JPH0273085A - ピリド〔３，４―ｆ〕ピロロ〔１．２―ｂ〕〔１，２，５〕トリアゼピンおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 〔式中　Ｒ１は低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはアミノ低級アルキルであり　Ｒ２は水素、低級アル
キル、アリール低級アルキル、アミノ低級アルキル、ア
リールまたは式 （式中、ｄは０またはｌの整数であり、Ｒ８は水素、低
級アルキル、アリール低級アルキルまたはアミノ低級ア
ルキルである）で表される基であり　Ｒ３は水素もしく
は低級アルキルであるかまたはＲ２とともに式−〇の基
を形成し、Ｒ４は水素、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、アミノ低級アルキル、ホルミル、低級アルキル
力ルポニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボ
ニルまたは式 （式中、Ｗは炭素または窒素であり、Ａｒはアリールで
あり、ｑは０から２までの整数であり、ｐは０またはｌ
の整数であるがただしｑとｐの和はＷが窒素の場合はｌ
ＳＷが炭素の場合は２であり、ｎは０またはｌの整数で
あり、ｒは２から４までの整数である）で表される基で
あり、Ｘはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、
ホルミルまたは低級アルカノールであり、ｍは０または
１の整数であり、点線は任意に選択される結合を表し、
ａ、、ｂおよびＣは０またはｌの整数であるが上記の任
意に選択される結合が存在する場合にはａは０であり、
ｂとＣの和は１であり、上記任意に選択される結合が存
在しない場合にはａ、ｂおよびＣはそれぞれｌである〕
で表される化合物に関し、これらの化合物は、単独また
は１種もしくは２種以上の医薬的に許容される担体と組
み合わせて、抗うつ剤、抗炎症剤、鎮痛剤および記憶増
強剤として有用である。

本明細書および特許請求の範囲を通して、与えられた式
および名称はその立体的、光学的および幾何的異性体な
らびにその医薬的に許容される酸付加塩もしくは溶媒和
化合物（たとえば水和物）を包含する。

とくに指示のない限り、以下の定義は本明細書および特
許請求の範囲を通して適用される。

「低級アルキル」の語は、直鎖または分校しており、不
飽和結合を含まず、式−ＣヨＨ２＋＋１　（式中、Ｘは
１から７までの整数である）を有する非環式炭化水素基
であり、たとえばｌ−プロピル、２−プロピル、１−ブ
チル、■−ペンチル、２−ペンチル、３−ヘキシル、４
−へブチルである。

「低級アルコキシ」の語は、式−〇〇、Ｈ□、１（式中
、Ｘは１から７までの整数である）を有する非環式有機
基を意味し、たとえばメトキシ、エトキシ、１−および
２−グロポキシ、１．２−ジメチルエトキシ、■−ブト
キシ、■−および２ペントキシ、３−ヘキソキシ、４−
へブトキシである。

「アリール」の語は、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選ば
れる１種または２種以上の置換基で場合により置換され
得るフェニール基を意味する。

「アリール低級アルキル」の語は、アリール置換基を有
する低級アルキルを意味する。

「アミノ」ノ語ハ、式−ＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｒｓオヨ
びＲ８は独立に水素または低級アルキルである）で示さ
れる基を意味する。

「アリールアミノ」の語は、窒素原子の位置でアリール
基により置換されたアミノ基である。

「アミノカルボニル」の語は、式−Ｃ（０）ＮＲ’Ｒ’
（式中、Ｒ６およびＲ６は独立して水素または低級アル
キルである）で示される基を意味する。

「アミノ低級アルキル」の語は、アミノ置換基を有する
低級アルキル基を意味する。

「低級アルキルカルボニル」の語は、式−Ｃ（０）Ｃ，
Ｒ２，、、（式中、Ｘは１から７までの整数である）で
示される基を意味する。

「低級アルコキシカルボニル」の語は、式−Ｃ（０）Ｑ
Ｃ，Ｈｚ−−＋（式中、Ｘは１から７までの整数である
）で示される基を意味する。

「アリールアミノカルボニル」の語は、窒素原子がアリ
ール基で置換されているアミノカルボニル基を意味する
。

１°ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素基
からなる群の一つを意味する。

「低級アルケニル」の語は、直鎖または分校しており、
１個の不飽和結合を有し、式−〇ｍＨ！ｍ−１（式中、
Ｘは３から７までの整数である）で示される非環式炭化
水素基であり、たとえば、２−フロベニル、３−ブテニ
ル、３−ペンテニル、３−へキセニル、６−へブテニル
でアル。

「低級アルカノール」の語は、ヒドロキシ置換基を有す
る低級アルキル基を意味し、たとえば、メタノール、エ
タノール、ｌ−および２−プロパツール、２．２−ジメ
チルエタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタ
ツールである。

本発明のピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（
１，２，５）トリアゼピンは添付した反応スキームに例
示した過程によって合成される。

母体構造、すなわち、５−アルキル−５Ｈ−ピリド（３
，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，２，５）　　ｌ
−リアゼピン（７）の製造には、Ｎ−（置換）アミノピ
ロール（４）を４１０ロー３−二トロビリジンと反応さ
せ（Ｔａｌｉｋ、　Ｔ、　　ら：　Ｒｏｃｅｚ　、　Ｃ
ｈｅｍ、　、　４３（５）　＊９２３−９３４．１９６
７参照）、Ｎ−置換−Ｎ　−（ＩＨ−ピロール−１−イ
ル）−３−ニトロピリジンアミン（５）を得、これを相
当するカルボキシアルデヒド誘導体（６）に変換し、環
化する。

反応スキームに例示したように、Ｎ−（置換）アミノピ
ロール（１）はＮ−アミノピロール（１）ヲクロロギ酸
エチルと反応させて二級カルバメート誘導体（２）を生
成させこれをアルキル、ベンジルまたはアミノアルキル
ハライド（たとえばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化
エチル、臭化ベンジル、塩化ジメチルアミノプロピル等
）と反応させて三級カルバメート誘導体（３）に変換し
、ついで加水分解することによって製造される。三級カ
ルバメート誘導体（３）の加水分解は通常、アルカリ金
属水酸化物の存在下、約２５℃から還流温度までの温度
で行われるが、還流温度が好ましい。

Ｎ−（ｌ換）アミノピロール（４）と４−クロロ−３−
二トロビリジンの反応は約２０℃から約１００℃、好ま
しくは約２０℃から約６０℃の温度で、適当な有機溶媒
中、たとえばジメチスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド
等を用いて行われるが、ジメチルホルムアミドが好まし
い。

相当するカルボアルデヒド誘導体（６）を生成させるに
は、Ｎ−置換−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−３
−二トロー４−ピリジンアミン（５）をオキシ塩化リン
およびジメチルホルムアミドと、適当な溶媒に存在下、
約２０℃から約１００℃の温度で反応させる。この反応
に適当な溶媒としては、たとえばジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム等のようなハロゲン化炭化水
素が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。

１−（Ｎ−置換−Ｎ−（３−ニトロ−４−ピリジニル）
アミノコピロール−２−カルボキシアルデヒド（６）の
環化は種々の機構によって構成され、この場合、アルデ
ヒド（２）の３−二トロ基を還元し、１−（Ｎ−置換−
Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジニル）アミノコピロール
−２−力ルボキシアルデヒド中間体（６ａ）を生成させ
、これを分子内縮合させると母体構造（７）が得られる
。一般に、還元／分子内縮合はアミノ置換中間体（６Ａ
）を単離することなく進行する。カルボアルデヒド誘導
体（Ｑ）の還元は数種の任意の方法で達成でき、たとえ
ば、接触還元（適当な触媒たとえばパラジウム、白金等
の存在下、約２５ｐｓ　ｉから約５０ｐｓ　ｉの圧力、
約ｌＯ°Ｃから約８０°Ｃの温度における水素との反応
）、または適当な還元剤（たとえば、金属−酸配合物、
たとえば適当な鉱酸の存在下、塩化第一錫または塩化第
一鉄）による約０°Ｃから約８０°Ｃの温度での処理が
使用できる。カルボアルデヒド誘導体（６）の速比は、
たとえばテトラヒドロフランおよびジオキサン、好まし
くはテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒の存在
下、約Ｏ′Ｃから約１５°Ｃの温度で塩化第一錫と塩酸
で処理することによって達成するのが好ましい。

