JPH05310724A - クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体 - Google Patents
クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体Info
- Publication number
- JPH05310724A JPH05310724A JP11349792A JP11349792A JPH05310724A JP H05310724 A JPH05310724 A JP H05310724A JP 11349792 A JP11349792 A JP 11349792A JP 11349792 A JP11349792 A JP 11349792A JP H05310724 A JPH05310724 A JP H05310724A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- group
- chemical
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical class C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical class O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 4
- 229940111979 Thromboxane synthase inhibitor Drugs 0.000 claims 3
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 claims 3
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 abstract description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- -1 methylpentyl group Chemical group 0.000 description 79
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 73
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- NUHBZYGTFUYBAL-PTGBLXJZSA-N (2E)-2-[(6-heptoxy-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)methylidene]-7-pyridin-3-ylheptanoic acid Chemical compound CCCCCCCOC1=C(C=C2CCOC2=C1/C=C(\CCCCCC3=CN=CC=C3)/C(=O)O)O NUHBZYGTFUYBAL-PTGBLXJZSA-N 0.000 description 1
- CKSBAPTUTPPOBW-CPNJWEJPSA-N (2E)-2-[[6-methoxy-5-(methoxymethoxy)-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl]methylidene]-7-pyridin-3-ylheptanoic acid Chemical compound COCOC1=C(C(=C2C(=C1)CCO2)/C=C(\CCCCCC3=CN=CC=C3)/C(=O)O)OC CKSBAPTUTPPOBW-CPNJWEJPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MCYBZTXNUZZCEC-VOTSOKGWSA-N (E)-3-[6-(methoxymethoxy)-5-(pyridin-3-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound COCOC1=C(C2=C(C=C1/C=C/C(=O)O)OCCC2)CC3=CN=CC=C3 MCYBZTXNUZZCEC-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- WJKSVNLUVSCMDS-AATRIKPKSA-N (E)-3-[6-hydroxy-5-(pyridin-3-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1CC2=C(C=C(C(=C2CC3=CN=CC=C3)O)/C=C/C(=O)O)OC1 WJKSVNLUVSCMDS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEQXNNJHMWSZHK-UHFFFAOYSA-L 1,3,2,4$l^{2}-dioxathiaplumbetane 2,2-dioxide Chemical compound [Pb+2].[O-]S([O-])(=O)=O KEQXNNJHMWSZHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1CC(N)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QQRUQVQTDVACEM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-hydroxy-8-methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=C(C(=C(C2=C1OCCC2)CC3=CN=CC=C3)O)CCC(=O)O QQRUQVQTDVACEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical class C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCTUSUCJDJBDG-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethoxy)-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OCOC)=CC2=C1OCC2 HKCTUSUCJDJBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFILNZOHQQNRTJ-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethoxy)-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carbaldehyde Chemical compound COCOC1=C(C=C2C(=C1)CCCO2)C=O FFILNZOHQQNRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZWMRNNUMXLMS-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromene-7-carbaldehyde Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(O)C(C=O)=C2 NUZWMRNNUMXLMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKSPNONVBQWDT-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methoxy-6-(methoxymethoxy)-3,4-dihydro-2H-chromene Chemical compound COCOC1=C(C=C2C(=C1OC)CCCO2)Br ILKSPNONVBQWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGGIOEBMOLGIEF-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC2=C1CCO2)OCC2=CC=CC=C2)OCOC Chemical compound BrC1=C(C(=CC2=C1CCO2)OCC2=CC=CC=C2)OCOC PGGIOEBMOLGIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- VEGOUNWYSRMBNJ-UHFFFAOYSA-N CC(C1=C(C(C=O)=C2OC)OCC1)=C2OCOC Chemical compound CC(C1=C(C(C=O)=C2OC)OCC1)=C2OCOC VEGOUNWYSRMBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJSRGBFUKSDXSN-UHFFFAOYSA-N COCOC(C(O)=C1)=C(CC2=CC=CN=C2)C2=C1OC=C2 Chemical compound COCOC(C(O)=C1)=C(CC2=CC=CN=C2)C2=C1OC=C2 IJSRGBFUKSDXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUCGVBMEAQZSBR-UHFFFAOYSA-N COCOC=1C(=CC2=C(CCCO2)C1CC=1C=NC=CC1)C=O Chemical compound COCOC=1C(=CC2=C(CCCO2)C1CC=1C=NC=CC1)C=O BUCGVBMEAQZSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGPJXXALMZELGO-UHFFFAOYSA-N COCOC=1C(=CC2=C(CCCO2)C1OCC=1C=NC=CC1)C=O Chemical compound COCOC=1C(=CC2=C(CCCO2)C1OCC=1C=NC=CC1)C=O WGPJXXALMZELGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N Heptadecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N ethyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- DSZOIWAUHRGQQD-UHFFFAOYSA-M triphenyl(pyridin-3-ylmethyl)phosphanium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CN=C1 DSZOIWAUHRGQQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ロイコトリエン産生抑制作用、トロンボキサ
ン合成阻害作用の２つを兼ね備えている化合物を提供す
る。 【構成】 一般式（Ｉ）で示されるクロマン誘導体若し
くはジヒドロベンゾフラン誘導体又はそれらの薬理学的
に許容できる塩。 【化１】 ｛ R1,R2及びR3は水素原子、水酸基又は式 【化２】 〔 Aは水素原子又はヘテロアリールアルキル基、 Bは水
素原子、カルボキシル基又は保護されたカルボキシル
基、 Yは式 【化３】 （ pは０又は１〜６の整数）で示される基、式 【化４】 （ qは０又は１〜６の整数）で示される基、又は式 【化５】 で示される基〕で示される基、 Xは水酸基又は保護され
た水酸基、 nは２又は３の整数｝
ン合成阻害作用の２つを兼ね備えている化合物を提供す
る。 【構成】 一般式（Ｉ）で示されるクロマン誘導体若し
くはジヒドロベンゾフラン誘導体又はそれらの薬理学的
に許容できる塩。 【化１】 ｛ R1,R2及びR3は水素原子、水酸基又は式 【化２】 〔 Aは水素原子又はヘテロアリールアルキル基、 Bは水
素原子、カルボキシル基又は保護されたカルボキシル
基、 Yは式 【化３】 （ pは０又は１〜６の整数）で示される基、式 【化４】 （ qは０又は１〜６の整数）で示される基、又は式 【化５】 で示される基〕で示される基、 Xは水酸基又は保護され
た水酸基、 nは２又は３の整数｝
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用
を有するクロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン
誘導体に関する。
を有するクロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン
誘導体に関する。
【０００２】
【発明の背景及び先行技術】近年、気管支喘息は著しい
増大傾向を示しており、抗喘息薬としてのアプローチも
キサンチン製剤やβ刺激剤などの気管支拡張剤、ヒスタ
ミンに代表されるメディエーターの遊離あるいは産生抑
制剤など多面的な試みがなされている。特に近年、喘息
におけるメディエーターの役割が急速に解明され、ヒス
タミンに加えロイコトリエン（以下ＬＴｓと略す）、Ｐ
ＡＦ、トロンボキサン（以下ＴＸｓと略す）などが知ら
れるようになり、ことにアラキドン酸カスケード系代謝
物であるＬＴｓ、ＴＸｓについてはあらゆる方向から研
究されているようになった。これらメディエーターは複
雑に相互作用することも知られており、喘息の多様な病
態を考えた場合、単一のメディエーターの阻害剤だけで
は有効率、改善度の向上に限界があることが容易に考え
られる。
増大傾向を示しており、抗喘息薬としてのアプローチも
キサンチン製剤やβ刺激剤などの気管支拡張剤、ヒスタ
ミンに代表されるメディエーターの遊離あるいは産生抑
制剤など多面的な試みがなされている。特に近年、喘息
におけるメディエーターの役割が急速に解明され、ヒス
タミンに加えロイコトリエン（以下ＬＴｓと略す）、Ｐ
ＡＦ、トロンボキサン（以下ＴＸｓと略す）などが知ら
れるようになり、ことにアラキドン酸カスケード系代謝
物であるＬＴｓ、ＴＸｓについてはあらゆる方向から研
究されているようになった。これらメディエーターは複
雑に相互作用することも知られており、喘息の多様な病
態を考えた場合、単一のメディエーターの阻害剤だけで
は有効率、改善度の向上に限界があることが容易に考え
られる。
【０００３】また、ＬＴｓ、ＴＸｓを研究するにつれ
て、肝疾患の発症及び進展にも関与することがわかって
きた。即ち、アルコール性肝炎や慢性肝炎患者の血中Ｌ
Ｔｓ、ＴＸｓ濃度が健常人に比べ著しく上昇している、
培養細胞系でＬＴｓが低酸素状態で肝障害をひきおこす
等の報告がされている。このように、ＬＴｓ、ＴＸｓは
もちろん単独でも作用するが、相互に作用して疾患の発
症・進展に関与することも多く、これら両メディエータ
ーの産生を抑制する薬剤が渇望されているが、未だ市場
に現れてないのが実情である。
て、肝疾患の発症及び進展にも関与することがわかって
きた。即ち、アルコール性肝炎や慢性肝炎患者の血中Ｌ
Ｔｓ、ＴＸｓ濃度が健常人に比べ著しく上昇している、
培養細胞系でＬＴｓが低酸素状態で肝障害をひきおこす
等の報告がされている。このように、ＬＴｓ、ＴＸｓは
もちろん単独でも作用するが、相互に作用して疾患の発
症・進展に関与することも多く、これら両メディエータ
ーの産生を抑制する薬剤が渇望されているが、未だ市場
に現れてないのが実情である。
【０００４】以上のような状況に鑑み、本発明者等は、
ロイコトリエン産生抑制作用、トロンボキサン合成阻害
作用の２つの作用を兼ね備えている薬剤の探索研究に着
手した。その結果、下記に示すクロマン誘導体若しくは
ジヒドロベンゾフラン誘導体がこれら２つの作用を同時
にバランスよく持ち、しかも粘膜保護作用を持つことが
知られるプロスタグランジンＥ2 など、炎症の発生・進
展を阻止するアラキドン酸カスケード系代謝物の産生を
抑制しないということを見出し、本発明を完成した。
ロイコトリエン産生抑制作用、トロンボキサン合成阻害
作用の２つの作用を兼ね備えている薬剤の探索研究に着
手した。その結果、下記に示すクロマン誘導体若しくは
ジヒドロベンゾフラン誘導体がこれら２つの作用を同時
にバランスよく持ち、しかも粘膜保護作用を持つことが
知られるプロスタグランジンＥ2 など、炎症の発生・進
展を阻止するアラキドン酸カスケード系代謝物の産生を
抑制しないということを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【発明の構成】本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で表
されるクロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘
導体及びそれらの薬理学的に許容できる塩である。
されるクロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘
導体及びそれらの薬理学的に許容できる塩である。
【０００６】
【化６】
【０００７】｛式中、 R1,R2及びR3は同一又は相異なる
水素原子、水酸基又は式
水素原子、水酸基又は式
【０００８】
【化７】
【０００９】〔式中 Aは水素原子又はヘテロアリールア
ルキル基を意味する。 Bは水素原子又はカルボキシル基
又は保護されたカルボキシル基を意味する。 Yは式
ルキル基を意味する。 Bは水素原子又はカルボキシル基
又は保護されたカルボキシル基を意味する。 Yは式
【００１０】
【化８】
【００１１】（式中 pは０又は１〜６の整数を意味す
る。）で示される基、式
る。）で示される基、式
【００１２】
【化９】
【００１３】（式中 qは０又は１〜６の整数を意味す
る。）で示される基、又は式
る。）で示される基、又は式
【００１４】
【化１０】
【００１５】で示される基を意味する。〕で示される基
を意味する。Xは水酸基又は保護された水酸基を意味す
る。nは２又は３の整数を意味する。｝ 一般式（Ｉ）において、 Xにみられる保護された水酸基
として例を挙げると、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝
状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec−
ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、
イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル
基、１，２−ジメチルプロピル基、イソヘキシル基、２
−メチルペンチル基、１，２，２−トリメチルプロピル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基などで保護され
た基、即ちアルコキシ基である場合、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチロイル基、ピバロイル基、ニコチノイ
ル基などのアシル基で保護された基、即ちエステルを形
成している場合などを挙げることができるが、要する
に、生体内で何らかの手段で分解されて水酸基となり得
るものであればよい。
を意味する。Xは水酸基又は保護された水酸基を意味す
る。nは２又は３の整数を意味する。｝ 一般式（Ｉ）において、 Xにみられる保護された水酸基
として例を挙げると、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝
状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec−
ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、
イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル
基、１，２−ジメチルプロピル基、イソヘキシル基、２
−メチルペンチル基、１，２，２−トリメチルプロピル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基などで保護され
た基、即ちアルコキシ基である場合、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチロイル基、ピバロイル基、ニコチノイ
ル基などのアシル基で保護された基、即ちエステルを形
成している場合などを挙げることができるが、要する
に、生体内で何らかの手段で分解されて水酸基となり得
るものであればよい。
【００１６】Aの定義にみられるヘテロアリールアルキ
ル基においてヘテロアリールとは、窒素原子、硫黄原子
又は酸素原子を１〜２個含む５〜６員環を意味し、例を
挙げればピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、
ピラジルなどを挙げることができる。また、この場合の
アルキル基、即ちアルキレン鎖の炭素数は１〜10であ
り、好ましくは２〜８、更に好ましくは４〜６である。
ル基においてヘテロアリールとは、窒素原子、硫黄原子
又は酸素原子を１〜２個含む５〜６員環を意味し、例を
挙げればピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、
ピラジルなどを挙げることができる。また、この場合の
アルキル基、即ちアルキレン鎖の炭素数は１〜10であ
り、好ましくは２〜８、更に好ましくは４〜６である。
【００１７】Bの定義にみられる「保護されたカルボキ
シル基」において保護基とは、メチル、エチル、ｔ−ブ
チルなどの低級アルキル基；ｐ−メトキシベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの置換基を有
していても良いフェニル基で置換された低級アルキル
基；２，２，２−トリクロロエチル、２−ヨードエチル
などのハロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオキシメ
チル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−ア
セトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピバロイ
ルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチルなどの低
級アルカノイルオキシ低級アルキル基；パルミトイルオ
キシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、１−パル
ミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオキシ低
級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、１−
ブトキカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチル等の低級アルコキシカルボニ
ルオキシ低級アルキル基；カルボキシメチル、２−カル
ボキシエチル等のカルボキシ低級アルキル基；３−フタ
リジル等の複素環基；４−グリシルオキシベンゾイルオ
キシメチル、４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グ
リシルオキシ〕ベンゾイルオキシメチル等の置換基を有
していても良いベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル等の（置換ジオキソレン）低級アルキル基；
１−シクロヘキシルアセチルオキシエチル等のシクロア
ルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、１
−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル等のシ
クロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基な
どが挙げられる。更に、種々の酸アミドとなっていても
良い。要するに、生体内で何らかの手段で分解されて、
カルボン酸となり得る保護基であればいかなる基でも良
い。
シル基」において保護基とは、メチル、エチル、ｔ−ブ
チルなどの低級アルキル基；ｐ−メトキシベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの置換基を有
していても良いフェニル基で置換された低級アルキル
基；２，２，２−トリクロロエチル、２−ヨードエチル
などのハロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオキシメ
チル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−ア
セトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピバロイ
ルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチルなどの低
級アルカノイルオキシ低級アルキル基；パルミトイルオ
キシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、１−パル
ミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオキシ低
級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、１−
ブトキカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチル等の低級アルコキシカルボニ
ルオキシ低級アルキル基；カルボキシメチル、２−カル
ボキシエチル等のカルボキシ低級アルキル基；３−フタ
リジル等の複素環基；４−グリシルオキシベンゾイルオ
キシメチル、４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グ
リシルオキシ〕ベンゾイルオキシメチル等の置換基を有
していても良いベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル等の（置換ジオキソレン）低級アルキル基；
１−シクロヘキシルアセチルオキシエチル等のシクロア
ルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、１
−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル等のシ
クロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基な
どが挙げられる。更に、種々の酸アミドとなっていても
良い。要するに、生体内で何らかの手段で分解されて、
カルボン酸となり得る保護基であればいかなる基でも良
い。
【００１８】ｐは０又は１〜６の整数を意味する。ｑは
０又は１〜６の整数を意味する。ｎは２又は３の整数を
意味する。
０又は１〜６の整数を意味する。ｎは２又は３の整数を
意味する。
【００１９】薬理学的に許容できる塩とは、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有
機酸塩、又は例えばアルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができ
る。
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有
機酸塩、又は例えばアルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができ
る。
【００２０】更に化合物によっては、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、
Ｍｇなどの金属塩をとることがあり、本発明の薬理学的
に許容できる塩に包含される。また、本発明化合物は、
例えばその化学構造から明らかな如く、幾何異性体（シ
ス体、トランス体）が存在しうるが、いかなる異性体も
本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
Ｍｇなどの金属塩をとることがあり、本発明の薬理学的
に許容できる塩に包含される。また、本発明化合物は、
例えばその化学構造から明らかな如く、幾何異性体（シ
ス体、トランス体）が存在しうるが、いかなる異性体も
本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
【００２１】以下に本発明化合物の代表的な製造方法を
掲げる。製造方法１ 一般式（Ｉ）において、R1が式
掲げる。製造方法１ 一般式（Ｉ）において、R1が式
【００２２】
【化１１】
【００２３】（式中 A,B,pは前記の意味を有する）で示
される基であり、R2が式
される基であり、R2が式
【００２４】
【化１２】
【００２５】（式中 A,Bは前記の意味を有する）で示さ
れる基である時、以下の方法で製造することができる。
れる基である時、以下の方法で製造することができる。
【００２６】
【化１３】
【００２７】〔一連の式中、R3,X,nは前記の意味を有す
る。R1a は式
る。R1a は式
【００２８】
【化１４】
【００２９】（式中 A,B,pは前記の意味を有する）で示
される基を意味する。R2a は式
される基を意味する。R2a は式
【００３０】
【化１５】
【００３１】（式中 A,Bは前記の意味を有する）で示さ
れる基を意味する。〕即ち、第１工程で化合物(II)に通
常の方法で付加反応、アセチル化、接触還元などを行い
化合物(III) を得、得られた化合物(III) を第２工程で
脱tert−ブチルジメチルシリル化、次いでMnO2酸化する
ことによって化合物(IV)を得、更にウィティッヒ−ホー
ナー反応を行って、目的化合物である一般式（Ｖ）で示
される物質を得る方法である。尚、上記一連の式ではR1
が式
れる基を意味する。〕即ち、第１工程で化合物(II)に通
常の方法で付加反応、アセチル化、接触還元などを行い
化合物(III) を得、得られた化合物(III) を第２工程で
脱tert−ブチルジメチルシリル化、次いでMnO2酸化する
ことによって化合物(IV)を得、更にウィティッヒ−ホー
ナー反応を行って、目的化合物である一般式（Ｖ）で示
される物質を得る方法である。尚、上記一連の式ではR1
が式
【００３２】
【化１６】
【００３３】（式中 A,B,pは前記の意味を有する）で示
される基であり、R2が式
される基であり、R2が式
【００３４】
【化１７】
【００３５】（式中 A,Bは前記の意味を有する）で示さ
れる基の場合を示したが、実際にはその他の位置に上記
置換基が結合している場合も、上記の方法に準じて製造
することができる。
れる基の場合を示したが、実際にはその他の位置に上記
置換基が結合している場合も、上記の方法に準じて製造
することができる。
【００３６】製造方法２ 一般式（Ｉ）において、R1が式
【００３７】
【化１８】
【００３８】（式中 A,B,qは前記の意味を有する）で示
される基であり、R2が式
される基であり、R2が式
【００３９】
【化１９】
【００４０】（式中 A,Bは前記の意味を有する）で示さ
れる基である時、以下の方法で製造することができる。
れる基である時、以下の方法で製造することができる。
【００４１】
【化２０】
【００４２】
【化２１】
【００４３】〔一連の式中、R3,X,nは前記の意味を有す
る。R1b は式
る。R1b は式
【００４４】
【化２２】
【００４５】（式中 A,B,qは前記の意味を有する）で示
される基であり、R2b は式
される基であり、R2b は式
【００４６】
【化２３】
【００４７】（式中 A,Bは前記の意味を有する）で示さ
れる基を意味する。〕即ち、第１工程において通常の方
法で化合物(II)をホルミル化し、得られた化合物(VI)に
第２工程においてバイヤー・ビリガー反応、ホルメート
の加水分解、次いでアルキル化反応を行うことにより化
合物(VII) を得、更に第３工程で脱tert−ブチルジメチ
ルシリル化、酸化を行い化合物(VIII)を得、第４工程で
ウィティッヒ−ホーナー反応又はウィティッヒ反応を行
うことにより、目的化合物(IX)を得る方法である。尚、
上記一連の式では、R1が式
れる基を意味する。〕即ち、第１工程において通常の方
法で化合物(II)をホルミル化し、得られた化合物(VI)に
第２工程においてバイヤー・ビリガー反応、ホルメート
の加水分解、次いでアルキル化反応を行うことにより化
合物(VII) を得、更に第３工程で脱tert−ブチルジメチ
ルシリル化、酸化を行い化合物(VIII)を得、第４工程で
ウィティッヒ−ホーナー反応又はウィティッヒ反応を行
うことにより、目的化合物(IX)を得る方法である。尚、
上記一連の式では、R1が式
【００４８】
【化２４】
【００４９】（式中 A,B,qは前記の意味を有する）で示
される基であり、R2が式
される基であり、R2が式
【００５０】
【化２５】
【００５１】（式中 A,Bは前記の意味を有する）で示さ
れる基である時の製造方法を示したが、その他の位置に
上記置換基が結合している場合も、上記の方法に準じて
製造することができる。
れる基である時の製造方法を示したが、その他の位置に
上記置換基が結合している場合も、上記の方法に準じて
製造することができる。
【００５２】製造方法３ 一般式（Ｉ）において、 Xが水酸基であるものは以下の
方法で脱保護して得ることができる。
方法で脱保護して得ることができる。
【００５３】
【化２６】
【００５４】（一連の式中、R1,R2,R3,nは前記の意味を
有する。X'は水酸基の保護基を意味する。）即ち、通常
用いられる方法で化合物（Ｘ）の保護基を除いて目的化
合物(XI)を得る方法である。
有する。X'は水酸基の保護基を意味する。）即ち、通常
用いられる方法で化合物（Ｘ）の保護基を除いて目的化
合物(XI)を得る方法である。
【００５５】製造方法４ 一般式（Ｉ）において、R2が式
【００５６】
【化２７】
【００５７】（式中 A,Bは前記の意味を有する）で示さ
れる基の時、以下の方法でも製造することができる。
れる基の時、以下の方法でも製造することができる。
【００５８】
【化２８】
【００５９】（一連の式中、R1,R3,A,B,n,X は前記の意
味を有する。） 即ち、通常の方法で化合物(XII) に接触水素添加を行
い、目的化合物(XIII)を得る方法である。
味を有する。） 即ち、通常の方法で化合物(XII) に接触水素添加を行
い、目的化合物(XIII)を得る方法である。
【００６０】出発物質の製造方法 上述した製造方法の出発物質の代表的製造方法を以下に
示す。製造方法１及び２の出発物質となった一般式(II)
で表される化合物は、以下の方法で製造することができ
る。
示す。製造方法１及び２の出発物質となった一般式(II)
で表される化合物は、以下の方法で製造することができ
る。
【００６１】
【化２９】
【００６２】（一連の式中、R3,X,X',n は前記の意味を
有する。） 即ち、第１工程で通常の方法で化合物(XIV) をブロム化
して化合物(XV)を得、第２工程で通常の方法により化合
物(XV)の水酸基を保護して化合物(XVI) を得、第３工程
で通常の方法により化合物(XVI) の還元を行い、次いで
tert−ブチルジメチルシリル化を行って化合物（II）を
得る方法である。
有する。） 即ち、第１工程で通常の方法で化合物(XIV) をブロム化
して化合物(XV)を得、第２工程で通常の方法により化合
物(XV)の水酸基を保護して化合物(XVI) を得、第３工程
で通常の方法により化合物(XVI) の還元を行い、次いで
tert−ブチルジメチルシリル化を行って化合物（II）を
得る方法である。
【００６３】tert−ブチルジメチルシリル化において、
好ましい反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどを挙げることができる。好ましい反応温度は約０
℃から25℃である。水酸基に保護基を結合する反応は、
通常行われるあらゆる方法が行い得るが、水素化ナトリ
ウム存在下クロロメチルメチルエーテルと反応させるな
どの方法が好ましい。この場合、反応溶媒はＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどが好ましい。また、反応温度は
約０℃から10℃が好ましい。
好ましい反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどを挙げることができる。好ましい反応温度は約０
℃から25℃である。水酸基に保護基を結合する反応は、
通常行われるあらゆる方法が行い得るが、水素化ナトリ
ウム存在下クロロメチルメチルエーテルと反応させるな
どの方法が好ましい。この場合、反応溶媒はＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどが好ましい。また、反応温度は
約０℃から10℃が好ましい。
【００６４】第３工程の還元は通常行われるあらゆる方
法で行うことができるが、好ましくは水素化ホウ素ナト
リウム還元を挙げることができる。この場合、反応溶媒
はエタノールなどが好ましい。また、反応は室温で十分
進行しうる。また、還元して得られた化合物をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどに溶解させ、tert−ブチルジ
メチルシリルクロライドと反応させることにより、目的
とする原料化合物(II)を得ることができる。尚、ブロム
基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基が上記の
位置とは異なる化合物も、上記の方法に準じて製造する
ことができる。
法で行うことができるが、好ましくは水素化ホウ素ナト
リウム還元を挙げることができる。この場合、反応溶媒
はエタノールなどが好ましい。また、反応は室温で十分
進行しうる。また、還元して得られた化合物をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどに溶解させ、tert−ブチルジ
メチルシリルクロライドと反応させることにより、目的
とする原料化合物(II)を得ることができる。尚、ブロム
基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基が上記の
位置とは異なる化合物も、上記の方法に準じて製造する
ことができる。
【００６５】
【発明の効果】次に本発明化合物の効果を詳述するため
に実験例を掲げる。実験例 ラット腹腔浸潤細胞からのロイコトリエンＢ4 （ＬＴＢ
4)、トロンボキサンＢ2（ＴｘＢ2)産生抑制作用 ＜実験方法＞体重 150〜 200ｇのフィッシャー系雄性ラ
ットの腹腔内に６％ w/vグリコーゲン(Type II from Oy
ster, Sigma)生理食塩水溶液を10ml注入する。20〜24時
間後、このラットより腹腔浸出細胞を回収し、洗浄後ハ
ンクの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に５×106/mlの濃度で懸
濁する。所定の濃度に希釈した被験薬を10μl/wellで分
注しておいた96穴カルチャープレート（Ｃｏｓｔａｒ
（登録商標））中にこの細胞懸濁液を 100μl/well分注
する。このプレートを５分間37℃でインキュベートした
後、Ａ−２３１８７（カルシウムイオノフォア，ＣＡＬ
ＢＩＯＣＨＥＭ（登録商標））を最終２μg/mlとなるよ
うに添加する。更に10分間37℃で反応させた後、プレー
トを氷上に移し、ＢＷ７５５Ｃ溶液を最終 100μＭとな
るように加える。このプレートを15000rpm×10分間遠心
分離させた後、上清を回収し、上清中のＬＴＢ4 、Ｔｘ
Ｂ2 をケイマン社製ＥＩＡキットを用いた酸素免疫測定
法にて測定した。
に実験例を掲げる。実験例 ラット腹腔浸潤細胞からのロイコトリエンＢ4 （ＬＴＢ
4)、トロンボキサンＢ2（ＴｘＢ2)産生抑制作用 ＜実験方法＞体重 150〜 200ｇのフィッシャー系雄性ラ
ットの腹腔内に６％ w/vグリコーゲン(Type II from Oy
ster, Sigma)生理食塩水溶液を10ml注入する。20〜24時
間後、このラットより腹腔浸出細胞を回収し、洗浄後ハ
ンクの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に５×106/mlの濃度で懸
濁する。所定の濃度に希釈した被験薬を10μl/wellで分
注しておいた96穴カルチャープレート（Ｃｏｓｔａｒ
（登録商標））中にこの細胞懸濁液を 100μl/well分注
する。このプレートを５分間37℃でインキュベートした
後、Ａ−２３１８７（カルシウムイオノフォア，ＣＡＬ
ＢＩＯＣＨＥＭ（登録商標））を最終２μg/mlとなるよ
うに添加する。更に10分間37℃で反応させた後、プレー
トを氷上に移し、ＢＷ７５５Ｃ溶液を最終 100μＭとな
るように加える。このプレートを15000rpm×10分間遠心
分離させた後、上清を回収し、上清中のＬＴＢ4 、Ｔｘ
Ｂ2 をケイマン社製ＥＩＡキットを用いた酸素免疫測定
法にて測定した。
【００６６】＜結果＞各化合物（後述の実施例における
実施例No. で示した）のロイコトリエンＢ4、トロンボ
キサンＢ2 の産生抑制作用をＩＣ50で次の表１に示し
た。
実施例No. で示した）のロイコトリエンＢ4、トロンボ
キサンＢ2 の産生抑制作用をＩＣ50で次の表１に示し
た。
【００６７】
【表１】
【００６８】上記薬理実験例から本発明化合物はロイコ
トリエン（ＬＴｓ）産生抑制作用及びトロンボキサン
（ＴＸｓ）合成阻害作用のいずれの作用をも有するとい
うことが明らかである。よって本発明化合物は、ＬＴｓ
産生抑制作用又はＴＸｓ合成阻害作用が有効な疾患の予
防・治療剤として有効である。
トリエン（ＬＴｓ）産生抑制作用及びトロンボキサン
（ＴＸｓ）合成阻害作用のいずれの作用をも有するとい
うことが明らかである。よって本発明化合物は、ＬＴｓ
産生抑制作用又はＴＸｓ合成阻害作用が有効な疾患の予
防・治療剤として有効である。
【００６９】これらの作用が有効な疾患の例を挙げれ
ば、喘息、各種肝疾患（慢性肝炎、急性肝炎、薬物中毒
性肝障害、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、黄疸、
肝硬変など）、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症な
ど）、虚血性脳疾患（脳塞栓症、脳血栓症など）、各種
腎疾患（腎不全、ネフローゼ、腎炎など）が挙げられ
る。更に本発明化合物は安全性が高く、この意味でも本
発明の価値は高い。
ば、喘息、各種肝疾患（慢性肝炎、急性肝炎、薬物中毒
性肝障害、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、黄疸、
肝硬変など）、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症な
ど）、虚血性脳疾患（脳塞栓症、脳血栓症など）、各種
腎疾患（腎不全、ネフローゼ、腎炎など）が挙げられ
る。更に本発明化合物は安全性が高く、この意味でも本
発明の価値は高い。
【００７０】本発明化合物をこれらの疾患の治療・予防
剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤、吸入剤として投与する。投与量は症状
の程度、年齢、疾患の種類などにより著しく異なるが、
通常成人１日当たり約０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇ 、
好ましくは約１mg〜500mg を１日１〜数回にわけて投与
する。注射の場合は、通常１μg/kg〜 3,000μg/kgであ
り、好ましくは約３μg/kg〜1,000μg/kgである。
剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤、吸入剤として投与する。投与量は症状
の程度、年齢、疾患の種類などにより著しく異なるが、
通常成人１日当たり約０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇ 、
好ましくは約１mg〜500mg を１日１〜数回にわけて投与
する。注射の場合は、通常１μg/kg〜 3,000μg/kgであ
り、好ましくは約３μg/kg〜1,000μg/kgである。
【００７１】製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法
により製造する。即ち、経口用固形製剤を調製する場合
は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
により製造する。即ち、経口用固形製剤を調製する場合
は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
