JPH0273074A - 抗過コレステロール血症テトラゾール―１―イル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なテトラゾール−１−イル化合物を提供す
るものであり、その化合物は酵素３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリルコエンザイムＡ　（ＥＭＧ−Ｃｏ　Ａ
　）レダクターゼの阻害剤として有用であり、それゆえ
過コレステロール血症、通りボタンバク血症及びアテロ
ーム性動脈硬化症の治療及び予防に有用である。本発明
はまたそのテトラゾール−１−イル化合物の新規な製造
方法及びその合成中間体を提供するものである。 〔従来技術〕 天然の醗酵生産物であるＡ、　Ｅｎｄｏ、　ａｔ　ａｌ
　、ノｏ　ｓ　ｒｎａ　ｔｏｆΔｖａｔｉｂｉｏｔｉｃ
Ｊ、２９．１３４６−１３４８（１９７６）によって見
つけられたコンパクチン（ｔ’ｏｍｐａｔ　ｔ　ｉｎ　
）　（Ｒ＝Ｅ）及びＡ、Ｗ／、　ＡＬｂａｒｔｓ、　ａ
ｔ　ａＬ、　／、　Ｐｒｏｃ、ＮａｔＬ。 Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、、７７．３９５７（１９８０）に
よって見つけられたメビノリ７　（Ｍａｇｉｎｏｌ　ｉ
ｎ　）　（Ｒ＝Ｃ’ｌｉ、）は大変に活性な抗過コレス
テロール血症剤であり、それはヒトを含めた踊乳動物に
おいてｆｌ！ｌ　素Ｅ　Ｍ　Ｇ　−Ｃ”　ｏ　Ａレダク
ターゼ、反応速度を律している酵素及びコレステロール
生成を制御しているポイントを阻害することによりコレ
ステロールの生合成を抑制する。コンパクチン（Ｒ；Ｅ
）及びメビノリン（Ｒ＝ＣＨ，；ラバスｐｆン（Ｌｏｖ
ａａｔａｔｉ％）＋！：シテモ’１ｆｉｌられる）は次
に示される構造式を持っている：コンパクチン、Ｒ，−
Ｈ メビノリン、　　Ｒ＝ＣＥ３ 過コレステロール血症の治療に有用な構造的に関連を有
する多くの合成化合物が特許及び他の文献においてもま
た開示されている。最も密接に関連した合成技術として
は次のようなものがあげられる二 ５、Ｍｉｓｔ％ｉ、ａｔａＬ、に与えられた１９８０年
４月ｉｓＢ発行の米国特許第４，１９８，４２５号は過
脂肪血症の治療に有用な新規なメバロノラクトン誘導体
を開示し、それは次の一般式を有する。 １９８４年６月７日に発行された国際特許臼ｍρ′０８
４１０２１．３１号には次式の構造式を有するメバロノ
ラクトン類縁体が記載されている： ｓ （上式中Ａは直接結合、メチレン基、エチレン基、トリ
メチレン基又はビニレン基で、Ｒ３、Ｒ４及びＨａは種
々の置換基を表わす。） バ１ で、他方は第−級又は第二級のＣ，、アルキル基、Ｃ１
−、シクロアルキル基又はフェニル−ＣＣＨｔ）％−基
で、ｘｋｌ　　（”ｔ）ｗ　　％又ハＣＥ−ＣＥ　ｌ＆
ｊテ：九は０．１．２又は３で； Ｒｉα及びＲ６は種々の置換基を表わす）。 １９８４年８月２日に発行された国際特許出願ＷＯ３４
１０２９０３号には次の構造式を有するメバロノラクト
ン類縁体が記載されている： Ａ ■Ｂ。 （上式中Ｘは−（Ｃ＃２）％−基又は Ｊ、Ｍｅｔｔ、Ｃｈｍ悔、、２８．３４７−３５８（１
９８５）において、Ｇ、Ｅ、　Ｓｔｏｋｋｍｒ、　ａｔ
　ａｌ、　は一連の５−置換３．５−ジヒドロキシペン
タン酸及びその誘導体の製造法及び試験法を報告してい
る。 Ｊ、Ｍａｄ、Ｃ五−鴨０．２９，１５９−１６９（１９
８６）において、Ｗ、Ｆ　、　Ｅｏｆｆｍａｎ、　ｇｔ
　　ａＪ　、　　は、一連の７−（置換アリール）−３
，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（ヘプタン酸）及
びそのラクトン誘導体の製造法及び試験法を記載してい
る。その一連の報告されたもののうち好ましい化合物の
一つは次なる構造式を持つものである：又は３で、ｑは
共に０又はその一方が０で、他方が１で、ｌ Ｊ　、　Ｍａｄ　、　Ｃｈａｒｍ、　、　２９．１７０
−１８１（１９８６）において、Ｇ、Ｅ、　５ｔｏｋｋ
ａｒ、　ａｔ　ａｌ、　　は、一連の７−〔３，５−ジ
置換（１、１’−ビフェニルター２−イル〕−３，５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸及びそのラクトン類の合
成について報告している。この論文で報告されている好
ましい化合物のうちの二つは次なる構造式を持つもので
ある： Ｊ、Ｒ，Ｉｌ’ａｒａｉｓｇ　に与えられた１９８６年
９月２３日発行の米国特許第４，６１３，６１０号には
、過リポプロティン血症及びアテローム性動脈硬化症の
治療に有用なメバロノラクトンのピラゾール類縁体及び
その誘導体が記載されており、それは次の一般式を持っ
ている：Ｒ・ Ｒ′ （上式中Ｘは−（ＣＢｔ）％−基、−ＣＩＩ＝ＣＩｉ−
基、−ＣＩｉ＝Ｃ１１−Ｃ１１，−基又は−〇Ｈ，−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−基で；ちはＯｌｌ、２又は３で、ＲＩ、Ｒ１
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ？及びＺは種々の置換基
を表わす）。 １９８６年１２月４日発行の国際特許用１ａＷＯ８６１
０７０５４号には次なる一般式を有するメバロノラクト
ンのイミダゾール類縁体が記載されている：で、そのＲ
４〜Ｒ１！　　は檜々の置換基であり：Ｘは−（ＣＢＪ
ｍ−基、−ｃｈ＝ｃｉｔ−基、−ＣＩＩ＝Ｃ１ｉ−ＣＭ
、基又は−Ｃ１ｉ。 −ＣＭ＝ＣＥ、−基で、惰は０．１．２又は３で、１ｊ ｓ （上式中Ｒ′、Ｒ２及びＲ１は不★炭素原子を含有して
いないＣ２−６アルキル基、Ｃ’３−？シクロアルキル
基、アダマンチル−１基、史にＲ１はスチリル基である
ことができるか、又はＲ１，Ｒ２及びＲ３にそれぞれ Ｂ、Ｄ、Ｒｏｔｋ　に与えられた１９８７年７月２１日
発行の米国特許第４，６８１，８９３号にはある種のビ
ロール−１−イル化合物が記載されており、それはコレ
ステロール血症低下剤及び脂肪血症低下剤として有用で
あり、次なる一般式を有している二 （上式中Ｘ　バー〇Ｍ、−基、−ＣＢ、ＣＭ、−基、−
ＣＭ、Ｃ１ｉ、ＣＥ。 −基又は−Ｃ１ｉ、ＣＢ　（ＣＥ、　）−基で；Ｒ’、
Ｒ”、Ｒ３及びＲ４は種々の置換基を表わす）。 Ｂ、Ｄ、Ｒｏｔｈ　ｇｇ　ａｌ、に与えられた１９８８
年４月５日発行の米国特許第４，７３５，９５８号には
ある種のピロール−１−イル化合物が記載さね−それは
コレステロール血症低下剤及び脂肪血症低下剤として有
用であり、次なる一般式を有している： ａｔ （上式中Ｒ＋　、　Ｒｔ、Ｒｓ及びＨ−ｔは種々の置換
基を表わす）。 〔発明の開示〕 本発明は新規な次式の化合物 （上式中Ｒ，Ｒ１、Ｒ１、Ｒ”　、及びＲ４は下記にお
いて定義されるものである） を提供することにあり、その化合物は酵素３−ヒドロキ
シ−３−メチル−グルタリル　コエンザイムＡ（ＥＭＧ
−Ｃｏ　Ａ　）　　レダクターゼの阻害剤として有用で
あり、過コレステロール血症、過リポタンパ２皿症及び
アテローム性動脈硬化症の治療に有用である。本発明は
、また有用な中間体、その製造法及び式■の化合物の人
造法を提供することにある。 より詳細に説明すると、本発明は新規なテトラゾール−
１−イル化合物を提供することにあり、その化合物は酵
素Ｊ　ｊｆ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａレダクターゼの阻害剤であ
り、過コレステロール血症、遇リポプロティン血症及び
アテローム性動脈硬化症の治療に有用であり、次なる式
を有している：（上式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は
それぞれ独立に水素原子、ハロケンＷ子、Ｃ１４アルキ
ル基、Ｃｌ−４アルコキシ基又はトリフルオロメチル基
で； Ｒは、水素原子又はフェニル基で； ７＜ｓは、水素原子、加水分解し５るエステル基又は非
毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンである
）。 本発明は、式Ｉの化合物の製造法及び式Ｉの化合物の製
造用中間体をも提供する。 明細書及び特許請求の範囲に使用されている（％に格別
の指示のない限り）用語ｒ’ｔ−ａアルキル基」、ｒ’
ｔ−ａアルキル基」及び「Ｃ，−４アルコキシ基」は、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、Ｃ−ブチル基、アミル基、ヘキ
シル基、等のような非分枝鎖又は分枝鎖のアルキル基又
はアルコキシ基を意味する。好ましくは、これらの基は
１個〜４個の炭素原子を含有し、更に好ましくは１個又
は２個の炭素原子を含有している。特別な場合に特定す
る場合を除き、明ａ−ｖ及び特許請求の範囲において用
いられている用語［）・ロゲン原子」は塩素原子、弗素
原子、臭素原子及びヨード原子を含むことを意図してい
るが、明細書及び特許請求の範囲において用いられてい
る用語「ハライド」は、クロライド、ブロマイド及びア
イオダイドの陰イオンを含むことを意図している。明細
書及び特許請求の範囲（おいて用いられている用語「非
毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオン」とは
、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグ。 ネシウムのような非毒性のアルカリ金属塩、アンモニウ
ム塩及びトリアルキルアミン、ジベンジルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン及
びカルボン酸の塩を形成するのに用いられている他のア
ミン類のような非毒性のアミンとの塩を含むことを意図
している。他に規定されていない限り、本明細書及び特
許請求の範囲において用いられている用語「加水分解し
うるエステル基」とは、ＣＩ−、アルキル基、フェニル
メチル基及びビパロイロキシメチル基のような生理条件
下で生理的に許容しうる加水分解しうるものであるエス
テル基を含むことを意図している。 式Ｉの化合物において、本明細書及び特許請求の範囲に
おいて用いられた構造式に示されているようにすべての
二重結合はトランス配置、すなわち（Ｅ）であることが
意図されている。 本発明の化合物は１個又は２個の不斉炭素原子を持ちう
ろことから、本発明は、明細書及び特許請求の範囲に記
載されているように式■の化合物のエナンチオマー型及
びジアステレオマー型の可能なものすべてを包含してい
る。２個の不斉中心を含有している式！の化合物は、Ｒ
Ｒエナンチオマー、ＳＳエナンチオマー、ＳＲエナンチ
オマー及びＳＳエナンチオマーとして表わされる４個の
立体異性体を生ずる可能性を有する；４個の立体異性体
全部は本発明の範囲内であることが考慮される。特に、
３位及び５位に水酸基を持つ２個の不斉炭素原子を持つ
式■の化合物は、（３Ｎ、５Ｓ）立体異性体、（３５Ｓ
Ｎ）立体異性体、（３Ｒ１５Ｒ）立体異性体及び（３Ｓ
、５Ｓ）立体異性体として表わされる４個の立体異性体
を生ずる可能を有する。 本明細書及び特許請求の虻四におし・て用いられている
ように、用語ｒ（ｔ）−エリスロＣ（ｔ）−ｇｒｙｔｈ
ｒｏ　〕Ｊとは、（３Ｒ，５５）エナンチオマー及び（
３，５Ｓ）＜）エナンチオマーの混合物を含むことを意
味し、用語［（±）−スレオ〔（±）−ｔｈｒｇｏ　〕
Ｊとは、（３Ｒ，５Ｒ）エナンチオマー及び（３，５Ｓ
，Ｓ）エナンチオマーの混合物を含むことを意味してい
る。（３Ｒ，５Ｓ）のような単一の表示を用いた場合大
体は１個の立体異性体を含むことを意味してし・る。式
Ｉの化合物のラクトン型のものは、またその４位及び６
位て不斉炭素原子を持ち、その結果生ずる４個の立体異
性体は、（４Ｒ，５５）、（４，５，６Ｒ）、（４Ｒ１
６Ｒ）及び（４Ｓ、６．５）の立体異性体として表わさ
れうる。 本例？１Ｈｉ書及び特許請求の範囲において用いられて
いるように、用語「トランス」ラクトンとは（４Ｒ，６
，５）及び（４，５，６Ｒ）のエナンチオマーの混合物
を含むことを意味し、用語「シス」ラクトンとは（４，
Ｒ、５Ｒ）及び（４５Ｓ，５）のエナンチオマーの混合
物を含むことを意味する。異性体の混合物はそれ自体公
知の方法、例えば、分別結晶法、吸着クロマトグラフィ
ー法又はその他の適当な分離方法により個々の異性体に
分離することができる。 得られたラセミ体は適当な塩形底基を導入した後通常の
方法で、例えば、光学活性な塩形成試薬とのジアステレ
オ異性体塩の混合物を形成し、その混合物をジアステレ
オマー塩に分離し、その分離された塩を遊離の化合物に
かえることにより、対掌体に分離することができる。そ
の可能なエナンチオマー型のものもキーラル（ｅｈｉｒ
ａＬ　）高圧液体クロマトグラフィーカラムを通して分
別すること九より分離しうる。 もし式Ｉの化合物の（＋）異性体を製造することが望ま