さらに反応スキームで例示したように母体の５−置換−
５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ［：１．２−ｂ）（
１，２，５）　ｌ−リアゼビン（７）の還元は、相当す
る１０、ｌｌ−ジヒドロ−５−置換−５Ｈ−ピリド（３
，４−ｆ〕ピロロ（１，２−ｂ）ＣＩ、２．５）　　ト
リアゼピン（８）を与え、これから各種の１１−置換誘
導体（９）が製造される。

母体構造（７）の還元は適当な還元剤（たとえば水素化
ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素
ナトリウム等）で処理することによって行うのが便利で
ある。この反応は通常アルカノール（たとえばメタノー
ル、エタノール、■−および２−’；／ロバノール等、
エタノールが好ましい）中、約Ｏ′Ｃから約１００°Ｃ
１好ましくは約２０°Ｃから約３０°Ｃの温度で行われ
る。

さらに反応式で例示したように、グリニヤール試ｉＲ”
ＭｇＨａｌ（式中Ｒ２は低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、アミノ低級アルキル、アリ表される基であり、
Ｈａｌは塩素または臭素である）と母体の５−置換−５
Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，
２，５）　　トリアゼピン（７）の反応で各種の１０＝
置換誘導体（則）が生成する。グリニヤール反応は一般
に、有機溶媒の存在下、約０°Ｃから約１００℃、好ま
しくは約５°Ｃから約６０°Ｃの温度で行われる。適当
な溶媒にはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のようなエーテルが包含され、テトラヒドロ
フランが好ましい。

１０．１１−ジヒドロ誘導体（８）または（１０）の１
１位の置換は特定の官能基Ｒ４に応じて様々な方法で達
成される。たとえば　Ｒ１がアミノカルボニルまたはア
リールアミノカルボニルである１０．１１ジヒドロ−５
Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）［：ｌ
、２，５）　トリアゼピンを得るには、１０．１１−ジ
ヒドロ誘導体（８）または（ｌＯ）を弐〇＝Ｃ＝ＮＲ’
　（式中、Ｒ６は低級アルキルまたはアリールである）
のイソシアネートを適当な有機溶媒（たとえばベンゼン
、キシレン、トルエン等のような炭化水素、ベンゼンが
好ましい）中、約０°Ｃ〜約８０℃の温度で反応させる
。

１０．１１−ジヒドロ誘導体（８）または（１１）の１
１位への低級アルキルカルボニル官能基の導入は、式Ｒ
’Ｃ（０）ＱＣ（０）Ｒ’（式中、ＲＴは低級アルキル
である）の酸無水物（たとえば無水酢酸）との反応によ
って行うことができる。このアシル化は一般に約り℃〜
約５５℃、好ましくは約０°Ｃ〜約３０°Ｃの温度で行
われ、各種の１１−置換誘導体（９）または（１１）が
得られる。

１０．１１−ジヒドロ誘導体（８）または（１０）を式
Ｒ’Ｈａｌ（式中　Ｒ４は低級アルキル、アリール低級
アルキルまたはアミン低級アルキルであり、Ｈａｔはハ
ロゲンである）のハライドと処理することにより、所望
の官能基Ｒ４をその１１位に有する誘導体（９）または
（１１）を合成するための便利な手段を与える。この反
応は一般に約２０°Ｃ〜約８０°Ｃの温度で行われるが
、至適反応温度は使用する個々の溶媒に依存して変動す
る。この反応に適当な溶媒としては極性、非プロトン性
溶媒（たとえばジメチルスルホキシドまたはジメチルホ
ルムアミド）が挙げられ、ジメチルホルムアミドが好ま
しい。この反応は一般に酸受容体（たとえば、三級アミ
ン、アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩等、たとえばト
リエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭
酸ナトリウム等）の存在下に行われる。所望により、促
進剤たとえばヨウ化カリウムを添加してもよい。

本発明の化合物には以下の化合物が挙げられる。

５−ベンジル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［
３，４−ｆ）ピロロＣＩ、２−ｂ）（１，２，５）　ｌ
−リアゼピン １０．１１−ジヒドロ−５−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル〕−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロ
ロ（１，２−ｂ）（１，２，５）　トリアゼピン、＋１
−カルバモイル−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１
，２，５）　トリアゼピン、 ５−ベンジル−１１−カルバエロイル−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−
ｂ）（１，２，５）　トリアゼピン、 ５−ベンジル−１０，１１−ジヒドロ−１１−メトキシ
カルボニル−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，
２−ｂ）（１，２，５）　）リアゼピン、１０．１１−
ジヒドロ−７−エチル−５−メチル５Ｈ−ピリド（３，
４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，２，５：］　　ト
リアゼピン、 ７−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−５８
−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，２
，５）　　ｌ−リアゼピン、 １０−ベンジル−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−
５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）　（
１，２，５）トリアゼピン、 １Ｏ−（１−（ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１
０，１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ピリド（３，
４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，２，５）　）リア
ゼピン、 １０．１１−ジヒドロ−５−メチル−オキソ−５Ｈ−ピ
リド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，２，５
）　　トリアゼピン、 １０．１１−ジヒドロ−５，１０，１１−トリメチル−
５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１
，２，５）　　トリアゼピン、 １１−カルバエロイル−１０，１１−ジヒドロ−５−）
ｆルー５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピｏｏ（１，２−ｂ
）（１，２，５）　トリアゼピン、 １１−ベンジル−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−
５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）　（
１，２，５）トリアゼピン、 １０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１１−（３−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕−５Ｈ−ピリド（３
，４−ｆ）ピロロ（ｔ、２−ｂ）（１，２，５）　ｌ−
リアゼビン、１０．１１−ジヒドロ−５，ｌＯ−ジメチ
ル−７−（ｌ−プロペニル）−５Ｈ−ピリド（３，４−
ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，２，５）　トリアゼピ
ン、１０．１１−ジヒドロ−５−（２−（Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（
１，２−ｂ）Ｃ１，２，５）　トリアゼピン、５−ベン
ジル−７−ホルミル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
リド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）［１，２，５
）トリアゼピン、および １０．１１−ジヒドロ−７−（ヒドロキシメチル）−５
Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，
２，５）　　トリアゼピン。

本発明の化合物は、その哺乳動物における疼痛を軽減す
る作用により、鎮痛剤として有用である。鎮痛剤として
の有用性を確認するために用いられた方法は、鎮痛活性
の標準的検定法である、マウスにおけるフェニル−ｐ−
キノン苦悶試験の改良法である（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、
　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、。

９５：　７２９．１９５７）。この改良法によれば、フ
ェニル−ｐ−ベンゾキノン（Ｅａｓｔｍａｎ、　１２．
５ｍｇ）を９５％エタノール５１ＲＱに溶解し、この溶
液を蒸留水で総容量１００ｉＩＱに希釈する。この溶液
を対象マウスに体重１７２９あたり１０ｍ１２の用量で
腹腔内投与する。特徴的な「苦悶」は、ｌまたは２以上
の四肢の内方回転に伴って躯幹の捻れと回転、腹壁の収
縮、を柱の前彎および後彎を生じる。

体重１８〜３０ｇの計２８匹の雄性マウス（（：ｈＢｒ
　１ｅｓＲｉｖｅｒ、　ＣＤ−１）を時間応答の試験に
使用する。被験動物には飼料と水を自由に与える。試験
化合物は蒸留水に溶解するか、またはＴｗｅｅｎ−８０
のような適当な界面活性剤１滴を含む蒸留水に懸濁する
。

各５匹、４群の動物（計２０匹）に試験化合物を、フェ
ニル−ｐ−ベンゾキノンの投与１ＩｉＴ１５．３０．４
５および６０分に皮下（ｓ、ｃ、）または経口（ｐ、ｏ
、）投与する。対照群（各群２匹）には等容のビヒクル
を与える。フェニル−ｐ−ベンゾキノンの投与後、マウ
スは個別にｔｃのビーカーに入れ、５分後から１０分間
観察する。各動物について苦悶の数を記録する。パーセ
ント阻止の計算には次式を用いる。