【００７２】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ
ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤として
は医薬品に添加することが許可されているものが、矯味
矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ
油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒
剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーテ
ィングすることは勿論差支えない。注射剤を調製する場
合には、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とする。
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ
ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤として
は医薬品に添加することが許可されているものが、矯味
矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ
油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒
剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーテ
ィングすることは勿論差支えない。注射剤を調製する場
合には、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とする。
【００７３】
【実施例】次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこ
れらのみに限定されることがないことはいうまでもな
い。また、本発明の目的物質を製造する際に用いられる
原料化合物の製造例も以下に示した。尚、例中のMeはメ
チル基、Etはエチル基を示す。
れらのみに限定されることがないことはいうまでもな
い。また、本発明の目的物質を製造する際に用いられる
原料化合物の製造例も以下に示した。尚、例中のMeはメ
チル基、Etはエチル基を示す。
【００７４】製造例１ ３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−７−カルバルデヒド
１−ベンゾピラン−７−カルバルデヒド
【００７５】
【化３０】
【００７６】３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−７−カルバルデヒド12.7ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド 100mlに溶かし、０℃に冷却
した。60％水素化ナトリウム 4.0ｇを10℃以下で加え
た。続けてクロロメチルメチルエーテル 6.9ｇを加え30
分間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサ
ン）にて精製すると、標記化合物 1.9ｇが黄色油状物と
して得られた。
−１−ベンゾピラン−７−カルバルデヒド12.7ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド 100mlに溶かし、０℃に冷却
した。60％水素化ナトリウム 4.0ｇを10℃以下で加え
た。続けてクロロメチルメチルエーテル 6.9ｇを加え30
分間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサ
ン）にて精製すると、標記化合物 1.9ｇが黄色油状物と
して得られた。
【００７７】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
2.00(tt,J=6.0,6.0Hz,2H), 2.83(t,J=6.0Hz,2H), 3.52
(s,3H),4.16(t,J=6.0Hz,2H), 5.21(s,2H), 6.91(s,1H),
7.24(s,1H),10.38(s,1H)製造例２ ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−６−
（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
2.00(tt,J=6.0,6.0Hz,2H), 2.83(t,J=6.0Hz,2H), 3.52
(s,3H),4.16(t,J=6.0Hz,2H), 5.21(s,2H), 6.91(s,1H),
7.24(s,1H),10.38(s,1H)製造例２ ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−６−
（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００７８】
【化３１】
【００７９】(1) ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−６−
（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−
カルバルデヒド1.37ｇをジクロロメタン50mlに溶かし、
80％ｍ−クロロ過安息香酸1.28ｇを少量ずつ加えた。反
応液は穏やかに発熱還流した。そのまま加熱して30分間
還流した。反応液を氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水
溶液30mlを加えた。析出する不溶物を濾去し、ジクロロ
メタンで洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。 (2) 得られた残渣 1.3ｇをエタノール30mlに溶かし、５
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、30分間還流した。反
応液を冷却し、２Ｎ塩酸でpHを５に調整し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 (3) 得られた残渣 1.2ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド20mlに溶かし、０℃に冷却した。60％水素化ナトリウ
ム360mg を、10℃以下で加えた。室温で30分間攪拌した
後、ヨウ化メチル1.29ｇを加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製
すると、標記化合物 1.1ｇが淡黄色油状物として得られ
た。
（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−
カルバルデヒド1.37ｇをジクロロメタン50mlに溶かし、
80％ｍ−クロロ過安息香酸1.28ｇを少量ずつ加えた。反
応液は穏やかに発熱還流した。そのまま加熱して30分間
還流した。反応液を氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水
溶液30mlを加えた。析出する不溶物を濾去し、ジクロロ
メタンで洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。 (2) 得られた残渣 1.3ｇをエタノール30mlに溶かし、５
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、30分間還流した。反
応液を冷却し、２Ｎ塩酸でpHを５に調整し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 (3) 得られた残渣 1.2ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド20mlに溶かし、０℃に冷却した。60％水素化ナトリウ
ム360mg を、10℃以下で加えた。室温で30分間攪拌した
後、ヨウ化メチル1.29ｇを加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製
すると、標記化合物 1.1ｇが淡黄色油状物として得られ
た。
【００８０】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.94(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.68(t,J=7.0Hz,2H), 3.65
(s,3H),3.81(s,3H), 4.09(t,J=7.0Hz,2H), 5.06(s,2H),
6.80(s,1H)実施例１ ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−（メトキシメ
トキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン
1.94(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.68(t,J=7.0Hz,2H), 3.65
(s,3H),3.81(s,3H), 4.09(t,J=7.0Hz,2H), 5.06(s,2H),
6.80(s,1H)実施例１ ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−（メトキシメ
トキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン
【００８１】
【化３２】
【００８２】(1) ５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−６−
（メトキシメトキシ）−７−（フェニルメトキシ）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン 1.3ｇを無水テトラヒドロフラン
30mlに溶かし、窒素気流下−70℃に冷却した。これに
1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液 2.7mlを−65
℃以下で加え、その温度で30分間攪拌した。この中に、
３−ピリジンカルボキシアルデヒド 470mgを一気に加え
た。ゆっくりと室温に戻し、50mlの水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 (2) (1)で得られた残渣 2.0ｇをピリジン５mlに溶か
し、無水酢酸５mlを加え、室温で 2.5時間攪拌した。溶
媒を減圧下留去した。 (3) (2)で得られた残渣２ｇをエタノール 200mlに溶か
し、10％パラジウム炭素（50％含水品）1.3 ｇを加え、
６時間常温常圧で水素添加を行った。パラジウム炭素を
セライトを用いて濾去した後、溶媒を減圧下留去した。
析出した結晶をイソプロピルエーテル−エタノール（５
％）混合溶液で洗浄すると、標記化合物 800mgが白色結
晶として得られた。
（メトキシメトキシ）−７−（フェニルメトキシ）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン 1.3ｇを無水テトラヒドロフラン
30mlに溶かし、窒素気流下−70℃に冷却した。これに
1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液 2.7mlを−65
℃以下で加え、その温度で30分間攪拌した。この中に、
３−ピリジンカルボキシアルデヒド 470mgを一気に加え
た。ゆっくりと室温に戻し、50mlの水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 (2) (1)で得られた残渣 2.0ｇをピリジン５mlに溶か
し、無水酢酸５mlを加え、室温で 2.5時間攪拌した。溶
媒を減圧下留去した。 (3) (2)で得られた残渣２ｇをエタノール 200mlに溶か
し、10％パラジウム炭素（50％含水品）1.3 ｇを加え、
６時間常温常圧で水素添加を行った。パラジウム炭素を
セライトを用いて濾去した後、溶媒を減圧下留去した。
析出した結晶をイソプロピルエーテル−エタノール（５
％）混合溶液で洗浄すると、標記化合物 800mgが白色結
晶として得られた。
【００８３】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.94(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.51(t,J=7.0Hz,2H), 3.58
(s,3H),3.95(s,2H), 4.07(t,J=7.0Hz,2H), 4.75(s,2H),
6.43(s,1H),7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.34(dt,J=1.
5,8.0Hz,1H),8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.44(d,J=1.5H
z,1H)実施例２ ２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−（メトキシメ
トキシ）−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾフラン
1.94(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.51(t,J=7.0Hz,2H), 3.58
(s,3H),3.95(s,2H), 4.07(t,J=7.0Hz,2H), 4.75(s,2H),
6.43(s,1H),7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.34(dt,J=1.
5,8.0Hz,1H),8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.44(d,J=1.5H
z,1H)実施例２ ２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−（メトキシメ
トキシ）−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾフラン
【００８４】
【化３３】
【００８５】４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−５−（メ
トキシメトキシ）−６−（フェニルメトキシ）ベンゾフ
ランから、実施例１と同様の方法により標記化合物を白
色結晶として得た。
トキシメトキシ）−６−（フェニルメトキシ）ベンゾフ
ランから、実施例１と同様の方法により標記化合物を白
色結晶として得た。
【００８６】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
2.98(t,J=8.5Hz,2H), 3.58(s,3H), 3.90(s,2H), 4.53
(t,J=8.5Hz,2H),4.71(s,2H), 6.40(s,1H), 7.19(dd,J=
5.0,8.0Hz,1H),7.41(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 8.44(dd,J=
1.5,5.0Hz,1H),8.48(d,J=1.5Hz,1H)実施例３ ４−｛〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメトキシ）
−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル〕オキシ｝酪酸エチル
2.98(t,J=8.5Hz,2H), 3.58(s,3H), 3.90(s,2H), 4.53
(t,J=8.5Hz,2H),4.71(s,2H), 6.40(s,1H), 7.19(dd,J=
5.0,8.0Hz,1H),7.41(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 8.44(dd,J=
1.5,5.0Hz,1H),8.48(d,J=1.5Hz,1H)実施例３ ４−｛〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメトキシ）
−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル〕オキシ｝酪酸エチル
【００８７】
【化３４】
【００８８】製造例２の(3) と同様の方法で、実施例１
で得られた３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−
（メトキシメトキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−
２Ｈ−１−ベンゾピランを４−ブロモ酪酸エチルと反応
させることにより標題化合物を得た。
で得られた３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−
（メトキシメトキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−
２Ｈ−１−ベンゾピランを４−ブロモ酪酸エチルと反応
させることにより標題化合物を得た。
【００８９】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.25(t,J=7.0Hz,2H), 1.89(tt,J=7.0,7.0Hz,2H),2.13(t
t,J=7.5,7.5Hz,2H), 2.44(t,J=7.5Hz,2H), 2.50(t,J=7.
0Hz,2H),3.97(t,J=7.5Hz,2H), 4.03(t,J=7.0Hz,2H), 4.
13(q,J=7.0Hz,2H),5.00(s,2H), 6.48(s,1H), 7.15(dd,J
=5.0,8.0Hz,1H),7.41(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 8.39(dd,J=
1.5,5.0Hz,1H),8.46(d,J=1.5Hz,1H)実施例４ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメト
キシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
1.25(t,J=7.0Hz,2H), 1.89(tt,J=7.0,7.0Hz,2H),2.13(t
t,J=7.5,7.5Hz,2H), 2.44(t,J=7.5Hz,2H), 2.50(t,J=7.
0Hz,2H),3.97(t,J=7.5Hz,2H), 4.03(t,J=7.0Hz,2H), 4.
13(q,J=7.0Hz,2H),5.00(s,2H), 6.48(s,1H), 7.15(dd,J
=5.0,8.0Hz,1H),7.41(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 8.39(dd,J=
1.5,5.0Hz,1H),8.46(d,J=1.5Hz,1H)実施例４ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメト
キシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
【００９０】
【化３５】
【００９１】60％水素化ナトリウム 340mgをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド20mlに懸濁させた中に、２−ジエチ
ルホスホノ−７−（３−ピリジル）ヘプタン酸エチル
（ウィティッヒ−ホーナー試薬)3.4ｇを室温下滴下し、
20分間攪拌した。得られた透明溶液に製造例１で得られ
た３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメトキシ）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−７−カルバルデヒド 1.9ｇのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml溶液を滴下した後、室温
で２時間攪拌した。反応液を氷水 300mlに加え、酢酸エ
チルで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（50％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標題化合
物 900mgを褐色油状物として得た。
メチルホルムアミド20mlに懸濁させた中に、２−ジエチ
ルホスホノ−７−（３−ピリジル）ヘプタン酸エチル
（ウィティッヒ−ホーナー試薬)3.4ｇを室温下滴下し、
20分間攪拌した。得られた透明溶液に製造例１で得られ
た３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメトキシ）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−７−カルバルデヒド 1.9ｇのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml溶液を滴下した後、室温
で２時間攪拌した。反応液を氷水 300mlに加え、酢酸エ
チルで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（50％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標題化合
物 900mgを褐色油状物として得た。
【００９２】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.33(t,J=7.0Hz,3H), 1.39(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.51
〜1.61(m,4H),1.98(tt,J=6.0,6.0Hz,2H), 2.46(t,J=7.5
Hz,2H), 2.58(t,J=7.5Hz,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H), 3.4
6(s,3H), 4.13(t,J=6.0Hz,2H),4.26(q,J=7.0Hz,2H), 5.
