は、α又はβサブユニットのどちらを含むかに依存
して、リーダー−Ｖ及びＶ−Ｊ又はＶ−Ｄ連結に相当す
るプライマーとしてのオリゴヌクレオチドとポリメラー
ゼチェーン反応を使ってｍＲＮＡまたはｃＤＮＡをシー
クエンシングすることにより、決定され得る。ポリメラ
ーゼチェーン反応は、 Sinhaら、Science (1988) 239 :
1026 ; および Saikiら、Nature (1986) 324 : 163 中
に広く記載されている。同定されたＶ領域その病気の他
の犠牲者からの細胞と比較することにより、特定の配列
がその病気を同定できることを立証できる。
【００２３】特異的自己抗原が同定されていないか、ま
たは別のルートが所望される病気については、その病気
に特徴的な限定された解剖学上の区画、例えば、慢性関
節リウマチにおける滑液〔 Stamenkovicら、Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA (1988) 85: 1179-1183〕；または多
発性硬化症における脳脊髄液〔Haflerら、Neurology(19
87) 36 : 314 〕中のＴ細胞のオリゴクローナリティを
当てにすることができる。Ｔ細胞を該区画から単離し、
そしてそれらのＴ細胞レセプターＶ領域の遺伝子をポリ
メラーゼチェーン反応により拡張し、そして前記のプラ
イマーオリゴヌクレオチドを使ってシークエンシングす
る。再び、得られた配列を別の患者、即ち特定の病気の
犠牲者と比較して、その病気についての診断として該配
列の一般性 (generality) を証明することができる。
【００２４】標的器官が、外科的関与による以外は判断
しにくいような病気、例えばグレーブス病については、
ジャームライン中のＴ細胞レセプターＶ領域遺伝子と該
病気のかかりやすさとの間の関連性は次のようにして立
証され得る。Ｔ細胞レセプターのためのプローブおよび
サザン・ハイブリダイゼーションを利用することによ
り、正常の患者に対比して、該病気を有する患者におい
てＴ細胞レセプターの多形性が同定され得る。そのよう
な多形性は該病気に有意に関連する（Ｘ2 分析でｐ≦
０．０３）時、Ｔ細胞レセプタープローブに関連する特
定のＶ領域遺伝子産物を、療法的関与のためのターゲッ
トとして利用することができる。このタイプの分析は、
健康な個体の３９／７０に比較して、グレーブス病を有
する患者の９０％（９／１０）において（ｐ＜０．００
１）；対照の２１／７０に比較して、多発性硬化症を有
する患者の２３／２８において（ｐ＜０．０１）；そし
て対照の２１／７０に比較して、重症筋無力症を有する
患者の１４／１７において、特異的なＴ細胞レセプター
の多形性を示した。
【００２５】問題の分析は、それだけで又はＭＨＣ関係
に関連する分析と共に使用され得る。多くの自己免疫疾
患が特定の組織適合性抗原プロフィールとの関連性を有
することを証明する多数の文献が展開されている。Ｔ細
胞レセプターとの会合および特定のＨＬＡまたはＭＨＣ
制限の両方を有することにより、自己免疫疾患になる傾
向およびその病気の病因として作用するＴ細胞の存在を
共に検出できる。
【００２６】診断用には、該核酸または抗原のどちらを
検出してもよい。核酸については、いずれかの便利な手
段および適当なプローブを使用することにより、細胞を
単離し、そしてサザン移行、ドットブロット等のような
技術を使って、特定のＶ領域遺伝子の存在を検出でき
る。こうして、自己免疫疾患になる傾向があるかどうか
を容易に決定できる。病気の性質に依存して、その病気
が発生する可能性を減らすための予防的関与のための機
会がある。また、Ｔ細胞レセプターを発現している細胞
の数を決定することを望むかもしれない。これは２つの
方法のうちの１つで達成できる。Ｔ細胞からメッセンジ
ャーＲＮＡを単離し、そしてＶ遺伝子領域のための適当
なプローブを使って探索することができる。ノーザン法
を使うことによって、Ｔ細胞レセプターをコードしてい
るメッセンジャーの存在を検出し、そして特定のＶ領域
遺伝子を含む発現されているＴ−細胞レセプターの量に
ついて定量的な値を得ることができる。
【００２７】診断のためには、制限断片の長さの多様性
（ＲＦＬＰ）が適用を見出すであろう。診断に役立つ遺
伝子座のジャームライン再配列は、そのような遺伝子座
のためのプローブとハイブリダイズし、再配列されてい
ないジャームラインＤＮＡとは異なるサイズの断片を提
供する。このように、自己免疫疾患の診断に役立つ遺伝
子座のためのプローブのコレクションを含んで成るキッ
トが、１つまたは２つの制限酵素で消化されサイズ分離
されたゲノム断片の検出のために使用できる。該プロー
ブは、検出のために放射能ラベル、例えば、32Ｐ、ビオ
チン、蛍光物質等でラベル化されてもよい。
【００２８】より便利には、着目のＴ細胞レセプターの
Ｖ領域に特異的であるように調製され得る抗体を使うこ
とができる。抗体は、α−Ｖ領域および／またはβ−Ｖ
領域に対して調製され得、そして幾つかの場合にはδ−
またはγ−Ｖ領域に対して調製され得る。重要なファク
ターは、特定のＶ領域の存在と特定の自己免疫疾患の傾
向または存在との間の相関性を示すことができることで
ある。
【００２９】抗体は、常用の手法に従って、特にKohler
およびMilsteinにより最初に記載されたようなモノクロ
ーナル抗体技術、およびモノクローナル抗体の生産のた
めに広く改良されているような技術を使って調製され得
る。例えば、米国特許第４，６９０，８９３；４，７１
３，３２５；４，７１４，６８１；４，７１６，１１
１；４，７１６，１１７；および４，７２０，４５９号
を参照のこと。
【００３０】診断用には、抗体を使用する多数の常法の