用量範囲の決定は、各群１０匹の動物について試験薬剤
活性のピーク時に試験を行う以外は時間応答試験の場合
と同様に行う。５０匹、４薬剤群、およびビヒクルのみ
の対照群を用いた。ランダムな方法で動物に投与し試験
した。最大のパーセント阻止を生じる時期をピーク時と
みなす。

本発明の数種の化合物についてのフェニル−ｐ−キノン
苦悶試験の結果を第１表に示す。

−ト ペンタゾシン １）用量１２．６＋ｎｇ／ｋｇｓ、ｃ。

第１表 ５０％２） ２）用量１−３ｍｗ／ｋｇｓ、ｃ。

本発明の化合物をこのような処置を必要とする患者に１
日１〜３００ｙｇ／ｋｇ体重の有効量を経口、非経口ま
たは静脈内投与することにより鎮痛効果が達成される。

１日約１〜約１００＋９／ｂ９体重の用量で有効な鎮痛
効果を与える化合物がとくに望ましい。しかしながら、
特定の被験体ごとに、個々の必要性、および上述の化合
物の投与または投与の監督を行う人の専門的判断に従っ
て、特定の投与量基準を調整しなければならないことを
理解すべきである。また、本明細書に掲げた投与量は単
に例示的なものであって、いかなる意味においても本発
明の範囲または実施を制限するものではないことを理解
すべきである。

本発明の一部の化合物は抗炎症剤としての有用性を有す
る。抗炎症活性は、ラットでのアジュバント誘発多発性
関節炎症状に対する検定に従い、仁　Ｍ、　　Ｐｅａｒ
ｓｏｎおよびＦ、　　Ｄ、　　Ｗｏｏｄの記載した方法
（ＡｒＬｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ
、　２：　４４（Ｌ１９５９）とほぼ同様に操作して測
定した。

体重１５０〜１７５９のＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ−
ＷｉｓＬａｒＬｅｗｉｓラット各群１０匹のマウスを個
別ケージに入れ、通常のラット固型飼料で飼育した。水
は自由に与えた。アジュバントは７５１１９のＭｙｃｏ
−ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍを１ＯＩｌ
Ｉａの白色パラフィンに懸濁し、投与前２時間、室温で
絶えずず撹拌した。試験化合物は、薬剤を水に懸濁し、
懸濁液１０ｍＱあたりＴｗｅｅｎ　８０を１滴加え、均
一して調製する。アジュバント懸濁液（０，１＋ｆｆ）
はラット左後肢の足蔵内に注射した。試験化金物の懸濁
液は、アジュバント懸濁液の注射の前日に経口的に（１
０＋ＩＱ／ｋｇ）投与し、投与を毎日、２１日間継続し
た。１群１０匹のラットを試験薬剤用に使用しＩ；。標
準、アジュバント注射対照および非注射対照群について
も試験薬剤群と並行して操作した。対照動物にはビヒク
ル（１０ｍＱ／ｂｇ）を与えた。アジュバント懸濁液を
与えた日に、注射した後肢およびしない後肢の容量を測
定し、以後何回か（通常は第５．１Ｏ１１８および２１
日目に）、Ｃ，Ａ、　　Ｗｉｎｔｅｒら（Ｐｒｏｃ、　
　ｓｏｃ、　　Ｅｘｐ、　　Ｂｉｏｌ、　　Ｍｅｄ、。

Ｉｌｌ　：　５４４．１９６２）の方法により両後肢容
量を測定した。

後肢容量（注射および非注射後肢）のパーセント阻止を
以下の式によって計算した。

ＥＤｓ’−計算値、すなわち試験化合物がアジュバント
誘発炎症の５０％阻止を示す用量を、コンピューター線
形回帰分析によって算出する。

代表的な化合物、１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−
１０−［（１−メチル）ピペリジン−４−イルクー５Ｈ
−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（：１．２−ｂ）（１，
２，５）トリアゼピンについてのアジュバント誘発多発
関節炎症状試験操作の結果を第２表に示す。

第２表 アスピリン 本発明の化合物をこのような処置を必要とする患者に１
日約１〜約３００ｖａｅ／ｂｙ体重の有効量を経口、非
経口または静脈内に投与すると炎症の阻止が達成される
。１日約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で効果的な
炎症阻止を達成す・る化合物がとくに好ましい。しかし
ながら、特定の患者ごとに、個々の必要性、および上述
の化合物の投与または投与の監督を行う人の専門的判断
に従って、特定の投与量基準を調整しなければならない
ことを理解すべきである。また、本明細書に掲げた投与
量は単に例示的なものであって、いかなる意味において
も本発明の範囲または実施を制限するものではないこと
を理解すべきである。

本発明の化合物のいくつかはまた、哺乳動物に抗うつ反
応を誘発する能力により、抗うつ剤としても有用である
。抗うつ活性は、抗うつ活性の確認の標準的検定法であ
る、マウスにおけるテトラベナジン誘発ａｍ下垂検定法
によって確認される（Ｉｎｔｚ　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、、　８：　７２゜１９６９）。

テトラベナジン誘発眼瞼下垂検定法においては、体重２
０〜３’Ｊ９の雄性マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅ
ｒ。

ＣＤ−１）を各群５匹の試験群として使用する。試験化
合物は蒸留水に溶解または１滴のＴｗｅｅｎ−８０・と
ともに懸濁し、体重１に９あたり１Ｑｃｃの容量を動物
に投与する。テトラベナジンメタンスルホネート（遊離
塩基として７６．７８％）を蒸留水に溶解し、溶液の濃
度は、動物に腹腔内（ｉ、ｐ、）投与する用量が体重１
７２９あたりテトラベナジン塩基４０ｍｇになるように
調整する。

試験化合物を対象動物に腹腔内（ｉ、ｐ、）または経口
投与し、その後テトラベナジン溶液をそれぞれ３０分ま
たは４０分に投与する。テトラベナジン溶液と試験化合
物の溶解または懸濁に用いた溶媒を、試験化合物と同じ
経路、同じ間隔で対照群に投与する。

被験動物は、テトラベナジン溶液の投与後３０分目（ｉ
、ｐ、）および６０分目（ｐ、ｏ、）に個々のプラスチ
ック容器（１０’八“×８“ｘ　５　＃　）に入れ、そ
の１分後に、動物の眼瞼下垂を以下の尺度によって評価
する。

眼閉鎖　　　　　評点 眼完全閉鎖　　　　　４ 眼３／、閉鎖　　　　　３ 眼１／、閉鎖　　　　　　２ 眼１八閉鎖　　　　　１ 完全開眼　　　　　　０ 各群５匹の動物の総評点は、したがって、０から２０ま
で変動する。これらの評点を試験化合物の活性の指標と
して用いる。

ビヒクル対照群の評点を各試験の有効性の確認に使用す
る。対照の評点が１７未満である場合には、結果は捨て
、試験をやり直す。

用量範囲の決定は、一般に、スクリーニング用量で約４
５〜５０％以上、眼瞼下垂を阻止する化合物について行
われる。

試験化合物のＥＤ、、値、すなわち試験化合物がテトラ
ベナジン誘発眼瞼下垂の５０％阻止を示す計算用量の算
出には、４種または５種の用量を投与し、ビヒクルのみ
の対照の評点は１７〜２０を満足するものでなければな
らない。ＥＤ、。値および９５％信頼限界の算出には線
形回帰分析を使用する。

代表的な化合物の抗うつ活性を第３表に示す。

第３表 ロロ（１，２−ｂ）（１，２，５）　ｌ−リアゼピンア
ミトリプチリン １．５ 本発明の化合物をこのような処置を必要とする患者に１
日１−　’ｉｏＯｍｇ／ｋｇ体重の有効量を経口、非経
口または静脈内に投与すると、抗うつ活性が達成される
。

本発明の化合物のいくつかは記憶増強剤として有用であ
る。この有用性は、これらの化合物の暗所回避検定にお
けるコリン作動神経性記憶障害の回復能によって確認さ
れる。暗所回避検定においては、マウスについて、不快
な刺激の２４時間記憶能が試験される。暗い区画室を設
けた箱にマウスを入れ、強力なまぶしい光線でマウスを
暗室に追い込み、そこでは床の金属板を介して電気ショ
ックが与えられる。動物を試験装置から出し、再び２４
時間後に電気ショックの記憶能力を試験する。