10(s,2H), 6.72(s,1H), 6.82(s,1H),7.19(dd,J=5.5,8.0
Hz,1H), 7.47(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.73(s,1H),8.41
(d,J=1.5Hz,1H), 8.44(dd,J=1.5,5.5Hz,1H)実施例５ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−（メトキシメト
キシ）−６−ベンゾフラニル〕−２−〔５−（３−ピリ
ジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
1.33(t,J=7.0Hz,3H), 1.39(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.51
〜1.61(m,4H),1.98(tt,J=6.0,6.0Hz,2H), 2.46(t,J=7.5
Hz,2H), 2.58(t,J=7.5Hz,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H), 3.4
6(s,3H), 4.13(t,J=6.0Hz,2H),4.26(q,J=7.0Hz,2H), 5.
10(s,2H), 6.72(s,1H), 6.82(s,1H),7.19(dd,J=5.5,8.0
Hz,1H), 7.47(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.73(s,1H),8.41
(d,J=1.5Hz,1H), 8.44(dd,J=1.5,5.5Hz,1H)実施例５ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−（メトキシメト
キシ）−６−ベンゾフラニル〕−２−〔５−（３−ピリ
ジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
【００９３】
【化３６】
【００９４】２，３−ジヒドロ−５−（メトキシメトキ
シ）−ベンゾフラン−６−カルバルデヒドから、実施例
４と同様の方法により標題化合物を得た。
シ）−ベンゾフラン−６−カルバルデヒドから、実施例
４と同様の方法により標題化合物を得た。
【００９５】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.33(t,J=7.0Hz,3H), 1.35〜1.43(m,2H), 1.50〜1.63
(m,4H),1.70〜1.80(m,2H), 2.46(t,J=7.5Hz,2H), 2.56
(t,J=7.5Hz,2H),3.21(t,J=8.5Hz,2H), 3.48(s,3H), 4.2
5(q,J=7.0Hz,2H),4.54(t,J=8.5Hz,2H), 5.08(s,2H), 6.
68(s,1H), 7.03(s,1H),7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.46
(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.73(s,1H),8.34(d,J=1.5Hz,1
H), 8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1H)実施例６ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−６−
（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−
イル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリ
ル酸エチル
1.33(t,J=7.0Hz,3H), 1.35〜1.43(m,2H), 1.50〜1.63
(m,4H),1.70〜1.80(m,2H), 2.46(t,J=7.5Hz,2H), 2.56
(t,J=7.5Hz,2H),3.21(t,J=8.5Hz,2H), 3.48(s,3H), 4.2
5(q,J=7.0Hz,2H),4.54(t,J=8.5Hz,2H), 5.08(s,2H), 6.
68(s,1H), 7.03(s,1H),7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.46
(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.73(s,1H),8.34(d,J=1.5Hz,1
H), 8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1H)実施例６ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−６−
（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−
イル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリ
ル酸エチル
【００９６】
【化３７】
【００９７】実施例４と同様の方法により標題化合物を
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.31(t,J=7.0H
z,3H), 1.40(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.53〜1.65(m,4H),
1.96(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.46(t,J=7.5Hz,2H), 2.58
(t,J=7.5Hz,2H),2.73(t,J=7.0Hz,2H), 3.55(s,3H), 3.8
0(s,3H), 4.10(t,J=7.0Hz,2H),4.24(q,J=7.0Hz,2H), 4.
98(s,2H), 6.53(s,1H),7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.46
(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),8.40〜8.43(m,2H)実施例７ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−６−ベンゾフラニル）〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.31(t,J=7.0H
z,3H), 1.40(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.53〜1.65(m,4H),
1.96(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.46(t,J=7.5Hz,2H), 2.58
(t,J=7.5Hz,2H),2.73(t,J=7.0Hz,2H), 3.55(s,3H), 3.8
0(s,3H), 4.10(t,J=7.0Hz,2H),4.24(q,J=7.0Hz,2H), 4.
98(s,2H), 6.53(s,1H),7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.46
(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),8.40〜8.43(m,2H)実施例７ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−６−ベンゾフラニル）〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
【００９８】
【化３８】
【００９９】実施例４と同様の方法により標題化合物を
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.33(t,J=7.0H
z,3H), 1.36〜1.41(m,2H), 2.26〜1.62(m,4H),2.45(t,J
=7.5Hz,2H), 2.56(t,J=7.5Hz,2H), 3.29(t,J=8.5Hz,2
H),3.54(s,3H), 3.89(s,3H), 4.24(q,J=7.0Hz,2H), 4.5
6(t,J=8.5Hz,2H),4.96(s,2H), 6.43(s,1H), 7.20(dd,J=
5.0,8.0Hz,1H),7.46(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.77(s,1H),
8.41(d,J=1.5Hz,1H),8.44(dd,J=1.5,5.0Hz,1H)実施例８ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−（メトキシメト
キシ）−４−メチル−６−ベンゾフラニル〕−２−〔５
−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.33(t,J=7.0H
z,3H), 1.36〜1.41(m,2H), 2.26〜1.62(m,4H),2.45(t,J
=7.5Hz,2H), 2.56(t,J=7.5Hz,2H), 3.29(t,J=8.5Hz,2
H),3.54(s,3H), 3.89(s,3H), 4.24(q,J=7.0Hz,2H), 4.5
6(t,J=8.5Hz,2H),4.96(s,2H), 6.43(s,1H), 7.20(dd,J=
5.0,8.0Hz,1H),7.46(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.77(s,1H),
8.41(d,J=1.5Hz,1H),8.44(dd,J=1.5,5.0Hz,1H)実施例８ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−（メトキシメト
キシ）−４−メチル−６−ベンゾフラニル〕−２−〔５
−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
【０１００】
【化３９】
【０１０１】実施例４と同様の方法により標題化合物を
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.32(t,J=7.0H
z,3H), 1.33〜1.60(m,6H), 2.21(s,3H),2.46(t,J=7.0H
z,2H), 2.57(t,J=7.0Hz,2H), 3.13(t,J=8.5Hz,2H),3.59
(s,3H), 4.25(q,J=7.0Hz,2H), 4.59(t,J=8.5Hz,2H), 4.
84(s,2H),6.54(s,1H), 7.19(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.46
(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.75(s,1H), 8.40(d,J=1.5Hz,1
H), 8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1H)実施例９ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−７−メチル−６−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔５−（３−ピリジル）−ペンチル〕アクリ
ル酸エチル
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.32(t,J=7.0H
z,3H), 1.33〜1.60(m,6H), 2.21(s,3H),2.46(t,J=7.0H
z,2H), 2.57(t,J=7.0Hz,2H), 3.13(t,J=8.5Hz,2H),3.59
(s,3H), 4.25(q,J=7.0Hz,2H), 4.59(t,J=8.5Hz,2H), 4.
84(s,2H),6.54(s,1H), 7.19(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.46
(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.75(s,1H), 8.40(d,J=1.5Hz,1
H), 8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1H)実施例９ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−７−メチル−６−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔５−（３−ピリジル）−ペンチル〕アクリ
ル酸エチル
【０１０２】
【化４０】
【０１０３】実施例４と同様の方法により標題化合物を
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.24(tt,J=7.
5,7.5Hz,2H), 1.32(t,J=7.0Hz,3H),1.41(tt,J=7.5,7.5H
z,2H), 1.47(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.98(s,3H),2.18(t,
J=7.5Hz,2H), 2.48(t,J=7.5Hz,2H), 3.27(t,J=8.5Hz,2
H),3.48(s,1H), 3.82(s,3H), 4.25(q,J=7.5Hz,2H), 4.5
5(t,J=8.5Hz,2H),4.88(s,2H), 7.16(dd,J=5.0,8.0Hz,1
H), 7.40(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.45(s,1H), 8.35(d,J=
1.5Hz,1H), 8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1H)実施例１０ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.24(tt,J=7.
5,7.5Hz,2H), 1.32(t,J=7.0Hz,3H),1.41(tt,J=7.5,7.5H
z,2H), 1.47(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.98(s,3H),2.18(t,
J=7.5Hz,2H), 2.48(t,J=7.5Hz,2H), 3.27(t,J=8.5Hz,2
H),3.48(s,1H), 3.82(s,3H), 4.25(q,J=7.5Hz,2H), 4.5
5(t,J=8.5Hz,2H),4.88(s,2H), 7.16(dd,J=5.0,8.0Hz,1
H), 7.40(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.45(s,1H), 8.35(d,J=
1.5Hz,1H), 8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1H)実施例１０ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
【０１０４】
【化４１】
【０１０５】実施例４と同様の方法により標題化合物を
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.25〜1.37(m,
5H), 1.48(tt,J=7.5,7.5Hz,2H),1.53(tt,J=7.5,7.5Hz,2
H), 2.31(t,J=7.5Hz,2H), 2.53(t,J=7.5Hz,2H),3.15(t,
J=8.5Hz,2H), 3.53(s,3H), 3.74(s,3H), 4.25(q,J=7Hz,
2H),4.51(t,J=8.5Hz,2H), 5.11(s,2H), 7.00(s,1H),7.1
8(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.41(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.4
4(s,1H),8.38(d,J=1.5Hz,1H), 8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1
H)実施例１１ （Ｚ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.25〜1.37(m,
5H), 1.48(tt,J=7.5,7.5Hz,2H),1.53(tt,J=7.5,7.5Hz,2
H), 2.31(t,J=7.5Hz,2H), 2.53(t,J=7.5Hz,2H),3.15(t,
J=8.5Hz,2H), 3.53(s,3H), 3.74(s,3H), 4.25(q,J=7Hz,
2H),4.51(t,J=8.5Hz,2H), 5.11(s,2H), 7.00(s,1H),7.1
8(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.41(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.4
4(s,1H),8.38(d,J=1.5Hz,1H), 8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1
H)実施例１１ （Ｚ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
【０１０６】
【化４２】
【０１０７】実施例４と同様の方法により標題化合物を
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.09(t,J=7.0H
z,3H), 1.42(tt,J=7.0,7.0Hz,2H),1.57(tt,J=7.0,7.0H
z,2H), 1.66(tt,J=7.0,7.0Hz,2H),2.46(t,J=7.0Hz,2H),
2.61(t,J=7.0Hz,2H), 3.13(t,J=8.5Hz,2H),3.53(s,3
H), 3.71(s,3H), 4.13(q,J=7.0Hz,2H), 4.51(t,J=8.5H
z,2H),5.10(s,2H), 6.56(s,1H), 6.93(s,1H), 7.19(dd,
J=5.0,8.0Hz,1H),7.49(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 8.43(dd,J
=1.5,5.0Hz,1H),8.44(d,J=1.5Hz,1H)実施例１２ （Ｅ）−３−〔６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−５−
（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.09(t,J=7.0H
z,3H), 1.42(tt,J=7.0,7.0Hz,2H),1.57(tt,J=7.0,7.0H
z,2H), 1.66(tt,J=7.0,7.0Hz,2H),2.46(t,J=7.0Hz,2H),
2.61(t,J=7.0Hz,2H), 3.13(t,J=8.5Hz,2H),3.53(s,3
H), 3.71(s,3H), 4.13(q,J=7.0Hz,2H), 4.51(t,J=8.5H
z,2H),5.10(s,2H), 6.56(s,1H), 6.93(s,1H), 7.19(dd,
J=5.0,8.0Hz,1H),7.49(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 8.43(dd,J
=1.5,5.0Hz,1H),8.44(d,J=1.5Hz,1H)実施例１２ （Ｅ）−３−〔６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−５−
（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
【０１０８】
【化４３】
【０１０９】実施例４と同様の方法により標題化合物を
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.24〜1.38(m,
8H), 1.40〜1.58(m,4H), 2.31(t,J=7.5Hz,2H),2.53(t,J
=7.5Hz,2H), 3.15(t,J=8.5Hz,2H), 3.53(s,3H),3.94(q,
J=7.0Hz,2H), 4.24(q,J=7.0Hz,2H), 4.50(t,J=8.5Hz,2
H),5.09(s,2H), 7.00(s,1H), 7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1
H),7.43(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.46(s,1H), 8.38〜8.45
(m,2H)実施例１３ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−（メトキシメト
キシ）−６−プロポキシ−７−ベンゾフラニル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.24〜1.38(m,
8H), 1.40〜1.58(m,4H), 2.31(t,J=7.5Hz,2H),2.53(t,J
=7.5Hz,2H), 3.15(t,J=8.5Hz,2H), 3.53(s,3H),3.94(q,
J=7.0Hz,2H), 4.24(q,J=7.0Hz,2H), 4.50(t,J=8.5Hz,2
H),5.09(s,2H), 7.00(s,1H), 7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1
H),7.43(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.46(s,1H), 8.38〜8.45
(m,2H)実施例１３ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−（メトキシメト
キシ）−６−プロポキシ−７−ベンゾフラニル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
【０１１０】
【化４４】
【０１１１】実施例４と同様の方法により標題化合物を
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.98(t,J=7.0H
z,3H), 1.24〜1.34(m,5H), 1.43〜1.58(m,4H),1.70(tt,
J=7.5,7.5Hz,2H), 2.31(t,J=7.0Hz,2H), 2.53(t,J=7.0H
z,2H),3.15(t,J=8.5Hz,2H), 3.52(s,3H), 3.83(t,J=7.5
Hz,2H),4.25(q,J=7.0Hz,2H), 4.50(t,J=8.5Hz,2H), 5.0
9(s,2H), 6.99(s,1H),7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.43
(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.48(s,1H),8.38(d,J=1.5Hz,1
H), 8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1H)実施例１４ （Ｅ）−３−〔６−ヘプチルオキシ−２，３−ジヒドロ
−５−（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニル〕−
２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチ
ル
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.98(t,J=7.0H
z,3H), 1.24〜1.34(m,5H), 1.43〜1.58(m,4H),1.70(tt,
J=7.5,7.5Hz,2H), 2.31(t,J=7.0Hz,2H), 2.53(t,J=7.0H
z,2H),3.15(t,J=8.5Hz,2H), 3.52(s,3H), 3.83(t,J=7.5
Hz,2H),4.25(q,J=7.0Hz,2H), 4.50(t,J=8.5Hz,2H), 5.0
9(s,2H), 6.99(s,1H),7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.43
(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.48(s,1H),8.38(d,J=1.5Hz,1
H), 8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1H)実施例１４ （Ｅ）−３−〔６−ヘプチルオキシ−２，３−ジヒドロ
−５−（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニル〕−
２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチ
ル
【０１１２】
【化４５】
【０１１３】実施例４と同様の方法により標題化合物を
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；0.86(t,J=7.0H
z,3H), 1.25〜1.58(m,17H), 1.60〜1.70(m,2H),2.30(t,
J=7.5Hz,2H), 2.50(t,J=7.5Hz,2H), 3.14(t,J=8.5Hz,2
H),3.52(s,3H), 3.85(t,J=7.0Hz,2H), 4.24(q,J=7.0Hz,
2H),4.51(t,J=8.5Hz,2H), 5.09(s,2H), 6.99(s,1H),7.1
8(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.42(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.4
7(s,1H),8.38(d,J=1.5Hz,1H), 8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1
H)実施例１５ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−４−メチル−７−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル
酸エチル
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；0.86(t,J=7.0H
z,3H), 1.25〜1.58(m,17H), 1.60〜1.70(m,2H),2.30(t,
J=7.5Hz,2H), 2.50(t,J=7.5Hz,2H), 3.14(t,J=8.5Hz,2
H),3.52(s,3H), 3.85(t,J=7.0Hz,2H), 4.24(q,J=7.0Hz,
2H),4.51(t,J=8.5Hz,2H), 5.09(s,2H), 6.99(s,1H),7.1
8(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.42(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.4
7(s,1H),8.38(d,J=1.5Hz,1H), 8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1
H)実施例１５ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−４−メチル−７−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル
酸エチル
【０１１４】
【化４６】
【０１１５】実施例４と同様の方法により標題化合物を
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.19〜1.27(m,
2H), 1.31(t,J=8Hz,3H), 1.42〜1.60(m,4H), 2.21(s,3
H)，2.30(t,J=7.5Hz,2H), 2.54(t,J=7.5Hz,2H), 3.08
(t,J=8.5Hz,2H),3.58(s,3H), 3.70(s,3H), 4.24(q,J=7.