れるなら、本発明の合成性）異炸体は当業者忙よく知ら
れた分割法により分割することができる。この群の一般
的な化合物の分割法の例としては、Δ、に、Ｗｉｌｌａ
ｒｔｉ　ａｔ　ａｌ。 に与えられた１９８３年３月１日発行の米国特許第４．
３７５．４７５号にはラセミ体性）トランスラクトンを
過剰のｄ　−（＋）−α−メチルベンジルアミン（又は
相当する１−（−）−α−メチルベンジルアミン）と反
応させ、得られた２個のジアステレオ異性体アミンを分
離し、例えば、相当するナトリウム塩に加水分解するこ
とからなる分割法が記載されている。次に得られた塩は
慣用の方法により相当する酸、エステル及びラクトンに
変えられうる。好ましくは、式Ｉの化合物の光学活性エ
ナンチオマーは立体選択的な合成法（よつ製造でき、そ
の方法のいくつかは本明細書に記載されている。光学活
性試薬を本明組ｔに記載された適当な中間体と組み合わ
せて用いると式Ｉの化合物の所望のエナンチオマーを製
造しうる。 式Ｉの化合物は元素分析によって主に確認されろよ５に
いろいろな量の溶媒を含みうるので１本発明は式■の化
合物の溶媒和物を含むことを意味している。ある場合に
はその生成物は真正の溶媒和物でありうるし、他の場合
にはその生成物は単に外部の溶媒を保持しているか、あ
るいは溶媒和物といくらかの外部の溶媒の混合物である
こともできる。好ましくは、溶媒和物は水であり、最も
好ましくは１モル〜３モルの水である。下記の実施例に
おいては他に指示されていない限り、溶媒和された生成
物の溶媒の蓋として元素分析及び融点において妥当な溶
媒の電が与えらハている。 式Ｉの化合物において、Ｈｔ　、　Ｒｔ、Ｒ１、及びＲ
４は独立に、好ましくは水素原子、弗素原子、塩素原子
、メチル基又はメトキシ基で、最も好ましくはＲ′及び
Ｈｓは水素原子で、Ｒ２及びＲ４は独立に水素原子、弗
素原子、メチル基又はメｐキシ基である。好ましくはＲ
は水素原子、メチル基又はフェニル基で、より好ましく
はＲは水素原子又はメチル基である。好ましくはＰは水
素原子、Ｃ，、アルキル基又は薬学的に許容し５る陽イ
オンである。最も好筐しくに、Ｒｓは薬学的に許容しう
る陽イオン、特にナトリウム又はカリウムである。 Ａが水酸基を持っている２個の不斉炭素原子を含有して
いる式Ｉの化合物の場合、エリスロ異性体か好ましく、
（３Ｒ，５Ｓ）異性体が最も好ましい。Ａがラクトン型
の２個の不斉炭素原子を含有している式Ｉの化合物の場
合、トランス異性体が好ｔ　＋、　＜、（４７？、６Ｓ
）異性体が最も好ましい。 式Ｉの化合物は種々の方法により、好ましくは式■の化
金物から出発して製造しうる： （上式中ＲＩ　、８１％Ｒ３及びＲ′はそれぞれ独立に
水素原子、ハロゲン原子％Ｃ１−４アルキル基、Ｃ，、
アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で；Ｒは水素原
子、Ｃ，、アルキル基又はフェニル基である）。 反応工程図１に示されるように、式■６の化合物（Ｒが
Ｃ７−４アルキル基又はフェニル基である式■の化合物
）は、任意に置換されたベンゾフェノン■をアルドール
縮合して、テトラ置換オレフィン■とし、次にアミド■
に加水分解し、テトラゾールエステル■に変換し、次に
化合物■のエステル基を還元し、得られたアルコール壇
な酸化することにより製造しうる。 反応工程図１ ■ ■ ■ ■必 反応工程図１において、ＲａはＣ１−４アルキル基又は
フェニル基で、Ｒｔ、Ｒｚ、Ｈｓ及びＲ４は前に定義し
たとおりのものである。式■の任意に置換されたベンゾ
フェノンは、ルイス酸、例えば、約Ｏ℃での四塩化炭素
中の塩化アルミニウムにより触媒された置換フェニルの
普通のよく知られたフリーデル・クラフッ反応により製
造しうる。多くの置換ベンゾフェノンは知られており、
その製造法は当該分野において記載されているが、他に
も多くのものが市販で入手し５る。例えば、式■の出発
物質の多くは、Ｇ、０ＬａｈのＦｒ１ａｄａＬ　−Ｃｒ
ａｆｔａ　　ａｎｄ　　Ｒａ１ａｔａ、ｄ　　Ｒａａｏ
ｔｉ＊ａ。 Ｖｏｌ、３、Ｐａｒｔ　１及び２、Ｉｓｔｅｒｓｃｉｇ
ｓａａ　Ｐｓｂｔ　−ｉａｈｍｒｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ、　　１９６４及びその参照文献に記載されている。 フリーデル・クラスタ反応ではベンゾフェノンの混合物
が生成しうるが、もし生成したならその混合物は当該分
野で知られた慣用法により分離しうる。 適当な式■のベンゾフェノンは所望の置換基を有する式
■のアズラクトンと処理することができ、その式■のア
ズラクトンは、Ａ、に、ＭｓｋａｒｊｍｃのＥａｔａｒ
ｏｃｙａ１ｇｍ＋２６　（４）、１０７７（１９８７）
に記載された一般法により製造しうる。テトラ置換オレ
フィン■が実質的に完全に生成するまで、テトラヒドロ
フラン、四塩化炭素及びそれらの混合物のような不活性
有機溶媒中四塩化チタニウム及び塩基、好ましくはピリ
ジン、ルチジン等の存在下に反応を行なう。式■の置換
オキサシロンは次にナトリウムアルコキサイド、カリウ
ムアルコキサイド及びリチウムアルコキサイドのような
強アルコキサイド塩基と処理サヘ式■の置換アミドを生
成する。次に化合物■のアミド基を二工程で化合物■の
複素環式テトラゾール−１−イル基に変換する。該アミ
ド基を最初に非反応性溶媒中はぼ呈色でトリフェニルホ
スフィン存在下四塩化炭素で処理し、次ＶＣその混合物
をナトリウムアジド及び乳−ブチルアンモニウムブロマ
イドで処理する。 反応工程図２に示したように、式ＩＩ＆の化合物（式■
の化合物〔式中ＲはＲである〕）は、任意に置換された
ベンゾフェノン■をエチルイソシアネートと縮合反応さ
せ、テトラ置換オレフィン■とし、次にイソシアノ中間
体Ｘを経由し℃テトラゾールー１−イルエステル■に変
換し、次に化合物ＸＩのエステル基を還元し、得られた
アルコール■を酸化することにより製造しうる。 反応工程図２ ■ ■ ［６ 反応工程図２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前
に定義したとおりである。適当な式■のベンゾフェノン
を非反応性溶媒中で、好ましくはテトラヒドロフラン中
で水素化ナトリウム及びジイソプロピルアミドリチウム
のような強塩基存在下約０℃でイソシアノ酢酸エチルで
処理することができる。次に式■のホルミルアミノオレ
フィンを非反応性溶媒中トリエチルアミンのような塩基
存在下にトルエンに溶解したホスゲンで処理しうる。得
られた式Ｘのイソシアノ化合物を好ましくは溶媒の還流
温度下にナトリウムアジド及びテトラ舊−プチルアンモ
ニウムブロマイドで処理し、式酊のテトラゾール−１−
イル化合物を得る。 式■のテトラゾールエステル←反応工程図１）及び式夏
のテトラゾールエステル（反応工程図２）は次にそれぞ
れ標準的な手法や一連の公知反応によりアルコール■及
び■に変換されうる。一つの反応ルートとしては、式■
の化合物を最初に例えば、水酸化リチウム、水酸化カリ
ウム及び水酸化ナトリウムといった塩基による加水分解
反応のような慣用の手法で加水分解する。次に得られた
酸（例、実施例２３）を還流温度下メチレンクロライド
中でオキザリルクロライドのような試薬と反応させてア
シルクロライドに変換し、次に得られたアシルクロライ
ドを還元試薬、好ましくはテトラヒドロフラン中−７８
℃で水素化アルミニウムリチウムでもって還元し、式］
のアルコールを製造する。 式■のアルコールはエステル■をアルコール■に変換す
るのに用いられたのと同じ一連の反応により式■のエス
テルから製造しうる。別のより好ましいものとしては、
アルコール■及びｎはメチレンクロライドのような還元
されない不活性温媒中、低温で、好ましくは約−７８℃
で水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤で相
当するエステル■及び℃を還元することにより一段で製
造し５る。 式■及び■のアリルアルコールは非反応性溶媒、好まし
くはメチレンクロライド中室温でピリジニウムクロロク
ロメート（ｐｙｒｉｄｉｓｉｓｍ　ｅｈｌｏｒｏａルｒ
ｏｍａｔａ）のような常用の酸化剤により容易に酸化さ
ね、相当する式ＩＩａ及びＩＩ＆のアリルアルデヒドを
与える。 反応工程図３に示された一般法によって式Ｉの化合物は
式■の新規なアルデヒド（式中Ｒ６は加水分解しうるエ
ステル基で、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ及びＲ４は前に定義
したとおりのものである）から製造し５る。 反応工程図３ ■ Ｘ■ Ｉ＆ 反応工程図３において、式■のアリルアルデヒドは、ぺ
／ゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、１．２−ジメ
トキシエタン等のような非反応性溶媒中でトリフェニル
ホスホラニリデンアセトアルデヒドで処理されることが
できる。 反応温度は問題ではな（、室温から溶媒の還流温度まで
で行なうことができる。便宜上還流温度で反応を行なう
ことが好ましい。反応条件及び式ＩＩａの化合物の当量
あたり使用されるトリフェニルホスホラニリデンアセト
アルデヒドの菫が問題であることが当業者に理解され認
められるべきである。好適には、制御反応条件下約−当
量のウィツテイヒ試薬を用いて反応が行なわれる。 式ソの最後から第２番目の中間体（式中Ｒ８はメチルエ
ステル、エチルエステル及びｔ−ブチルエステルノヨウ
な加水分解しうるエステル基である）は、相当する式■
のアルデヒドをその場で生成した、例えば、実施例８に
記載されているようＶこして生成したアセト酢酸エステ
ルのジアニオンと反応させることにより製造されうる。 反応が実質的に完結するまで一７８°Ｃ〜約０°Ｃの低
温下、好ましくは約−７８℃〜−４０℃でテトラヒドロ
ンランのような不活性有機溶媒中で反応はおこなわれう
る。式Ｘ■のケトンエステルは当該分野でよ（知られた
還元試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シ
アノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジシアミル
ボラン（ｄ□ａｉａｍｙｌｂｏ−ｒａｓａ）、　　ジボ
ラン、アンモニアボラン、ｔ−ブチルアミンボラン、ピ
リジン、ボラン、水素化トリー１−ブチルホウ素リチウ
ム、あるいはその他の類似の還元剤で、そのカルボン酸
エステル基を還元も加水分解もしないものでもって、七
〇ケトン基を還元することにより、式■αのジヒドロキ
シエステルにすることができる。好１しくは、還元反応
は所望の式１のエリスロ異性体化合物の生成が最大とな
るように、二段階の立体特異的還元方法で行なわれる。 式Ｘ■の化合物を立体特異的に還元するには、約−７０
℃〜はぼ室温までの温度で、トリアルキル置換ボラン、
好ましくハトリエチルボラン、又はアルコキシジアルキ
ルボラン、好ましくはメトキシジエチルボラン又はエト
キシジエチルボラン（Ｔａｔｒａルーｄｒｏｓ　Ｌｇｔ
ｔａｒａ＋　２８，１５５（１９８７）〕でもって処理
して行なわれる。次に生成されたコンプレックスを、約
−５０℃〜約−７８℃の温度で、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、及び１，２−ジメトキシエタン、好
ましくはテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中
で水素化ホウ素ナトリウムでもって還元する。次にメタ
ノールを加えて還元を完結する。その立体特異的な還元
により得られた式Ｉａの化合物はエリスロ配置の水酸基
を有する２個の不斉炭素原子を持っている。このように
、ここで用いられた条件下に七〇ケトン基を還元すると
、大部分の式Ｉαの化合物のエリスロ異性体とほんの少
量のあまり好ましくないスレオ異性体とを生成する。 生成するエリスロースレオの異性体の比率は使用された
特定の化合物及び用いられた反応条件に応じて変化する
。普通この比率はほぼ９：１〜９．８　：　０．２であ
る。しかしながら、非特異的な還元法を用いると一般に
は異性体のｌ：１混合物を生成する。ただ、異性体の混
合物は慣用の方法で分離精製することができ、次に当業
者によく知られた普通の方法で一般式Ｉの化合物に変換
することができる。 式Ｉ６の化合物（式中ＲＩは陽イオンである）を製造す
るには式■αの化合物（式中Ｒｓは加水分解しうるエス
テル基である）をテトラヒドロフラン、エタノール及び
メタノールのような有機溶媒中、０℃〜約５０℃の温度
で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチ
ウムのような塩基を用いて加水分解することにより好１
しく行ないうる。上記陽イオンの種類はその使用された
水酸化物の対応陽イオンによって普通決まる。しかしな
がら、もし望むなら、その陽イオンは別の陽イオンにイ
オ〉Ｉ交換樹脂による処理により交換することができる
。 式Ｉａの化合物は、相当する式Ｉｈのラクトンに慣用の
ラクトン形成法により、例えば、ベンゼン、トルエン及
びキシレンのような不活性有機溶媒中で核酸を加熱し、
生成する水を共沸的に除くことによるか、あるいは式Ｉ
６の化合物を不活性有機溶媒、例えば、トルエン、ベン
ゼン、ジエチルエーテル又はメチレンクロライド中で、
−）ルエンスルホン酸のような酸でもって、菟燥剤、例
えば、ＮαＳＯ４、ＭｇＳＯ４又は分子ふるいの存在下
に処理することによって環化させることができる。好ま
しくは、そのラクトン形成法はテトラヒドロフランのよ
うな不活性有機溶媒中、好ましくはメチレンクロッイド
又は酢酸エチル中室温で該カルボキシル基をカルボジイ
ミドで活性化させ、式１１ｔのラクトンを生成させるこ
とにより行なうことができる。水勤を含有している２個
の炭素原子の相対的な立体化学的配置を弐■６における
エリスロのように設けるなら、該ラクトン形成反応はト
ランスの式Ｉｈのラクトンを生成するか、そうでないな
らトランスとシスのラクトンの混合物を生成する。得ら
れた式Ｉ＆のラクトンは、所望なら塩基又は酸で加水分
解さ机式Ｉａの化合物になされうる。 別の反応ルートの場合、反応工程図４に示されているよ
うに式ＸＶＩの中間体から式Ｉの化合物を製造すること
ができる。 反応工程図４ ｖＩｏｒ■ ｖ 反応工程図４中、Ｒ％Ｒｔ　、Ｂ　２、Ｈｓ及びＲ４は
前に定義したとおりであり、Ｚは Ｒ＠ アルキル基で、Ｒａは非置換又は１個又は２個のＣ１−
４アルキル基置換基又は塩素原子置換基で置換されたフ
ェニル基で、Ｘは臭素原子、塩素原子又はヨード原子で
ある。式Ｘｖのアリルブロマイドは式■又は■のアルコ
ールから四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンによる
処理で製造できる。 式ｘＶのアリルブロマイドはシクロヘキサンのような不
活性有機だ媒中トリフェニルホスフィンのようなホスフ
ィン類と慣用の方法で反応させ、式ＸＶＩのホスホニウ
ム塩を生成させることができる。あるいは、式ＸＶのア
リルブロマイドは溶媒を加えないであるいは不活性有機
溶媒中で、好ましくは溶媒を加えないで、亜リン酸トリ
メチル及び亜リン酸トリエチルのような亜リン酸塩と慣
用の方法で反応させ、式ＸＶＩのホスホン酸塩を生成さ
せることができる。 式Ｉの化合物は式Ｘ■の中間体から当業者によ（知られ
たアルデヒド中間体を反応させることにより製造するこ
とができる。式ＸｖＩのホスホニウム塩又はホスホン酸
塩は望まれる場合には、光学的に純粋な出発物質を使用
するのＴａｔｒａｈａｄｒｏｓ　Ｌａｔｔｇｒａｒ　２
５．２４３５（１９８４）及び米国特許第４，５７１，
４２８号に記載されたのと類似の方法でシリル保護され
たアルデヒドと反応させ、式Ｉａのエリスロ化合物を生
成させることができる。式ＸＶＩの化合物もまたＴａｔ
ｒａｈａｄｒｏｓ　Ｌａｔｔｅｒｓ、　２３．４３０５
（１９８２）及び米国特許第４，６１３，６１０号に記
載されたよ５に光学活性アルデヒドと反応させられ、式
Ｉ＆の化合物の（４Ｒ，６Ｓ）エナンチオマーを生成さ
せることができ、その式Ｉ＆の化合物の（４Ｒ，６５）
エナンチオマーはもし所望なら式１ａの化合物の（３Ｒ
，５Ｓ）エナンチオマーに変換することができる。上記
方法並びにその他の方法が、我々の１９８８年２月１８
日に米国に出願された米国特許出願第１５１，５１３号
に記載されている。 主に式Ｉの化合物の一個の立体異性体を製造することが
が好ましい。式Ｉの化合物の一個の異性体を製造するた
めに用いられうる方法が反応工程図５及び６に示されて
いる。 れている）の最も好ましい異性体は（３Ｒ，５Ｓ）異性
体れ

【いる）の最も好ましい異性体は（４Ｒ，６５）異
性体である。反応工程図３に示しであるよ５にそれらは
互いに変換し５ることかも式■の化合物の上記のＡの定
義のうちの唯一個を有することが必要であることが認め
られるべきである。光学的に純粋な出発物質の使用を説
明するために、式Ｉａの化合物の（３ｉｓＳ）異性体及
び式Ｉｂの化合物の（４Ｒ，６５）異性体のような式１
の好ましい化合物を具体的に製造することが反応工程図
６に示されている。 本発明の式Ｉα及びｌｈの化合物を製造するための別の
特に好ましい方法は実質的にシス型の次式：の製造法及
び使用法が記載されている。反応工程図５及び６にはそ
れぞれ式ＸＷ［ａ及びＸＶＩ＆の中間体の使用法が示さ
れている。 反応工程図５ Ｘ■α　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ■ｂ（上式
中Ｒ１及びＲ１０はそれぞれＣｌ−４アルキルであるか
、又はＲ８及びＲ１０はそれらの結合する炭素原子と一
緒になり、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシ
クロヘプチル基で、〕（５は水素原子、Ｃ１−４アルキ
ル基又は金属陽イオンである）の中間体を使用するもの
である。 本明細曹及びｆｔ　１１１ａｔｓ　Ｔ　、　１ｉａｓ及
びＪｏＡｓ　／。 １ｉ’ｒ　ｉ　ｇｈ　ｔによる１９８８年２月１８日に
米国に出願した米国特許出願第１５６，８６５号に弐Ｘ
ＶＨａ及びＸＶＩ＆の化合物反応工程図６ ＸＶＩ ｘｖｌ＆ ↓ 式Ｉｂの（４Ｒ，６５）化合物 反応工程図５及び６において、Ｒ，Ｒ鳳、Ｒ１、Ｒ−Ｒ
４及びＢｓは前に定義したとおりで；Ｚは ルキル基で、Ｒｓは非置換又は１個又は２個のＣ１−４
アルキル基又は塩素原子の置換基で置換されたフェニル
基で：Ｘは臭素原子、塩素原子又はヨード原子で、Ｒｏ
及びＲ１０はそれぞれ独立に水素原子、ＣＩ−、アルキ
ル基又は任意に１個又は２個のＣ１−４アルキタ基、ハ
ロゲン原子、Ｃｌ−４アルコキシ基又はトリフルオロメ
チル基で置換されたフェニル基である。式ＸＶＩのホス
ホニウム塩及びホスホン酸塩の製造法は工程図４に示さ
れている。式ＸＶＩの化合物と式Ｘ■ａ又は式ＸＶｌ＆
の化合物を反応させて、それぞれ式Ｘ■又はＸＩＸの化
合物（式中Ｒ１は’１−４アルキル基である）を製造す
るのは、テトラヒドロフラン及びＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドのような不活性有機溶媒中舊−プチルリチウム
のような強塩基の存在下約−５０℃〜約−７８℃の温度
で行なうことができる。式ＸＶＩの化合物の式Ｘ■Ｇ又
はＸ■ｂの化合物（式中Ｒ３は水素原子である）との反
応な行なう場合、駕−ブチルリチウムのような強塩基を
２当量用いることが好ましい。別の方法として、式Ｘｙ
Ｍｓ又はｘｖｘｂの化合物の塩はｖ４裂さワヘ次に式Ｘ
■の化合物及び強塩基で処理される。付加、塩形成及び
イリド製造の方法は当業者によく知られている。式Ｘ■
又はＸＩＸのテトラゾール−１−イル化合物は、おだや
かな酸、例えば、０．２ＮＥＣ！及び０．５ＮＥＣノに
よりテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中でよ
く知られた方法で容易に脱保論されて、式Ｉａのエリス
ロ化合物又は式Ｉａの（３Ｒ，５５）化合物を生成し、
次にその式Ｉａの化合物は式Ｉ＆のトランス化合物又は
式Ｉｂの（４に、６ｓ）化合物に当業者によく知られた
常法により変換される。 本発明の好ましい具体例では式Ｉの化合物は次の構造を
有する： （上式中 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水Ｘ原子、
弗素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基で、Ｒは
、水素原子、Ｃｌ−４アルキル基又はフェニル基で；Ｒ
Ｓは、水素原子、加水分解しつるエステル基又は非毒性
の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンである）。 本発明のより好−ましい具体例では、式Ｉの化合物は次
の構造を有する： （上式中 Ｒ１，Ｒ２、Ｒ１、及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子
、弗素原子、塩素原子、又はメチル基で、 Ｒは、水素原子、メチル基又はフェニル基で；Ｒ１は水
素原子、Ｃ０−６アルキル基又は非毒性の薬学的に許容
しうる塩を形成する陽イオンである）。 特に好ましい具体例としてはＲが水素原子のものである
。 本発明の別のより好ましい具体例では式Ｉの化合物は次
の構造を有する： （上式中Ｒ＋、Ｒｔ、Ｒｉ、及びＲ４はそれぞれ独立に
水素原子、弗ｘｉ子、塩素原子、又はメチル基で；Ｒは
水素原子、メチル基又はフェニル基である）。 特に好ましい具体例としては、Ｒが水素原子のものであ
る。 別の目的としては、本発明は次式の新規中間体を提供す
るにある： （上式中Ｒ１、Ｒ１，Ｒｓ及びＲ４はそれぞれ独立に水
素原子、ハロゲン原子、Ｃｌ−４アルキル基、Ｃｌ−４
アルコキシ基、〜又はトリフルオロメチル基で、３はＯ
又は１で、Ｒは水素原子、Ｃｌ−４アルキル基、又はフ
ェニル基である）。 好ましい具体例としては、式ＸＸＸの化合物は次の構造
を有する： （上式中Ｒ１，ＲζＲｓ１及びＲ４はそれぞれ独立に水
素原子、弗素原子、塩素原子又はメチル基で、Ｒは水素
原子、メチル基又はフェニル基である）。 別の好ましい具体例としては、式ＸＸＸの化合物は次の
構造を有する： （上式中７＜ｘ、Ｒｔ、Ｈａ及びＲ４はそれぞれ独立に
水素原子、弗素原子、塩素原子又はメチル基で、Ｒは水
素原子、メチル基又はフェニル基である）。 また別の目的としては、本発明は次式の新規中間体を提
供するにある： ハロゲン原子、　（’１　４アルキル基、ＣＩ−ａアル
コキシ基又はトリフルオロメチル基で、Ｒは水素原子、
Ｃ，、アルキル基又はフェニル基で、Ｒ龜は加水分解し
５るエステル基である）。 式■の化合物は酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルク
リル　コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ
、スなわちコレステロール生合成における反応温度を律
して℃・る酵素の競合的阻害剤であり、それ故ヒトを含
めた動物におけるコレステロール生合成の選択的な抑制
剤である。その結果、それは過コレステロール血症、過
リボタン、ＮＵり血症及びアテローム性動脈硬化症の治
療に有用である。式Ｉの化合物の生物活性は次の生物試
験で示すことができる。 （上式中Ｒ１１Ｒ２、Ｈｓ及びＲ４はそれぞれ独立に水
素原子、Ｃｏｍｍｕｎ、　、　　１２５．６２９−６３
５（１９８４）［記載されているようにしてそのままの
充分に活性化されたミクロソーム型のラットの肝臓の１
１　Ｍ　Ｇ−Ｃｏ　Ａレダクターゼ（サブユニットＭｕ
ｙ約１００．０００ダルトン）を調製し、アッセイ用酵
素源として使用しもアッセイの最後に内部標準の３Ｍ−
トバロノラクトンを加えることを除いて本質的Δｅｌａ
、、３７０．３６９−３７７（１９７４）の方法Ｋ。 Ｉｎｇｍｂｒｉｔａａｎ及びＧｉｂｊｏｎ、　Ｍｏｔｈ
、　Ｅ舊ｔｙｔｎｏｌ　。 ７１．４８６−４９７（１９８１）に記載されたような
改変を加えた方法でＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を
測定した。この方法では、その酵素なＮＡＩ）１Ｍ存在
下に基質（３−”Ｃ〕−ＨＭＧ−ＣｍＡからの生成物１
４ｃｍメバロネートの生成を測定することによりアッセ
イ、した。１４Ｃ−メパロネートをそのラクトン体に変
換し、内部標準としての易Ｂ−メバロノラクトンの存在
下にシリカ薄層クロマトグラフィー〜（Ｉ／′五αを帽
ｘｓ　ＬＸ　５　Ｄ　、ベンゼン：アセトン５０：５０
で展開）により単離した。生成物の形成が時間及び酵素
濃度に関して線型であるような条件でアッセイをおこな
った。 レダクターゼ阻害を測定するために試験化合物を水又は
ジメチルスルホキシドに溶解し、緩衝液’（５ｏｍｎイ
ミダゾールーＭＣＩ、　２５０ｔｐＪＩ　ＮａＣ１，１
ｖｍＭ　ＥＤＴＡｌｌｓＭ　ＥＧＴＡ、５ｔｘＭ　　Ｄ
ＴＴ、２０μＭロイペプチン、ｐＥ＝７．２）で希釈し
たものを、一定量のミクロソーム（緩衝液Ａ中に８０−
１６０μｔのタンパク質量）と共にインキエペートし、
次にｄ、ノー（３−”Ｃ〕−ＥＭＧ−ＣｏＡ　（０，３
３ｓｍ　、　２．Ｏｄｐｔｇ／ピコｔｎｏ１ｍ）及びＮ
ＡＩ）ＨＥ（３、Ｏｓ＆）を加えた。二つづつでアッセ
イされた各試験化合物の少なくとも４つの希釈体を用い
て測定された酵素活性の減少パーセントシ８．阻害剤の
対数表示濃度の線型回帰直線から表１の各化合物の５０
％を阻害する濃度Ｃｌｃ’ｓｏ）を計算した。 表　　１ ミクロソームＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａ、レダクターゼの阻
害０．７５ ０．１２ セイ ＳｇｇＬｍｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ　　＜ｓ　　Ｃａ１ｌ　
　Ｂｉｏｌｏｇｙ　　（ｎ。 ｐｒａｓａａｔｔ著）Ｖｏｊ、１３、ｐｐ、２９−８３
、Ａｅａｄａ−ｍｌａ　Ｐｒａｙｓ、　Ｎａｇ　Ｙｏｒ
ｋ　（１９７６）　に実質的に記載されたコラゲナーゼ
ａｍ法を使用し、コレスチラミン（ｃｈｏｌａａｔｙｒ
ａｍｉ外−）を含有する餌又は普通の餌を与えられてい
た雄のライスクーラット（１８，０−２８０ｒ）からそ
のままの肝実質細胞を単離した。細胞調製物は生存性（
トリパンブルー排除法）が９０％をこえている時のみ用
いられた。Ｉｎｇａｂｒｔｔａａｓ、　ａｔ　ａｌ　、
　、　Ｊ、　Ｅｉｏｌ　、　Ｃｈｕｍ、。 ２５４．９９８６−９９８９（１９７９）によって〔１
Ｈ〕−水からの３Ｈの全（細胞及び培地）３β−ヒドロ
キシステロール類への肝細胞によると９込みとしてコレ
ステロール生合成を測定した。Ｍａｔｅｓ、Ｔａｃルｎ
ｉｑｓｍａ　　ｉｎ　Ｌｉ　−ｐｉｄｏｌｏｇｙ、　（
Ｍ、　Ｍａｔｅｓ著）、ｐｐ、　３４９．３６０−３６
３、Ｎｏｒｔｈ　Ｅｎｇｌａｎｄ　ＰｓｂＬ、　Ｃｏ、
　、　Ａｍｓｔａｒ−ｄａｍ、　１９７２に記載された
方法の変法で肝細胞ステロール類及びリピド類を単離し
た。ステロール類を単離するため、細胞をメタノール：
クロロホルム：水（２：　１　：　０．８）で抽出し、
そのクロロホルム相を分離し、ベンゼンで抽出して痕跡
の水を除き、次に窒素中で乾燥した。その残留物をメタ
ノール：水（９：１）中の０．３０　Ａ’　ＮａＯＨで
もって７５°Ｃでケン化する。次にそのアルカリ性混合
物を石油エーテルで３回抽出し、遊離並びに最初からエ
ステル化されているコレステロールを含むケン化できな
い脂肪を得る。 その抽出物を起体コレステロール（０，１１Ｒ９）及び
１０％ベンゼンの存在下窒素中で乾燥し、その残留物を
アセトン：エタノール（］：］）に溶解する。最後に、
その３Ｉｌ−ヒドロキシステロール類を過剰のジギトニ
ンでもって沈殿させ、その沈殿をアセトンで洗滌し、窒
素下乾燥し、トルエン：メタノール（１：１）に溶解し
た。該１Ｈ−標識されたステロール類は液体シンチレー
ションにより定量され、計数効率を補正された。い（つ
かの試験においては１４Ｃ−コレステロールを出発の抽
出物に、回収率の指標として加えたが、その値は平均８
０±３％であった。 コレステロール合成の阻害を測定するため、９５％０゜
＋５％ＣυｔｙＪ、囲気下重炭酸塩及びＥＥＰＥＳ緩衝
液、ｐＥ７．３５＋２％ウシ血清アルブミンを含有する
イーグル最小必須培地中に新しく単離された細胞の一定
量をそれぞれ二組又は三組ｍ濁する（２．ＯＮ中１００
■細胞の正味の重量）。 ナトリウム塩の水溶液として又はラクトン類のジメチル
スルホキシド溶液として加えられた試験化合物の一定量
とともにあるいはそれなしに細胞を１０分間プレインキ
ユベートシ總コントロールは賦形剤のみを加えられた。 次にそれぞれに（”＃）−水（インキュベートした容積
１あた９１．０鴨Ｃｔ）又は２−１４（：’−アセテー
ト（インキュベートした容積ｄあたり０．５μＣ１）を
加え、細胞を３７℃で６０分間一定に振り動かしながら
培養した。この条件でトリチウム又はＩＣはステロール
中へ時間に対し線型にと９こ１れた。少なくとも４種の
阻害剤の濃度を用い阻害％（コントロールと比較）　ｇ
ｍ阻害剤の対数表水製の線型の回帰曲線から表２に示さ
れている試験化合物によるステロール合成の阻害につい
てのＩＣ５Ｉ）を計算しあしたがって、試験Ｂでは試験
化合物の細胞内コレステロール合成の阻害作用が測定さ
れ【いる。 表　　２ ２０．０ メビノリン（ロバスタチン）　　　　　　　４６．０±
２６上記試験Ａ及びＢの結果は式■の化合物がコレステ
ロールの生合成を阻害し、それ故過コレステロール血症
の治療に有用であることを示している。 別の具体例としては、本発明は少なくとも一つの式Ｉの
化合物を薬学的な担体又は希釈剤と組み合わせてなる医
薬組成物を包含している。 別の具体的なものとしては、本発明はコレステロール生
合成を阻害することが必要な動物においてそれを行なう
方法に関し、その方法はその動物に少なくとも一つの式
Ｉの化合物のコレステロールの阻害に有効な童を投与す
ることからなり【いる。 治療に使用するためには、式■の薬物的に活性な化合物
はその必須の活性成分として少なくとも一つのそのよう
な化合物と固体又は液体の薬学的に許容しうる担体及び
任意に薬学的に許容しうる補助剤及び補形剤で憚準的あ
るいは慣用的に使用されるものと一緒にして含む医薬組
成物として普通投与されよう。 その医薬（薬学的）組成物は経口的に、非経口的に又は
直腸座剤によって投与することができる。いろいろな形
の医薬形態を使用することができる。このようにもし固
体担体が使用されるなら、その調製物は錠剤化されたり
、粉末又はペレットのかたちで硬ゼラチンカプセルの中
忙入れられたり、あるいはトローチ剤又はロゼンジ剤の
かたちにされることができる。その固体担体としては、
結合剤、充てん剤、滑沢剤、崩壊剤、濃化剤等のような
慣用の補形剤を。 含んでいてよい。錠剤は、もし望まれるなら、慣用の方
法でフィルムコーティングされることができる。もし液
体の担体が用いられるなら、その調製物はシロップ、懸
濁剤、軟ゼラチンカプセル、注射用無菌ペーヒクル、水
溶液懸濁物あるいは非水性液体懸濁物のかたちであるこ
とができたり、又は使用の前に水又はその他の適当なベ
ーヒクルで再構成されるための乾燥生成物であることが
できる。液状調製物は懸濁化剤、乳化剤、非水性のベー
ヒクル（食用油な含む）、保存剤、並びに着香剤及び／
又は着色剤のような常用の添加物を含有していてよい。 非経口投与のためには、ベーヒクルは普通少なくとも大
部分無菌水からなるが、食塩溶液、グルコース溶液等も
使用することができる。注射可能な懸濁剤もまた使用す
ることができ、その場合常用の懸濁化剤が使用できる。 常用の保存剤、緩衝化剤等もまた非経口投与形態に加え
ることができる。該医薬組成物はその活性成分、すなわ
ち、本発明に従った式Ｉの適当量を含有する所望の調製
物に適した慣用の方法（より製造される。 式Ｉの化合物はまた胃腸管中で非再吸収しうるかたちの
胆汁酸を結合しうる薬学的に許容し５る非毒性の陽イオ
ン性のポリマー類、例えば、コレスチラミン、コレスチ
ラミン及びポリ（メチル−（３−トリメチル−アミノプ
ロピル）イミノトリメチレンシバライド）と共に一緒に
投与することもできる。ポリマーの本発明の化合物に対
する相対量は約ｌＯ：１〜約１０．０００：１である。 式１の化合物の投与量は患者の体重及び投与の方法のよ
うな因子に依存するのみでなく、所望のコレステロール
生合成を阻害する程度及び利用される特定の化合物の力
価にも依頼する。使用されるべぎ特定の投与ｉ（及び−
日あたり投与されるべき回数）についての決定は医者の
裁量の範囲内のことであり、コレステロール生合成を満
足しうるように阻害又は減少化させるため本発明の特定
の状況に応じた投与によっても変えられうる。経口投与
の場合の各ユニットには約０．０１９／に９〜約１０■
／）ｃｌ・体重、最も好ましくは約０．０５ダ／に９〜
約２〜／４・体ｌの量の活性成分を含み５る。その活性
成分は好ましくは一日に１回〜４回等しい投与量を投与
されることができる。しかし、治療下にある受容者に対
する最適量が決まるまで通常少量を投与し、徐々に投与
量を増加しうる。 以下実施例をあげて具体的に説明する。次なる実施例に
おいて、その温度すべては摂氏の度数で示される。ｍ１
点はＥａａｋａ−ＢＳｃｈｌａｒ　Ｍｅｌｔｉ％ｇ　　
Ｐｏ１ｎｔ　　Ａｐｐａｒａｔｓｓで測定され、未補正
のものである。プロトン核磁気共鳴（ＩＥ　　ＮＭＲ）
スペクトルはＢｒｓｋｍｒ　ＡＭ３００゜Ｂａｒｋ　ａ
　ｒ−ＦＭ　３６０、ＶａｒｉｃＬ％又はＶａｒｉａｎ
　Ｇｅｍ１ｎｉ３００スペクトロメーターで測定された
。他に示されてないかぎりすべてのスペクトルはｃｎｃ
ｌｓ、ＤＭＳＯ−ｃｔ、又はり、０　中で測定され、化
学シフトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から
のずれδで示され、プロトン相互の結合定数はヘルツ（
Ｂｇ）で示される。スペクトルの分裂パターンは次のよ
うに略記される；８．−重項；ｄ、二重項＋ｇ＋三重項
；ｑ、四重項；惧、多重項；　ｂｒ、幅の広いビーク；
ｄｄ、二重項の二重項：ｄｔ、三重項の二１項；ｄｑ。 四重項の二重項。炭素−１３の核磁気共鳴（”ＣＮＭＲ
）スペクトルはＢｒ５ｋａｒ　ＡＭ３００又はＶａｒｉ
ａｎ　ＶＸＬ２００スペクトロメーターで測定飴＼広い
プロトンのバンドとわけられた。すべてのスペクトルは
他にインターナルジューチリウムロックでもって示され
ていないかぎりＣＩ）Ｃ１ｓ、ＤＭＳＯ−ｄ６又はり、
０　中で測定さぺ化学シフトはテトラメチルシランから
のずれδで示される。赤外（ＩＲ）スペクトルはＮ１ｃ
ｏｌａｔ　ＭＸ−Ｉ　　ＦＴスペクトロメーターでもっ
てポリスチレンフィルムの１６０１ｃｆ’の吸収にキャ
リブレーションし、４０００ｃｒｔｔ−”〜４００ａ−
を測定し、センナメーターの逆数（ａ−）で示す。相対
強度は次のようにして示されている：ｓ（強い）、惰（
中程度）、Ｗ（強い）。 質量スペクトルは高速原子衝撃法（ＦＡＢ）を用いて、
Ｋｒａｔｏａ　ＭＳ−２５装置で測定された。その質量
データは次の形式で表わされる二親イオン（Ｍ＋）又は
プロトン化したイオン（Ｍ＋Ｂ）＋ 分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はコートされた
シリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行なわぺＵ
Ｖ光、ヨード蒸気及び／又は次の試薬のうちの一つで染
色することにより見えるようにされた：（α）リンモリ
ブデン酸メタノール液（２％）及び加熱：（ｂ）試薬（
、）、つづいて５Ｍ１ｉ、Ｓｏ、中の２％硫酸コバルト
及び加熱。フラッシュカラムクロマトグラフィーとも言
われるカラムクロマトグラフィーを、示めされている溶
媒中微細シリカゲル（３２−６３μ惰のシリカゲル−Ｂ
）及び大気圧よりいくぶんか高い圧力を用いて行なわれ
た。溶媒の蒸発はすべて減圧下で行なわれた。本明ａ−
’ＪｉＦでは、用語ヘキサン類はＡｔｐ＊ａｒｔｃａｓ
　Ｃｈａｎｈｉｃａ！　５ｏｃｉｅｔｙによって特定化
されたＣ６炭化水素異性体の混合物のことであり、用語
［不活性」雰囲気とは他に示されていないかぎりアルゴ
ン又は窒素雰囲気のことである。 実施例１゜ オキサゾール Ａ、に、Ｍｓｋａｒｊａｃ＊１ｉａｔａｒｏｃ１ｔｃｌ
ａａｌ　２６（４）、１０７７、（１９８７）に記載さ
れた一般法に従って標記アズラクトンを製造し、生成物
をヘキサン類から再結晶し、精製した。 実施例２゜ 四塩化チタニウム（８５ｄ）の四塩化炭素（１７０ｍ）
溶液を０℃で４５分間かけて４１０１の乾燥テトラヒド
ロフランを入れた２１の丸底フラスコに添加する。３４
ｔの４　、４−ジフルオロベンゾフェノン、２５？の２
−フェニル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−
オキサゾールを含有する１１５ｄ乾燥テトラヒドロフラ
ン及び６０１のピリジンの混合液を、この得られた淡黄
色懸濁液中に攪拌下部下して加えた。３０分間かけてそ
の添加を完結し、粘ちょうな緑味がかった懸濁液を０℃
で２時間攪拌後３５℃で４時間攪拌した。暗褐色の懸濁
液（前よりもいくぶん粘ちよ５さかなくなった）を１１
の水をゆっくりと加えて希釈した。有機相を分離し、水
で２回洗滌した。有機相を乾燥（Ｍ（１５０，）Ｌ、脱
色（活性炭）し、蒸発し、半固体を得た。粗生成物をヘ
キサン類から再結晶し、大きな黄色針状晶：ｍ、ｐ、＝
１４１　１４３℃、として４５．５９（８０，８％）の
標題化合物を得た。 ’ｔｔＨ＋ｓＦｔ”ｔとし【計算分析値：Ｃ，７３−１
３；Ｈ，３，６３：Ｅ、３．８８測定値：Ｃ，７３，０
２：Ｅ、３．６０：Ｅ、３．８８実施例３゜ Ｃ，７０−７５；Ｈ，４，７０：Ｎ、３．４３測定値−
：Ｃ、７０，６４；＃、　４．６９　：Ｎ、　３．３９
実施例４゜ １５０酊の無水エタノールに０．４２の金属ナトリウム
を溶解してナトリウムエトキサイドのエタノール溶液を
調製した。この溶液の中へ、５．３ｔの４−〔ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン）−３−フェニル−５−
（４Ｂ−、ｔキサゾロン）を加え、得られた澄んだ溶液
な室温で１時間攪拌した。反応混合物を４ｄの氷酢酸で
中和し、ろ過後酢酸ナトリウムを除去した。生成物をヘ
キサン類−酢酸エチル混合物から結晶化し、５．８　ｆ
　（９７％、）の標題化合物；鴨、ｐ、　＝　１７１．
３−１７２．１’Ｃを得た。 元素分析　ＣｕＥ、。Ｆ、ＮＯｌとしての計算値：エチ
ル ８．３−の四塩化炭素を、５．８９　（１４ｓ　ｍｏｌ
ｓ）の３゜３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（
ベンゾイルアミノ）−２−プロペン酸エチル及び１１．
２ｆのトリ７エ二ルホスフインの１５０′ＩＬｔ乾燥ア
セトニトリルの懸濁液中に室温で滴下して加えた。淡色
懸濁液を４５分間攪拌し丸この澄んだオレンジ色の溶液
に２．８ｔのナトリウムアジド及びｉｆのテトラｎ−ブ
チルアンモニウムブロマイドを加え、攪拌を継続した。 そのオレンジ色の懸濁液はじきに淡色となり、白色沈殿
物を形成した。３時間後混合物をろ過し、溶液を減圧下
濃縮した。さらにトリフェニルホスフィンオキサイドを
除去し、所望生成物を酢酸エチル−ヘキサン類かも再結
晶して稍製し、４．２１（６９％）の標勉化合物：情、
ｐ、＝ｌ　４８．６−１５０．１℃を得た。 元素分析；　Ｃ’、、Ｈ，、ｌ”、Ｎ、Ｏ，として計算
値；Ｃ，６６，６６：Ｈ，４，２０：Ｎ、１２．９６測
定値：Ｃ’、６５．９１；Ｂ、４．２６；＃、１２．８
２゜実施例５゜ ル １８ｍＡ（１，０Ｍ　、　１８ｍ　ｍｏｌｅ）の水素化
ジインブチルアルミニウムのメチレンクロライド溶液を
３．５　ｆｔ　（８−２ｔｐ＋惰ｏ１ａ　）の３，３−
ビス−（４−フルオロフェニル）−２−（５−フェニル
−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−プロペン酸エ
チルの７５−乾燥メチレンクロライド溶液に−８−０℃
アルゴン下に滴下して加えた。澄んだ溶液を一８０℃で
１０分間攪拌し、次にＴＬＣでモニターした。 その混合物にさらに５ｍＪの水素化ジイソブチルアルミ
ニウムのメチレンクロライド溶液を加え、３０分間攪拌
を続けた。反応混合物を’１ＭＥｃｌ液で希釈し、生成
物を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、Ｍ　、
　Ｓ　Ｏ，上で乾燥し、蒸発を行ない半固体を得た。酢
酸エチル−ヘキサン類混合物から再結晶して、３．２ｆ
（９９％）の標題化合物；慣１．　＝　１９６．６−１
９７．６℃を得た。 元素分析；　ｃ、Ｂ、。Ｆ、　Ｎ４０としての計算値：
Ｃ，６７，６９；１１，４．１３：Ｎ、１４−３５測定
値：Ｃ，６７，７＆：１１，３．９６　；Ｎ、１５．０
２゜実施例６゜ ニルー１Ｈ−テトラゾールー１−イル）−２−プロペナ
ール １．９　ｆｔ　（８，８ｎ％ｔｎ＠１ｍ）の粉砕したピ
リジニウムクロロクロメートを３．２　ｒ　（８，２惧
慣０ｌ−）の３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−
２−（５−フェニル−Ｉ　Ｅ　−テ）ラゾールー】−イ
ル）−２−プロペノールの２００１乾燥メチレンクロラ
イド溶液に室温で添加した。酸化反応を室温で２４時間
行なわせた。粗製の反応懸濁液を２００１へキサン類で
希釈し、得られた暗褐色懸濁液を微細なシリカゲル層（
厚さ１１）を通してろ過した。淡色のろ液を集め、減圧
下蒸発し、所望生成物を得た。その固体を酢酸エチル−
ヘキサン類混合物から再結晶して、２．９　ｒ　（９１
，１％）の標題化合物；恒、ｐ、＝１９３−Ｑ−１９４
，５℃を得た。 元素分析：　ＣｔｔＥ、、Ｆ、Ｎ、０としての計算値：
Ｃ，６Ｂ、０３；Ｅ、３．６３；Ｎ、１４．４３測定値
−：Ｃ，６Ｂ、０４；Ｈ，３−６１：Ｎ、１４．４６゜
実施例７゜ ジェナール ２．３Ｌ（７，６ｍ　ｍｏｌｅ）のトリフェニルホスホ
ラニリデンアセトアルデヒドを２．８　ｔ　（７，２ｍ
　ｍｏｌｅ）の３，３−ビス（４−フルオロフェニル）
−２−（５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル
）−２−プロペナールの２００１の乾燥（分子ふるい）
ベンゼン懸濁液に加え、その懸濁液を還流温度１ｃ３０
分間加熱した。粗製の反応溶液をヘキサン類（２００Ｔ
ｌｔ）で希釈し、シリカゲル層（厚さ１ｃｍ）を通して
ろ過した。減圧下にろ液を蒸発させ、得られた生成物を
酢酸エチル−ヘキサン類の混合物から再結晶して、１．
７ｆ（５８％）の標題化合物；鴨、ｐ、＝１９７．５−
１９９．７℃を得た。 元素分析：　’ｔＡｓ　ＦｔＡ’ａ　ＯトＬ、　テ計算
値：Ｃ，６９，５６；Ｅ、３．８９：Ｎ、１３．５２測
定値：Ｃ，６９，６３；Ｅ、孕、９Ｑ；＃、１３．４２
゜実施例８゜ ０．２９ｆ（６０重量％の油中分散液、７．３惰ｓｏ　
ｌ　ｇ　）の水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン（
ｉｏｙ）懸濁液に０℃でアルゴン下０．９３１Ｌｔ（７
，３ｍ　５ｏｌｅ）の純アセト酢酸エチルを加え、次に
２．９３紅（７，３％惧ｏ１ｍ）の２．５Ｍｎ−ブチル
リチウムを加えることによりアセト酢酸エチルのジアニ
オンを生成させへそのオレンン色の溶液な０℃で１時間
攪拌し、次に一８０℃に冷却（ドライアイス−アセトン
）した。そのジアニオン溶液を１．０１　？　（２，４
憤犠・１ｍ）の５Ｓ−ビス（４−フルオロフェニル）−
４−（５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）
−２，４−ペンタジェナールの２０′ＩＬｔテトラヒド
ロフラン溶液に一８０℃アルゴン下に加えた。１０分間
攪拌した後、混合物を４−の２ＭＨＣｌ液及び４ａ７！
の飽和Ｎｌｌ、Ｃ１水溶液で中和した。所望生成物を酢
酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにかけ酢酸エチル−ヘキサン類の勾配溶出によって精
製し、０．９０ｆ（６８％）の標題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δニア、３　７．５　Ｃ％　
、　５Ｂ）、７．０−７．２（ｍ、４Ｂ）、６．８４（
ｔ　、ｌ）、６．６（ｔ、ｌ）、６．２５（ｓ、２Ｈ）
、５．４（ｄｔ、１Ｈ）、４．７（ｂｒ、ｌＢ）、４．
１５（ｄｑ、２Ｈ）、３．４（ｄ、２Ｅ）、２．９５（
ｄｄ、ｌＢ）、２．７（ｈデ　惰、２Ｈ）、１．２５（
ｄｔ、３Ｂ）。 実施例９゜ ０．９９（１，７ｓ　ｍｏｌｓ）の９．９−ビス（４−
フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（５−フェ
ニル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−オキソ−
６，８−ノナジエン酸エチルを含有する２０１乾燥テト
ラヒドロフラン溶液をθ℃アルゴン下トリエチルボラン
（１，７４＋１１７．１．ＯＭ　ＴＥＦ液、１．７４講
１ｉ−）で処理した。無色溶液な０℃で１．５時間攪拌
し、アルゴン下−８０℃に冷却した。この攪拌溶液中に
水素化ホウ素ナトリウム（１３０１１ｍ１ｐ、３．４ｍ
ｔｎｏ１ｍ）を加え、１時間攪拌した。粗製反応液を４
．０−の２ＭＥＣ１液で希釈し、次［２０−の半飽和Ｎ
Ｂ、Ｃ４水溶液を加えた。混合物を２回酢酸エチル（４
０１７）で抽出し、有機層を一緒にして、蒸発させた。 濃縮した粗製の生成物を２５０１のメタノールで希釈し
、その浴液を室温で４５分間装いた後室温で減圧下濃縮
した。分析ＴＬＣは生成物の唯一つのスポットを示した
。粗製の生成物の溶液をシリカゲルを通してろ過し、次
にろ液を減圧下に濃縮した。 酢酸エチル−ヘキサン類の混合物から再結晶して、０．
９ｆの標題化合物；憔、ｐ、　＝ｌ　６０．５−１６１
．５℃を得た。 元素分析：ＣＪｕＦＪ＋０４とＬ”（（’）計ｊＥ値：
Ｃ，６５，９３；＃、５．１６；Ａ’、１０．２５測定
値：Ｃ，６６，１１；Ｉｉ、５．２２；Ｎ、１０．２６
゜実施例１０゜ １５５１１Ｌ＃）１．０　＃　Ｎａ０１ＪＮ８Ｗｉヲ、
８４．６＃　（０，１５ｖ＋ａ情ａｉｍ）の９，９−ビ
ス−（４−フルオロフェニル）−３゜５−ジヒドロキシ
−８−（５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル
）−６，８−ノナジエン酸エチルの１０１テトラヒドロ
フラン溶液に０℃でアルゴン下に添加し、澄んだ溶液を
Ｏ′Ｃで４時間攪拌した。分析ＴＬＣでケン化反応の実
質的な完了を確認した。減圧下室温でほとんどの溶媒を
蒸発させた。残留物を水で希釈し、高い真空下に凍結乾
燥し、綿毛状粉末として定址的収率で標題化合物を得た
。 元素分析：　Ｃ，、Ｅ、、Ｆ、Ｎ、０４Ｎαとして計算
値：Ｃ’、６２．２２；Ｈ，４，２９：Ｎ、１０．３７
測定値：（：’、６１．４０；Ｈ，４，５０：Ｎ、　　
９．７３゜Ｈｚｏ　、　４．３５　（ＡＪ’　）　。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δニア、４　７．６
（ｓ、５Ｈ）、７．２−７．４（ｓ、４Ｈ）、７．０　
７．２（６ｒ、ｓ、ｉＢ）、６．８−６．９　（ｔ　、
　２＃　）、６．６−６．７　Ｃｄｄ、　ＩＥ）、６．
２−６．３　（ｄｔＬ、２Ｈ）、５．４−５．５　（ｄ
ｄ、　１Ｈ）、５．３　（ｂｙｓ　、　Ｉ　Ｉｆ　）、
４．２　（ｂｙ　　ｔ、　１．＃　）、３．６ｓ（ｑ、
ｉＢ）、２、ＯＣｄｄ、　ｌＨ）、１．８（ｄｄ、　ｌ
Ｅ）、１．５（ｍ、ＩＨ）、１．３（ｍ＋ｌＢ）。 実施例１１゜ キサゾール Ａ、ノ（、Ｍ％ｋａｒｊｇｃ、ＥｇｔａｒｏａｙｃＬｍ
ｓ、　　２　６　　（４）１０７７（１９８７）に記載
された一般法によって標記アズラクトンを製造し、更に
精製することなしに次の工程に使用した。 実施例１２゜ 実施例２で用いられた２−フェニル−５−オキソ−４゜
５−ジヒドロ−１，３−オキソゾールの代わりに４３ｍ
ｍｏｌｅの２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ
−１，３−オキサゾール〔実施例１１で製造〕を用いる
以外は実施例２の一般的な方法を繰り返し、そこで製造
された生成物はベンゼン−ヘキサン類−酢酸エチルから
再結晶され、５．４ｆ（５４％）の標題化合物：倶、ｐ
、１３５．５−ｉＢ７．３℃を得た。 元素分析”　１ｆｆＨ１ｌＦ！ＮＯ２として計算値：Ｃ
，６８，２３：Ｅ、３−７０；Ｎ、４．６８測定値二Ｃ
，６８，２１；Ｅ、３．６９；Ｎ、４．５０゜実施例１
３゜ ル）メチレン〕−３−フェニル−５−（４Ｈ−オキサシ
ロン）に代えて５．１１の４−〔ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチレン〕−３−メチル−５−（４Ｈ−オキサ
シロン〕を用いる以外は実施例３の一般的な方法を繰り
返して、そしてそうして製造された生成物を酢酸エチル
−ヘキサン類から再結晶し、５．６ｔの標題化合物：　
ｖｈ、ｐ、−１９９，７２００，９℃を得た。 元素分析；Ｃ７゜Ｉｔ、７Ｆ、ＮＯ，とし【の計算値：
Ｃ，６６，０８”、Ｈ，４，９６；Ｎ、４．０６測定値
二Ｃ，６５，８５；Ｉｉ、４．９２；Ｎ、４．０２実施
例１４゜ チル 実施例３で用いられた４−〔ビス（４−フルオロ７エ二
６．８２１の四塩化炭素を５．５４ｒ（１６，１湛慣ａ
ｉｍ　）の３．３−ビス（４−フルオロフェニル）−２
−（アセチルアミノ）−２−プロペン酸エチル及び９．
３１のトリフェニルホスフィンの１２０１Ｌｔの乾燥ア
セトニトリル懸濁液中へ室温で滴下して加えた。淡色懸
濁物を４５分間攪拌した。 この澄んだオレンジ色の溶液に２．３２のナトリウムア
ジド及び０．６１のテトラ外−ブチルアンモニウムブロ
マイドを加え、攪拌を継続した。オレンジ色の懸濁液は
じきに白色の沈殿物を形成すると共に淡色になった。３
時間後混合物をろ過し、溶液を減圧下に濃縮した。さら
にトリフェニルホスフィンオキサイドを除去し、所望生
成物を酢酸エチル−ヘキサン類から結晶化して精製して
、５．：１（８８％）の標題化合物：ｍ、ｊｌ−＝１０
２．９　１０３．５℃を得た。 元素分析二Ｃ４゜ＨｎＦｔｌ’＋Ｕｔとしての計算値：
（１’、６１．６２；Ｂ、４．３５；＃、１５．１３測
定値：Ｃ，６１，３９；ｆ、４．３６；＃、１５．０２
実施例１５゜ 実施例５で用いられた３、３−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−２−（５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）−２−７’ロペン酸エチルに代えて４．８７　
ｆｆ）３　、３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
（５−メチル−Ｉ　Ｈ−テ）　：ｌｙ　ソール−１−イ
ル）−２−プロペン酸エチル〔実施例１４で製造〕を用
いる以外は実施例５の一般的な方法を繰り返し、４．４
５Ｆの標題化合物を得、さらに精製することなしに次の
工程に使用した。 実施例１６゜ 実施例６で用いられた３、３−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−２−（５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）−２−プロペノールに代えて、４．４！Ｍの３
．３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（５−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−７’ロペノ
ール（実施例１５で製造〕を用いる以外は界施例６の一
般的な方法を繰り返し、３７６ｆの標題化合物を得、さ
らにそれを精製することなく次の工程に使用した。その
生成物の一部を酢酸エチル−ヘキサン類から再結晶し、
純粋な標題化合物；情、ｐ、＝１５０．６−１５２．５
℃を得た。 実施例１７゜ （５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−
プロペナールの２００威乾燥ベンゼン液を３．８　ｆ　
（１２，５ｙｘｍｏｌｅ）ｆ）ト’）フェニルホスホラ
ニリデンアセトアルデヒドで処理し、３．５１　（８５
％）の標題化合物：ｍ、ｐ、＝７２−７８℃（発泡）を
得た。 元素分析；　Ｃｓｅｎ　１４　ＦｔＮ＜　０としての計
算値：Ｃ，６４，７７；Ｈ，４，００’、Ｎ、１５．９
０測定値：Ｃ，６４，９２；Ｈ，４，２６：Ｎ、１４．
８８実施例１８゜ エナール 実施例７の一般的な方法に従って、３．８Ｆ（１１，６
℃実Ｍ例８で用いられた５、５−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−４−（５−フェニル−１Ｍ−テトラゾール−
１−犠ｏ１−）の３．３−ビス（４−フルオロフェニル
）−２−イル）−２，４−ペンタジェナールに代えて、
２．３ｆ（７）５．５−とヌ（４−フルオロフェニル）
−４−（５−メチル−ＩＨ−テトラゾール−１−イル）
−２，４−ペンタジェナールを用いる以外は実施例８の
一般的な方法を繰り返して、そうして得られたものをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ酢酸エチル−
ヘキサン類で溶出して２．０？　（６４，２％）の標題
化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１ｍ）δニア、２−７．３（慨、
２Ｈ）、７．１　（ｔ　、　２Ｈ）、６：６−６．８　
ｓ　（溝、５Ｂ）、５．０（ｄｄ、ｌＨ）、４．６　（
ｂｙ　　ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．４　
（ｄ　、　２Ｅ　）、２．９２Ｃｂデ　ａ、１Ｈ）、２
．６−２．７（鴨、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｂ）、１
．２５　（ｔ　、　３Ｅ　）　。 実施例１９ 実施例９で用いられた９、９−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−５−ヒドロキシ−８−（５−フェニル−ＩＨ−
テトラゾール−１−イル）−３−オキソ−６，８−ノナ
シエフ１１１：１−ｆルヲ２．Ｏｒノ９　、９−ビス（
４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（５−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−オキソ
−６，８−ノナジエン酸エチルを用いる以外は実施例９
の一般的な方法を繰り返し、そうして得られたものをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
のヘキサン類溶液で溶出し、１２５ｖ（６３％）の標題
化合物を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１，）δニア、２−７．４（濯
、２Ｈ）、７．０−７．２（惰、２Ｈ）、６．７−６．
９（気、４Ｂ）、６．６−６．７　（ｂｒ、１Ｈ）、５
．０　（ｄｄ、　ＩＭ）、４．４　（ｄｄ　、　ＩＨ）
、４．２　（ｄｄ、　１Ｈ）、４．１（９，２＃）、３
．８１　（ｂｒ、２Ｈ。 ？−ヒドロキシＯＲ）、２．４１Ｃｄ、２Ｍ）、２．１
７（ｓ＋３Ｅ）、１．５３　（傷、２Ｈ）、１．２４（
ｔ、３Ｂ）。 元素分析Ｉ　Ｃ！ＩＩＨ！ＩＩＦｔＮ４０４としての計
算値：Ｃ，６１，９８；Ｂ、５．４１；＃、１１．５６
測定値：Ｃ，６２，３５：Ｈ，５，７１：Ｎ、１０．９
９゜実施例２０゜ ９５．９■の９，９−ビス（４−フルオロフェニル）−
３，５−ジヒドロキシ−８−（５−メチル−ＩＨ−テト
ラゾール−１−イル）−６、８−ノナジエン酸エチルを
用いる以外は実施例１０の一般的なケン化法を行ない、
定量的収率で標題化合物を得た。 元素分析：　Ｃ，、ＩＩ、、Ｆ、Ｎ、０４Ｎａとしての
計算値二Ｃ，５７，７４：Ｈ，４，４２：Ｎ、１１．７
１測定値：Ｃ，５６，３６；Ｂ、４．７７　；＃、１０
．７６　；Ｈ，０、３，７８（ＫＦ） ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　７．３−７．４　
（惧、４Ｈ）、７．０５（ｃ、２Ｈ）、６．８−６．９
　（惟、２Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ）、５．２　（ｂｙ
　　ａ　、　１Ｈ）、５．０　（ｄｄ　、　ＩＨ）、４
．１７　Ｃｄｄ、　Ｉｆｆ　）、３．６３（ｓ、ＩＨ）
、３−４（＆ｒａ。 ＩＨ）、２．２７（ａ、３Ｈ）、２．０　（ｄｄ、ＩＨ
）、１．８（ｄｄ、１Ｈ）、１．４　ｓ　（惟、１Ｈ）
、１．２６　（偽、１Ｈ）。 実施例２１゜ １．０３　ｔ　（６０％分散液＋　２５．７ｙａｍｏｊ
ｍ　）の水素化ナトリウムを３．２　ｔ　（１４，７％
ｔｎｏＬｅ）の４，４′−ジフルオロベンゾフェノン及
び２ｍｔ（１８，３ｍｍｏ　Ｌ　ａ　）のイソシアノ酢
酸エチルの３０就乾燥テトラヒドロフランの冷（０℃。 水浴）攪拌混合物に加えた。最初のうち反応は激しく、
溶液の色は暗褐色になった。その混合物を１時間０℃で
攪拌した後、室温にまであたため、２４時間攪拌した。 粗反応混合物を３０ｍＪの飽和Ｎ１１４Ｃ７ｊ水溶液で
希釈し、その生成物を２回酢酸エチル（４０，＋Ｍ）で
抽出した。有機層を一緒にして、ＭｇＳＯ４上で乾燥し
、蒸発乾燥させた。所望生成物を酢酸エチル−ヘキサン
類の混合物から再結晶し、３．７ｔ　（８０，４％）の
標題化合物；漢、ｐ、　＝　１７４．５−１７５．７℃
を得た。 元素分析”　１ＭＢ１５Ｆ！ＮＯ１としての計算値：Ｃ
９６５，２５；Ｈ，４，５６；Ｎ、　４．２３測定値：
Ｃ，６５，２１：１１，４．５１；Ｎ、４．２Ｈ。 実施例２２゜ テトラゾール−１−酢酸エチル ５．０　？　（１５，１ｓｔｎｏｌｇ　）の３，３−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−２−ホルミルアミノ−２
−プロペン酸エチル及び８．４ｍ（６０，７℃ｍｔａｏ
１ｍ　）のトリエチルアミンの１５０ＭＪ！乾燥メチレ
ンクロライドの冷却（θ℃、氷浴）混合液にアルゴン下
１３ｆＣ３２ｍｒｌＬｏ１ｍ　、２４重童謡トルエン液
）のホスゲンを滴下して加えた。はぼその添加の終わり
で黄色沈殿力Ｓ観察さねへさらにその懸濁物を１０分間
攪拌した。そのイソシアノ中間体はさらに精製すること
なく次の工程に直接用いられた。 標題化合物の分析的に純粋な試料はその粗製の懸濁物を
シリカゲル−Ｅｆｆ４を通してろ過し、次に濃縮し、酢
酸エチル−ヘキサン類の混合物から結晶化して得られる
：ｔｍ、ｐ。 ＝９２−９５°Ｃ（分解）。 元素分析：　Ｃ＋ｓ’＋ｓＦ＊ＮＯｔとしての計算値：
Ｃ，６９，０１；Ｅ、４．１５；Ｎ、４．４７測定値：
Ｃ，６９，０９”、Ｈ，４，１４：Ｎ、４．４４゜工程
Ａからの粗製反応混合物に、２９（３１ｍｖ＊ｏ１ｍ）
の粉砕したナトリウムアジド及び０．６　ｆ　（１，９
ｍｍｏ１ｍ　）のテトラ３−ブチルアンモニウムブロマ
イドを加えた。その混合物を還流温度で４日間攪拌した
。分析ＴＬＣはイソシアノ中間体と所望生成物の両方を
示していた。粗製の反応混合物をシリカゲル層を通して
ろ過し、ろ液を蒸発した。 残留物を２００−の酢酸エチルに溶解し、ＩＭＥＣＩで
洗滌し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製
の生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製し、３２ＯＮ−ホルミル出発物質と１４　ｆ　（２
５％）の所望テトラゾール生成物を得た。酢酸エテル−
ヘキサン類からの再結晶により、標題化合物；悔、ｐ、
　＝１１７．８−１１９．２℃を得た。 元素分析二ＣｌｌｌＢ１４Ｆ２Ｎ４０ｔとしての計算値
：Ｃ，６０，６７；Ｈ，３−９６；Ｎ、　１５．７２測
定値：Ｃ，６０，６５；Ｈ，３，８９；Ｎ、１５．８２
１　Ｂ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　δ　二　８．３３（ａ
、１Ｈ）　、　７．１５７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０
５−７．１５　（ｓ　、　２Ｈ）、６．８２−６．９１
　（ｔｎ　、　４Ｂ　）、４．０６（ｑ、２Ｈ）、０．
９７（ｔ、３Ｈ）。 ”ＣＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ４，）δ：１４４．０２（テトラ
ゾール炭素）。 実施例２３゜ １．１４−の２，０ＭＬｉ０Ｅ溶液を、０．２７　Ｓ’
　（０，７６ｍｍｏｌｅ）のα−〔ビス（４−フルオロ
フェニル）メチレンシー１Ｈ−テトラゾール−１−酢酸
エチルの５４９５％エタノール＃液に室温で加えてケン
化を行なった。２時間後、粗製の反応混合物を水で希釈
し、ジエチルエーテル（２０彪×２）で洗滌した。水性
層中の遊離酸をＥＣＩＩ水溶液を加えて再生し、次にジ
エチルエーテルで抽出し、乾燥し、蒸発した。次工程で
使用される前に粗製の酸は高真空下で４８時間乾燥され
た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６　’、８．４　（ｓ　、　
工Ｒ）、７．０−７．１　（ｍ　、　２ｈ　）、６．８
−６．９　（ｍ　、　２Ｍ　）、６．６−６、．７（ｄ
ｄ、４Ｈ）。 工程Ａからの粗製の酸を１２−の乾燥ベンゼンに懸濁し
、その混合物を３５ＯＮのオキザリルクロライドで処理
した。 この懸濁液に１滴のピリジンを加えると明らかに激しく
反応が起こった。澄んだ均一な溶液を温めて還流温度に
して１０分間還流し、次に゛アルゴン雰囲気下２日間約
７０℃に保った。高い真空下でほとんどの溶媒を蒸発さ
せ、その半固体を６Ｉｔｌのテトラヒドロフランに溶解
した。この冷却した（−８０°Ｃ，ドライアイス−アセ
トン）溶液に０．５−（０，５ｒｎｍｏ１ｇ　、　１．
０Ｍのテトラヒドロフラン液）の水素化アルミニウムリ
チウムを滴下して加え、１時間で還元反応をおわらせた
。粗反応混合物を２．０ＭＭＣ１ｇで希釈し、有機残留
物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発し、０：２１？
　（８８−７％）の標題化合物を得、それは次の工程で
使用するのに充分純粋であった。 標題化合物の分析的に純粋な試料はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけ、次に酢酸エチル−ヘキサン類
から再結晶して得られた；ｍ、ｐ、＝１５２　１５４℃
。 元素分析：Ｃ１６ＨＩ！Ｆ、Ｎ４０としての計算値：Ｃ
，６１，１４：Ｈ，３−８５；Ｎ、１７．８５測定値：
Ｃ，６０，８４；Ｈ，３，８３：Ｎ、１７．７７得られ
たものをｉ￥１−酸エチルーヘキサン類から結晶化し、
１１７ダ（５６％）の標題化合物；ｍ、ｐ、＝１６０．
７−１６１．４℃を得た。 元素分析：　Ｃｓ５１１＋。ｐ、７Ｖ４ｏとしての計算
値：Ｃ，６１，５４；Ｊｉ、３．２３：Ｎ、１７．９４
測定値：Ｃ，６１，５９；１１，３．２６；Ｎ、１８．
１３゜実　施　例°２５゜ 実施例６の一般的製法に従って、０．２１ｙ（０，６７
惰ｍｏ１ｍ）の３，３−ビス（４−フルオロフェニル）
−２−（ｌＥ−テトラゾール−１−イルツー２−プロペ
ノールヲ２８８〜（１，３３ｔｈｍｏｌａ　）のピリジ
ニウムクロロクロメートの１Ｑａｄメチレンクロライド
溶液で処理し、こうして実施例７に記載された一般的な
方法に従ってなされた。 ２２４．４■（０，７２慣駕０１ａ）の３，３−ビス（
４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−
１−イル）−２−プロペナール及び２２０ｍ９　（０，
７２ｘｔｎｏ　ｌ　ｍ　）のトリフェニルホスホラニリ
デンアセトアルデヒドの３８Ｌｌの乾燥ベンゼン懸濁液
を室温で１６時間攪拌した。粗反応混金物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにかけ、こうして得られた精
製午成物を酢酸エチル−ヘキサン類から再結晶して、１
９４■（９２％）の標題化合物：ｍ、ｐ、＝１５２．２
−１５３．７℃を得た。 元素分析”　Ｉｌｌ”ｔ！Ｆ！Ｎ４’としての計算値：
Ｃ，６３，９０；Ｈ，３，５７；＃、１６．５６測定値
：Ｃ“、６３−８７；７／、３．６４；＃、１６．３７
゜実施例２６゜ 実施例８の一般的な方法に従って、１９６〜（０，５８
＋％ｍｏｌｅ；ｌの５Ｓ−ビス（４−フルオロフェニル
）−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，４−
ペンタジェナールを２当：）ｔ　（１，２ｔｍｍｏｌ　
ｇ　）のアセト酢酸工ｆ　Ａ／（Ｆ）ジアニオンと縮合
させた。こうして得られた生成物を酢酸エテル−ヘキサ
ン類を溶出液として用いてシリカゲルクロマトグラフィ
ー法により精製し、１７３．８ｍｇ（６１，５％）の標
題化合物を得た。 ｌＲＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ、）δ：８．１６（ａ、ＬＭ）
、７．ｏｌ−７，１２（偽、３Ｈ）、６．９６（ｔ、２
＃）、６．５３−６．７０（ｓ、４Ｈ）、４．９６　（
ｄｄ、　１１１）、４．４７（Ａｙ惟、１Ｈ）、４．０
０（ｅ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、ＩＨ）、３．２６（ｓ
、１Ｈ）、２．４６　２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．０９
（ａ、３＃）。 実施例２７゜ 実施例９に記載された方法に従って還元を行なった。 １８０”！２（０，３８ｓｍｏＪｇ　）の９．９−ビス
（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（１
Ｈ−テトラソール−１−イル）−３−オキソ−６，８−
ノナジエン酸エチルの１０ｒＩＬｌテトラヒドロフラン
溶液な０℃でトリエチルボラン（０，９ｍＪ、ＩＡｆの
テトラヒドロフラン液）で処理した。 ２時間後、その溶液を一８０℃に冷却し、３０Ｍ９の水
素化ホウ素ナトリウムで処理し、次にメタノール２００
μ！で処理した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、１１１．２■（６２％）の標題化合物を
得た。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１１３）δ：８．３６（ａ、ＩＨ
）、７．２９−７．３４　（ｍ　、　２Ｈ　）、７．１
７（ｔ、２Ｈ）、６．７７−６．９２（惰、５Ｂ）、５
．２１　（ｄｄ、ＩＨ）、４．５１　（淋。 ｌＢ）、４．２５（ｙａ、１Ｈ）、４．２１　（Ｑ　、
　２Ｈａｓｄｓ。 １［）、３．７７　（Ａｙ　％　、　１Ｈ　）、２．４
９（ｄ、２＃）、１．５９（ｓ、２Ｈ）、１．３１　（
感、３Ｂ）。 実施例２８゜ 実施例１０の一般的な方法に従って、１１１．６■（０
２３ｔｇｍｏｌｅ）の９．９−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−３，５−ジヒドロキシ−８−（１Ｈ−テトラゾ
ール−１−イル）−６，８−ノナジエン酸エチルの２．
０ｍｌテトラヒドロフラン液を０℃でアルゴン下２３７
μノの１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でケン化した。 標題化合物を定量的収率で得た。 ＭＳ　（ＦＡＢ　）　：嘱／＃＝４６４　（Ｍ−＋Ｈ）
＋；元素分析：　Ｃ，、ＩＩ、、Ｆ、Ｎ、０．Ｎａ　・
０．５ＪＨ，Ｕとしての計算値：Ｃ，５５，８２；Ｅ、
４．２６；Ｎ、１１．８３測定値：Ｃ，５６，１４；Ｈ
，４，５５；Ｎ、１０．６２゜１Ｈ　　ＮｌｄＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、）δ：９．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７
．５７　（ｍ　、　４＃　）、７．２７（ｂデ　ｓ、Ｉ
Ｈ）、７．１９（ｔ、２Ｍ）、７．０５　７．１０（ｍ
、２Ｈ）、６．７３（ｄ。 ＩＨ）、５．３６　（ｂｙ　　ａ　、　ＩＨ）、５．２
４　（ｄｄ、　ｌＢ）、４．３６　Ｃｂｒ　　ｑ　、　
　ＩＥ　）、　３．８０　（ｂｒ　　ｑ　、ＩＥ　）、
　２，１８（ｄｄ、ＬＨ）、２．００　Ｃｄｄ、　Ｉ　
Ｈ）、１．６３　（惰、１Ｈ）、１．４２（ｍ、Ｉｆ）
。 実施例２９゜ ３．３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（テトラ
ゾール−１−イル）−２−プロペノール（１０８ダ。 ０．３４講鴬ｏ１ｍ）、トリフェニルホスフィン（１１
８■。 ０．４５ｆｍｒａ＠Ｊｍ　）及びＮ−ブロモコハク酸イ
ミド（７４■。 ０．４２ｍｔｍｏｌａ　）のテトラヒドロフラン（５ｄ
）溶液な不活性雰囲気中で１．５時間攪拌した。懸濁液
（トリフェニルホスフィンオキサイド沈殿物）をヘキサ
ン類で希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、半結晶
性固体を短かいシリカゲルカラムにかけ、５−１０％酢
酸エチルのヘキサン類液で溶出した。減圧下溶媒を除去
し、標題化合物１０８ｍ９（８４％）を得た。 ＩＥ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：８．１８５（ａ、１Ｈ
）、７．４２（ｓ、２ｆｆ）、　７．１　５　６　　（
ｍ　　、　　２８　）、　６．８　２　　（ｓ、　　４
Ｂ　）、４．４８８（ｓ、２ｊ！／）。 実施例３０゜ スホン酸ジメチル ３．３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ−
２−（テトラゾール−１−イル）−２−プロペン（１０
８η、０．２９ｓ制Ｌｍ）及び亜リン酸トリメチル（４
ゴ。 ３４％％ａｉｍ　）の懸濁液を５分間不活性雰凹気下に
還流加熱した。室温に冷却後、過剰の亜リン酸トリメチ
ルを減圧下蒸発させ、淡色結晶性物質を得た。粗生成物
をヘキサン類：酢酸エチルの１０：１混合物から結晶化
し、無色の斜方晶系結晶として９８１Ｒ９（８３％）の
標題化合物：　ｍ、ｐ。 ＝１３２．８−１３３．７℃を得た。 ｌＢ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：８．１８４（ａ、１Ｈ
）、７．４６（ｍ、２＃）、７．１１２（ｗ、２Ｈ）、
８．８２　（ｓ、　４Ｂ）。 ３．５３７（ｓ、３ｊ７）、３−５（ａ、３Ｈ）、３．
３４２（ｄ　、２Ｅ、！＝２１．３Ｂに）。 実施例３１゜ メチル３，５−ジヒドロキシ−７−フェニル−６−二ノ
エート（９８％のジアステレオマー純度）（２，３７ｆ
。 ９．４８ｔｘｔｌＬｏ１ｇ　）を、２．２−ジメトキシ
プロパン（２０ゴ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸と共に１６時間攪拌する。その溶液をジエチルエーテ
ルと重炭酸ナトｖウムの希薄水溶液との間で分配した。 有機層を乾燥（Ｎａ！５Ｃ１）し、減圧下ｓｍｔ、、黄
色固体を得た。インプロピルエーテルから再結晶した後
、白色固体として１．７　Ｏｆ　（６２％）の標題化合
物：悔−ｐ、＝８４−８６．５℃を得た。 別の方法として、０．２ｆの固体炭酸す）　ＩＪウムを
その２．２−ジメトキシプロパン液に加え、その啓液を
激しく攪拌した。その固体を折り目をつけたろ紙を通し
てろ過した。過剰の２．２−ジメトキシプロパンを減圧
下除去し、次にイソプロピルエーテルから肖結晶して、
黄色固体を得た。 直ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ　）　δ　二　７．３７　　７
．１９（５Ｈ，ｎ鳴しン、６．５９　（ｌＥ　、　ｄ　
、　Ｊ＝１５．９Ｈ廖）、６．ｔ４（ｘｇ、ｄｄ。 Ｊ＝１５．９％　６，４Ｒｇ）、４．５７−４．３５　
（％、ｌＢ）、４．４２　４．３５（１Ｈ、ｍ）、３．
６８（３ｊ７．ｓ）、２５８（ＩＨ，ｄ　、　／＝１５
．６．６．９Ｒｇ）、２．１４（ＩＥ、ｄｄ。 ／＝１５．６．６゜３Ｒｇ）、１．７４−１．６１（ｉ
ｆ、惰）、１−５２（３ｆ、ａ）、１．４３（３＃、ｇ
）、１．４５−１．３５（１Ｈ、惰）。 元素分析：　Ｃｔｔ”ｎ’ａとしての計算値：Ｃ，７０
，３２；Ｈ，７，６３ 測定値：Ｃ，７０，２４；Ｈ，７，６９゜実施例３２゜ ２．２−ジメチル−６−（２−フェニルエチニル）−１
，３−ジオキサン−４−酢酸メチルエステル（８，５ｆ
。 ２９．３ｍｒｎｏｌ）のＩ　ＮＮａＯＨ（３２ｒｘｌ　
）及びｌｌ／−＃（６４Ｍ）の溶液を４５分間還流加熱
した。減圧下蒸発した後、水溶液を１回ジエチルエーテ
ルで洗滌し、ＩＮＨＣノ（３３１１７）で酸性にした。 沈殿を集め、酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再
結晶し、７．２　Ｆ　（９０％）の標題化合物を無色固
体として得た；　ｍ、ｐ、＝’Ｌ　５３−１５５℃。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：　７．３７−７．
２０　＜５Ｂ、鴨）、６．６０　（ＩＥ　、　ｄ　、　
Ｊ＝１６．０Ｍｇ）、６．１４　（ＬＨ、ｄｄ。 Ｊ＝１６．０．６．４Ｒｇ）、４．５９　４．５４（Ｉ
Ｈ，ｓ）、４．４３−４．３５　（１Ｈ　、惧）、２．
６２　（１［、ｄｄ、Ｊ＝１６．０．７．２Ｍｇ）、２
．５１　（ＩＥ　、　ｄｄ、　Ｊ＝１６．０．５．３＃
ｇ）、１．７７−１．７２　（１Ｈ、　ｓ　）、１．５
４（３ＩＩ、ａ）、１．４６（３Ｂ、ｇ）、１．５０−
１．３６　（ＩＨ、惰）。 元素分析：　Ｃｎ１１ｍ０ａとしての計算値：Ｃ、６，
９，５４；Ｈ、７，３０ 測定値二Ｃ，６９，２０：Ｈ，７，３３。 実施例３３゜ ラセミ体シス−２，２−ジメチル−６−（２−７エニル
エテニル）−１、３−ジオキサン−４−酢１ｋ（０，３
１１゜１．１ｍ５ｏＪ）（実施例３２で製造）をＣＩＳ
、２ｋ）−エフェドリン（０，２ｔ　、　１．１　ｍ９
％ｏｊ）を含有するヘキサン／エタノールの沸とうして
いる溶液に溶解した。得られた溶液を非常にゆつ（９と
室温に冷却し、０．２１？（４１，４％）の無色のキー
ラルな塩を得た（ジアステレオマー的に純粋な種結晶を
分割に使用することが推しようされる）　：　ｍ−ｐ−
−１７０−１７１℃。 そのキーラルな酸を酸性にすることにより遊離物としく
実施例４に記載されているように）、そのエナンチオマ
ーの純度をキーラルな溶媒としてＬ−フェニルトリフル
オロメチルカルビノールを用いた’ＨＮＭＨにより測定
して１００％であることがわかった。 〔α）Ｄ−＋５．４５°＜６．１．ＣＨＣｌｚ）。 シス−２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエチニル
）−１，３−ジオキサン−４−酢酸と（１５，２Ｒ）−
工７ニドリン（６，６ｊｌ、１４．９ｔｎｆＩＬｏｌ）
の分割された塩（実施例３３で製造）をＱ、５Ａ／　ｆ
ｌｃｌ　（３０紅）液とジエナルエーテルの間で分配し
ｔもエーテル層を塩溶液で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯＪＮ
偽５（１）シ、減圧下濃縮し、４．１　Ｆ　（９９，６
％）の遊離のｒＲを得へこの酸を乾燥メテレンクロライ
ド（１，００ｍｇ）に俗解し、＠液が深宵色に色つ（ま
で−７８℃でこの溶液にオゾンを通した。窒素を吹ぎ込
んで、刺通のオゾンを除去し、生成したオシナイドを（
、’ｌｌ、５Ｃ１１，（５成〕を加えて、溶液を室温に
１であ１こ１こめて分解し、１６時間装いた。＠液を減
圧下＠縮し、残留物をイソアミルエーテル（約１００ｆ
ｉｔ）中に溶解した。オゾン分解中に生成しγこベンズ
アルデヒドを減圧下インアミルエーテルと共に共沸蒸留
し、標題化合物を得た。 ’　ＩＩ　＃ｒＷ　Ｒ（（−’　Ｄ　（？　ｌｓ　）δ
：９．５７　（ＩＨ，８）、４．４０−４．３０　（２
＃　、　ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｄｄ、／−１６，０゜
７．０１１ｇ）、２．４９（１／／、ｄｄ、ノー１６０
．６．０Ｂｇ）、１．８８　１．８３　（１１１、ｍ）
、１．４９　（３Ｈ，８）、１．４６（３１１，３）、