記憶障害を生じることが知られている抗コリン剤、スコ
ポラミンを、動物を試験箱に最初に入れる前に投与する
と、動物は２４時間後に試験箱に入れるとすぐに暗い区
画室に再び入ってしまう。このスコポラミンの作用は活
性を試験化合物によって遮断され、再び暗室に入るまで
により長い間隔を生じる。

活性化合物についての結果は、試験箱に入れてから暗室
に再び入るまでの間隙の延長によって表出される、スコ
ポラミンの作用が遮断された動物群の百分率で表す。

本発明の代表的な化合物の記憶増強活性を第４表に示す
。

第４表 （１，２，５）　トリアゼピン アゼピン フィンスチグミ：／　　　　　　０．３１ｍｇ／ｋｇ２
０Ｓ、Ｃ。

本発明の化合物をこのような処置を必要とする患者に１
日１−１００１１ｇ／Ｊ２１１体重の有効量の経口、非
経口または静脈内投与を行なうと、記憶増強活性が達成
される。

鎮痛、抗炎症、抗うつおよび記憶増強活性に関して上述
した投与量は、特定の患者ごとに、個々の必要性および
上述の化合物の投与または投与の監督を行う人の専門的
判断に従って調整されなければならないことを理解すべ
きである。

また、本明細書に掲げた投与量は単に例示的なものであ
って、いかなる意味においても本発明の範囲または実施
を制限するものではない。

本発明の有効量は患者に、各種の方法のいずれかの１種
で、たとえばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌
溶液または懸濁液の型で非経口的に、また場合により滅
菌溶液のをで静脈内に投与することができる。本発明の
化合物はそれ自体でも有効であるが、安定性、便宜性、
高い溶解性等の目的のために、その医薬的に許容される
酸付加塩の形で処方し、投与することができる。好まし
い医薬的に許容される酸付加塩としては、鉱酸たとえば
塩酸、硫酸、硝酸等の塩、−塩基性カルポン酸たとえば
酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性カルボン酸たとえ
ばコハク酸、マレイン酸等の塩が挙げられる。

本発明の化合物の有効量は、たとえば、不活性希釈剤ま
たは可食担体とともに経口的に投与できる。本発明の化
合物はゼラチンカプセル中に封入してもよく、また錠剤
に圧縮してもよい。

経口治療用投与の目的では、上述の化合物を賦形剤と混
和し、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁
剤、シロップ、ウェーファーチューインガム等の剤型と
して使用することができる。これらの製剤は少なくとも
０．５％の活性化合物を含有しなければならないが、特
定の剤型に応じて変動させることが可能で、単位重量の
４％から約７０％とするのが便利である。このような組
成物中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるよ
うにする。本発明の好ましい組成物および製剤は、経口
投与量単位剤型が１０〜３００＋ａ９の活性化合物を含
有するように調製される。

／／ 錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ等には、以下の成分
すなわち、微結晶性セルロース、トラガントゴムもしく
はゼラチンのような結合剤、デンプンもしくは乳糖のよ
うな賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ”、トーモ
ロコシデンプン等のような崩壊剤、ステアリン酸マグネ
シウムもしくは５Ｌｅｒｏｔｅｘのような潤滑剤、コロ
イド状二酸化ケイ素のような滑沢剤、および蔗糖もしく
はサッカリンのような甘味剤またはペパーミント、サリ
チル酸メチルもしくはオレンジクレーバーのような賦香
剤を含有させることができる。投与量単位剤型がカプセ
ル剤である場合には、上述の種類の材料に加えて、脂肪
油のような液体担体を添加することができる。他の投与
量単位剤型には、その物理的形態を変化させるような他
の様々な材料、たとえばコーティング剤を使用すること
ができる。すなわち、錠剤または丸剤は糖、シェラツク
または他の腸溶性コーティング剤で被覆することができ
る。シロップ剤には活性化合物のほかに蔗糖および／ま
たは他の甘味剤、保存料、色材、着色剤および／または
賦香剤を含有させることができる。これらの様様の組成
物を製造するのに用いられる材料は、医薬用の純度を有
し、使用量で毒性を示さないものでなければならない。

非経口的治療投与の目的では、本発明の活性化合物を溶
液または懸濁液中に混合してもよい。

これらの製剤は少なくとも００１％の活性化合物を含有
しなければならないが、その重量の９．５〜約５０％の
間で変動させることができる。このような組成物中の活
性化合物の量は適当な投与量が得られるようにする。本
発明の好ましい組成物および製剤は非経口投与量単位が
０．５〜１１００ｒａの活性化合物を含有するように調
製される。

溶液剤または懸濁剤にはまた、以下の成分、すなわち注
射用水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ
ール、グリセリン、プロピレングリコールもしくは他の
合成溶媒のような滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまた
はメチルハラヘンのような抗生剤、アスコルビンＭモし
くは重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジ
アミン四酢酸のようなキレート化剤、酢酸塩、クエン酸
塩もしくはリン酸塩のような緩衝剤、および塩化ナトリ
ウムもしくはデキストロースのような滲透圧調整剤を含
有させることができる。非経口用製剤は、ガラスまたは
プラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多
用量用バイアルに充填することができる。

゛実施例 以下の例は単に例示の目的のものであって、本発明を限
定するものではない。

実施例　１ ５−メチル−５Ｈ−ピリド（３，４−Ｄピロロ（１，２
−ｂ）（１，２，５）　トリアゼビン 工程ｌ ジクロロメタン５０ｍＱ中重炭酸ナトリウム１５ｇおよ
び（Ｎ−アミノ）ビロール９．２ｇの混合物に１５分を
要してクロロギ酸エチル１１．４＋＋＋Ｑを加えｔ；。

ついで反応混合物を室温で４時間撹拌し、濾過した。炉
液を水ついで食塩飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過した。濃縮すると、Ｎ　−（ＩＩ（
−ビロール−Ｉ−イル）カルバミン酸エチルエステル１
７９が得られた。融点６０〜６１　′Ｃ、Ｍ　Ｓ　（Ｅ
　Ｉ　）　Ｍ　”　＠　ｌ　５４　（１００％　）、Ｉ
ＲＣＣＨＣ（Ｉｓ）−ＮＨ＠　３４３０ｃｍ−’、Ｃ＝
０＠　１７５５ｃｍ−’工程２ 工程ｌの二級カルバメート９９のテトラヒドロ７ラン３
０ｍｆｆ中冷溶液にカリウムｔ−ブトキシド７．８ｇを
加え、ついで５℃で１時間撹拌した。

混合物を次にテトラヒドロ７ランｌＯ＋１２中のヨウ化
メチル４」」Ωの溶液で処理し、室温で４時間撹拌した
。反応混合物をついで水１００ｍ（ｊ中に注ぎ、５分間
撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ついで食
塩飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過した。濃縮するとＮ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−ビロー
ル−１−イル）カルバミン酸エチルエステルが油状物と
して得られた。ＭＳ（Ｅ１）Ｍ”＠　１６８（１００％
）　；　ＩＲ（ＣＨＣＬ）Ｃ＝ｏ＠　１７２０ｃ＋ｍ−
’ 工程３ 工程２の三級カルバメート９．４ｇのエチレングリコー
ルに５ｍＱｍ浴中を５０％水酸化ナトリウム水溶液１０
！１１２で処理した。４時間還流下に撹拌したのち、反
応混合物を水１００ｍＱ中に注ぎ、数分間撹拌し、つい
で酢酸エチルで抽出した。有機層を水ついで食塩飽和溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
濃縮した。残留油分を真空蒸留するとＮ−（メチルアミ
ノ）ビロール４．３ｇが油状物として得られた。沸点′
３２〜３５℃／　ｌｍｍＨｇ、ＭＳ（Ｅ１）Ｍ”＠９６
（１００％）、ＩＲ（ＣＨＣＬ）−ＮＨ６３３４０ｃｍ
−’工程４ Ｎ−（メチルアミノ）ビロール８．８ｇと４−クロロ−
３−二トロピリジン１４．５ｇのジメチルホルムアミド
２００ｍ１２中溶液を室温で１７時間撹拌した。ついで
反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に加え、ジエチル
エーテルで２回抽出した。