5Hz,2H), 4.51(t,J=8.5Hz,2H),5.00(s,2H), 7.17(dd,J=
5.0,8.0Hz,1H), 7.43(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.44(s,1H),
8.39(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.41(d,J=1.5Hz,1H)実施例１６ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−４−メチル−７−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔６−（３−ピリジル）ヘキシル〕アクリル
酸エチル
得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.19〜1.27(m,
2H), 1.31(t,J=8Hz,3H), 1.42〜1.60(m,4H), 2.21(s,3
H)，2.30(t,J=7.5Hz,2H), 2.54(t,J=7.5Hz,2H), 3.08
(t,J=8.5Hz,2H),3.58(s,3H), 3.70(s,3H), 4.24(q,J=7.
5Hz,2H), 4.51(t,J=8.5Hz,2H),5.00(s,2H), 7.17(dd,J=
5.0,8.0Hz,1H), 7.43(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.44(s,1H),
8.39(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.41(d,J=1.5Hz,1H)実施例１６ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−４−メチル−７−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔６−（３−ピリジル）ヘキシル〕アクリル
酸エチル
【０１１６】
【化４７】
【０１１７】２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−４−メチル−ベンゾフラン−７
−カルバルデヒドと２−ジエチルホスホノ−８−（３−
ピリジル）オクチル酸エチルとを実施例４の方法に従い
反応させることにより、標題化合物を得た。
（メトキシメトキシ）−４−メチル−ベンゾフラン−７
−カルバルデヒドと２−ジエチルホスホノ−８−（３−
ピリジル）オクチル酸エチルとを実施例４の方法に従い
反応させることにより、標題化合物を得た。
【０１１８】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.23〜1.29(m,4H), 1.33(t,J=7.0Hz,3H), 1.37〜1.48
(m,2H),1.49〜1.58(m,2H), 2.23(s,3H), 2.29(t,J=7.0H
z,2H),2.55(t,J=7.0Hz,2H), 3.09(t,J=8.5Hz,2H), 3.60
(s,3H), 3.71(s,3H),4.24(q,J=7.0Hz,2H), 4.54(t,J=8.
5Hz,2H), 5.02(s,2H),7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.43
(s,1H), 7.45(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),8.39〜8.44(m,2H)実施例１７ ４−｛〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメトキシ）
−７−〔（Ｅ）−２−（３−ピリジル）−１−ビニル〕
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル〕オキシ｝酪酸
1.23〜1.29(m,4H), 1.33(t,J=7.0Hz,3H), 1.37〜1.48
(m,2H),1.49〜1.58(m,2H), 2.23(s,3H), 2.29(t,J=7.0H
z,2H),2.55(t,J=7.0Hz,2H), 3.09(t,J=8.5Hz,2H), 3.60
(s,3H), 3.71(s,3H),4.24(q,J=7.0Hz,2H), 4.54(t,J=8.
5Hz,2H), 5.02(s,2H),7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.43
(s,1H), 7.45(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),8.39〜8.44(m,2H)実施例１７ ４−｛〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメトキシ）
−７−〔（Ｅ）−２−（３−ピリジル）−１−ビニル〕
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル〕オキシ｝酪酸
【０１１９】
【化４８】
【０１２０】３−ピリジルメチルトリフェニルホスホニ
ウムクロライド塩酸塩970mg をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド20mlに懸濁させ、氷冷下60％水素化ナトリウム
１８０ｍｇを加えた。４−｛〔７−ホルミル−３，４−
ジヒドロ−６−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−５−イル〕オキシ｝酪酸エチル ４００ｍｇ
を室温で加え、１時間半攪拌した。反応混合物に氷水を
加え、２Ｎ塩酸でpH６にし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮し、標記化合物 560mgを褐色油状物として得た。
ウムクロライド塩酸塩970mg をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド20mlに懸濁させ、氷冷下60％水素化ナトリウム
１８０ｍｇを加えた。４−｛〔７−ホルミル−３，４−
ジヒドロ−６−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−５−イル〕オキシ｝酪酸エチル ４００ｍｇ
を室温で加え、１時間半攪拌した。反応混合物に氷水を
加え、２Ｎ塩酸でpH６にし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮し、標記化合物 560mgを褐色油状物として得た。
【０１２１】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.93(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.05(t,J=7.5Hz,2H), 2.51
(t,J=7.5Hz,2H),2.71(t,J=7.0Hz,2H), 3.48(s,3H), 4.0
0(t,J=7.5Hz,2H),4.05(t,J=7.0Hz,2H), 4.96(s,2H), 6.
35(s,1H), 6.55(d,J=13.0Hz,1H),6.76(d,J=13.0Hz,1H),
7.20(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),7.59(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),
8.38(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),8.44(d,J=1.5Hz,1H)実施例１８ （Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−２−〔５−（３−
ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
1.93(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.05(t,J=7.5Hz,2H), 2.51
(t,J=7.5Hz,2H),2.71(t,J=7.0Hz,2H), 3.48(s,3H), 4.0
0(t,J=7.5Hz,2H),4.05(t,J=7.0Hz,2H), 4.96(s,2H), 6.
35(s,1H), 6.55(d,J=13.0Hz,1H),6.76(d,J=13.0Hz,1H),
7.20(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),7.59(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),
8.38(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),8.44(d,J=1.5Hz,1H)実施例１８ （Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−２−〔５−（３−
ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
【０１２２】
【化４９】
【０１２３】(1) （Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−６
−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７
−イル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アク
リル酸エチル900mg をエタノール50mlに溶かし、５Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液２mlを加え、１時間加熱還流し
た。反応混合物を氷冷下２Ｍ塩酸でpH６にし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層と無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。
−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７
−イル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アク
リル酸エチル900mg をエタノール50mlに溶かし、５Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液２mlを加え、１時間加熱還流し
た。反応混合物を氷冷下２Ｍ塩酸でpH６にし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層と無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。
【０１２４】(2) (1) で得られた残渣をアセトン30mlに
溶かし、濃塩酸 1.5mlを加え、室温で３時間攪拌した。
水10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
pHを６にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。残渣にクロロホルム−イソプロピルエーテ
ルを加えて結晶化させることにより、標題化合物360mg
を淡黄色結晶として得た。
溶かし、濃塩酸 1.5mlを加え、室温で３時間攪拌した。
水10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
pHを６にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。残渣にクロロホルム−イソプロピルエーテ
ルを加えて結晶化させることにより、標題化合物360mg
を淡黄色結晶として得た。
【０１２５】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.39(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.59(tt,J=7.5,7.5Hz,2H),
1.61(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.95(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),
2.48(t,J=7.5Hz,2H), 2.59(t,J=7.5Hz,2H), 2.72(t,J=
6.0Hz,2H),4.10(t,J=6.0Hz,2H), 6.59(s,1H), 6.68(s,1
H),7.21(dd,J=5.5,8.0Hz,1H), 7.50(dt,J=1.5,8.0Hz,1
H),7.91(s,1H), 8.41(bs,2H)実施例１９ ４−｛〔２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３
−ピリジルメチル）−ベンゾフラン−６−イル〕オキ
シ｝酪酸
1.39(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.59(tt,J=7.5,7.5Hz,2H),
1.61(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.95(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),
2.48(t,J=7.5Hz,2H), 2.59(t,J=7.5Hz,2H), 2.72(t,J=
6.0Hz,2H),4.10(t,J=6.0Hz,2H), 6.59(s,1H), 6.68(s,1
H),7.21(dd,J=5.5,8.0Hz,1H), 7.50(dt,J=1.5,8.0Hz,1
H),7.91(s,1H), 8.41(bs,2H)実施例１９ ４−｛〔２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３
−ピリジルメチル）−ベンゾフラン−６−イル〕オキ
シ｝酪酸
【０１２６】
【化５０】
【０１２７】実施例２で製造された２，３−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−５−（メトキシメトキシ）−４−（３
−ピリジルメチル）ベンゾフラン600mg から実施例３次
いで実施例１８(1)(2)と同様の方法により標題化合物28
0mg を白色結晶として得た。
６−ヒドロキシ−５−（メトキシメトキシ）−４−（３
−ピリジルメチル）ベンゾフラン600mg から実施例３次
いで実施例１８(1)(2)と同様の方法により標題化合物28
0mg を白色結晶として得た。
【０１２８】・融点；１３４〜１３６℃ ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d6) δ ppm；1.90(tt,J=
7.0,7.0Hz,2H), 2.42(t,J=7.0Hz,2H), 2.97(t,J=8.5Hz,
2H),3.85(s,2H), 3.90(t,J=7.0Hz,2H), 4.40(t,J=8.5H
z,2H), 6.35(s,1H),7.25(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.54(d
t,J=1.5,8.0Hz,1H),8.35(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.44(d,
J=1.5Hz,1H)実施例２０ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメト
キシ）−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７−イル〕アクリル酸エチル
7.0,7.0Hz,2H), 2.42(t,J=7.0Hz,2H), 2.97(t,J=8.5Hz,
2H),3.85(s,2H), 3.90(t,J=7.0Hz,2H), 4.40(t,J=8.5H
z,2H), 6.35(s,1H),7.25(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.54(d
t,J=1.5,8.0Hz,1H),8.35(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.44(d,
J=1.5Hz,1H)実施例２０ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメト
キシ）−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７−イル〕アクリル酸エチル
【０１２９】
【化５１】
【０１３０】３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメトキ
シ）−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−７−カルバルデヒドとジエチルホスホノ酸エチ
ルを用いて実施例４と同様にウィティッヒ−ホーナー反
応を行うことにより標題化合物を得た。
シ）−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−７−カルバルデヒドとジエチルホスホノ酸エチ
ルを用いて実施例４と同様にウィティッヒ−ホーナー反
応を行うことにより標題化合物を得た。
【０１３１】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.32(t,J=7.0Hz,3H), 1.91(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.52
(t,J=7.0Hz,2H),3.50(s,3H), 4.04(s,2H), 4.06(t,J=7.
0Hz,2H), 4.23(q,J=7.0Hz,2H),4.85(s,2H), 6.36(d,J=1
5.0Hz,1H), 6.97(s,1H),7.15(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.3
5(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.92(d,J=15.0Hz,1H), 8.39(dd,
J=1.5,5.0Hz,1H),8.43(d,J=1.5Hz,1H)実施例２１ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８
−メチル−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−７−イル〕アクリル酸
1.32(t,J=7.0Hz,3H), 1.91(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.52
(t,J=7.0Hz,2H),3.50(s,3H), 4.04(s,2H), 4.06(t,J=7.
0Hz,2H), 4.23(q,J=7.0Hz,2H),4.85(s,2H), 6.36(d,J=1
5.0Hz,1H), 6.97(s,1H),7.15(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.3
5(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.92(d,J=15.0Hz,1H), 8.39(dd,
J=1.5,5.0Hz,1H),8.43(d,J=1.5Hz,1H)実施例２１ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８
−メチル−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−７−イル〕アクリル酸
【０１３２】
【化５２】
【０１３３】３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメトキ
シ）−８−メチル−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−７−カルバルデヒド 900mgを用い
て実施例２０及び実施例１８と同様の方法により標題化
合物 1.0ｇを黄色結晶として得た。
シ）−８−メチル−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−７−カルバルデヒド 900mgを用い
て実施例２０及び実施例１８と同様の方法により標題化
合物 1.0ｇを黄色結晶として得た。
【０１３４】・融点；１９８〜２００℃ ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d6) δ ppm；1.80(tt,J=
7.0,7.0Hz,2H), 2.11(s,3H), 2.52(t,J=7.0Hz,2H),3.96
(s,2H), 3.98(t,J=7.0Hz,2H), 6.34(d,J=15.0Hz,1H),7.
23(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.41(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.7
4(d,J=15.0Hz,1H), 8.31(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),8.36(d,J
=1.5Hz,1H)実施例２２ ３−〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−メチル
−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル〕プロピオン酸
7.0,7.0Hz,2H), 2.11(s,3H), 2.52(t,J=7.0Hz,2H),3.96
(s,2H), 3.98(t,J=7.0Hz,2H), 6.34(d,J=15.0Hz,1H),7.