いずれかを使うことができる。多数の特許および刊行物
が、非常に様々な種類の検出用ラベルを使った多数の技
術を記載している。このラベルは、粒子、酵素、発色
団、蛍光団、化学発光団等を包含する。使用する特定の
ラベルまたは技術は本発明にとって重大ではなく、どん
な便利な方法でも使用できる。競合的または非−競合的
方式のどちらでも使用でき、サンドイッチ方式を含み、
この場合には、一つの抗体がＴ細胞レセプターの定常領
域または他の保存領域に結合し、一方もう一つの抗体が
着目のＶ領域に特異的であろう。常法に従って細胞を溶
解して膜−遊離タンパク質を提供する。細胞破片を除去
し、そして該タンパク質を抽出しそして収得し得る。あ
るいは、完全な細胞を使い、そして蛍光活性化細胞選別
等により検出し、そこでＴ細胞集団を定量できる。
【００３１】療法目的では、ヒトの抗体を利用すること
に関心があるであろう。普通は、Ｔ細胞レセプターまた
はその断片を用いてヒト宿主を免疫処置し、着目の配列
に特異的なＢ−細胞を活性化せしめることは許されない
であろう。しかしながら、それに代わるものとして、マ
ウスまたは他の下等な哺乳動物を免疫処置し、着目のＴ
細胞領域に特異的な抗体の可変領域をコードしている遺
伝子を単離し、そして適当なヒト定常領域と連結せしめ
ることにより操作することができる。次いで、マウス可
変領域およびヒト定常領域を含んで成る生じたキメラ構
成物を、培養液中の微生物または哺乳類の宿主細胞、特
にリンパ球中に形質転換せしめ、そしてハイブリッド抗
体を発現せしめることができる。特定の関心はＩｇＧの
定常領域であろう。例えば、ＥＰＡ８５．３０５６０
４．２を参照のこと。
【００３２】ある場合には、マウスの抗体を利用するこ
とが十分適当であるかもしれない。この場合、寛容を達
成し得るか又はある程度の免疫拒絶を伴うかもしれな
い。免疫拒絶は、シクロスポリン、照射、抗−Ｌｅｕ３
（抗−ＣＤ４）（米国特許第４，６８１，７６０号）等
により達せられる。
【００３３】抗体は種々の方法において、例えばＴ細胞
と標的細胞との結合を阻害するため、Ｔ細胞の死滅のた
め、またはＴ細胞を単離するために利用することができ
る。第一の状況においては、完全な抗体を投与してもよ
く、Ｆａｂ断片、またはＦV領域のみでも投与できる。
定常領域の全部または一部を除去することにより、免疫
応答の減少が生じるだろう。特定のＶ領域を担持してい
るＴ細胞を選択的に殺すためには、植物毒素、例えばリ
シン、アブリン等、またはジフテリア毒素の全部もしく
は一部分と結合した抗体またはそれの特異的結合断片を
包含する、種々の免疫毒素を利用することができる。適
当な抗体のイソタイプ、例えばＩｇＭまたはＩｇＧ3 を
使うことにより、補体カスケードの協力が得られる。あ
るいは、宿主細胞への抗体の結合の際に致死量を供給す
る放射性置換基を使用してもよい。また、抗体またはそ
の断片を、望ましくないＴ細胞の特異的排除のための細
胞溶解薬と接合してもよい。最後に、Ｔ細胞は、体外の
手段、例えば支持体と結合した抗体に血しょうを通過さ
せるかまたは横切らせる血しょう瀉血のような体外手段
により、所望しないＴ細胞を選択的に除去しながらＴ細
胞を除去し得る。
【００３４】療法目的では、抗体は、便利には注射によ
る投与のために医薬上または生理学上許容される常用の
賦形剤と共に配合されてもよい。賦形剤は、脱イオン
水、塩溶液、リン酸塩緩衝化塩溶液、リンガー溶液、ブ
ドウ糖溶液およびハンクス溶液を包含する。他の添加剤
は、等張性を与える添加剤、緩衝剤、保存薬等を包含し
得る。抗体またはその誘導体は、普通約０．０５〜１０
μｇ／mlの範囲の濃度にて純粋形態で配合されるだろ
う。該抗体は、非経口的に、典型的には静脈内または筋
内的に、巨丸剤として、断続的にまたは連続摂生におい
て投与することができる。
【００３５】望ましくは、その用量は、所望しないＴ細
胞の約７０％、好ましくは少なくとも約９０％を結合す
るかまたは涸渇させるべきである。成人についての典型
的な用量は、約１０〜１００mgの範囲内であろう。子供
または他の動物種についての用量は、相対的な体重に基
づいて成人から推定することができる。
【００３６】抗体の代わりに、自己免疫疾患の診断上役
立つものとして同定されたオリゴペプチドと同一かまた
は本質的に同じ配列を有するオリゴペプチドを使うこと
もできる。これらの配列は、Ｔ細胞レセプターサブユニ
ット鎖の少なくとも８個、普通少なくとも１０個、そし
て好ましくは少なくとも１２個で、且つ通常約２０個以
下のアミノ酸のオリゴペプチドであろう。完全なサブユ
ニットを使ってもよいが、普通はアミノ酸数で約５０％
以下のもの、特に保存または定常領域が除外される一
方、特定の遺伝子座を含む可変領域の全部または部分が
含まれるものが使われるだろう。このオリゴペプチド
は、様々な理由で、例えば増強された安定性、耐容性、
調製または精製の容易さ等を提供するために、他のペプ
チドまたはタンパク質と結合され得る。問題のペプチド
は、標的抗原へのＴ−細胞レセプターの結合を阻害する
ために使うことができる。このペプチドは、抗体につい
て記載されたのと本質的に同様にして配合され得る。活
性成分の量は、特定の組成、特定の宿主、投与の数およ
び頻度、投与の形式等に依存して大きく異なるであろ
う。普通には約０．０１〜１０μｇ／kg宿主、より普通
には約０．０５〜５μｇ／kg宿主であり、この場合濃度
は約１０μｇ／ml〜約１μｇ／mlの範囲であろう。
【００３７】投与の形式は、活性成分の処方および性質
に依存して大きく異なるであろう。投与は、非経口、静
脈内、腹腔内、皮下、経口等であることができ、カテー
テル、ポンプ、一定拡散膜等を使用することができる。
【００３８】該オリゴペプチドは、様々な方法で調製す
ることができる。便利には、常用の合成手順に従う。３
０個またはそれより多くのアミノ酸のように大きな配列
を必要とする場合には、組換えＤＮＡ技術を使うことが
でき、その場合常法に従って、例えば市販のＤＮＡ合成
機により遺伝子を合成し、ポリメラーゼチェーン反応を
使って延長し、次いで必要な転写および翻訳の開始およ
び終止領域を有する適当なベクター中へ挿入する。次に
生じたベクターを、発現ベクターが複製されそして機能
的発現が得られる宿主中に形質転換せしめる。生成物
は、分泌されそして培地から収得することができ、また
は分泌されず細胞質に保持される場合には、細胞を収得
し、溶解し、そして常法に従って所望のタンパク質を単
離および精製することができる。
【００３９】オリゴペプチドの代わりに、抗−イディオ
タイプ抗体を使用してもよい。問題のオリゴペプチドに
対する抗体のイディオタイプに対するモノクローナル抗
体を調製することにより、抗−イディオタイプが該オリ
ゴペプチドを模擬し、そしてＭＨＣを目当てにＭＨＣの
ためのＴ−細胞レセプターと競争するために働く。この
抗−イディオタイプは、他の利点と同様、投与の際によ
り大きな安定性を提供することができる。
【００４０】防御的組成物は、自己免疫疾患に関連する
細胞およびリンパ球または標的タンパク質を含んで成る
細胞の群に添加することにより、生体外または生体内で
利用することができる。防御的組成物、普通には適当な
可変領域配列を有する抗体またはペプチドといったタン
パク質、を添加することにより、細胞および／または標
的タンパク質の散布を防ぐことができる。細胞が関与す
る場合、Ｔ細胞が標的細胞の主要組織適合性抗原により
制限され、標的細胞は一般にＴ細胞と同系である。
【００４１】本発明の組成物に加えて、他の組成物を使
用して防御を増強してもよい。これら組成物は、オリゴ
ペプチド、１または複数の異なるオリゴペプチドを含ん
で成り、次の配列を含んで成る：荷電したアミノ酸、２
つの疎水性アミノ酸、そして次の２つのアミノ酸のうち
の少なくとも１つが極性アミノ酸であり、ここで荷電し
たまたは極性のアミノ酸はグリシンにより置換されても
よく、普通は多くて１個がグリシンにより置換される。
荷電したアミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、
リジン、アルギニンおよびヒスチジン（Ｄ，Ｅ，Ｋ，
Ｒ，Ｈ）である。疎水性アミノ酸は、アラニン、プロリ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フ
ェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシン（Ａ，
Ｐ，Ｖ，Ｌ，Ｉ，Ｍ，Ｆ，ＷおよびＹ）であり、即ち脂
肪族および芳香族の中性のアミノ酸または側鎖に多くて
も１個のヘテロ原子を有する実質的に中性のアミノ酸、
例えばカルコゲンである。極性アミノ酸は、荷電したア
ミノ酸、並びにセリン、スレオニン、アスパラギンおよ
びグルタミン（Ｓ，Ｔ，ＮおよびＱ）であろう。
【００４２】問題の配列は、自己免疫疾患、例えばミエ
リンおよび多発性硬化症に関連する着目の免疫原の配列
の部分で、普通は問題のモチーフを含む免疫原中の１つ
の部分配列よりも大きいであろう。問題のモチーフを含
んで成るオリゴペプチドは、免疫原配列のいずれかの部
位、即ちＮ端もしくはＣ端の付近または中央部からのも
のであることができ、このオリゴペプチド配列は、通
常、免疫原配列の９〜１５個のアミノ酸と実質的に相同
であろうが、より長い配列を使用してもよい。普通相同
性における差異は、多くても２つの非−保存性損傷であ
り、より普通には挿入、欠失、保存性または非保存性置
換であることができる、多くても２つの損傷である。
【００４３】一般に、該オリゴペプチド配列中に存在す
るモチーフ配列は、オリゴペプチド配列のＣ端以外の所
にあり、望ましくはＮ端および該配列の中央よりもＣ端
に近くない位置にあり、ここで該モチーフの二番目、三
番目または四番目のアミノ酸（モチーフ中にアミノ酸が
４個あるか５個あるかに依存する）がオリゴペプチド配
列の中央のアミノ酸である。
【００４４】本発明の組成物は、問題のモチーフを含む
着目の免疫原の少なくとも１配列を普通含むことがで
き、そして該免疫原中に存在するモチーフの数に依存し
て、該免疫原中に存在する約９〜１５個のアミノ酸の配
列を含む２つ以上のオリゴペプチドモチーフを含むこと
もできる。従って、免疫原中に複数のモチーフがあれ
ば、そのモチーフを含む配列の全部または全部より少数
を、単一組成物において使用することができる。普通
は、多くても１０個の異なるモチーフ含有オリゴペプチ
ド、より普通には多くても６個の異なるオリゴペプチド
が該組成物中に存在するであろう。
【００４５】問題の組成物を調製する際には、宿主の免
疫応答が改変されるべきであるものに対して着目の自己
免疫疾患に関連する免疫原を選択するだろう。該オリゴ
ペプチドは、内在性タンパク質または内在性タンパク質
を産生する細胞に対する免疫アタックを防ぎ、宿主を寛
容化するのに役立つだろう。
【００４６】特定の着目タンパク質は、問題のモチーフ
の存在についてスクリーニングされ、そして該モチーフ
を含む１つまたは複数の配列が選択される。予定された
受容体のハプロタイプが既知の場合、一つの配列が他よ
りも好ましいかもしれない。しかしながら、ハプロタイ
プが未知の場合、または組成物が多数の異なる宿主に投
与される場合には、同一組成物中にオリゴペプチドとし
て多数の配列を組み合わせることがしばしば好ましいで
あろう。このオリゴペプチドは個々のペプチドとして存
在してもよく、または、ブリッジを介在してもしくは介
在なしで単一配列中に一緒に連結されてもよい。この場
合どのブリッジも、免疫原の配列を介在している天然に
存在するもの以外のものであろう。望ましくは、そのよ
うないかなる配列も、約１００個より少ないアミノ酸、
より普通には約６０個より少ないアミノ酸を有するであ
ろう。
【００４７】問題のオリゴペプチドは、種々の手法で改
変されてもよい。寛容化のために、問題のペプチドを同
系の脾細胞に接合してもよく、また宿主が予め免疫処置
されている無害の免疫原、例えば破傷風トキソイド、牛
血清アルブミン等と結合せしめてもよい。アジュバント
は通常避ける。
【００４８】寛容化のために使用できる配列は、自己免
疫疾患にかかわる宿主にとって内在性のタンパク質由来
の配列であり、これは、末梢神経系（ＰＮＳ）または中
枢神経系（ＣＮＳ）中に見い出される神経学的タンパク
質およびアセチルコリンレセプター（ＡＣｈＲ）のよう
なタンパク質を包含する。これらのタンパク質は、ＰＮ
ＳおよびＣＮＳ中に見い出されるＰO 、ミエリン塩基性
タンパク質（ＭＢＰ）中、ミエリンの優勢ＣＮＳタンパ
ク質Ｐ１、優勢ＰＮＳミエリンタンパク質Ｐ２、ＰＮＳ
およびＣＮＳミエリン構成物であるプロテオリピドタン
パク質ＰＬＰ、およびアセチルコリンレセプターと称さ
れる。Ｐ１は免疫後脳脊髄炎に関与し、そして多発性硬
化症に関与するかもしれない。Ｐ２は、例えばブタのイ
ンフルエンザ免疫処置プログラムにおいて、主な合併症
である免疫後神経炎（ギヤン−バレー症候群）に関与
し、そしてアセチルコリンレセプターは重症筋無力症に
関与し、そして免疫後筋炎において役割を演ずるかもし
れない。これらのタンパク質断片を１または複数の損傷
により改変し、Ｔ細胞レセプターへの結合親和性を実質
的に減少せしめる一方移植抗原に対する結合親和性を維
持することもできる。
【００４９】問題のモチーフを含むオリゴペプチドに加
えて、使用することのできる他のオリゴペプチドは、ア
セチル化されたＮ端のペプチドであり、この場合親の免
疫原がＮ−アセチル化タンパク質として存在することが
唯一の必要条件である。この目的で特に着目されるの
は、ミエリン塩基性タンパク質のＮ端で、配列Ａｃ−Ａ
−Ｓ−Ｑ−Ｋ−Ｒ−Ｐ−Ｓ−Ｑ−Ｒ−Ｈ−Ｇ−Ｓ−Ｋ−
Ｙ−Ｌを有するものであり、他のアセチル化されたＮ端
としてはＰ２タンパク質を含み、配列Ａｃ−Ｓ−Ｎ−Ｋ
−Ｆ−Ｌ−Ｇ−Ｔ−Ｗ−Ｋ−Ｌ−Ｖ−Ｓ−Ｓ−Ｇを有す
るものである。
【００５０】移植抗原は多形性領域を有し、そこの個々
の対立遺伝子は特定の宿主に関連がある。大部分は、宿
主が二倍体で且つヘテロ接合性であろう。そのため各宿
主は２つのハプロタイプを有するであろう。これは、宿
主が特定の遺伝子座でホモ接合性でないならば、同じ遺
伝子座から、特定の移植抗原タイプの２つの異なるコピ
ーが存在するであろうことを意味する。従って、個々の
宿主または複数の宿主に関して、普通はオリゴペプチド
の混合物が使用されるであろう。
【００５１】問題のオリゴペプチドは、Ｔ細胞レセプタ
ーのオリゴペプチドと同時にまたは連続的に投与するこ
とができる。問題のオリゴペプチドは、それだけでまた
は種々の添加物と共に、種々の方法で投与できる。水、
アルコール、塩溶液、リン酸塩緩衝化塩溶液、糖、鉱油
等といった生理学上許容される種々の担体を使用するこ
とができる。他の添加物としては、安定剤、洗剤、香味
料、増粘剤等も含まれる。投与する活性成分の量は、特
定の組成、特定の宿主、投与の数および頻度、投与の形
式等により大きく変わるであろう。普通は約０．０１〜
１０μｇ／kg宿主、より普通には約０．０５〜５μｇ／
kg宿主であり、その場合の濃度は１０μｇ／ml〜１mg／
mlの範囲で異なるであろう。
【００５２】次の例は例示のつもりで提出され、限定の
つもりではない。
【００５３】
【実施例】材料および方法 マウス 。ＰＬ／Ｊおよび（ＰＬ／Ｊ×ＳＪＬ／Ｊ）Ｆ1
（〔ＰＬＳＪ〕Ｆ1 の雌マウスは、Jackson Laborator
y, Bar Harbor, MEから購入し、カリフォルニア州スタ
ンフォードにあるそしてスタンフォード大学の遺伝学・
医療微生物学部の動物設備において飼育した。
【００５４】抗原。ＮＨ2 −末端ＭＢＰペプチドは、ラ
ットおよびウシのＭＢＰの配列に従って固相法により合
成した〔Zamvilら、Nature (1986) 324 : 258 〕。これ
らのペプチドは、高圧液相カラム（Merck & Co., Inc.,
Rahway, NJ ）およびアミノ酸分析により測定すると、
＞９０％の所望のペプチドを含んでいた。
【００５５】Ｔ−細胞クローン。ＮＨ2 −末端ＭＢＰ−
特異的Ｔ細胞クローンは、完全なＭＢＰおよびＭＢＰペ
プチドを使って単離された〔Zamvilら、同文献 (1985)
317: 355 ; Zamvilら、J. Exp. Med. (1985) 162 : 210
7〕。これらのクローンは同系のＰＬ／Ｊマウスから単
離され、ただしＦ1 −１２およびＦ1 −２１は（ＰＬＳ
Ｊ）Ｆ1 マウスから単離された。記載された全クローン
は、同じクラスII（Ｉ−Ａu ）制限およびＮＨ2 −末端
ＭＢＰ（１−９）特異性を示した。同じＴ細胞系から単
離された細胞は、それらのＴＣＲ β鎖の再配列または
ＴＣＲ Ｖβ8−特異的ｍＡｂにおいて異なっている
（第Ｉ表）。
【表１】
【００５６】このように、議論されるクローンは全て複
製の“シスター”クローンではない。Ｔ細胞クローンＰ
ＪＲ−２５，ＰＪＢ−２０，ＰＪｐＲ−６．２，ＰＪｐ
Ｒ−６．４，ＰＪｐＲ−３．２、およびＦ1 −１２は脳
炎誘発性である。Ｔ細胞クローンＰＪＢ−１８，ＰＪＨ
−１．５、およびＦ1 −２１は非脳炎誘発性である〔Za
mvilら、J. Immunol. (1987) 139 : 1075 〕。他のＮＨ
2 −末端ＭＢＰ−特異的Ｔ細胞クローンは、生体内にお
いてテストされていない。
【００５７】増殖アッセイ。増殖性応答は、Zamvilら、
Nature (1985）前掲、に記載のように測定された。１０
4 個のクローン化されたＴ細胞または４×１０4 個のリ
ンパ節細胞のどちらかを、９６ウェルの平底ミクロタイ
タープレート（モデル３０７２；Falcon Lab-ware, Oxn
ard, CA ）中０．２mlの培地において５×１０5 個のγ
−放射（３０００rad ）されたＰＪ／Ｊ脾臓ＡＰＣと共
に培養した。インキュベーションの４８時間目に、各ウ
ェルに１μCiの〔 3Ｈ〕−チミジンを加え、そして１６
時間後に収得した。チミジン取込みの平均 cpmは、３通
りの培養物について計算された。複製培養物からの標準
偏差は平均値の１０％以内であった。
【００５８】ＦＡＣＳ分析。各クローンをＫＪ１６〔 H
askinsら、J. Exp. Med. (1984) 160 : 452 〕および抗
−Ｌ３Ｔ４（ＧＫ１．５）〔Dialynasら、Immunol. Re
v. (1983) 74 : 29; Hayakawaら、J. Exp. Med. (1983)
157 : 202 〕で染色した。５×１０5 個のＴ細胞を、
１μｇのビオチン−接合ＫＪ１６および１μｇのフルオ
レセイン−接合ＧＫ１．５と共にインキュベートし、続
いてテキサスレッド−アビジンと共にインキュベートし
た。対数増幅器を備えた二重レーザーＦＡＣＳIV（Beck
ton Dickinson Immunocytometry, Fullerton, CA）にお
いて免疫蛍光分析を行った。二色の染色データは“カウ
ンタープロット”として得られ、ここで細胞当りの緑お
よび赤色の蛍光のレベルが二次元表面上の位置を限定す
る。
【００５９】サザン分析。ＴＣＲプローブＶβC5.1は、
Ｖβ8.1 （ＶβC5.1）の２８０bpのＰｓｔＩ−ＰｖｕII
サブクローンである〔Pattenら、Nature (1984) 312 :
40〕。０．５kbのＰｖｕII断片である、ＤＮＡプローブ
５′ＶβC5.2（カリフォルニア州，スタンフォードのス
タンフォード大学の M. M. Davisから入手）は、Ｖβ
8.2 の２kb ５′側に位置する。Ｊβ2 −特異的プロー
ブは、１．２kbのゲノムのプローブであり、Ｊβ
2.1 2.7 を包含する〔 Chienら、Nature (1984) 309 :3
22 〕。肝臓およびＴ細胞のＤＮＡは、標準法（Kaiser
およびMurray, 1985, DNA Cloning : A Practical Appr
oach, Ｉ巻、 M. Glover編、 IRL Press Limited, Oxfo
rd, 第 38-39頁）を使って単離された。１０μｇのＤＮ
Ａを含む各試料を、ＸｂａＩまたはＨｉｎｄIII のどち
らかで完全消化し、０．８％アガロースゲル上で分離
し、そしてニトロセルロースフィルターに移した。この
フィルターを５０％ホルムアミド、５×ＳＳＰＥ、１０
０μｇ／mlのサケ精子ＤＮＡ、１×Denhardt溶液、０．
１％ＳＤＳおよび１０mMトリス（pH８．０）中４２℃に
て４時間プレハイブリダイズせしめた。ハイブリダイゼ
ーションは、ヘキサマー−感作プローブ５×１０6 cpm
／mlを含む同緩衝液中４２℃にて２０時間行われた。こ
のフィルターを２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中室温で洗
浄した。これを０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中６０
℃にて各１時間さらに２回洗浄した。
【００６０】ＥＡＥの誘発。脳炎誘発性ＭＢＰ−特異的
Ｔ細胞クローンＰＪＲ−２５によるＥＡＥの誘発は、Za
mvilら、Nature (1985）前掲；Zamvilら、J. Exp. Med.
(1985) 前掲；において以前記載されたようにして行っ
た。受容個体（ＰＬＳＪ）Ｆ 1 マウスにｍＡｂの腹腔内
注射の６時間後、クローンＰＪＲ−２５のFicoll分離さ
れた細胞５×１０6 個を静脈注射した。ＥＡＥはZamvil
ら、Nature (1985）前掲；Zamvilら、J. Exp. Med. (19
85) 前掲にて記載されたように等級づけされた：０、Ｅ
ＡＥの徴候なし；１、尾の色調の減少のみ；２、軽い不
全対麻痺；３、中度の不全対麻痺；４、完全な不全対麻
痺；５、瀕死。
【００６１】結果 ＮＨ2 −末端ＭＢＰ−特異的Ｔ細胞ＴＣＲ β鎖の発現 ２０個のミエリン結合タンパク質（ＭＢＰ）−特異的Ｔ
細胞クローン（Ｌ３Ｔ４+ ，Ｌｙｔ２- ）を、この研究
において調べた。これらのクローンのうち１８個は１４
個体のホモ接合体ＰＬ／Ｊマウスから単離され、そして
２個のクローンは単一の（ＰＬＳＪ）Ｆ1 マウスから単
離された。これらのクローンは、異なる形態のＭＢＰお
よびＭＢＰペプチドで免疫処置後に単離された。２０の
クローン全てが、同じＮＨ2 −末端ノナペプチド特異性
およびクラスII（Ｉ−Ａu ）制限を分けもっている。そ
れらは外来のＭＨＣクラスII分子に対してアロ反応性で
はない。これらのクローンのＴＣＲ β鎖遺伝子の発現
は、ＴＣＲ Ｖβ8 遺伝子サブファミリーに対して特異
的なｍＡｂを使って調べた。ＴＣＲ−特異的ｍＡｂＫＪ
１６．１３３〔 Haskinsら (1984) 、前掲〕は、ＴＣＲ
Ｖβ遺伝子サブファミリー〔ＶβC5としても知られて
いる（Pattenら、前掲）〕の２つの構成員、Ｖβ
8.1 （ＶβC5.1）およびＶβ8.2 （ＶβC5.2）の発現に
かかわる決定基を認識する〔Behlkeら、J. Exp. Med.
(1987) 165 : 257 〕。ＫＪ１６表現型は、ＰＬ／Ｊ
Ｔリンパ球の１６％により発現される。対照的に、ＳＪ
Ｌ／ＪマウスはＶβ8 （ＫＪ１６）サブファミリーを発
現しない。６つの代表的なＴ細胞クローンについてＫＪ
１６を有するＦＡＣＳ−染色パターンのうち、４個がＫ
Ｊ１６ + であり、そして２個がＫＪ１６- であると決定
された。１８個のＰＬ／Ｊクローンのうち、１４個（７
８％）がＫＪ１６+ である（第Ｉ表）。ＫＪ１６+ （Ｖ
β8 + ）クローンの高い比率は、同じＴ細胞系から単離
された複製のシスタークローンを調べていることから人
為結果ではない。２つのクローンが示されるこれらの細
胞系について（第Ｉ表）、両クローンはその抗体反応性
においてかＴＣＲβ鎖遺伝子再配列においてかどちらか
で異なっていた。従って、７８％のＫＪ１６+ クローン
が最小である。付加的にＮＨ2 −末端ＭＢＰ−特異的シ
スタークローンを調べると、８５％がＫＪ１６+ （Ｖβ
8 + ）である。さらに、ＫＪ１６ - クローンは他のｍＡ
ｂ、即ちＶβ8 サブファミリーのＶβ8.1 ，Ｖβ8.2 お
よびＶβ8.3 (Behlkeら、前掲) の全てのメンバーの発
現に関連するＴＣＲ決定基を認識するＦ２３．１（Stae
rzら、J. Immunol. (1985) 134 : 3994 ）、で染色され
ない。
【００６２】ＴＣＲ Ｖβ8 遺伝子サブファミリーの優
勢的利用は、生体外クローニングの人工産物ではない。
増殖性Ｔ細胞応答は、Ｌ３Ｔ４+ ／Ｖβ8 + およびＬ３
Ｔ４ + ／Ｖβ8 - 亜集団へＬ３Ｔ４+ リンパ節細胞を分
類するＦＡＣＳ後、ＭＢＰ１−１１（ＭＢＰの１−１１
番目のアミノ酸）−感作ＰＬ／Ｊマウスから試験され
た。２つの別々の実験において、増殖性Ｔ細胞応答の＞
９０％がＶβ8 + 亜集団に起こる。ＭＢＰ １−１１−
感作リンパ節細胞のＶβ8 - 亜集団はＭＢＰ−１１に応
答しないが、この亜集団は正の対照、ＰＰＤ〔ヒト結核
菌（Mycobacterium Tuberculosis）の精製タンパク質誘
導体〕に応答する。従って、生体外で単離されたＴ細胞
クローンと一次培養物との両方を調べることにより、Ｍ
ＢＰのＮＨ2 末端に応答する自己免疫Ｔリンパ球におい
てＴＣＲ Ｖβ8 サブファミリーの優先的利用があるこ
とが示された。
【００６３】ＮＨ2 −末端ＭＢＰ−特異的Ｔ細胞クロー
ンのＴＣＲ β−鎖の遺伝子分析 ＮＨ2 −末端ＭＢＰ−特異的ＫＪ１６+ Ｔ細胞クローン
が同じβ鎖Ｖ−Ｄ−Ｊの組合せを使うかどうかを決定す
るため、そしてＶβ8 サブファミリーのどのメンバーが
使われるかを同定するために、サザンブロット分析を利
用した。幾つかのそれらのクローンから単離されＸｂａ
Ｉ消化されたゲノムＤＮＡのブロットを、Ｖβ8 （Ｖβ
C5）サブファミリーに特異的でありＶβC5.1と命名され
たプローブでスクリーニングした。このプローブは、３
つのＶβ8 遺伝子全てにハイブリダイズし、Ｖβ8.1 は
Ｖβ8.2 およびＶβ8.3 に対してそれぞれ９２％および
８５％相同性である〔 Barthら、Nature (1985) 316 :
517 〕。ＸｂａＩで消化されたジャームラインＤＮＡに
おいて、Ｖβ8.1 ，Ｖβ8.2 およびＶβ8.3 遺伝子は、
別々の１０．０kb，５．５kbおよび３．９kbの断片とし
てそれぞれ位置する。ＫＪ１６+ クローンＰＪＲ−２
５，ＰＪＢ−１８およびＰＪｐＲ−６．２のＶβ8 サブ
ファミリーメンバーの再配列があることが観察された。
全てのＶβ8 メンバーについてのジャームライン配列は
ＫＪ１６- クローンＰＪｐＲ−６．４について観察され
る。それらの再配列されたバンドのサイズは、Ｖβ8.2
を使うＫＪ１６+ クローン全てに一貫している。この可
能性を確認するために、ＸｂａＩで消化されたＤＮＡの
ブロットを、Ｖβ8.2 の２kb ５′に位置する０．５kb
のＰｖｕII断片（ M. M. Davis, スタンフォード大学,
スタンフォード, CAから入手可能) を用いて探索した。
この０．５kbのプローブを使って検出される再配列はＶ
β8.2 の利用に特異的である。Ｖβ8.2 遺伝子の再配列
は４つのＫＪ１６+クローンの全てについて観察され、
この０．５kbプローブとのハイブリダイゼーションによ
り調査された。同様にして試験された他のＫＪ１６+ ク
ローン、脳炎誘発性クローンＰＪｐＢＲ−３．２（第Ｉ
表）もまた、ＴＣＲ Ｖβ8.2 を利用する。
【００６４】ＸｂａＩで消化されたＤＮＡに見られる断
片のサイズは、Ｊβ2 遺伝子座のメンバーの利用と一貫
している。これを確認するために、ＨｉｎｄIII で消化
されたＤＮＡからブロットを作成した。Ｖβ8.2 および
Ｖβ8.3 は両方とも同一の９．６kbのＨｉｎｄIII 断片
上に位置する。Ｖβ8.1 は１．２kb断片上に位置する。
Ｖβ8.2 を利用し、Ｊβ1 を伴う再配列は１３−１４kb
のＨｉｎｄIII 断片を生じさせ、一方Ｊβ2 を伴う再配
列は８−１０kbのＨｉｎｄIII を生じさせる。Ｈｉｎｄ
III で消化されたＤＮＡから作成されたブロットを、プ
ローブＶβC5.1（Ｖβ8.1 ）およびＪβ2 −特異的プロ
ーブ（ Chienら、前掲) とハイブリダイズさせた。Ｖβ
8.1 を含む１．２kbの断片をこれらのゲルから移した。
Ｊβ2 およびＶβC5.1（Ｖβ8.1 ）プローブの両者との
ハイブリダイゼーションにより認められる再配列バンド
は８．５−９．５kbであり、これはＶβ8.2 の各再配列
がＶβ8.2 ＤＪβ2 であることを示す。ＶβおよびＪβ
プローブを使って二つの再配列パターンが見られ、これ
は第二の遺伝子座において異なるＪβ遺伝子が使われな
ければならないことを示す。ＥｃｏＲＶブロットの結果
は、２つの別々のＪβ遺伝子の利用を示した。クローン
ＰＪＲ−２５の再配列はＰＪＢ−１８のものに似てお
り、そしてクローンＰＪＢ−２０の再配列はＰＪｐＲ−
６．２と同じである。
【００６５】Ｔ細胞クローンＰＪＢ−１８は、両方の相
同染色体上にＶβ8 遺伝子座に関係するＴＣＲ β鎖の
再配列を有する。１つの再配列はＶβ8.2 を利用し、そ
して別の再配列はＶβ8.3 の利用に一致する。２つのＶ
−Ｄ−Ｊ再配列はジャームラインのＶβ8.1 およびＶβ
8.2 の両方バンドの削除をもたらす。Ｔ細胞クローンＰ
ＪｐＲ−６．２は、一方の染色体上のＶβ8 遺伝子サブ
ファミリーの全てのメンバーを除去しており、そして他
方の染色体上のＶβ8.2 に再配列を有し、その染色体上
のＶβ8.3 遺伝子の１つのジャームラインコピーを残し
ている。Ｊβ1−特異的プローブを用いて、このクロー
ンが他方の染色体上のＶ−Ｄ−Ｊ再配列のためにＪβ1
遺伝子を利用することが示された。両方の染色体ともＴ
ＣＲ遺伝子を再配列し得るが、対立排除に従って一方だ
けが生産的である。ＰＪＢ−１８およびＰＪｐＲ−６．
２についての２つの再配列のうち、Ｖβ8.2 −含有再配
列が機能的なものであるに違いない。何故なら、２つの
クローンとも、Ｖβ8.1 およびＶβ8.2 を認識するが、
Ｖβ8.3 を認識しない、ＫＪ１６と反応するからであ
る。１つのマイナーな貢献者として、同じクラスII制限
を有するミエリン結合タンパク質のＮ端に特異的なクロ
ーンにおいて別のＶβファミリーＶβ4 が同定されてい
る。
【００６６】抗−ＴＣＲ Ｔ細胞レセプターＶ領域抗原
によるＥＡＥの防御 受容個体（ＰＬＳＪ）Ｆ1 マウスに、Ｖβ8 サブファミ
リーの３メンバー全ての発現に関与するＴＣＲ決定基を
認識するＤＥＡＥ−カラム精製されたモノクローナル抗
体Ｆ２３．１（Staerzら、前掲）５００μｇを腹腔内注
射した。対照マウスには１．０mlのＰＢＳを腹腔内注射
した。６時間後、受容個体のマウスに５×１０6 細胞数
の脳炎誘発性クローンＰＪＲ−２５を注射した。２人の
別々の観察者によりマウスを毎日調査した。ＥＡＥの重
度に次のような等級をつけた：０、ＥＡＥの徴候なし；
１、わずかに尾の調色が減少；２、軽い不全対麻痺；
３、中度の不全対麻痺；４、完全な不全対麻痺；５、瀕
死。この実験の結果を下表に示す。
【００６７】 第II表 抗原特異的ＴＣＲに特異的なｍＡｂの生体内投与によるＥＡＥの誘発の防御 ─────────────────────────────── 実験 Ｆ２３．１ 発生率 重度 発生の日 １ ＋ ０／６ −− −− − ６／６ ３．５ ４２ ２ ＋ ０／５ −− −− ＋ ０／５* −− −− − ５／５ ４．０ ２７ ─────────────────────────────── ＊ ＰＪＲ−２５の注入後１４日目に５００μｇのｍＡ
ｂ Ｆ２３．１を注入。
【００６８】対照的に、Ｖβ8 サブファミリーを欠くＳ
ＪＬ／ＪマウスへのＦ２３．１の投与はＥＡＥを防御し
ない。ＫＪ２３ａ〔 Kepplerら、Cell (1987) 49 : 26
3〕を、ミエリン塩基性タンパク質ペプチドｐ８９−１
０１と反応性のＴ細胞系を与えたＳＪＬ／Ｊマウスに投
与すると、Ｆ２３．１を与えたものの１０／１２匹に比
べて０／４匹のマウスがＥＡＥを発生した。ＫＪ２３ａ
はＶβ17a を認識する。Ｖβ17a はヒトのＶβ4 と相同
であり、一方Ｖβ8.2 はヒトのＶβ12と相同である〔 L
aiら、Nature (1988) 331 : 543 〕。
【００６９】次の実験では、（ＰＬＳＪ）Ｆ1 マウスに
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）においてミエリ
ン塩基性タンパク質ペプチドｐ１−１１を与えた時、Ｅ
ＡＥが防御され得るかどうかを決定した。ＣＦＡ中のｐ
１−１１は、Ｖβ8.2 ＴＣＲ遺伝子ファミリーを利用す
るＴ細胞クローンはもちろん、ｐ１−１１を認識するが
Ｖβ8.2 を再配列しないクローンも誘導する。ｐ１−１
１に反応性のＴ細胞クローンの７８％（１４／１８）が
Ｖβ8.2 を再配列し、そしてフローサイトメトリーにお
いてモノクローナル抗体ＫＪ１６およびＦ２３．１で染
色され得る。マウスは完全フロイントアジュバント中の
ｐ１−１１による処置の１日前、１日後および９日後に
５００μｇのＦ２３．１を腹腔内に与えられた。対照マ
ウスは、Ｆ２３．１に匹敵するイソタイプである非−交
差反応性マウスモノクローナル抗体Ｌｅｕ ５ｂを与え
られた。Ｆ２３．１を受けた１／１９匹のマウスがＥＡ
Ｅを発生させたが、Ｌｅｕ ５ｂを与えられた１０／２
０匹のマウスはＥＡＥを発生させ、そして麻痺になった
（ｐ＜０．００１）。これらの結果は、多発性硬化症の
モデルであるＥＡＥの発生において、Ｖβ8.2 が重大で
あり、そしてＥＡＥを誘発し得るＶβ8.2 陰性クローン
への脱出が起こらないことを示す。
【００７０】抗−ＴＣＲ Ｖ領域抗体を用いたＥＡＥの
逆転 以前記載されたようにしてＴ細胞クローンＰＪｒ２５に
よりＥＡＥを誘発せしめた〔Zamvilら、Nature (1986)
324 : 258 〕。治療は、マウスが初めに麻痺を現わした
時から２４時間以内にｍＡｂ Ｆ２３．１を用いて開始
された。（ＰＬＳＪ）Ｆ1 マウスを、Ｆ２３．１を受け
ている１６匹のマウスと、ＣＤ２抗原に反応性の対照に
匹敵するイソタイプであるＬｅｕ ５ｂを受けている１
６匹の麻痺状態のマウスの２グループに無作為抽出し
た。マウスに麻痺の始まりの２４時間以内次いで７２時
間後の２回のモノクローナル抗体（１００μｇ）の注射
をした。Ｆ２３．１による処置の開始の９６時間以内
に、マウスはその麻痺の顕著な逆転を示し、１６匹のう
ち１３匹が治療開始１０日後には完全に病気を免れた。
対照動物は、治療開始後４０日間の観察の間、麻痺のま
まであった。ｍＡｂ Ｆ２３．１を与えられた動物に３
５日目に１度再発が認められた。完全フロイントアジュ
バント中のミエリン塩基性タンパク質によって（ＰＬＳ
Ｊ）Ｆ1 マウスにＥＡＥを誘導した時にも、同様な結果
が認められた。
【００７１】麻痺が現れた後、マウスにＦ２３．１（抗
−Ｖβ8.2 ）またはＫＪ２３ａ（抗−Ｖβ17a ）を０．
２mg腹腔内に与えた。ＫＪ２３ａは、ミエリン塩基性タ
ンパク質ｐ８９−１０６を与えられたＳＪＬ／Ｊマウス
において、Ｖβ17a 陽性Ｔ細胞により誘導されたＥＡＥ
を防御する。Ｆ２３．１を与えられた１９匹のマウスの
うち１２匹が７２時間以内に正常に戻り、一方ＫＪ２３
ａを与えられた２２匹のマウスのうち２１匹は７２時間
後も引き続き対麻痺のままであった。１９匹のＦ２３．
１−処置されたマウスのうち６匹においては、次の二週
間に渡って再発が起こり、一方２２匹のＫＪ２３ａ−処
置されたマウスのうち２１匹は麻痺症状のままであっ
た。
【００７２】これらの結果は、ミエリン塩基性タンパク
質の脳炎誘発性ＮＨ2 −末端に応答する自己免疫におい
て、制限されたＴＣＲ β鎖発現が存在することを示
す。ＴＣＲ Ｖβ8 サブファミリー、特にＶβ8.2 の優
勢的発現が存在する。これらの結果は更に、ＴＣＲ Ｖ
β8 −特異的モノクローナル抗体の生体内投与が、多発
性硬化症のモデルであるＥＡＥを防御または逆転し得る
ことを示す。従って、自己凝集性Ｔ細胞が同定され得る
ような臨床的状況において、ＴＣＲ Ｖ領域に対する抗
体が高特異的な療法形態を提供し得る。
【００７３】上の結果から、本発明は、自己免疫疾患の
診断、予防および治療に利用することのできる、新しい
見識を提供することが明らかである。従って、特定の自
己免疫疾患になる個体の傾向を示すことの可能な配列が
同定され得、そこで初期の関与がこの病気の悪化を防ぐ
かまたは有意に減少させることができる。従って、多発
性硬化症、ＳＬＥ、糖尿病等のような衰弱する病気にお
ける予防および治療のための機会が存在する。診断およ
び処置のために使用される方法は、よく確立されたプロ
トコールおよび技法に従ってもよく、本発明に従って提
供される物質と共に、一般の試薬を使ってもよい。こう
して、本発明は、前記の自己免疫疾患を監視しそして処
置することにおける容易さを考慮している。
【００７４】医学、免疫学、ハイブリドーマ工学、薬学
および／または関連分野の業者に明らかである、本発明
を実施するための前記方法の改変は、特許請求の範囲内
である。
【００７５】今まで理解の明確化のために説明および実
施例により幾らか詳細に記載してきたが、特許請求の範
囲内で幾つかの変更および改良を行えることは明らかで
あろう。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｇ０１Ｎ 33/564 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/68 33/577 Ｂ Ｇ０１Ｎ 33/564 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 33/577 Ａ６１Ｋ 37/02 // Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｃ (Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91） (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:91） (72)発明者 スコット エス．ザンビル アメリカ合衆国，カリフォルニア 94002, ベルモント，ベルバン ドライブ 1900 (72)発明者 デニス ジェイ．ミッチェル アメリカ合衆国，カリフォルニア 95037, モーガン ヒル，オーク グレン 16880

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 自己免疫疾患に関連する哺乳類同系細胞
    上へのリンパ球介在アタックを抑制する方法であって、
    リンパ球および同系の標的細胞または標的タンパク質を
    含んで成る細胞のグループに、Ｔ細胞レセプターが制限
    される前記標的細胞の主要組織適合性抗原または前記標
    的タンパク質へのＴ細胞レセプターの結合を妨害する化
    合物の抑制量を添加し、ここで前記化合物が、前記自己
    免疫疾患に関連する前記Ｔ細胞レセプター可変領域遺伝
    子座によりコードされるアミノ酸配列を含んで成る、方
    法。
  2. 【請求項２】 前記化合物が、前記アミノ酸配列と結合
    する抗体である、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記化合物が、前記遺伝子座によりコー
    ドされる前記アミノ酸配列と実質的に同じアミノ酸配列
    を有する第二のペプチドであり、前記第二のペプチド
    は、前記組織適合性抗原との結合について前記アミノ酸
    配列と競争する、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記細胞のグループが、哺乳類宿主の組
    織および血液を含んで成る、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記組織が、グリア組織および前記リン
    パ球アタックグリア細胞の部分である、請求項４に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 Ｔ細胞可変領域レセプター遺伝子座に特
    異的なモノクローナル抗体であって、該遺伝子座が自己
    免疫疾患になる傾向と関連がある、モノクローナル抗
    体。
  7. 【請求項７】 前記モノクローナル抗体が、マウスのＶ
    β8 領域またはヒトのＶβ12領域中の遺伝子座と結合す
    る、請求項６に記載のモノクローナル抗体。
  8. 【請求項８】 前記モノクローナル抗体が、マウスのＶ
    β17領域またはヒトＶβ4 領域中の遺伝子座と結合す
    る、請求項６に記載のモノクローナル抗体。
  9. 【請求項９】 自己免疫疾患に関連する座を含んで成る
    Ｔ細胞レセプターの可変領域よりも大きくないＴ細胞レ
    セプターのアミノ酸配列を含んで成るペプチド。
  10. 【請求項１０】 前記座がヒトのＶβ12またはＶβ4 領
    域である、請求項９に記載のペプチド。
  11. 【請求項１１】 薬理学上許容される担体中に、自己免
    疫疾患に関連する同系細胞のＴ細胞アタックを抑制する
    量において請求項６に記載のモノクローナル抗体を含ん
    で成る薬理学的組成物。
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