有機層を合して水で３回ついで食塩飽和溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。濃縮液を
ヘキサンと磨砕すると、〔Ｎ−メチルーＮ　−（１１−
ピロール−１−イル〕〕３−ニトロー４−ピリジンアミ
ン１５．６９　（７８％）が得られた。融点９１〜９９
°Ｃ０この生成物５．０ｇをエーテル性塩化水素で処理
すると相当する塩酸塩が生成した。インプロパツール：
メタノール（３：１）から２回再結晶すると、（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）〕−〕３−二
トロー４−ピリジンアミン塩酸塩３４ｇが得られた。融
点２３５〜２３６℃（分解）。

元素分析：Ｃ１゜Ｈ＋ｏＮ４０＊・ＨＣαとして計算値
　４７．１６％ｃ、４．３５％Ｈ，２２，００％Ｎ分析
値　４７．０７％Ｃ，４，１９％Ｈ，２２，０９％Ｎ冷
却したジメチルホルムアミド（５，５ｍｆｆ）にオギシ
塩化リンフ、５ｍＱを加え、周囲温度で１０分間撹拌し
、ついでジクロロエタンＩＯ＋ｘｆｆで希釈した。次に
この混合物に、ジクロロエタン１２５＋＋＋ｆｆｉ中の
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｂ−ピロール−ｌ−イル））−
３−二トロー４−ピリジンアミン（工程４　）　１２．
０ｇの溶液を加えた。８０℃で４．５時間撹拌したのち
、反応混合物に、酢酸、ナトリウム塩三水化物の水１２
５ｍＱ溶液を加えて反応をクエンチし８０℃で１時間還
流し、冷却し、ジクロロメタン２００＋＊Ｑで希釈した
。有機層を炭醸ナトリウムの水溶液、ついで食塩飽和溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
濃縮すると、■−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−４
−ピリジニル）アミノコビロール−２−カルボキシアル
デヒド７．３ｇが得られた。融点１０１〜１０７℃、ｕ
ｓ（＋：Ｄｒ＠　２４７（１００％）；藍Ｒ（ＣＨＣｃ
３）−Ｃ＝Ｏ＠　１６８０ｃｍ−’ 工程６ 冷却濃塩酸（２０（ｈ＋１２）に、塩化第−錫二水化物
１００ｇ、テトラヒドロフラン２００ｓ＋ｆｆ、および
テトラヒドロフラン１５０ｍ＜１中の１−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノコピロー
ル−２−カルボキシアルデヒド２８９の溶液をこの順序
で加えた。１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３ニトロ−４−ピ
リジニル）アミノコピロール−２−カルボキシアルデヒ
ドの添加完了後、反応混合物を水酸化ナトリウムの水溶
液（水ｌＱ中２０ｈ）中に注ぎ、５分間撹拌し、ついで
酢酸エチルで抽出した。有機層を水ついで食塩飽和溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃
縮した。残留油分を高圧液体クロマトグラフィー（シリ
カゲル；酢酸エチルで溶出）によって精製すると５−メ
チル−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ　）ピロロ（１，２−
ｂ）（１，２，５）　トリアゼピン１０９（３８％）が
油状物として得られた。ｌ　Ｒ（ＣｕＣｌ２　、’）Ｃ
：Ｎ＠　１６１０ｃ＋ｍ−’　：　ＭＳ（Ｅ１）Ｍ”＠
　１９９　（１００％）実施例　２ １０．１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ピリド（３
，４−ｆ　）ピロロ（１，２−ｂ　）（１，２，５）　
　トリアゼピン エタノール７５＋Ｒ中の５−メチル−５）Ｉ−ピリド（
３，４−ｆ　）ピロロ（１，２−ｂ　）（１，２，５）
　　）リアゼビン４．２ｇの溶液を水素化ホウ素ナトリ
ウム８００１１９で処理し、室温で１８時間撹拌した。

ついで溶媒を真空中で濃縮し、残留物を水に取り、酢酸
エチルで２回抽出した。有機層を合し、水ついで飽和食
塩溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、濃縮した。生成した固体をイソプロピルエーテル：
メタノール（１８０：１０）から再結晶すると、１０．
１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ピリド［：３．４
−Ｄピロロ　［１，２−ｂ）（１，２，５］トリアゼピ
ン３．１ｇ（７４％）が得られた。融点１３５〜１４０
℃ 元素分析：　Ｃ＋＋Ｈ＋Ｊ＊とじて 計算値　６５　、９８％Ｃ，６，０４％Ｈ，２７，９８
％Ｎ分析値　６５．７６％Ｇ、６．１８％Ｈ，２８，０
３％Ｎ実施例　３ １０．１１−ジヒドロ−５，１０−ジメチル−５Ｈ−ピ
リド（３，４−ｆ　）　ピロｌニア　（１，２−ｂ　）
　［：ｌ、２．５）　　ｌ−ＩＪ　７ゼビン メチルマグネシウムヨージドの溶液（ジエチルエーテル
中の３．２Ｍをテトラヒドロ７ラン１０ｍＱ。

で希釈）８．４ｍＱに、テトラヒドロフラン７ｏｒＲＱ
中の５−メチル−５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ）ピロロ（
１，２−ｂ）（１，２，５）　トリアゼピン４．１ｇの
溶液を加えた。

室温で２０時間撹拌したのち一１反応混合物を氷−塩化
アンモニウム溶液２００＋＋＋１２中に加えて反応を停
止させ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合し、水
ついで食塩飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。粗生成物をシリカケル（２３０〜３００メツ
シユ）上に予め吸着させて、フラッシュクロマトグラフ
ィー（ジエチルエーテルで溶出）に付すと固体が得られ
、これをトルエンから再結晶すると、１０．１１−ジヒ
ドロ−５，１０−ジメチル−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ
）ピロロ（１，２−ｂ）ＣＩ、２．５）　トリアゼピン
２．１ｇ（４８％）が得られた。融点１５７〜１６０°
Ｃ 元素分析：　Ｃｌ２Ｈ１４Ｎ１として 計算値　６７．２７％Ｇ、６．５９％Ｉ］、２６．１５
％Ｎ分析値　６６．９４％Ｇ、６．７３％Ｈ１２６、２
３％Ｎ実施例　４ １０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１０−フェニル５
Ｈ−ピリド［３，４−ｆ）ピロロ（ｌ、２−ｂ）（１，
２，５）　トリアゼピン エーテル中フェニルマグネシウムプロミドの３Ｍ溶液１
５＋１１１２をテトラヒドロ７ラン１５＋ｌＩＱで希釈
し、これにテトラヒドロフラン７ＳｒａＱ中の５−メチ
ル−５１１−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ［：ｌ、２−
ｂ）（１，２，５）　トリアゼピン４．４５ｇの溶液を
加えた。室温で４５分間撹拌したのち、氷−塩化アンモ
ニウム溶液中に注いで反応を停止させた。水層を酢酸エ
チルで２回抽出し、有機層を合し、水ついで飽和食塩溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
濃縮した。生成した固体をフラッシュクロマトグラフィ
ー（化合物をシリカゲルに予め吸着、ジエチルエーテル
で溶出）によって精製し、トルエンから再結晶すると、
１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１０−フェニル−
５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１
，２，５）　　トリアゼピン４．０ｇ（６４％）が得ら
れた。融点２００〜２０３°Ｃ元素分析：ＣＩＴＨ１，
Ｎ４として 計算値　７３．８９％ｃ、５．８４％Ｈ，２０，２７％
Ｎ分析値　７３．９１％Ｃ，５，７８％Ｈ，２０，１２
％Ｎ実施例　５ １０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１０−（（１−メ
チル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピリド（３，４
−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）［：１，２．５］　トリア
ゼピンテトラヒドロフラン５０ｍ＋２中、４−クロロ−
１メチルピペリジン７．２ｇとマグネシウム金属１．４
ｇから調製したグリニヤール試薬を加温し、これにテト
ラヒビ０フラン５０ｍＱ中の５−メチル５１１−ピリド
（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，２，５）　
トリアゼピン５．３ｇの溶液を加えた。反応混合物を室
温で１５分間撹拌し、氷−塩化アンモニウム溶液に加え
、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合し、水で２回
ついで飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した固体を高圧液体ク
ロマトグラフィー（シリカゲル；５０％メタノール／ジ
クロロメタンで溶出）によって精製した。酢酸エチル：
メタノール（２０：１）から再結晶すると、１．６５９
の１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１０（（１−メ
チル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピリド［３，４
−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，２，５）　トリアゼ
ピン、融点２３５〜２３８℃（分解）が得られた。