23(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.41(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.7
4(d,J=15.0Hz,1H), 8.31(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),8.36(d,J
=1.5Hz,1H)実施例２２ ３−〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−メチル
−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル〕プロピオン酸
【０１３５】
【化５３】
【０１３６】実施例２１で得られた化合物 500mgをエタ
ノール 200mlに溶かし、10％パラジウム炭素（50％含水
品)150mgを加え、２時間常温常圧で水素添加を行った。
パラジウム炭素をセライトを用いて濾去した後、溶媒を
減圧下留去した。析出した結晶をエタノールで洗浄する
ことにより、標題化合物 200mgを白色結晶として得た。
ノール 200mlに溶かし、10％パラジウム炭素（50％含水
品)150mgを加え、２時間常温常圧で水素添加を行った。
パラジウム炭素をセライトを用いて濾去した後、溶媒を
減圧下留去した。析出した結晶をエタノールで洗浄する
ことにより、標題化合物 200mgを白色結晶として得た。
【０１３７】・融点；１９０〜１９１℃ ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d6) δ ppm；1.78(tt,J=
7.0,7.0Hz,2H), 2.02(s,3H), 2.35(t,J=7.5Hz,2H),2.47
(t,J=7.5Hz,2H), 2.82(t,J=7.5Hz,2H), 3.92(s,2H),3.9
6(t,J=7.0Hz,2H), 7.22(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),7.41(dt,J
=1.5,8.0Hz,1H), 8.32(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),8.35(d,J=
1.5Hz,1H)実施例２３ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメト
キシ）−７−メチル−５−（３−ピリジルメチル）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル〕アクリル酸エチル
7.0,7.0Hz,2H), 2.02(s,3H), 2.35(t,J=7.5Hz,2H),2.47
(t,J=7.5Hz,2H), 2.82(t,J=7.5Hz,2H), 3.92(s,2H),3.9
6(t,J=7.0Hz,2H), 7.22(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),7.41(dt,J
=1.5,8.0Hz,1H), 8.32(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),8.35(d,J=
1.5Hz,1H)実施例２３ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメト
キシ）−７−メチル−５−（３−ピリジルメチル）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル〕アクリル酸エチル
【０１３８】
【化５４】
【０１３９】実施例２０と同様の方法により標題化合物
を得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.32(t,J=7.0H
z,3H), 1.91(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.38(s,3H),2.53(t,
J=7.0Hz,2H), 3.48(s,3H), 4.06(s,2H), 4.24(q,J=7.0H
z,2H),4.85(s,2H), 6.59(d,J=15.0Hz,1H), 7.16(dd,J=
5.0,8.0Hz,1H),7.36(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.87(d,J=1
5.0Hz,1H),8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.45(d,J=1.5Hz,
1H)実施例２４ ３−〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−（３−
ピリジルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イ
ル〕アクリル酸
を得た。 ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.32(t,J=7.0H
z,3H), 1.91(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.38(s,3H),2.53(t,
J=7.0Hz,2H), 3.48(s,3H), 4.06(s,2H), 4.24(q,J=7.0H
z,2H),4.85(s,2H), 6.59(d,J=15.0Hz,1H), 7.16(dd,J=
5.0,8.0Hz,1H),7.36(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.87(d,J=1
5.0Hz,1H),8.41(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.45(d,J=1.5Hz,
1H)実施例２４ ３−〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−（３−
ピリジルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イ
ル〕アクリル酸
【０１４０】
【化５５】
【０１４１】３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメトキ
シ）−５−（３−ピリジルメトキシ）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７−カルバルデヒド 150mgから実施例１８及
び実施例２０と同様の方法により標題化合物 130mgを微
黄色結晶として得た。
シ）−５−（３−ピリジルメトキシ）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７−カルバルデヒド 150mgから実施例１８及
び実施例２０と同様の方法により標題化合物 130mgを微
黄色結晶として得た。
【０１４２】・融点；２２８〜２３０℃ ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d6) δ ppm；1.80(tt,J=
7.0,7.0Hz,2H), 2.61(t,J=7.0Hz,2H), 4.00(t,J=7.0Hz,
2H),4.91(s,2H), 6.41(d,J=15.0Hz,1H), 6.80(s,1H),7.
41(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.79(d,J=15.0Hz,1H),7.90(d
t,J=1.5,8.0Hz,1H), 8.53(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),8.66(d,
J=1.5Hz,1H), 8.96(bs,1H)実施例２５ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３−ピリジル）ペン
チル〕アクリル酸
7.0,7.0Hz,2H), 2.61(t,J=7.0Hz,2H), 4.00(t,J=7.0Hz,
2H),4.91(s,2H), 6.41(d,J=15.0Hz,1H), 6.80(s,1H),7.
41(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.79(d,J=15.0Hz,1H),7.90(d
t,J=1.5,8.0Hz,1H), 8.53(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),8.66(d,
J=1.5Hz,1H), 8.96(bs,1H)実施例２５ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３−ピリジル）ペン
チル〕アクリル酸
【０１４３】
【化５６】
【０１４４】（Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−
（メトキシメトキシ）−６−ベンゾフラニル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
1.0ｇから、実施例１８と同様の方法により標題化合物
270mgを黄色結晶として得た。
（メトキシメトキシ）−６−ベンゾフラニル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
1.0ｇから、実施例１８と同様の方法により標題化合物
270mgを黄色結晶として得た。
【０１４５】・融点；２０５〜２０６℃ ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d6) δ ppm；1.22〜1.32
(m,2H), 1.42〜1.58(m,4H), 2.34(t,J=7.5Hz,2H),2.53
(t,J=7.5Hz,2H), 3.09(t,J=8.5Hz,2H), 4.41(t,J=8.5H
z,2H),6.56(s,1H), 6.78(s,1H), 7.26(dd,J=5.0,8.0Hz,
1H),7.56(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.64(s,1H), 8.35(dd,J
=1.5,5.0Hz,1H),8.36(d,J=1.5Hz,1H), 9.29(bs,1H)実施例２６ （Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５
−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−２
−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
(m,2H), 1.42〜1.58(m,4H), 2.34(t,J=7.5Hz,2H),2.53
(t,J=7.5Hz,2H), 3.09(t,J=8.5Hz,2H), 4.41(t,J=8.5H
z,2H),6.56(s,1H), 6.78(s,1H), 7.26(dd,J=5.0,8.0Hz,
1H),7.56(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.64(s,1H), 8.35(dd,J
=1.5,5.0Hz,1H),8.36(d,J=1.5Hz,1H), 9.29(bs,1H)実施例２６ （Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５
−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−２
−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
【０１４６】
【化５７】
【０１４７】（Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−
（メトキシメトキシ）−５−メトキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７−イル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペ
ンチル〕アクリル酸エチル 420mgから、実施例１８と同
様の方法により標題化合物 140mgを黄色結晶として得
た。
（メトキシメトキシ）−５−メトキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７−イル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペ
ンチル〕アクリル酸エチル 420mgから、実施例１８と同
様の方法により標題化合物 140mgを黄色結晶として得
た。
【０１４８】・融点；１６８〜１７０℃ ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ ppm；1.40
(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.54〜1.65(m,4H),1.96(tt,J=7.
0,7.0Hz,2H), 2.47(t,J=7.5Hz,2H), 2.58(t,J=7.5Hz,2
H),2.77(t,J=7.0Hz,2H), 3.78(s,3H), 4.09(t,J=7.0Hz,
2H), 6.53(s,1H),7.20(dd,J=5.5,8.0Hz,1H), 7.49(dt,J
=1.5,8.0Hz,1H), 7.79(s,1H),8.40(bs,2H)実施例２７ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−メトキシ−６−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３−
ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.54〜1.65(m,4H),1.96(tt,J=7.
0,7.0Hz,2H), 2.47(t,J=7.5Hz,2H), 2.58(t,J=7.5Hz,2
H),2.77(t,J=7.0Hz,2H), 3.78(s,3H), 4.09(t,J=7.0Hz,
2H), 6.53(s,1H),7.20(dd,J=5.5,8.0Hz,1H), 7.49(dt,J
=1.5,8.0Hz,1H), 7.79(s,1H),8.40(bs,2H)実施例２７ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−メトキシ−６−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３−
ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
【０１４９】
【化５８】
【０１５０】（Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−
（メトキシメトキシ）−４−メトキシ−６−ベンゾフラ
ニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリ
ル酸エチル 1.0ｇから、実施例１８と同様の方法により
標題化合物 230mgを微黄色結晶として得た。
（メトキシメトキシ）−４−メトキシ−６−ベンゾフラ
ニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリ
ル酸エチル 1.0ｇから、実施例１８と同様の方法により
標題化合物 230mgを微黄色結晶として得た。
【０１５１】・融点；１５７〜１５９℃ ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d6) δ ppm；1.26(tt,J=
7.5,7.5Hz,2H), 1.45(tt,J=7.5,7.5Hz,2H),1.51(tt,J=
7.5,7.5Hz,2H), 2.35(t,J=7.5Hz,2H),1.53(t,J=7.5Hz,2
H), 3.27(t,J=8.5Hz,2H), 3.78(s,3H),4.44(t,J=8.5Hz,
2H), 6.31(s,1H), 7.26(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),7.56(dt,J
=1.5,8.0Hz,1H), 7.63(s,1H), 8.36(bs,1H), 8.48(bs,1
H)実施例２８ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−メチル−６−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３−ピ
リジル）ペンチル〕アクリル酸
7.5,7.5Hz,2H), 1.45(tt,J=7.5,7.5Hz,2H),1.51(tt,J=
7.5,7.5Hz,2H), 2.35(t,J=7.5Hz,2H),1.53(t,J=7.5Hz,2
H), 3.27(t,J=8.5Hz,2H), 3.78(s,3H),4.44(t,J=8.5Hz,
2H), 6.31(s,1H), 7.26(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),7.56(dt,J
=1.5,8.0Hz,1H), 7.63(s,1H), 8.36(bs,1H), 8.48(bs,1
H)実施例２８ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−メチル−６−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３−ピ
リジル）ペンチル〕アクリル酸
【０１５２】
【化５９】
【０１５３】（Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−
（メトキシメトキシ）−４−メチル−６−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル
酸エチル500mg から、実施例１８と同様の方法により標
題化合物100mg を褐色油状物として得た。
（メトキシメトキシ）−４−メチル−６−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル
酸エチル500mg から、実施例１８と同様の方法により標
題化合物100mg を褐色油状物として得た。
【０１５４】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.31(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 1.50〜1.65(m,4H), 2.18(s,
3H),2.46(t,J=7.0Hz,2H), 2.59(t,J=7.0Hz,2H), 3.14
(t,J=8.5Hz,2H),4.56(t,J=8.5Hz,2H), 6.48(s,1H), 7.2
0〜7.28(m,1H),7.53(bd,J=8.0Hz,1H), 7.74(s,1H), 8.3
8〜8.45(m,2H)実施例２９ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−メトキシ−７−メチル−６−ベンゾフラニル）−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
1.31(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 1.50〜1.65(m,4H), 2.18(s,
3H),2.46(t,J=7.0Hz,2H), 2.59(t,J=7.0Hz,2H), 3.14
(t,J=8.5Hz,2H),4.56(t,J=8.5Hz,2H), 6.48(s,1H), 7.2
0〜7.28(m,1H),7.53(bd,J=8.0Hz,1H), 7.74(s,1H), 8.3
8〜8.45(m,2H)実施例２９ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−メトキシ−７−メチル−６−ベンゾフラニル）−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸エチル
【０１５５】
【化６０】
【０１５６】（Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−
（メトキシメトキシ）−４−メトキシ−７−メチル−６
−ベンゾフラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペン
チル〕アクリル酸エチル200mg から、実施例１８の(2)
と同様の方法により標題化合物140mg を褐色油状物とし
て得た。
（メトキシメトキシ）−４−メトキシ−７−メチル−６
−ベンゾフラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペン
チル〕アクリル酸エチル200mg から、実施例１８の(2)
と同様の方法により標題化合物140mg を褐色油状物とし
て得た。
【０１５７】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.26(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.34(t,J=7.5Hz,3H), 1.40
〜1.49(m,4H),1.99(s,3H), 2.21(t,J=7.5Hz,2H), 2.47
(t,J=7.5Hz,2H),3.33(t,J=8.5Hz,2H), 3.88(s,3H), 4.2
6(q,J=7.5Hz,2H),4.52(t,J=8.5Hz,2H), 7.17(dd,J=5.0,
8.0Hz,1H),7.40(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.42(s,1H), 8.3
5(d,J=1.5Hz,1H),8.34(dd,J=1.5,5.0Hz,1H)実施例３０ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−メトキシ−７−メチル−６−ベンゾフラニル）−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
1.26(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 1.34(t,J=7.5Hz,3H), 1.40
〜1.49(m,4H),1.99(s,3H), 2.21(t,J=7.5Hz,2H), 2.47
(t,J=7.5Hz,2H),3.33(t,J=8.5Hz,2H), 3.88(s,3H), 4.2
6(q,J=7.5Hz,2H),4.52(t,J=8.5Hz,2H), 7.17(dd,J=5.0,
8.0Hz,1H),7.40(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.42(s,1H), 8.3
5(d,J=1.5Hz,1H),8.34(dd,J=1.5,5.0Hz,1H)実施例３０ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−メトキシ−７−メチル−６−ベンゾフラニル）−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
【０１５８】
【化６１】
【０１５９】（Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−
（メトキシメトキシ）−４−メトキシ−７−メチル−６
−ベンゾフラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペン
チル〕アクリル酸エチル500mg から、実施例１８と同様
の方法により標題化合物350mgを褐色油状物として得
た。
（メトキシメトキシ）−４−メトキシ−７−メチル−６
−ベンゾフラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペン
チル〕アクリル酸エチル500mg から、実施例１８と同様
の方法により標題化合物350mgを褐色油状物として得
た。
【０１６０】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.20〜1.28(m,2H), 1.40〜1.50(m,4H), 2.00(s,3H),2.2
4(t,J=7.5Hz,2H), 2.49(t,J=7.5Hz,2H), 3.29(t,J=8.5H
z,2H),3.84(s,3H), 4.49(t,J=8.5Hz,2H), 7.24(bs,1H),
7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H), 8.45(bs,2H)実施例３１ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
1.20〜1.28(m,2H), 1.40〜1.50(m,4H), 2.00(s,3H),2.2
4(t,J=7.5Hz,2H), 2.49(t,J=7.5Hz,2H), 3.29(t,J=8.5H
z,2H),3.84(s,3H), 4.49(t,J=8.5Hz,2H), 7.24(bs,1H),
7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H), 8.45(bs,2H)実施例３１ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニル〕−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
【０１６１】
【化６２】
【０１６２】（Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メ
トキシ−５−（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル
酸エチル 1.1ｇから、実施例１８の(1) と同様の方法に
より標題化合物 1.0ｇを得た。
トキシ−５−（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル
酸エチル 1.1ｇから、実施例１８の(1) と同様の方法に
より標題化合物 1.0ｇを得た。
【０１６３】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.24〜1.33(m,2H), 1.49〜1.60(m,4H), 2.33(t,J=7.5H
z,2H),2.55(t,J=7.5Hz,2H), 3.16(t,J=8.5Hz,2H), 3.53
(s,3H), 3.75(s,3H),4.52(t,J=8.5Hz,2H), 5.12(s,2H),
7.02(s,1H),7.21(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.48(dt,J=1.