１．４２−１．３１　（Ｉｎ、　ｍ）　。 −３，５−ジヒドロキシ−Ｂ　−（１／／−テトラゾー
ル−１実施例３４で製造された粗製のキーラルな酸のリ
テクム塩の懸濁液を、ＴＨＦ甲で〔３Ｎ３−ビス（４−
フルオロと フェニル）−２−（ｌＨ−テトラゾール−１−イル）−
２−フロペン−１−イル〕ホスホン酸ジメチルにｎ　−
ＢｌＡＬｉを作用させて製造されたそのホスホン酸の陰
イオンでもって約−７８℃で処理し、そうして得られた
生成物を０．２　ＮＥＣ１で処理して、標題化合物を得
る。 シス−２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエチニル
）−１，３−ジオキサン−４−酢酸メチルエステル（実
施例３１で製造）乞メタノール（ｌＱｍｌ）に溶解し、
その浴液の色が青色に変わるまで一７８℃でオゾンを溶
液に通す。 反応混合物に窒素を通じ、過剰のオゾンを除き、次にジ
メチルスルフィドを加え、温度を室温にまであげる。減
圧下反応清液を蒸発させ、残留油状物をジエチルエーテ
ル−ヘキサン（３：ｌ）？：溶出液として用いてシリカ
ゲル土のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物
を得へ’ＨＮＭＲ（３６０ＭＥｔ、ＣＤＣｌ、）δ：９
．５３（ＬＨ，ｇ）、４．４０−４．２３　（２１１、
鴨）、３．６９（３＃、ｇ）、２，５３ＣＩＨ，ｄｄ、
Ｊ−１５，８，７，０２Ｅ震）、２．３７（ＬＨ。 ｄｄ　、　／　＝　１５．８　、５．９８Ｂｇ）、１．
８５　１．７６　（１／／　、ｍ）、１．４４（３ｕ、
ｓ）、ｌ。４０（３＃、ａ）、１．３５−１．２３（１
Ｈ、嘱）。 −６，８−ノナジエン酸 実施例３６で製造されたホルミルエステルの溶液を、Ｔ
ＥＦ中で〔３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２
−（ＩＨ−テトラゾール−１−イル）−２−プロペン−
１−イル〕ホスホン酸ジメチルをｎ−Ｂ％Ｌｉで処理し
て生成されたそのホスホン酸の陰イオンでもって約−７
８℃で処理し、その生成物をｏ、ｚＮＢｃｌ液及び水酸
化ナトリウムで処理して脱保護及び加水分解し、標題化
合物を得る。 ３．５−ジヒドロキシ−７−フェニル−６−ヘブテン酸
１．１−ジメチルエテル（５Ｓ５’、　　１９惰ｍｏｌ
）のアセトン（２，３ｙ、４ｏｗ惰ｏＬ）の溶液に触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。２時間撹拌後、
混合物は固化し、過剰のアセトンに浴解し、炭酸す）　
ＩＪウムの層を通してろ過した。過剰のアセトンを減圧
上除去し、残留物をイソプロピルエーテルから結晶化し
、３６４ｙの標題化合物；ｍ、ｐ。 −９１−９３℃を得ｔム 元素分析”　ＣｚＡａへとしての計算値：Ｃ，７２，２
７；Ｈ，８，５０ 測定値：　　Ｃ，７１，９８；Ｈ，８，９１゜温度は一
２０℃に上昇した。メチルスルフィド（３ａ）を加え、
溶液を１８時間拉拌した。温媒を減圧上除去し、残留物
をシリカのクロマトグラフィーにかけ、２０％酢酸エチ
ルのヘキサン液で溶出し、１．７．８Ｆの標題化合物を
得た。 ペンタンから再結晶し、白色固体として該化合物：　ｇ
Ｌ、ｐ、＝７１−７３℃を得た。 元素分析：、Ｃ，１Ｈ、、０．としての計算値：Ｃ，６
０，４５；Ｈ，８，５９ 測定値：　　（ＩＩ’、６０．２８；＃、８．６４゜２
．２−ジメチル−６−（２−フェニルエチニル）＝１゜
３−ジオキサン−４−酢酸１　、１−ジメチルエテル（
３，０り、９ｍｍｏｌ）の１００μメチレンクロライド
液中に一７８℃でオゾンを液の色が１色になるまで吹き
込む。その色がな（なるまで冷却することなしに窒素を
溶液に吹き込む。 出　　願　　人　　ブリストル 代　埋　人　弁理士 代　埋　人　弁理士 代　埋　人　弁理士 マイヤーズ　カンノｆ二 斉藤武彦 川　　瀬　　良　　治 水　　野　　昭　　宣 手続補正書 平成１年１０月２日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殴 １事件の表示 平成１年特許願第２１５°１４１号 ２、発明の名称 抗過コレステロール血症テトラゾ〜ルー１−イル化合物
３補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 名称　ブリストルーマイヤーズ　カンパニー４代 理 人 ５補正の対象

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は、それぞれ独立に
   水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、又はトリフルオロメチル
   基で； Ｒは、水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基又はフェニ
   ル基で；Ｔは、■Ａ基、■ＣＨＯ基又は−ＣＨ＿２−Ｂ
   基で； ｎは、０又は１で； Ａは、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
   化学式、表等があります▼で； Ｂは、水酸基、Ｘ基又はＺ基で； Ｚは、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
   化学式、表等があります▼で； Ｘは、臭素原子、塩素原子又はヨード原子で；Ｒ＾７は
   、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基で；Ｒ＾８は、フェニル基
   で、それは非置換又は１個又は２個のＣ＿１＿−＿４ア
   ルキル置換基又は塩素原子置換基で置換されているもの
   で； Ｒ＾５は、水素原子、加水分解しうるエステル基又は非
   毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンである
   ）。 ２、該化合物が、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は、それぞれ独立に
   水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、又はトリフルオロメチル
   基で； Ｒは、水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基又はフェニ
   ル基で；Ａは、▲数式、化学式、表等があります▼又は
   ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＾５は、水素原子、加水分解しうるエステル基又は非
   毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンである
   ） である請求項１に記載の化合物。 ３、該化合物が次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は、それぞれ独立に
   水素原子、弗素原子、塩素原子又はメチル基で； Ｒは、水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基又はフェニ
   ル基で；Ａは、▲数式、化学式、表等があります▼又は
   ▲数式、化学式、表等があります▼で； Ｒ＾５は、水素原子、加水分解しうるエステル基又は非
   毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンである
   。） である請求項２に記載の化合物。 ４、該Ｒが水素原子である請求項３に記載の化合物。 ５、該Ｒがメチル基である請求項３に記載の化合物。 ６、該Ｒがフェニル基である請求項３に記載の化合物。 ７、該化合物が９，９−ビス（４−フルオロフエニル）
   −３，５−ジヒドロキシ−８−（１Ｈ−テトラゾール−
   １−イル）−６，８−ノナジエン酸又はその非毒性の薬
   学的に許容しうる塩である請求項４に記載の化合物。 ８、該化合物が９，９−ビス（４−フルオロフェニル）
   −３，５−ジヒドロキシ−８−（１Ｈ−テトラゾール−
   １−イル）−６，８−ノナジエン酸の（３Ｒ，５Ｓ）エ
   ナンチオマー又はその非毒性の薬学的に許容しうる塩で
   ある請求項７に記載の化合物。 ９、該化合物がトランス−６−〔４，４−ビス（４−フ
   ルオロフエニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ
   ル）−１，３−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒ
   ドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンである請求項４に記
   載の化合物。 １０、該化合物が６−〔４，４−ビス（４−フルオロフ
   エニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１
   ，３−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
   −２Ｈ−ピラン−２−オンの（４Ｒ、６Ｓ）エナンチオ
   マーである請求項９に記載の化合物。 １１、該化合物が、９，９−ビス（４−フルオロフェニ
   ル）−３，５−ジヒドロキシ−８−（５−メチル−１Ｈ
   −テトラゾール−１−イル）−６，８−ノナジエン酸又
   はその非毒性の薬学的に許容しうる塩である請求項５に
   記載の化合物。 １２、該化合物がトランス−６−〔４，４−ビス（４−
   フルオロフエニル）−３−（５−メチル−１Ｈ−テトラ
   ゾール−１−イル）−１，３−ブタジエニル〕−テトラ
   ヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンであ
   る請求項５に記載の化合物。 １３、該化合物が、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は、それぞれ独立に
   水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、又はトリフルオロメチル
   基で； ｎは、０又は１で； Ｒは、水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基又はフェニ
   ル基である） である請求項１に記載の化合物。 １４、該ｎが０である請求項１３に記載の化合物。 １５、該ｎが１である請求項１３に記載の化合物。 １６、該Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のそれぞれ
   が、水素原子、弗素原子、塩素原子及びメチル基から成
   る群から選ばれる請求項１４に記載の化合物。 １７、該Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のそれぞれ
   が、水素原子、弗素原子、塩素原子及びメチル基から成
   る群から選ばれる請求項１５に記載の化合物。 １８、該化合物が、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は、それぞれ独立に
   水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、又はトリフルオロメチル
   基で； Ｒは、水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基又はフェニ
   ル基で；Ｂは、水酸基、Ｘ基又はＺ基で； Ｚは、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
   化学式、表等があります▼で； Ｘは、臭素原子、塩素原子又はヨード原子で；Ｒ＾７は
   、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基で；Ｒ＾８は、フエニル基
   で、それは非置換又は１個又は２個のＣ＿１＿−＿４ア
   ルキル置換基又は塩素原子置換基で置換されている） である請求項１に記載の化合物。 １９、該Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のそれぞれ
   が、水素原子、弗素原子、塩素原子又はメチル基から成
   る群から選ばれる請求項１８に記載の化合物。 ２０、該Ｂが水酸基である請求項１９に記載の化合物。 ２１、該ＢがＸ基で、そのＸが臭素原子である請求項１
   ９に記載の化合物。 ２２、該ＢがＺ基で、そのＺがトリフエニルホスホニウ
   ムブロマイドである請求項１９に記載の化合物。 ２３、該ＢがＺ基で、そのＺがジメチルホスホネートで
   ある請求項１９に記載の化合物。