元素分析：　Ｃ１７Ｈ２３ＮＳとして 計算値　６８．６６％Ｇ、７．８０％Ｈ，２３，５５％
Ｎ分析値　６８．４６％Ｃ，７，７８％Ｈ，２３，４９
％Ｎ実施例　６ １０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１０−（３−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕−５Ｈ−ピリド（３
，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）［：１．２．５：ｌ　
ｌ−リアゼビンジエチルエーテルｌＯｍＱおよびテトラ
ヒドロ７ランｌＱｍ１２中にマグネシウムリボン（１，
４９）を取り、これにテトラヒドロ７ランＬＯｍＱ中の
３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルクロリド６．
２ｇの溶液を加えた。ジブロモエタン１ｍＱを添加し、
熱を加えて反応を開始させた。７０℃で１時間撹拌した
のち、反応混合物にテトラヒドロフラン５ＯｍＱ中の５
−メチル−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ　）ピロロ（１，
２−ｂ　）（１，２，５）　ｔ−リアゼピン５．０ｇの
溶液を１０分間を要して加えた。ついで反応混合物を６
０℃で３０分間撹拌し、塩化アンモニウム溶液２０ｍＱ
（氷を添加）中に注ぎ、５分間撹拌し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水ついで飽和食塩溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物
を高圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル；５０％メ
タノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製すると
、３．６ｇ（５０％）の１０．１１−ジヒドロ−５−メ
チル＝ｌＯ−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピ
ルツー５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ
）（１，２，５）　　ｌ−リアゼビンが油状物として得
られた。

元素分析：　Ｃ＋ａＨｚｓＮｉとして 計算値　６７．３４％ｃ、８．１２％Ｈ，２４，５４％
Ｎ分析値　６６．６８％ｃ、８．４３％Ｈ，２４，０６
％Ｎ実施例　７ １１−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル５
Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，
２，５）　トリアゼピンマレイン酸塩 無水酢酸２０ｍＱと１０．１１−ジヒドロ−５−メチル
−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ［１，２−ｂ）（
１，２，５：１トリアゼピン４、Ｏｇの混合物を室温で
２時間撹拌した。混合物をついで蒸発させ、残留物を水
に溶解し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水つ
いで飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物を高圧液体クロマトグ
ラフィー（シリカゲル；酢酸エチルで溶出）によって精
製すると、２．３９の１１−アセチル−１ｏ、１１−ジ
ヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロ
ロ（１，２−ｂ）（１，２，５）トリアゼピンが油状物
として得られ、放置すると固化した（融点１２５〜１３
０°Ｃ）。固体をエタノールに溶解し、マレイン酸のエ
タノール溶液で酸性にした。ジエチルエーテルで希釈す
ると２．２５９　（３１，４％）の相当するマレイン酸
、融点１３９〜１４１’ｃ！が沈澱した。

元素分析：　Ｃ＋ｘＨｔ４Ｎ＊Ｏ・Ｃ，Ｈ４０，として
計算値　５６．９８％Ｃ，５，０３％Ｈ１１５，６４％
Ｎ分析値　５６．７５％Ｃ，５，２４％Ｈ，１５，４３
％Ｎ実施例　８ １０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１１−メチルカル
バモイル−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２
−ｂ）（１，２，５）　　トリアゼピンマレエートベン
ゼン１００ｍ１２中の１０．ｌｌ−ジヒドロ−５−メチ
ル−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）
（１，２，５：］トリアゼピン３．７ｇの溶液をメチル
イソシアネート１．（ｉｍ１２で処理し、７０°Ｃで５
時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下に蒸発させ、残
留物を水に溶解した。水層を酢酸エチルで抽出した。有
機層を合し、水ついで飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物の精
製を高圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル；２５％
メタノール／ジクロロメタンで溶出）によって行うと、
２．３ｇの１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１１−
メチルカルバモイル−５Ｈ−ピリド（３，４（）ピロロ
（１，２−ｂ）（１，２，５）１−リアゼピン、融点１
９７〜２００℃（分解）が得られた。この固体をエタノ
ールに溶解し、マレイン酸のエタノール溶液で酸性にす
ると、相当するマレイン酸塩が沈澱した。塩をエタノー
ルから再結晶すると１．８９の１０．１１−ジヒドロ−
５−メチル−１１−メチルカルバモイル−５Ｈ−ピリド
（３，４−Ｄピロロ［１，２−ｂ）（１，２，５）　　
トリアゼピン／マレエート、融点１６０〜１６１’Ｃ！
が得られた。

元素分析：　Ｃ＋ｘＨ＋５ＮｓＯ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，として
計算値　５．Ｌ６９％Ｃ，５，０９％Ｈ，１８，７７％
Ｎ分析値　５４．５９％ｃ、５．２３％Ｈ，１８，６１
％Ｎ実施例　９ １０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１Ｏ（２−フェニ
ルエチル）−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，
２−ｂ）（１，２，５）　　ｌ−リアゼビン ２０ｒ１１ａのジエチルエーテルｈ　２０ｒａ（ｌのテ
トラヒドロフラン中のマグネシウムリボン２．８ｇに、
■、２−ジブロモエタン１ｍＱついで２−ブロモエチル
ベンゼン１３．９４ｍＱＣ滴加）を加えた。外部から加
熱して反応を開始させたのち、混合物を室温で１時間撹
拌し、ついでテトラヒドロフラン１００Ｉ中の５−メチ
ル−５Ｈ−ピリド〔３，４〜ｆ〕ピロロ（１，２−ｂ）
（１，２，５）　トリアゼピン１０９の溶液を滴加した
。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷−塩化ア
ンモニウム溶液中に注ぎ、５分間撹拌し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水ついで飽和食塩溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮
物を高圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エ
チルで溶出）によって精製した。残留油状物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％メタノール
／ジクロロメタンで溶出）に付すと固体が得られ、これ
をジエチルエーテル／酢酸エチル（１０：１ンから再結
晶すると１，２５９の１０．１１−ジヒドロ−５−メチ
ル−１０−（２−フェニルエチル）−５Ｈ−ピリド（３
，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）〔，１，２，５）　ト
リアゼピン、融点９２〜９４℃が生成した。

元素分析：　Ｃ＋＊Ｈｚ。Ｎ４として 計算値　７５．００％Ｃ，６，５８％Ｈ，１８，４２％
Ｎ分析値　７４．６８％Ｃ，６，７２％Ｈ，１８，２７
％Ｎ実施例　１０ １０−　（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルツ
ー１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ピリド［
３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，２，５）　　
トリアゼピンセスキ７マレート ジエチルエーテル１０ｍ１２とテトラヒドロ７ラン１Ｏ
ｒＡＱ中のマグネシウムリボン（１，９９）に、テトラ
ヒドロフランｌ　ＯｍＱ中の１１．６６９の３−ジメチ
ルアミノズロビルクロリドの溶液を加えた。ジブロモメ
タンＬｒｔｒＱを添加し、熱を加えて反応を開始させた
。７０℃で４時間撹拌したのち、反応混合物を室温に冷
却し、テトラヒト８フ９フ５０中の７６７ｇの５−メチ
ル−５Ｈ−ピリド（３，４−Ｄ　ピロロ（１，２−ｂ）
（１．２．５）　トリアゼピンの溶液を滴加した。混合
物をついで室温において２時間撹拌し、氷−塩化アンモ
ニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出
液を合し、水ついで飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物を高圧
液体クロマトグラフィーに付すと（シリカゲル；１５％
メタノール／ジクロロメタンで溶出）、°１Ｏ−（３　
−　（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル〕ー５ーメチ
ルー５Ｈーピリド（３，４−ｆ）ピロロ〔１，２ｂ）　
（１．２．５０リアゼビンが油状物として得られｔ；。

この油状物をエタノールに溶解し、７マール酸のエタノ
ール溶液で酸性にした。ジエチルエーテルで希釈すると
３．０５ｇの相当するセスキフマール酸塩、融点１７０
〜１７２°Ｃが沈澱した。

元素分析：　ＣｌａＨｚｔＮｓ・１．５Ｃ４Ｈ４０，と
して計算値　５９．１４％Ｇ、６．７８％Ｈ，１４，３
７％Ｎ分析値　５８．８４％ｃ、７．０５％Ｈ，１４，
０９％Ｎ実施例　１１ １１−　（１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕ブチルｌ　　−１０，１１−ジヒドロ
−５−メチル−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ　）ピロロ（
１，２−ｂ）（１，２，５）　　トリアゼピン１０％パ
ラジウム黒（２ｇ）をエタノール５ＩＩＱ中でスラリー
とし、これにエタノール２４５＋ｘｆｆ中の１１−　（
１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イルツー２−ブチニル）　−１０，１１−ジヒドロ−５
−メチル−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２
−ｂ）（１，２，５）　）リアゼビン（４，０ｇ）の溶
液を加えた。生成した混合物を水素で５９ｐｓ　ｉに加
圧し、Ｐａａ　ｒ装置上、室温で４時間振盪した。

ついで混合物を濾過し、濃縮して油状物を得た。

油状物の精製をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル：５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）によっ
て行うと、１．４ｇ（３５％）の１１（１−（４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕−２−ブ
チル）−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ピ
ロロ（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，２，５
）　ｌ−リアゼピンが油状物として得られた。

元素分析：　ＣｚｓＨ３ａＮｓＯとして計算値　６９．
９６％Ｃ，７，６２％Ｈ，１８，８３％Ｎ分析値　６９
．５４％Ｃ，７，７３％Ｈ，１８，４５％Ｎ実施例　！
２ １１−ホルミル−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−
５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）　（
１，２，５）トリアゼピンマレエート 無水酢酸２−５７ｒａＱとギ酸６−４２ｍｆｆノ混合物
ヲ６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をついで室温に
冷却し、１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ピ
リド（３，４−ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，２，５
）　　）リアゼピン（３，５９）のテトラヒドロ７ラン
５０ｍ＜２中溶液を滴加した。室温で１時間撹拌したの
ち、混合物を水中に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液を９
Ｈが８になるまで加えた。水層を酢酸エチルで抽出した
。有機層を合し、水ついで飽和食塩溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成し
た固体を高圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル：酢
酸エチルで溶出）によって精製すると３．２ｇの白色の
固体、融点１３３〜１３５℃が得られた。この物質をエ
タノール中でマレイン酸塩に変換すると、１１ホルミル
−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ピリド（
３，４−ｒ）ビｔ７　Ｃｌ　（１，２−ｂ）（１，２，
５）　　ト！Ｊ　７ゼヒンマレエート４．５ｇが得られ
た。融点１５７〜１５９℃元素分析：　Ｃ＋＊Ｈ＋ｚＮ
ｉＯ”　Ｃ４Ｈ４０４として計算値　５５．８１％Ｃ，
４，６５％Ｈ，１６，２８％Ｎ分析値　５５．７９％Ｃ
，４，７４％Ｈ，１６，３８％Ｎ実施例　１３ １１−（１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イルツー２−ブチニル）　−１０，１１−ジヒ
ドロ−５−メチル−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ
（１，２−ｂ）（１，２，５）　　）リアゼビン工程１ 乾燥ＤＭＦ　　ｌＯｍＱ中のＮａＨ（油中６０％、１．
０９．０．０２６モル）の懸濁液に０℃で、ＤＭＦ　５
Ｑ＋＊Ｉ２中の１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−５
Ｈ−ピリド（３，４＝ｆ）ピロロ（１，２−ｂ）（１，
２，５）　）リアゼピン（４，６ｇ）の溶液を加えた。

０℃で１時間撹拌したのち、ＤＭＦ　ｌｏｎｇ中のプロ
パルギルプロミド（２，７重＜２）の溶液を加え、混合
物を０℃で３時間撹拌し、水２００ｔ１２中に注ぎ、５
分間撹拌し、ついで酢酸エチルで抽出した。

有機層を水洗し、乾燥した（飽和Ｎ　ａ　ＣＱ　ｓ無水
Ｍｇ５Ｏ，）。

濾過後、この物質を濃縮すると暗色の油状物３．９ｇが
得られ、これをシリカゲルカラム上ＨＰＬＣに付し、酢
酸エチルで溶出した。所望の分画を濃縮すると、２．４
ｇの１ｌ−（２−プロピニル）１０、ＩＩ−ジヒドロ−
５−メチル−５Ｈ−ピリド（３，４−ｆ）ピロロ〔１，
２−ｂ）〔１，２，５）　　トリアゼピンが明褐色の油
状物として得られた。ＭＳ（Ｅ１）Ｍ”＠２３９　　（
１００％　）　　、　　　ＩＰ（ＣＨＣＱｘ）−ＣミＣ
Ｈ＠３３００ｃｍ−’工程２ Ｐ−ジオキサ７１５０＋＋＋１２に、１ｌ−（２−プロ
ピニル）−１０，ＩＩ−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−
ピリド（３，４−Ｄピロロ（１，２−ｂ）［：１．２．
５）　　トリアゼピン（２，３ｇ）　、４−　（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン（２，］９ｇ　、バラホル
ムアルデヒド（２，０ｇ）およびＣｕＣｆｆ（０，０２
ｇ）を加えた。８０°Ｃで３時間撹拌したのち、混合物
を濃縮すると褐色油状物６．９９が得られた。これをシ
リカゲルカラム上ＨＰＬＣに付し、５％メタノール／　
ＤＣＩＪで溶出した。

所望の分画を濃縮すると、４．３９の１ｌ−（１−（４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕−
２−ブチニル）−１０，１１−ジヒドロ５−）チル−５
１１−ピリドＩ：３，４−ｆ）ピｒ’　ｌニア　Ｃ１，
２−ｂ：ｌ（１，２，５）　トリアゼピンが淡褐色油状
物として得られた。ＵＳ（Ｅ１）Ｍ”＠４４２（６，７
％）、ＩＲ（ＣＨＣ（２，）Ｃ＝ＣＨ＠　３３００ｃｍ
−’ 実施例　１４ １０．１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５−メチル−５
１１−ピリド［３，４−ｆ　）　　ピロロ（１，２−ｂ
　）（１，２，５）トリアゼピン 工程ｌ メタ／　−ル５０＋＊Ｉ２中ｌＯ％ｐｄ／　Ｃ（１，７
９）の懸濁液に、メタノール２００ｍρ中の〔Ｎ−メヂ
ルーＮ（ＩＨ−ピロール−■−イル）〕−〕３−ニトロ
ー４＝ピリジンアミン１５ｇ）の溶液を加えた。混合物
を５０ｐｓ　ｉのＨ２下に４時間振盪し、濾過した。

炉液を濃縮すると、１２．８９の４−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（ＬＨ−ピロール−１−イル）アミノコ−３＝ピリジ
ンアミンが得られた。ＭＳ（Ｅ１）Ｍ”＠１８８（１０
０％）　、ＩＲ（ＣＨＣｉ２３）−ＮＨｚ＠３３８０Ｃ
ｍ−’および３４７０ｃｍ−’ 工程２ ＤＣＭ　１００ｍ１２の４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ＩＨ
−ピロール−１−イル）アミノコ−３−ピリジンアミン
（５，０ｇ）の溶液に、クロロギ酸エチル（７，７ｍＱ
）を加えた。周・囲温度で２０時間撹拌したのち、溶媒
を蒸発させると褐色の油状物が得られ、これを水に溶解
した。ｐｕをＮａ、Ｃｏ、溶液でＩＯに調整し、生成物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し
た（飽和ＮａＣα、無水Ｍｇ５Ｏ，）。

濾過後、溶媒を蒸発させると褐色の油状物５．５ｇが得
られ、これをシリカゲル上、ＨＰＬＣに付し、酢酸エチ
ルで溶出した。

所望の分画を合し、濃縮すると、融点１４３〜５°Ｃの
白色の固体、３−（Ｎ−エトキシカルボニル）−４−（
Ｎ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）アミン
〕−３−ピリジンアミン２．３ｇが得られた。ＭＳ（Ｅ
１）Ｍ”＠２６０　（１００％）　；Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＱ
　３）−Ｎ−Ｃ＝Ｏ＠　Ｉ　７３０ｃｍ−’工程３ ０−ジクロロベンゼン３０ｍＱ中の３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル）−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ（１１１−ピロー
ル−■−イル）アミン〕−３−ピリジンアミン（１，４
ｇ）の溶液に、熔融ＺｎＣＪ４．７ｇを加えた。１６０
°Ｃで１時間撹拌したのち、溶媒を傾瀉し、暗色の残留
物を水に溶解し、ｐｕをＮａ、ＣＯ，溶液で１０に調整
し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、
乾燥した（飽和Ｎ　ａ　ＣＱ　Ｎ無水Ｍｇ５Ｏ，）。

濾過後、溶媒を蒸発させると褐色油状物２．４９が得ら
れた。これを７ラツシユクロマトグラフイーによって、
シリカゲルカラム上、酢酸エチルで溶出した。所望の分
画を合し、濃縮すると０．２ｇの黄褐色の固体、ｔｏ、
１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５−メチル−５Ｈ−ピ
リド〔３゜４−ｆ〕ピロロ（１，２−ｂｏｌ、２．５）
　、１−リアゼビンが得られた。

融点１７５〜７℃、ＭＳ（Ｅ１）Ｍ”＠２１４（１００
％）　；ＩＲ（ＣＨＣ１２，）−Ｎ＝Ｃ＝０＠　１６６
０ｃｍ−’反応スキーム

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル、アリール低級アルキル
   またはアミノ低級アルキルであり、Ｒ＾２は水素、低級
   アルキル、アリール低級アルキル、アミノ低級アルキル
   、アリールまたは 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｄは０または１の整数であり、Ｒ＾５は水素、
   低級アルキル、アリール低級アルキルまたはアミノ低級
   アルキルである）て表される基であり、Ｒ＾３は水素も
   しくは低級アルキルであるかまたはＲ＾２とともに式＝
   Ｏの基を形成し、Ｒ＾４は水素、低級アルキル、アリー
   ル低級アルキル、アミノ低級アルキル、ホルミル、低級
   アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールアミ
   ノカルボニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗは炭素または窒素であり、Ａｒはアリールで
   あり、ｑは０から２までの整数であり、ｐは０または１
   の整数であるがただしｑとｐの和はＷが窒素の場合は１
   、Ｗが炭素の場合は２であり、ｎは０または１の整数で
   あり、ｒは２から４までの整数である）で表される基で
   あり、Ｘはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、
   ホルミルまたは低級アルカノールであり、ｍは０または
   １の整数であり、点線は任意に選択される結合を表し、
   ａ、ｂおよびｃは０または１の整数であるが上記の任意
   に選択される結合が存在する場合にはａは０であり、ｂ
   とｃの和は１であり、上記任意に選択される結合が存在
   しない場合にはａ、ｂおよびｃはそれぞれ１である〕で
   表される化合物、またはその医薬的に許容される酸付加
   塩もしくは溶媒和化合物。 ２）ａ、ｂおよびｃはそれぞれ１であり、ｍは０である
   請求項１に記載の化合物。 ３）Ｒ＾１は低級アルキルである請求項２に記載の化合
   物。 ４）Ｒ＾３は水素である請求項３に記載の化合物。 ５）Ｒ＾４は水素、ホルミル、低級アルキルカルボニル
   、アミノカルボニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはアリールであり、ｒは２から４までの整
   数である）で表される基である請求項４に記載の化合物
   。 ６）１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ピリド
   〔３，４−ｆ〕ピロロ〔１，２−ｂ〕〔１，２，５〕ト
   リアゼピンである請求項１に記載の化合物、またはその
   医薬的に許容される酸付加塩もしくは溶媒和化合物。 ７）１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−１０−〔３−
   （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕−５Ｈ−ピリド
   〔３，４−ｆ〕ピロロ〔１，２−ｂ〕〔１，２，５〕ト
   リアゼピンである請求項１に記載の化合物またはその医
   薬的に許容される酸付加塩もしくは溶媒和化合物。 ８）１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−１０−〔（１
   −メチル）ピペリジン−４−イル〕−５Ｈ−ピリド〔３
   ，４−ｆ〕ピロロ〔１，２−ｂ〕〔１，２，５〕トリア
   ゼピンである請求項１に記載の化合物またはその医薬的
   に許容される酸付加塩もしくは溶媒和化合物。 ９）１０，１１−ジヒドロ−５，１０−ジメチル−５Ｈ
   −ピリド〔３，４−ｆ〕ピロロ〔１，２−ｂ〕〔１，２
   ，５〕トリアゼピンである請求項１に記載の化合物また
   はその医薬的に許容される酸付加塩もしくは溶媒和化合
   物。 １０）活性成分としての請求項１に記載の化合物と、そ
   のための適当な担体からなる医薬組成物。 １１）鎮痛、抗炎症、抗うつおよび／または記憶増強活
   性を有する医薬の製造のための請求項１に記載の化合物
   の使用。 １２）（ａ）式￥６￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥６￥ （式中、Ｒ＾１は先に定義したとおりであり、Ｒ＾２は
   水素または低級アルキルである）で表される化合物を還
   元して式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘおよびｍは先に定義したと
   おりである）で表される化合物を得、次に（ｂ）上記工
   程（ａ）で得られた式 I ａの化合物を所望により還元
   して式 I ｂ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ （式中、Ｒ＾１、Ｘおよびｍは先に定義したとおりであ
   る）で表される化合物を得るかもしく（ｃ）式 I ａ（
   式中、Ｒ＾１、Ｘおよびｍは先に定義したとおりである
   ）の化合物を所望により式Ｒ＾２ＭｇＨａｌ（式中、Ｒ
   ＾２は先に示した意味であるが、水素ではなく、そして
   Ｈａｌは塩素または臭素である）の化合物と反応させて
   式 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘおよびｍは先に定義したと
   おりである）で表される化合物を得、ついで所望により （ｄ）式 I ｂまたは式 I ｃの化合物を、式 Ｏ＝Ｃ＝ＮＲ＾６（式中、Ｒ＾６は低級アルキルまたは
   アリールである）のイソシアネートと反応させて、式
   I （式中１０，１１−位の場合による結合は存在せず、
   Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘおよびｍは先に定義したとおりであ
   り、Ｒ＾３は水素であり、Ｒ＾４はアミノカルボニルま
   たはアリールアミノカルボニルである）の化合物を得る
   か、 （ｅ）式 I ｂまたは式 I ｃの化合物を、式 Ｒ＾７Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｏ）ＣＲ＾７（式中、Ｒ＾７は低級
   アルキルである）の酸無水物と反応させて、式 I （式
   中 １０，１１−位の場合による結合は存在せず、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２、Ｘおよびｍは先に定義したとおりであり、Ｒ＾
   ３は水素であり、Ｒ＾４は低級アルキルカルボニルであ
   る）の化合物を得るかもしくは （ｆ）式 I ｂまたは式 I ｃの化合物を、式 Ｒ＾４Ｈａｌ（式中、Ｒ＾４は低級アルキル、アリール
   低級アルキルまたはアミノ低級アルキルであり、Ｈａｌ
   はハロゲンである）のハライドと反応させて、式 I （
   式中１０，１１−位の場合による結合は存在せず、Ｒ＾
   １、Ｒ＾２、Ｘおよびｍは先に定義したとおりであり、
   Ｒ＾３は水素であり、Ｒ＾４は低級アルキル、アリール
   低級アルキルまたはアミノ低級アルキルである）の化合
   物を得、 または（ｇ）式￥１２￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１２￥ （式中、Ｒ＾１は先に定義したとおりである）で表され
   る化合物をＺｎＣｌ＿２の存在下に環化して、式 I （
   式中１０，１１−位の任意に選択される結合は存在せず
   、Ｒ＾１は先に定義したとおりであり、Ｒ＾４は水素で
   あり、Ｒ＾２とＲ＾３は両者で基＝Ｏを表す）の化合物
   を得、ついで所望により常法によってその医薬的に許容
   される酸付加塩もしくは溶媒和化合物を製造することか
   らなる請求項１に記載の化合物の製造方法。