5,8.0Hz,1H), 7.57(s,1H),8.43(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),
8.44(d,J=1.5Hz,1H)実施例３２ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−メトキシ−７−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３−
ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
1.24〜1.33(m,2H), 1.49〜1.60(m,4H), 2.33(t,J=7.5H
z,2H),2.55(t,J=7.5Hz,2H), 3.16(t,J=8.5Hz,2H), 3.53
(s,3H), 3.75(s,3H),4.52(t,J=8.5Hz,2H), 5.12(s,2H),
7.02(s,1H),7.21(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.48(dt,J=1.
5,8.0Hz,1H), 7.57(s,1H),8.43(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),
8.44(d,J=1.5Hz,1H)実施例３２ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−メトキシ−７−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３−
ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
【０１６４】
【化６３】
【０１６５】（Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−
（メトキシメトキシ）−６−メトキシ−７−ベンゾフラ
ニル）−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリ
ル酸1.0 ｇから、実施例１８の(2) と同様の方法により
標題化合物800mg を乳白色結晶として得た。
（メトキシメトキシ）−６−メトキシ−７−ベンゾフラ
ニル）−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリ
ル酸1.0 ｇから、実施例１８の(2) と同様の方法により
標題化合物800mg を乳白色結晶として得た。
【０１６６】・融点；１１５〜１１７℃ ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.19〜1.27(m,
2H), 1.49〜1.59(m,4H), 2.35(t,J=7.5Hz,2H),2.56(t,J
=7.5Hz,2H), 3.14(t,J=8.5Hz,2H), 3.72(s,3H),4.50(t,
J=8.5Hz,2H), 6.83(s,1H), 7.23(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),
7.49(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.59(s,1H), 8.43(dd,J=1.
5,5.0Hz,1H),8.45(d,J=1.5Hz,1H)実施例３３ （Ｚ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−メトキシ−７−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３−
ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
2H), 1.49〜1.59(m,4H), 2.35(t,J=7.5Hz,2H),2.56(t,J
=7.5Hz,2H), 3.14(t,J=8.5Hz,2H), 3.72(s,3H),4.50(t,
J=8.5Hz,2H), 6.83(s,1H), 7.23(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),
7.49(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.59(s,1H), 8.43(dd,J=1.
5,5.0Hz,1H),8.45(d,J=1.5Hz,1H)実施例３３ （Ｚ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−メトキシ−７−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３−
ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
【０１６７】
【化６４】
【０１６８】（Ｚ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−
（メトキシメトキシ）−６−メトキシ−７−ベンゾフラ
ニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリ
ル酸エチルから、実施例１８と同様の方法により標題化
合物を白色結晶として得た。
（メトキシメトキシ）−６−メトキシ−７−ベンゾフラ
ニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリ
ル酸エチルから、実施例１８と同様の方法により標題化
合物を白色結晶として得た。
【０１６９】・融点；１５０〜１５１℃ ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.42〜1.44(m,
2H), 1.60〜1.70(m,4H), 2.48(t,J=7.5Hz,2H),2.63(t,J
=7.5Hz,2H), 3.09(t,J=8.5Hz,2H), 3.68(s,3H),4.47(t,
J=8.5Hz,2H), 6.58(s,1H), 6.75(s,1H),7.24(dd,J=5.0,
8.0Hz,1H), 7.55(bd,J=8.0Hz),8.42(dd,J=1.5,5.0Hz,1
H), 8.45(d,J=1.5Hz,1H)実施例３４ （Ｅ）−３−（６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−７−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３−
ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
2H), 1.60〜1.70(m,4H), 2.48(t,J=7.5Hz,2H),2.63(t,J
=7.5Hz,2H), 3.09(t,J=8.5Hz,2H), 3.68(s,3H),4.47(t,
J=8.5Hz,2H), 6.58(s,1H), 6.75(s,1H),7.24(dd,J=5.0,
8.0Hz,1H), 7.55(bd,J=8.0Hz),8.42(dd,J=1.5,5.0Hz,1
H), 8.45(d,J=1.5Hz,1H)実施例３４ （Ｅ）−３−（６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−７−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３−
ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
【０１７０】
【化６５】
【０１７１】（Ｅ）−３−〔６−エトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−５−（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル
酸エチル 6.5ｇから、実施例１８と同様の方法により標
題化合物 1.7ｇを黄色アモルファスとして得た。
ヒドロ−５−（メトキシメトキシ）−７−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル
酸エチル 6.5ｇから、実施例１８と同様の方法により標
題化合物 1.7ｇを黄色アモルファスとして得た。
【０１７２】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.23〜1.33(m,5H), 1.49〜1.56(m,4H), 2.36(t,J=7.0H
z,2H),2.55(t,J=7.0Hz,2H), 3.13(t,J=8.5Hz,2H), 3.92
(q,J=7.0Hz,2H),4.50(t,J=8.5Hz,2H), 6.83(s,1H), 7.2
5(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),7.49(bd,J=8.0Hz,1H), 7.60(s,1
H), 8.43〜8.45(m,2H)実施例３５ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−プロポキシ−７−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３
−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
1.23〜1.33(m,5H), 1.49〜1.56(m,4H), 2.36(t,J=7.0H
z,2H),2.55(t,J=7.0Hz,2H), 3.13(t,J=8.5Hz,2H), 3.92
(q,J=7.0Hz,2H),4.50(t,J=8.5Hz,2H), 6.83(s,1H), 7.2
5(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),7.49(bd,J=8.0Hz,1H), 7.60(s,1
H), 8.43〜8.45(m,2H)実施例３５ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−プロポキシ−７−ベンゾフラニル）−２−〔５−（３
−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
【０１７３】
【化６６】
【０１７４】（Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−
（メトキシメトキシ）−６−プロポキシ−７−ベンゾフ
ラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アク
リル酸エチル 7.1ｇから、実施例１８と同様の方法によ
り標題化合物 1.5ｇを黄色油状物として得た。
（メトキシメトキシ）−６−プロポキシ−７−ベンゾフ
ラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アク
リル酸エチル 7.1ｇから、実施例１８と同様の方法によ
り標題化合物 1.5ｇを黄色油状物として得た。
【０１７５】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
0.98(t,J=7.5Hz,3H), 1.23〜1.27(m,2H), 1.50〜1.55
(m,4H),1.72(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 2.37(t,J=7.5Hz,2
H), 2.55(t,J=7.5Hz,2H),3.13(t,J=8.5Hz,2H), 3.80(t,
J=7.5Hz,2H), 4.50(t,J=8.5Hz,2H),6.82(s,1H), 7.24(d
d,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.50(bd,J=8.0Hz,1H),7.61(s,1H),
8.43〜8.45(m,2H)実施例３６ （Ｅ）−３−（６−ヘプチルオキシ−２，３−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−７−ベンゾフラニル）−２−〔５−
（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
0.98(t,J=7.5Hz,3H), 1.23〜1.27(m,2H), 1.50〜1.55
(m,4H),1.72(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 2.37(t,J=7.5Hz,2
H), 2.55(t,J=7.5Hz,2H),3.13(t,J=8.5Hz,2H), 3.80(t,
J=7.5Hz,2H), 4.50(t,J=8.5Hz,2H),6.82(s,1H), 7.24(d
d,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.50(bd,J=8.0Hz,1H),7.61(s,1H),
8.43〜8.45(m,2H)実施例３６ （Ｅ）−３−（６−ヘプチルオキシ−２，３−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−７−ベンゾフラニル）−２−〔５−
（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
【０１７６】
【化６７】
【０１７７】（Ｅ）−３−〔６−ヘプチルオキシ−２，
３−ジヒドロ−５−（メトキシメトキシ）−７−ベンゾ
フラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕ア
クリル酸エチル 1.5ｇから、実施例１８と同様の方法に
より標題化合物 1.1ｇを黄色油状物として得た。
３−ジヒドロ−５−（メトキシメトキシ）−７−ベンゾ
フラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕ア
クリル酸エチル 1.5ｇから、実施例１８と同様の方法に
より標題化合物 1.1ｇを黄色油状物として得た。
【０１７８】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
0.86(t,J=7.0Hz,3H), 1.20〜1.42(m,10H), 1.46〜1.58
(m,4H),1.69(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 2.36(t,J=7.5Hz,2
H), 2.55(t,J=7.5Hz,2H),3.13(t,J=8.5Hz,2H), 3.83(t,
J=7.0Hz,2H), 4.49(t,J=8.5Hz,2H),6.83(s,1H), 7.22(d
d,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.48(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.60(s,
1H), 8.43(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.45(d,J=1.5Hz,1H)実施例３７ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−４−メチル−７−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル
酸
0.86(t,J=7.0Hz,3H), 1.20〜1.42(m,10H), 1.46〜1.58
(m,4H),1.69(tt,J=7.5,7.5Hz,2H), 2.36(t,J=7.5Hz,2
H), 2.55(t,J=7.5Hz,2H),3.13(t,J=8.5Hz,2H), 3.83(t,
J=7.0Hz,2H), 4.49(t,J=8.5Hz,2H),6.83(s,1H), 7.22(d
d,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.48(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.60(s,
1H), 8.43(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.45(d,J=1.5Hz,1H)実施例３７ （Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５−
（メトキシメトキシ）−４−メチル−７−ベンゾフラニ
ル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル
酸
【０１７９】
【化６８】
【０１８０】（Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−６−メ
トキシ−５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−７−
ベンゾフラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチ
ル〕アクリル酸エチルから、実施例１８の(1) と同様の
方法により標題化合物を得た。
トキシ−５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−７−
ベンゾフラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチ
ル〕アクリル酸エチルから、実施例１８の(1) と同様の
方法により標題化合物を得た。
【０１８１】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.24〜1.33(m,2H), 1.45〜1.65(m,4H), 2.23(s,3H),2.3
3(t,J=7.5Hz,2H), 2.56(t,J=7.5Hz,2H), 3.09(t,J=8.5H
z,2H),3.59(s,3H), 3.71(s,3H), 4.54(t,J=8.5Hz,2H),
5.01(s,2H),7.23(bs,1H), 7.48(d,J=9.0Hz,1H), 7.57
(s,1H), 8.45(bs,2H)実施例３８ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−メトキシ−４−メチル−７−ベンゾフラニル）−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
1.24〜1.33(m,2H), 1.45〜1.65(m,4H), 2.23(s,3H),2.3
3(t,J=7.5Hz,2H), 2.56(t,J=7.5Hz,2H), 3.09(t,J=8.5H
z,2H),3.59(s,3H), 3.71(s,3H), 4.54(t,J=8.5Hz,2H),
5.01(s,2H),7.23(bs,1H), 7.48(d,J=9.0Hz,1H), 7.57
(s,1H), 8.45(bs,2H)実施例３８ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−メトキシ−４−メチル−７−ベンゾフラニル）−２−
〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕アクリル酸
【０１８２】
【化６９】
【０１８３】（Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−
（メトキシメトキシ）−６−メトキシ−４−メチル−７
−ベンゾフラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペン
チル〕アクリル酸から、実施例１８の(2) と同様の方法
により標題化合物を得た。
（メトキシメトキシ）−６−メトキシ−４−メチル−７
−ベンゾフラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ペン
チル〕アクリル酸から、実施例１８の(2) と同様の方法
により標題化合物を得た。
【０１８４】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.21〜1.31(m,2H), 1.44〜1.64(m,4H), 2.19(s,3H),2.3
7(t,J=7.5Hz,2H), 2.56(t,J=7.5Hz,2H), 3.09(t,J=7.5H
z,2H),3.70(s,3H), 4.51(t,J=8.5Hz,2H), 7.22(dd,J=5.
0,7.5Hz,1H),7.48(bd,J=7.5Hz,1H), 7.60(s,1H), 8.42
〜8.46(m,2H)実施例３９ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−メトキシ−４−メチル−７−ベンゾフラニル）−２−
〔５−（３−ピリジル）ヘキシル〕アクリル酸
1.21〜1.31(m,2H), 1.44〜1.64(m,4H), 2.19(s,3H),2.3
7(t,J=7.5Hz,2H), 2.56(t,J=7.5Hz,2H), 3.09(t,J=7.5H
z,2H),3.70(s,3H), 4.51(t,J=8.5Hz,2H), 7.22(dd,J=5.
0,7.5Hz,1H),7.48(bd,J=7.5Hz,1H), 7.60(s,1H), 8.42
〜8.46(m,2H)実施例３９ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−メトキシ−４−メチル−７−ベンゾフラニル）−２−
〔５−（３−ピリジル）ヘキシル〕アクリル酸
【０１８５】
【化７０】
【０１８６】（Ｅ）−３−〔２，３−ジヒドロ−５−
（メトキシメトキシ）−６−メトキシ−４−メチル−７
−ベンゾフラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ヘキ
シル〕アクリル酸エチル 1.5ｇから、実施例１８と同様
の方法により標題化合物410mgを黄色結晶として得た。
（メトキシメトキシ）−６−メトキシ−４−メチル−７
−ベンゾフラニル〕−２−〔５−（３−ピリジル）ヘキ
シル〕アクリル酸エチル 1.5ｇから、実施例１８と同様
の方法により標題化合物410mgを黄色結晶として得た。
【０１８７】・融点；１４５〜１４６℃ ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.23〜1.29(m,
4H), 1.43〜1.60(m,4H), 2.20(s,3H),2.36(t,J=7.0Hz,2
H), 2.57(t,J=7.0Hz,2H), 3.10(t,J=8.5Hz,2H),3.69(s,
3H), 4.52(t,J=8.5Hz,2H), 7.24(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),
7.50(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.59(s,1H), 8.44〜8.46(m,
2H)実施例４０ ４−｛〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメトキシ）
−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル〕オキシ｝酪酸
4H), 1.43〜1.60(m,4H), 2.20(s,3H),2.36(t,J=7.0Hz,2
H), 2.57(t,J=7.0Hz,2H), 3.10(t,J=8.5Hz,2H),3.69(s,
3H), 4.52(t,J=8.5Hz,2H), 7.24(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),
7.50(dt,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.59(s,1H), 8.44〜8.46(m,
2H)実施例４０ ４−｛〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメトキシ）
−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル〕オキシ｝酪酸
【０１８８】
【化７１】
【０１８９】実施例３で製造された４−｛〔３，４−ジ
ヒドロ−６−（メトキシメトキシ）−５−（３−ピリジ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキ
シ｝酪酸エチル 1.4ｇから、実施例１８の(1) と同様の
方法により標題化合物860mgを白色結晶として得た。
ヒドロ−６−（メトキシメトキシ）−５−（３−ピリジ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキ
シ｝酪酸エチル 1.4ｇから、実施例１８の(1) と同様の
方法により標題化合物860mgを白色結晶として得た。
【０１９０】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.89(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.16(tt,J=7.5,7.5Hz,2H),
2.41(t,J=7.5Hz,2H), 2.57(t,J=7.0Hz,2H), 3.44(s,3
H),4.00〜4.05(m,4H), 4.08(s,2H), 5.01(s,2H), 6.37
(s,1H), 7.24(bs,1H),7.5(bd,J=8.0Hz,1H), 8.45(bs,2
H)実施例４１ ４−｛〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−（３
−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イ
ル〕オキシ｝酪酸
1.89(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.16(tt,J=7.5,7.5Hz,2H),
2.41(t,J=7.5Hz,2H), 2.57(t,J=7.0Hz,2H), 3.44(s,3
H),4.00〜4.05(m,4H), 4.08(s,2H), 5.01(s,2H), 6.37
(s,1H), 7.24(bs,1H),7.5(bd,J=8.0Hz,1H), 8.45(bs,2
H)実施例４１ ４−｛〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−（３
−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イ
ル〕オキシ｝酪酸
【０１９１】
【化７２】
【０１９２】４−｛〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキ
シメトキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ｝酪酸860mg から、
実施例１８の(2) と同様の方法により標題化合物320mg
を白色結晶として得た。
シメトキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ｝酪酸860mg から、
実施例１８の(2) と同様の方法により標題化合物320mg
を白色結晶として得た。
【０１９３】・融点；１４０〜１４２℃ ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d6) δ ppm；1.80(tt,J=
7.0,7.0Hz,2H), 1.91(tt,J=7.5,7.5Hz,2H),2.41〜2.53
(m,4H), 3.89〜3.93(m,6H), 6.28(s,1H), 7.20〜7.28
(m,1H)，7.46(bd,J=8.0Hz,1H), 8.28 〜8.44(m,2H)実施例４２ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメト
キシ）−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７−イル〕アクリル酸
7.0,7.0Hz,2H), 1.91(tt,J=7.5,7.5Hz,2H),2.41〜2.53
(m,4H), 3.89〜3.93(m,6H), 6.28(s,1H), 7.20〜7.28
(m,1H)，7.46(bd,J=8.0Hz,1H), 8.28 〜8.44(m,2H)実施例４２ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキシメト
キシ）−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７−イル〕アクリル酸
【０１９４】
【化７３】
【０１９５】（Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−
（メトキシメトキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕アクリル酸エチル
1.0ｇから、実施例１８の(1) と同様の方法により標題
化合物900mg を白色結晶として得た。
（メトキシメトキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕アクリル酸エチル
1.0ｇから、実施例１８の(1) と同様の方法により標題
化合物900mg を白色結晶として得た。
【０１９６】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.94(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.55(t,J=7.0Hz,2H), 3.52
(s,3H),4.09(t,J=7.0Hz,2H), 4.09(s,2H), 4.89(s,2H),
6.41(d,J=15.0Hz,1H),7.03(s,1H), 7.22(dd,J=5.0,8.0
Hz,1H), 7.42(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),8.02(d,J=15.0Hz,1
H), 8.45(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.49(d,J=1.5Hz,1H)実施例４３ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５
−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
７−イル〕アクリル酸
1.94(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.55(t,J=7.0Hz,2H), 3.52
(s,3H),4.09(t,J=7.0Hz,2H), 4.09(s,2H), 4.89(s,2H),
6.41(d,J=15.0Hz,1H),7.03(s,1H), 7.22(dd,J=5.0,8.0
Hz,1H), 7.42(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),8.02(d,J=15.0Hz,1
H), 8.45(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.49(d,J=1.5Hz,1H)実施例４３ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５
−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
７−イル〕アクリル酸
【０１９７】
【化７４】
【０１９８】（Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−
（メトキシメトキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕アクリル酸から、
実施例１８の(2) と同様の方法により標題化合物を白色
結晶として得た。
（メトキシメトキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕アクリル酸から、
実施例１８の(2) と同様の方法により標題化合物を白色
結晶として得た。
【０１９９】・融点；１９５〜１９７℃ ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d6) δ ppm；1.82(tt,J=
7.0,7.0Hz,2H), 2.54(t,J=7.0Hz,2H),3.95(t,J=7.0Hz,2
H), 3.98(s,2H), 6.36(d,J=15.0Hz,1H), 6.96(s,1H),7.
25(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.43(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.9
0(d,J=15.0Hz,1H), 8.34(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.37(d,
J=1.5Hz,1H)，8.73(bs,1H)実施例４４ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７
−メチル−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−８−イル〕アクリル酸
7.0,7.0Hz,2H), 2.54(t,J=7.0Hz,2H),3.95(t,J=7.0Hz,2
H), 3.98(s,2H), 6.36(d,J=15.0Hz,1H), 6.96(s,1H),7.
25(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.43(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.9
0(d,J=15.0Hz,1H), 8.34(dd,J=1.5,5.0Hz,1H), 8.37(d,
J=1.5Hz,1H)，8.73(bs,1H)実施例４４ （Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７
−メチル−５−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−８−イル〕アクリル酸
【０２００】
【化７５】
【０２０１】（Ｅ）−３−〔３，４−ジヒドロ−６−
（メトキシメトキシ）−７−メチル−５−（３−ピリジ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル〕アク
リル酸エチル 1.7ｇから、実施例１８と同様の方法によ
り標題化合物200mg を白色結晶として得た。
（メトキシメトキシ）−７−メチル−５−（３−ピリジ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル〕アク
リル酸エチル 1.7ｇから、実施例１８と同様の方法によ
り標題化合物200mg を白色結晶として得た。
【０２０２】・融点；２５９〜２６１℃ ・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ ppm；1.95
(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.33(s,3H), 2.60(t,J=7.0Hz,2
H),4.06(s,2H), 4.11(t,J=7.0Hz,2H), 6.50(d,J=15.0H
z,1H),7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.45(dt,J=1.5,8.0H
z,1H),7.86(d,J=15.0Hz,1H), 8.37(dd,J=1.5,5.0Hz,1
H), 8.45(d,J=1.5Hz,1H)実施例４５ ４−｛〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−
〔（Ｅ）−２−（３−ピリジル）−１−ビニル〕−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−５−イル〕オキシ｝酪酸
(tt,J=7.0,7.0Hz,2H), 2.33(s,3H), 2.60(t,J=7.0Hz,2
H),4.06(s,2H), 4.11(t,J=7.0Hz,2H), 6.50(d,J=15.0H
z,1H),7.18(dd,J=5.0,8.0Hz,1H), 7.45(dt,J=1.5,8.0H
z,1H),7.86(d,J=15.0Hz,1H), 8.37(dd,J=1.5,5.0Hz,1
H), 8.45(d,J=1.5Hz,1H)実施例４５ ４−｛〔３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−
〔（Ｅ）−２−（３−ピリジル）−１−ビニル〕−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−５−イル〕オキシ｝酪酸
【０２０３】
【化７６】
【０２０４】４−｛〔３，４−ジヒドロ−６−（メトキ
シメトキシ）−７−〔（Ｅ）−２−（３−ピリジル）−
１−ビニル〕−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル〕オ
キシ｝酪酸エチル560mg から、実施例１８と同様の方法
により標題化合物260mg を黄色無晶形質として得た。
シメトキシ）−７−〔（Ｅ）−２−（３−ピリジル）−
１−ビニル〕−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル〕オ
キシ｝酪酸エチル560mg から、実施例１８と同様の方法
により標題化合物260mg を黄色無晶形質として得た。
【０２０５】・1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
１．９４（ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），
２．１０（ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），
２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７４
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９６（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
２Ｈ）， ６．３８（ｓ，１Ｈ）， ６．５４（ｄ，Ｊ
＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１３．０
Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）， ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）
１．９４（ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），
２．１０（ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），
２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７４
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９６（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
２Ｈ）， ６．３８（ｓ，１Ｈ）， ６．５４（ｄ，Ｊ
＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１３．０
Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）， ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１３ 8829−4Ｃ 405/12 ２１３ 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 405/06 213:00 6701−4Ｃ 311:00） 7729−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 405/06 213:00 6701−4Ｃ 307:00） 7729−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 405/12 213:00 6701−4Ｃ 311:00） 7729−4Ｃ (72)発明者 田上 克也 茨城県つくば市梅園２−20−12 ＭＫハイ ツ203 (72)発明者 沼田 博敏 茨城県つくば市並木３−18−７ イースト アベニューＢ201 (72)発明者 篠田 昌信 茨城県つくば市春日４−19−13 紫山寮 203 (72)発明者 川原 哲也 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾン 学園304 (72)発明者 山津 功 茨城県牛久市柏田3605−669
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、 R1,R2及びR3は同一又は相異なる水素原子、水
酸基又は式 【化２】 〔式中 Aは水素原子又はヘテロアリールアルキル基を意
味する。 Bは水素原子又はカルボキシル基又は保護され
たカルボキシル基を意味する。 Yは式 【化３】 （式中 pは０又は１〜６の整数を意味する。）で示され
る基、式 【化４】 （式中 qは０又は１〜６の整数を意味する。）で示され
る基、又は式 【化５】 で示される基を意味する。〕で示される基を意味する。
Xは水酸基又は保護された水酸基を意味する。nは２又は
３の整数を意味する。｝で示されるクロマン誘導体若し
くはジヒドロベンゾフラン誘導体又はそれらの薬理学的
に許容できる塩。 - 【請求項２】 請求項１記載のクロマン誘導体若しくは
ジヒドロベンゾフラン誘導体又はそれらの薬理学的に許
容できる塩を有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害
剤。 - 【請求項３】 請求項１記載のクロマン誘導体若しくは
ジヒドロベンゾフラン誘導体又はそれらの薬理学的に許
容できる塩を有効成分とするトロンボキサン合成酵素阻
害剤。 - 【請求項４】 ロイコトリエン産生抑制剤である請求項
２記載の５−リポキシゲナーゼ阻害剤。 - 【請求項５】 トロンボキサン合成阻害剤である請求項
３記載のトロンボキサン合成酵素阻害剤。 - 【請求項６】 請求項１記載のクロマン誘導体若しくは
ジヒドロベンゾフラン誘導体又はそれらの薬理学的に許
容できる塩を有効成分とするロイコトリエン産生抑制剤
が有効な疾患の予防・治療剤。 - 【請求項７】 請求項１記載のクロマン誘導体若しくは
ジヒドロベンゾフラン誘導体又はそれらの薬理学的に許
容できる塩を有効成分とするトロンボキサン合成阻害剤
が有効な疾患の予防・治療剤。 - 【請求項８】 ロイコトリエン産生抑制剤が有効な疾患
が、喘息又は肝疾患である請求項６記載の予防・治療
剤。 - 【請求項９】 トロンボキサン合成阻害剤が有効な疾患
が、喘息又は肝疾患である請求項７記載の予防・治療
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11349792A JP3162175B2 (ja) | 1992-05-06 | 1992-05-06 | クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11349792A JP3162175B2 (ja) | 1992-05-06 | 1992-05-06 | クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05310724A true JPH05310724A (ja) | 1993-11-22 |
| JP3162175B2 JP3162175B2 (ja) | 2001-04-25 |
Family
ID=14613819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11349792A Expired - Fee Related JP3162175B2 (ja) | 1992-05-06 | 1992-05-06 | クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3162175B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0640609A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species |
| WO1998009956A1 (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 2,3-dihydrobenzofuran derivative and hepatopathy remedy comprising the same as active ingredient |
| WO2004092153A1 (ja) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Nippon Soda Co. Ltd. | ジアミン誘導体、製造法及び抗酸化薬 |
| JP2005008631A (ja) * | 2003-05-29 | 2005-01-13 | New Industry Research Organization | ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物 |
-
1992
- 1992-05-06 JP JP11349792A patent/JP3162175B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0640609A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species |
| US5534536A (en) * | 1993-08-24 | 1996-07-09 | Ono Pharmaceuticals Co. Ltd. | Fused phenol derivatives |
| US5750544A (en) * | 1993-08-24 | 1998-05-12 | Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. | Fused phenol derivatives |
| WO1998009956A1 (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 2,3-dihydrobenzofuran derivative and hepatopathy remedy comprising the same as active ingredient |
| WO2004092153A1 (ja) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Nippon Soda Co. Ltd. | ジアミン誘導体、製造法及び抗酸化薬 |
| US7652155B2 (en) | 2003-04-14 | 2010-01-26 | Nippon Soda Co., Ltd. | Diamine derivative, production process therefor and antioxidant |
| JP2005008631A (ja) * | 2003-05-29 | 2005-01-13 | New Industry Research Organization | ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3162175B2 (ja) | 2001-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1265517A (fr) | DERIVES DE L'ACIDE .alpha.-[OXO-2 HEXAHYDRO-2,4,5,6,7, 7A THIENO (3,2-C) PYRIDYL-5] PHENYL ACETIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE | |
| DE68926727T2 (de) | Trizyklische Verbindungen | |
| EP0252476B1 (en) | Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted) pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl] tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one-derivatives a process for their preparation and the use thereof | |
| JPH01216974A (ja) | 置換ピリジン類 | |
| JP2000505063A (ja) | アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物 | |
| JPH04230381A (ja) | 置換されたピロロ−ピリジン類 | |
| JPS6013788A (ja) | 新規なクマリン誘導体 | |
| HU206714B (en) | Process for producing pyridazine derivatives | |
| EP0327500A2 (en) | 5-Substituted 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2535320A1 (fr) | Nouveaux derives d'acide 4-oxo-1,4-dihydronicotinique, leurs sels, un procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant | |
| FR2647676A1 (fr) | Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase | |
| JPS6183155A (ja) | ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP2025515926A (ja) | ５－ピリジン－１ｈ－インダゾール系化合物、医薬組成物及び使用 | |
| JP3162175B2 (ja) | クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体 | |
| EP0463944B1 (fr) | Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS6137754A (ja) | メバロノラクトン及びその誘導体のナフチル類似体、その製造方法及びその使用 | |
| US4783473A (en) | Geminally substituted cyclic ether carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use | |
| WO1996014302A1 (en) | Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects | |
| US4757078A (en) | Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents | |
| JP3310687B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| JPH06199855A (ja) | ピラゾロピリジン誘導体及びこれを含有する血小板凝集抑制剤 | |
| US4968680A (en) | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives, process for producing them and use thereof | |
| JP3198395B2 (ja) | アミノクマラン誘導体 | |
| US5409952A (en) | Heterocyclic compounds: 2-styryl-4H-1-benzopyran-4-ones | |
| US4696929A (en) | Derivative of piperazine having anti-allergic and anti-inflammatory action |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080223 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 8 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090223 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090223 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100223 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 10 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110223 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110223 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 11 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120223 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |