JPH0780888B2 - ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体 - Google Patents

ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体

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JPH0780888B2
JPH0780888B2 JP62009181A JP918187A JPH0780888B2 JP H0780888 B2 JPH0780888 B2 JP H0780888B2 JP 62009181 A JP62009181 A JP 62009181A JP 918187 A JP918187 A JP 918187A JP H0780888 B2 JPH0780888 B2 JP H0780888B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は式Ｉで表わされる新規な4H,6H−ピロロ〔1,2−
ａ〕〔4,1〕ベンゾオキサゼピン誘導体、その製造方
法、該化合物を含む医薬組成物、医薬組成物の製造の為
の該化合物の使用並びにその医薬としての適用に関す
る。
〔発明の構成、作用および効果〕
本発明は次式I: （式中、ｎは整数1,2,3又は４であり；R1は水素、低級
アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
もしくは低級アルコキシを表わし；R2は水素又は低級ア
ルキルを表わし；R3は水素、低級アルキル又はハロゲン
を表わし；R4はアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級
アルキルアミノ、モルホリノ、Ｎ−低級アルキルもしく
はＮ−アリール−ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ
又は （前記全ての基中、R5は水素、ハロゲン又は低級アルキ
ルを表わす）から選ばれる置換ピペリジノを表わす） で表わされる４−置換−4H,6H−ピロロ−〔1,2−ａ〕
〔4,1〕ベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩に関し
たものである。
特に興味がある化合物は、次式II （式中R1は水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ又は低級アルコキシを表わし；R2
は水素又は低級アルキルを表わし;nは整数１〜４を表わ
し；更にR5は水素、ハロゲン又は低級アルキルを表わ
す） で表わされる化合物及びその医薬として許容され得る塩
である。
更に好ましい化合物は式II（式中、ｎは整数１又は２で
あり；R2は直鎖の低級Ｃ１〜４アルキルであり；R1及び
R5は水素又はハロゲンである）で表わされる化合物及び
その医薬として許容され得る塩である。
特に好ましい化合物は、式II（式中R1及びR5が水素であ
り、R2がメチル又はエチルであり；及びｎが整数１であ
る）である化合物及びその医薬として許容され得る塩で
ある。
本発明で用いられる一般的定義は本発明の範囲内におい
て次の意味を有する。
ハロゲンは、好ましくは塩素及びフッ素であるが、臭素
又はヨウ素であってもよい。
語句「低級」は有機基又は化合物のそれぞれに関し先に
或いは後に定義されるものに言及し炭素原子数７まで及
び７を含むものを意味し、好ましくは４まで更に４を含
み更に好都合には１個又は２個の炭素原子を意味する。
低級アルキルは１〜７個の炭素原子を含有し、好ましく
は１〜４個の炭素原子を含有し、これは好都合には直鎖
であり、例えばメチル、エチル、プロピル又はブチル、
好都合にはメチルである。
低級アルコキシは好ましくは直鎖のＣ１〜４アルコキシ
であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、好都
合にはメトキシである。
アリールは好ましくはフェニル又は低級アルキルもしく
はハロゲンによりモノ置換されたフェニルである。
医薬として許容され得る塩は、酸付加塩であり、これは
好ましくは例えば医薬として許容され得る無機もしくは
有機酸、例えば強鉱酸、例えばヒドロハロゲン酸、例え
ば塩酸もしくは臭酸；スルホン酸、燐酸もしくは硝酸；
脂肪族もしくは芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸もし
くはナフタレンスルホン酸、脂肪族もしくは芳香族カル
ボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グル
コース酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、フェニル
酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル
酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−アミノ
サリチル酸、パモイック酸、ニコチン酸又はアスコルビ
ン酸である。
本発明の化合物は、価値ある薬理作用、例えば、哺乳動
物におけるコルモジュリン作用を阻止することによる胃
腸の抗分泌作用、特に抗下痢作用を示す。
この作用は試験管内並びに試験対象物として例えばマウ
ス、ラット又はイヌの如き動物を好都合により用いて生
体内試験で実証される。この化合物は例えばゼラチンカ
プセル内で又は水溶液もしくは懸濁液の形態で前記動物
に経腸的に又は非経口的に、好都合には経口的に、皮下
的に、静脈内もしくは腹腔内的に投与することが出来
る。投与量は約0.10〜100mg/kg/日、好ましくは約0.50
〜50mg/kg/日、好都合には５〜30mg/kg/日である。試験
管内での適用量は約10-4〜10-8Ｍ濃度、好ましくは約10
-5〜10-7Ｍである。
該新規化合物の抗下痢作用を表わすコルモジュリン阻害
作用は、J.A.ノーマン等（Mol.Pharmacology16,1089（1
979））による方法に従い、ウシｃ−AMPホスホジエステ
ラーゼのコルモジュリン誘起活性の阻害を測定すること
により試験管内で測定される。
本発明の例示である、1,3−ジヒドロ−１−｛１−
〔（４−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベ
ンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリ
ジニル｝−2H−ベンズイミダゾール−２−オンマレエー
トは、試験管内でホスホジエステラーゼのコルモジュリ
ン誘起活性を、約３×10-6モルの濃度で50％だけ抑制す
る。
本発明化合物の抗下痢作用は、プロスタグランジンE2を
腹腔内投与することにより、ラットに誘起した下痢を抑
制する程度を測定することにより行われる。
試験は次の如く行なう： 体重200〜250gを有しかつ18時間絶食せしめた雌のスプ
ラーグ−ドーレイ種のラットを用いる。試験化合物を、
水で30〜50％ジメチルスルホキシド濃度に希釈したジメ
チルスルホキシドに溶解し、次いで1ml/kgの容量で胃洗
浄により経口的に投与した。30分もしくは60分後、プロ
スタグランジンE2（150μｇ）を、0.5mlの水の容量で投
与する（i.p.）。未処理動物に比較した排便の減少を、
プロスタグランジンE2の投与後30分間測定する。
本発明の例示である、1,3−ジヒドロ−１−｛１−
〔（４−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベ
ンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリ
ジニル｝−2H−ベンズイミダゾール−２−オンマレエー
トはラットにおいて10mg/kgの用量（p.o.）でプロスタ
グランジンE2誘発排便を減少せしめる。
抗潰瘍作用を示す酸の分泌の抑制は、次の如くラットの
胃壁細胞内で生体内で測定出来る： 約１×106個の胃壁細胞（18〜22％増）を、グルコー
ス、BSA（ウシ血清アルブミン）、0.1μCiの14C−アミ
ノピリン、ヒスタミン（1mM）、イソブチルメチルキサ
ンチン（0.1mM）及び被験化合物を含有する平衡塩溶液
中、37℃で95％酸素のもと、40分間インキュベートす
る。次いで細胞を洗浄し、蒸留水で破壊し次いでシンチ
レーションスペクトロメーターにより分析する。細胞内
の14C−アミノピリンの蓄積の減少は、酸の分泌を抑制
する間接測定を表わす。
本発明の例である、1,3−ジヒドロ−１−｛１−〔（４
−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベンゾオ
キサゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニ
ル｝−2H−ベンズイミダゾール−２−オンマレエート
は、IC50が約３×10-7Ｍを示す、ラットの胃壁における
酸分泌を抑制する。
本発明の例である、1,3−ジヒドロ−１−｛１−〔（４
−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベンゾオ
キサゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニ
ル｝−2H−ベンズイミダゾール−２−オン−マレエート
塩の急性経口毒性LD50は、断食した雄のCD−１マウスに
おいて2728mg/kgであり、断食した雌のCD−１マウスに
おいて2043mg/kgであり、断食した雄のスプラーグ−ド
ウレイ種のラットにおいては2500mg/kg超でありそして
断食した雌のスプラーグ−ドウレイ種のラットにおいて
1750mg/kgであった。
従って、本発明の化合物は胃腸剤、例えば胃腸の抗分泌
剤、例えば下痢、潰瘍、胃酸過多、腸の炎症疾患及び脱
水症状の治療又は管理に対し有用である。
本発明の化合物、即ち式Ｉ又は式IIの化合物及びそれ等
の塩は、次の方法に従って好ましく調製される： ａ）次式III: R4−Ｈ （III） （式中、R4は特許請求の範囲第１項で定義した意味と同
じであり、さらに水素は該基R4のアミノ窒素に結合して
いる） で表わされるアミンを、次式IV: （式中、n,R1，R2およびR3は特許請求の範囲第１項で定
義した意味と同じであり、さらにＸは反応性エステル化
ヒドロキシを表わす） で表わされる化合物と縮合させるか、又は次式V: （式中、n,R1，R2およびR3は先に定義した意味と同じで
ある） で表わされる化合物と還元的アミノ化の条件下で縮合さ
せるか、又は ｂ）次式VI: （式中、ｎおよびR1〜R4は特許請求の範囲第１項で定義
した意味と同じである） で表わされる化合物を還元し；次いで前記プロセスを行
い、この間必要ならば全てのこれらのプロセス中防害性
反応基を保護し、次いで得られた式Ｉの化合物を単離
し、次いで得られた式Ｉの化合物を本発明の他の化合物
に変換し、および／又は所望により得られた遊離化合物
を塩に変換するか又は得られた塩を遊離化合物もしくは
他の塩に変換するか、および／又は、所望により得られ
た異性体又はラセミ体混合物を個々の異性体又はラセミ
体に分離し、および／又は得られたラセミ体を光学対掌
体に分割する。
上記プロセスにおける反応性エステル化ヒドロキシ基
は、強酸、特に強無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特
に塩化水素酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸又は硫酸、
又は強有機酸、特に強有機スルホン酸、例えば脂肪族も
しくは芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、４
−メチルフェニルスルホン酸もしくは４−ブロモフェニ
ルスルホン酸を用いてエステル化されたヒドロキシであ
る。該反応性エステル化ヒドロキシ基は、特にハロ、例
えばクロロ、ブロモもしくはヨードであるか、又は脂肪
族もしくは芳香族置換スルホニルオキシ、例えばフェニ
ルスルホニルオキシもしくは４−メチルフェニルスルホ
ニルオキシ（トシルオキシ）である。
本明細書中で説明する方法により本発明化合物に変換さ
れる出発化合物もしくは中間体において、ホルミル、カ
ルボキシ、アミノもしくはヒドロキシ基の如き存在する
官能基は、所望により有機合成化学において周知である
通常の保護基により保護される。保護されたホルミル、
カルボキシ、アミノもしくはヒドロキシ基は、温和な条
件下で分子構造が破壊されもしくは他の好ましくない副
作用が生起することなく遊離のホルミル、カルボキシ、
アミノ及びヒドロキシ基に変換出来る基である。
保護基を導入する目的は、反応成分と好ましくない反応
から、更に好ましい化学的変換を行う為に使用される条
件下で官能基を保護することにある。特定の反応の為の
保護基の必要性及び選択は、当業者に周知でありこれは
保護すべき官能基（カルボニル基、カルボキシ基、アミ
ノ基等）の性質に依存し、置換基がその一部をなす分子
の構造及び安定性、並びに反応条件に依存する。
これ等の条件及びこれ等の導入及び除去に合致する周知
の保護基は、例えばJ.F.W.マックオミーにおける、「Pr
otective Groups in Organic Chemistry」（プレナムプ
レス、ロンドン、ニューヨーク1973）、T.W.グリーン、
「Protective Groups in Organic Synthesis」（ワイレ
イ、ニューヨーク1981）、及び「The Peptides」（１
巻、シュレーダー及びリューベック、アカデミックプレ
ス、ロンドン、ニューヨーク1965）、並びにハウベンヴ
ェリィにおいて「Methoden Der Organisation Chemie」
（15/1巻、ジオーゲシイエーメフィルラーク、スティッ
ツガルト、1974）に記載されている。
式IVの化合物を用いた式IIIのアミンのＮ−アルキル化
を含むプロセスａ）による本発明の化合物の調製は、常
法により、通常不活性溶剤もしくは不活性溶剤混合物中
で更に所望により、冷却もしくは加熱しながら、例えば
約−20℃〜約150℃の温度範囲で及び／又は不活性ガス
雰囲気中で行うことが出来る。反応は好都合には塩基、
例えば無機塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属炭酸塩、水素化物もしくは水酸化物、又は有機
塩基、例えばアルカリ金属低級アルコキシド、もしくは
第三アミン例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの
存在下で行われる。
還元的Ｎ−アルキル化による、式Ｖのアルデヒドを用い
た式IIIのアミンの縮合を含むプロセスａ）による本発
明の調製は、当業者に周知の条件下、例えば白金、パラ
ジウムもしくはニッケル触媒の存在下で水素を用いた接
触水素添加により、又は化学的還元剤例えば単純もしく
は錯軽金属水素化物、好都合にはアルカリ金属シアノボ
ロハイドライド例えばナトリウムシアノボロハイドライ
ドを用いて行うことが出来る。アルカリ金属シアノボロ
ハイドライドによる還元的アミノ化は、好ましくは不活
性溶剤、例えばメタノールもしくはアセトニトリル中、
好都合には酸例えば塩酸もしくは酢酸の存在下で行われ
る。
アミド官能基が最終生成物に存在する式Ｉの化合物の調
製に対しプロセスａ）が好ましい。
プロセスｂ）による本発明の化合物の調製は、アミド官
能基の還元に対し当業者に周知の単純もしくは錯水素化
還元剤、例えば不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン
もしくはジエチルエーテル中リチウムアルミニウム水素
化物もしくはボランを用い、好都合には室温ないし溶剤
沸点近くの温度で還元により好ましく行われる。
式IIIの出発物質は公知であるか又は公知でない場合当
業者に周知の方法により調製される。
式IV及び式Ｖの出発物質は、当業者に周知の官能基変換
を用いて調製される。
適当に置換されたアントラニル酸のエステルは、例えば
酢酸中加熱しながら2,5−ジ−低級アルコキシテトラヒ
ドロフランと縮合させ、ｏ−（１−ピロリル）−安息香
酸エステル、例えば低級アルキルエステルを得、これは
引き続き不活性溶剤中リチウムアルミニウム水素化物を
用いて還元され適当に置換された式VII: （式中、R1及びR3は式Ｉの化合物に定義された意味を有
する） で表わされるｏ−（１−ピロリル）−ベンジルアルコー
ルに還元される。
式VIII: （式中、ｎ及びR2は先に定義した意味である）で表わさ
れる化合物又はそのエステル、例えば低級アルキルエス
テルと式VIIの化合物との縮合は、好都合には強塩基、
例えばブチルリチウムもしくはリチウムジイソプロピル
アミドの存在下で、又は酸、例えば臭化水素酸の存在下
で行われた式IX: （式中、n,R1，R2及びR3は式Ｉの化合物に対し定義され
た意味と同じである） で表わされる化合物又はそのエステル、例えば低級アル
キルエステルを与える。
選択的化学還元剤、例えばジイソブチルアルミニウム水
素化物による式IXの化合物のエステルの還元は、式Ｖの
アルデヒド中間体を与える。
カルボン酸もしくはエステルを対応するアルコールに還
元するのに有効であることが周知の還元剤、例えばジボ
ラン、ナトリウムビス−（２−メトキシ−エトキシ）−
アルミニウム水素化物もしくは水素化アルミニウムリチ
ウムを用いて式IXの化合物を還元すると、式IV（式中Ｘ
はヒドロキシである）の化合物を得る。
式IV（式中Ｘはヒドロキシである）の該化合物は、当業
者に周知の手順を用い、式IV（式中Ｘは先に定義した如
くエステル化ヒドロキシを表わす）の対応する化合物に
変換される。例えば、式IV（式中Ｘはハロ例えばクロロ
もしくはブロモを表わす）の化合物の変換は、塩化チオ
ニル又はオキシ塩化燐の如き通常の試剤を用いて行われ
る。
式VIの出発物質は、式IXのカルボン酸又はその反応性官
能誘導体を、式Ｉ中の基R4に対応するアミン、即ち式R4
−Ｈ（式中R4は先に定義した意味と同じであり更にＨは
基R4のアミノ窒素に結合している）の化合物を用いて、
アミド結合の形成に対し当業者に周知の条件のもとで縮
合させることにより得られる。
先の式IXのカルボン酸の反応性官能誘導体は、例えばハ
ロゲン化アシル例えば酸塩化物、該酸の無水物、混合無
水物例えば低級アルキルハロ炭酸塩から誘導されるもの
例えばクロルギ酸エチル、反応性エステル、例えば低級
アルキルエステル例えばエチルもしくはメチルエステル
又は所望により置換されたフェニルエステル、又はアミ
ド、例えばイミダゾールから誘導されるもの（N,N−カ
ルボニルジイミダゾールから調製）を表わす。
置換基の性質に応じて適当に保護された式III（R4−
Ｈ）のアミンと、遊離カルボン酸の形態にある式IXの化
合物との縮合は、縮合剤例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミドもしくは1,1′−ジイミダゾリルカルボニル
（カルボニルジイミダゾール）の存在中、不活性溶剤、
例えば塩化メチレンもしくはテトラヒドロフランの溶剤
中、溶剤の沸点付近の温度で好都合に行われる。
式IIIの化合物と、例えば酸ハロゲン化物好都合には酸
塩化物、又は混合無水物の形態にある式IXの酸の反応性
官能誘導体との縮合は、不活性溶剤例えばトルエン又は
塩化メチレンの如き不活性溶剤中、好ましくは塩基、例
えば無機塩基、例えば炭酸カリウム又は有機塩基例えば
トリエチルアミンもしくはピリジンの存在下、約０℃〜
100°、好ましくは室温で行われる。
上記プロセスにより得られた本発明の化合物は、当業者
に周知の類似方法により式Ｉの本発明の他の化合物に変
換出来る。
例えば式Ｉ（式中R1は低級アルコキシである）の化合物
の式Ｉ（式中R1はヒドロキシを表わす）の化合物への変
換は、当業者に周知の方法により、例えば鉱酸、例えば
ヨウ化水素酸を用いて行われ、或いは好都合には低級ア
ルコキシがメトキシである化合物に対しては、例えば塩
化メチレン中ボロントリブロミド又はテトラヒドロフラ
ン中リチウムジフェニルホスフィドを用いて行われる。
上記の反応は、標準の方法に従い、希釈剤、好ましくは
試剤に不活性であり更にその溶剤であるものの存在もし
くは非存在下、触媒、縮合剤もしくは他の試剤の存在も
しくは非存在下、及び／又は不活性雰囲気中、低温度、
室温又は高温度、好ましくは用いる溶剤の沸点近くの温
度で大気圧又は加圧下で行われる。
本発明は更に本発明のプロセスの変法を含み、このプロ
セスにおいていかなる工程でも得られる中間生成物は出
発物質として用いられ更に残りの工程が行われ、或いは
又プロセスはその任意の段階で中断され、或いはその段
階において出発物質は反応条件下で形成され、或いはそ
の段階において反応成分がその塩の形態で用いられる。
好ましい場合にはいつでも、上記プロセスは先に説明し
た如く或いは実施例で説明する如く強力に防害する反応
性官能基をまず最初に適当に保護した後行われる。
好都合には、これ等の出発物質は、先に好ましいものと
して示された化合物の形成に至らしめる、該反応剤にお
いて用いられるべきである。
最後に本発明の化合物は遊離の形態、又はその塩として
得られる。得られた塩基は、好ましくは医薬として許容
され得る酸又はアニオン交換調製を用いて対応する酸付
加塩に変換出来、或いは得られた塩は例えば強塩基、例
えば金属もしくはアンモニウム水酸化物、又は塩基性
塩、例えばアルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩又はカ
チオン交換調製により変換出来る。これ等の又は他の
塩、例えばピクラートも又得られた塩基の精製に対し用
いることが出来る。遊離化合物及びその塩の形態にある
化合物間での近似した関係を考慮すれば、化合物とはこ
の意味に関し、対応する塩も又含まれる。但し与えられ
た環境のもとでその様なものが可能であるか或いは適当
な場合である。
それ等の塩を含む化合物も又それ等の水和物の形態で得
られ或いは結晶に対し用いられる他の溶剤も含むことが
出来る。
更に本発明は式Ｉの化合物及びその医薬として許容され
得る非毒性の酸付加塩を哺乳動物において使用すること
に関し、或いは又医薬として、特に胃腸剤として、特に
下痢、潰瘍、腸の炎症疾患及び脱水を含む胃腸分泌疾患
の治療に対し胃腸抗分泌剤としての医薬に関する。
本発明は又医薬組成物、特に胃腸の抗分泌医薬組成物、
更にコルモジュリン抑制作用を有する抗下痢医薬組成物
の調製に対する本発明の化合物の使用にも関する。
本発明に係る医薬組成物は、経口又は直腸の如き経腸に
対し、或いは経皮用に適した組成物であり、これは式Ｉ
の薬理的に活性な化合物の有効量又はその医薬として許
容され得る塩を単独で又は一種又は二種以上の医薬とし
て許容され得る担体と共に含んでなる。
本発明の医薬としての活性な化合物は、医薬組成物の製
造において有用であり、これは経腸又は経皮的適用のい
ずれかに対し適当な賦形剤又は担体と組み合わせて或い
は混合してその有効量を含んでなる。錠剤又はゼラチン
カプセル剤が好ましく、これ等は有効成分と共にａ）希
釈剤、例えばラクトース、デキシトロース、シュクロー
ス、マニトール、ソルビトール、セルロース及び／又は
グリシン;b）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリ
ン酸又はそのマグネシウム又はカルシウム塩、及び／又
はポリエチレングリコール；錠剤に対しては又ｃ）結合
剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペース
ト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニ
ルピロリドン；所望により、ｄ）崩壊剤、例えば澱粉、
寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混
合物；及び／又はｅ）吸着剤、着色剤、芳香剤及び甘味
剤を含んでなる。注入可能な組成物は、好ましくは水性
等張溶液又は懸濁液、及び坐剤は好都合には脂肪エマル
ション又は懸濁液から好都合に調製される。これ等の組
成物は滅菌され及び／又は補助剤、例えば保存剤、安定
化剤、湿潤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用
の塩及び／又は緩衝剤を含有出来る。加えて、組成物は
又他の医薬として価値ある物質を含有することも出来
る。この組成物は、通常の混合、粒状化又はコーチング
法にそれぞれ従って調製され、有効成分を約0.1〜75
％、好ましくは約１〜50％を含有する。
経皮適用に対し適当な製剤は、有効量の式Ｉの化合物と
共に担体を含む。好都合な担体には、ホストの皮膚を通
過させるのに役立つ吸収可能な医薬として許容され得る
溶剤が含まれる。特徴的には、経皮装置は背部材、所望
により担体と共に、所望により制御されかつ一定の速度
で長期間に亘ってホストの皮膚に化合物を放出する為の
速度調節バリヤと共に化合物を含有する容器並びに皮膚
に該装置を確保する為の手段を含んでなる帯具の形態に
ある。
更に、本発明は又好都合にはコルモジュリン阻害、特に
胃腸の分泌疾患例えば下痢、潰瘍、腸の炎症性疾患及び
脱水に対し応答し易い哺乳動物における疾患の治療方法
に関し、これは有効量の本発明化合物（式Ｉ又はその医
薬として許容され得る塩）、好ましくは上記医薬組成物
の形態で用いる。投与すべき有効化合物の量は、温血動
物（哺乳動物）の種、体重、年令及び個々の条件に依存
し更に投与形態に依存する。
約50〜70kgの哺乳動物用の単位用量は、有効成分を約５
〜100mg含有する。
次の実施例は本発明を例示するものであるが本発明はこ
れに限定されるものではない。温度は摂氏の単位で与え
られる。特に言及しない限り、全ての蒸発は減圧下、特
に約15〜100mmHgの減圧下で行われる。最終生成物、中
間体及び出発物質の構造は元素分析、例えばミクロ分析
及び光学分光特性値（例えばIR,NMR）により確認され
る。
〔実施例〕
例1:1,3−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−4H,6H
−ピロロ〔1,2−ａ〕〔4,1〕−ベンゾオキサゼピン−４
−イル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝−2H−ベンズ
イミダゾール−２−オンマレエート 120mlのテトラヒドロフランに懸濁させた3.0gの1,3−ジ
ヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−4H,6H−ピロロ
〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−
カルボニル〕−４−ピペリジニル｝−2H−ベンズイミダ
ゾール−２−オンの懸濁液に、700mgの水素化アルミニ
ウムリチウムを添加する。次いで反応混合物を還流温度
で６時間加熱し、引き続き室温で18時間撹拌する。反応
混合物を150mlのエーテルで希釈し、次いで過剰の水素
化アルミニウムリチウムを以下に述べる通常の方法で破
壊する。得られた粒状沈殿物を濾過法により除去する。
有機相を150mlの希水酸化ナトリウムで洗浄し次いで150
mlのブラインで洗浄する。有機抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し次いで溶剤を減圧下で除去し融点19
9〜201℃を有する1,3−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−
メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕〔4,1〕−ベンゾオ
キサゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニ
ル｝−2H−ベンズイミダゾール−２−オン（式II（式中
R1及びR5が水素であり及びR2がメチルであり更にｎが１
である）の化合物）を得る。
次いで別々に遊離塩基とアセトンに溶解したマレイン酸
の当モル量を溶解し次いでその溶液を一緒にすることに
より該化合物のマレイン酸塩に該化合物を変換する。1:
1マレイン酸塩は放置することにより結晶化し融点183〜
185℃を有する。
同様の方法により調製した1:1フマール酸塩は融点125〜
127℃を有する。
出発化合物は次の如く調製する： 670mlの氷酢酸に溶解した500gのアントラニル酸メチル
及び438gの2,5−ジメトキシテトラヒドロフランの混合
物を、還流温度で1.5時間加熱する。次いで酢酸を減圧
下で蒸発させ、残留物を希釈し沸点109/0.1mmHgの２−
（1H−ピロール−１−イル）−安息香酸メチルを得る。
2lの無水エーテルに懸濁させた（不活性雰囲気下）水素
化アルミニウムリチウム117gの懸濁液に1.5lのエーテル
に溶解した428gの２−（ピロロ−１−イル）安息香酸メ
チルの溶液を４時間に亘って滴下する。次いで反応混合
物を還流温度で更に４時間加熱し次いで室温に冷却す
る。氷浴で冷却後、過剰の水素化アルミニウムリチウム
を、117mlの水を１時間滴下して破壊し、引き続き117ml
の15％水酸化ナトリウムを添加し更に引き続き351mlの
水を30分間添加する。得られた粒状固体を濾過法により
分離し、エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで
減圧下で溶剤を除去し２−（ピロール−１−イル）−ベ
ンジルアルコールを得、これは更に真空下で更に蒸留し
沸点110〜114°/0.1mmHgを得る。
300mlの無水テトラヒドロフランに溶解した34.6gの２−
（ピロロ−１−イル）−ベンジルアルコール及び32mlの
テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）の溶液に、反
応の内部温度が30°以下に維持されるように2.4モル溶
液のｎ−ブチルリチウム183mlを添加する。添加終了
後、反応混合物を室温で３時間撹拌する。次いで反応混
合物をドライアイス／アセトン浴により−70°に冷却
し、次いで24mlのピルビン酸エチルを混合物に１分間添
加する。次いで混合物を室温に加温し次いで一夜（18時
間）撹拌する。次いで反応物を氷水／エーテル混合物に
注ぎ、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し次い
で溶剤を減圧下で蒸発させ融点94〜96°を有するエチル
４−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベンゾ
オキサゼピン−４−カルボキシレートを得、これをエー
テル−ヘキサン（1:1）の混合物から再結晶する。
該化合物41g、3N水酸化ナトリウム180ml及びエタノール
150mlの混合物を、還流温度で６時間加熱する。次いで
エタノールを減圧下で蒸発により除去し次いで水溶液を
6NHClでpH5に酸性化する。生成物、融点182〜183°の４
−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベンゾオ
キサゼピン−４−カルボン酸を濾過法により集め、次い
で水性エタノールから再結晶する。
300mlのテトラヒドロフランに溶解したこの化合物7.5g
の溶液に、5gの1,1′−カルボニルジイミダゾールを添
加し次いで得られた混合物を室温で１時間撹拌する。こ
の混合物に、5gの1,3−ジヒドロ−１−（４−ピペリジ
ル）−2H−ベンズイミダゾール−２−オンを添加し、次
いで反応を還流温度で48時間加熱する。室温に冷却後、
反応混合物を150mlの氷水に注ぎ次いで150mlの塩化メチ
レン中で抽出する。有機抽出物を引き続き150mlの炭酸
ナトリウム溶液、150mlの水及び150mlの希塩酸で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで溶剤を
減圧下で蒸発させ融点208〜210°を有する1,3−ジヒド
ロ−１−｛１−〔（４−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−
ａ〕〔4,1〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−カルボ
ニル〕−４−ピペリジニル）｝−2H−ベンズイミダゾー
ル−２−オンを得る。
例2:1,3,4,5−テトラヒドロ−１−｛１−〔（４−メチ
ル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕−〔4,1〕ベンゾオキサ
ゼピン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル｝−2H
−イミダゾール−２−オン 50mlのメタノールに溶解した4.5gの４−ホルミル−４−
メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベンゾオキ
サゼピンの溶液に、3.6mlの5.5Nメタノール性塩酸及び
3.4gの1,3,4,5−テトラヒドロ−１−（４−ピペリジニ
ル）−2H−イミダゾール−２−オンを添加し、引き続き
900mgのナトリウムシアノボロヒドリドを添加する。反
応混合物を室温で８日間撹拌する。2mlの濃塩酸を反応
混合物に添加し次いで溶剤を減圧下で蒸発により除去す
る。残留物を150mlの水中で溶解し次いで1:1酢酸エチル
−エーテル混合物150mlで洗浄する。水相を分離し、希
水酸化ナトリウムでpH9に塩基性化し次いで酢酸エチル1
50mlで２回抽出する。一緒にした酢酸エチル抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで溶剤を減圧
下で蒸発させ1,3,4,5−テトラヒドロ−１−｛１−
〔（４−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベ
ンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリ
ジン−イル｝−2H−イミダゾール−２−オンを得、これ
はそのマレイン酸塩として融点197〜199℃を有する。
出発物質は次のように調製する： 200mlの塩化メチレンに溶解した7.0gのエチル４−メチ
ル−4H,6H−ピロロ−〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベンゾオキサ
ゼピン−４−カルボキシレート（調製に対し例１を参
照）の溶液を、−65°に冷却し次いで塩化メチレンに溶
解した1.0モルのジイソブチルアルミニウムヒドリドの6
5mlを30分に亘って添加する。添加終了後、反応物を−6
0°で30分間撹拌し、引き続き反応混合物をメタノール
で急冷する。次いで水を添加し、冷却浴をとり除く。反
応混合物を室温に至らしめ、次いで15分間撹拌する。固
形物を濾過法により除去し次いで塩化メチレン溶液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで溶剤を減圧下で蒸発
させ油状生成物を得、これはエーテルから結晶化させ融
点83〜85℃を有する４−ホルミル−４−メチル−4H,6H
−ピロロ〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベンゾオキサゼピンを得
る。
例3:先の実施例に記載した手順に従って以下のものが得
られる： ａ）８−〔（４−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕
〔4,1〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕−
１−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ〔4,5〕デカン−
４−オン； ｂ）１−〔（４−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕
〔4,1〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕−
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン1:1マレエー
ト,m.p.175−177°； ｃ）１−〔（４−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕
〔4,1〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕−
４−ヒドロキシ−４−（ｐ−クロロフェニル）−ピペリ
ジン； ｄ）１−〔（４−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕
〔4,1〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕−
４−フェニルピペラジン二塩酸塩,m.p.155−157°； ｅ）１−〔（４−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕
〔4,1〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕−
４−フェニルピペリジン1:1マレエート,m.p.129−131
°； ｆ）１−〔（４−メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕
〔4,1〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕−
４−フェニルピペラジン1:1マレエート,m.p.128−130
°； ｇ）1,3−ジヒドロ−１−｛１−〔（８−クロロ−４−
メチル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕〔4,1〕−ベンゾオ
キサゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニ
ル｝−2H−ベンズイミダゾール−２−オン。
例4: Ａ）有効成分10mgを各々含有する10,000個の錠剤の調
製： 処方： 1,3−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−4H,6H−ピ
ロロ−〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベンゾオキサゼピン−４−イ
ル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝−2H−ベンズイミ
ダゾール−２−オン1:1マレエート 100.00g ラクトース 2,400.00g コーンスターチ 125.00g ポリエチレングリコール6,000 150.00g ステアリン酸マグネシウム 40.00g 蒸留水 適量 手順： 全ての粉末を篩の目0.6mmを有するスクリーンを通過さ
せる。次いで薬物、ラクトース、ステアリン酸マグネシ
ウム及び澱粉の半量を適当な混合機内で混合する。澱粉
の他の半量を65mlの水に懸濁させ次いで懸濁液を260ml
の水に溶解したポリエチレングリコールの沸騰溶液に添
加する。得られたペーストを粉末に添加し、粒状化し、
必要により水を更に加える。粒状物を35°で一夜乾燥
し、篩目1.2mmを有するスクリーン上で破壊し次いで上
部が二等分した凹パンチを用い錠剤に圧縮する。
Ｂ）10mgの有効成分を各々含有する1,000個のカプセル
剤の調製： 処方： 1,3−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−4H,6H−ピ
ロロ−〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベンゾオキサゼピン−４−イ
ル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝−2H−ベンズイミ
ダゾール−２−オン1:1マレエート 10.00g ラクトース 207.00g 改質スターチ 80.00g ステアリン酸マグネシウム 3.00g 手順： 全ての粉末を篩目0.6mmを有するスクリーンを通過させ
る。次いで薬物を適当な混合機内に装入し次いでステア
リン酸マグネシウムでまず混合し、次いで均質になるま
でラクトース及び澱粉と混合する。No.2硬ゼラチンカプ
セルを、カプセル充填機を用いて各々該混合物300mgで
充填する。
本明細書及び本実施例で説明した他の化合物約５〜100m
gを含有する同様の錠剤及びカプセル剤を調製する。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式I: （式中、ｎは整数１であり；R1は水素、又はハロゲンを
    表わし；R2はC1−C4アルキルを表わし；R3は水素を表わ
    し；R4はＮ−フェニル−ピペラジノ、ピペリジノ又は （前記式中、R5は水素、又はハロゲンを表わす）から選
    ばれる置換ピペリジノを表わす） で表わされる化合物又はその塩。
  2. 【請求項２】前記式Ｉ中、R4が特許請求の範囲第１項で
    定義された置換ピペリジノを表わす、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物又はその医薬として許容され得る塩。
  3. 【請求項３】次式II: （R1は水素又は塩素を表わし；R2はメチルを表わし;nは
    整数１を表わし；更にR5は水素、又は塩素を表わす） で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物、又はその医薬として許容され得る塩。
  4. 【請求項４】前記式II中、ｎが整数１であり；R2がメチ
    ルであり；R1及びR5が水素を表わす、特許請求の範囲第
    ３項記載の化合物、又はその医薬として許容され得る
    塩。
  5. 【請求項５】1,3−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチ
    ル−4H,6H−ピロロ〔1,2−ａ〕〔4,1〕ベンゾオキサゼ
    ピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝−2H
    −ベンズイミダゾール−２−オン（1:1）マレイン酸塩
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】次式I: （式中、ｎは整数１であり；R1は水素、又はハロゲンを
    表わし；R2はC1−C4アルキルを表わし；R3は水素を表わ
    し；R4はＮ−フェニル−ピペラジノ、ピペリジノ又は （前記式中、R5は水素、又はハロゲンを表わす）から選
    ばれる置換ピペリジノを表わす） で表わされる化合物又はその医薬として許容され得る塩
    並びに一種又はそれ以上の医薬として許容され得る担体
    を含んでなる抗下痢医薬組成物。
  7. 【請求項７】次式I: （式中、ｎは整数１であり；R1は水素、又はハロゲンを
    表わし；R2はC1−C4アルキルを表わし；R3は水素を表わ
    し；R4はＮ−フェニル−ピペラジノ、ピペリジノ又は （前記式中、R5は水素、又はハロゲンを表わす）から選
    ばれる置換ピペリジノを表わす） で表わされる化合物又はその塩の製造方法であって、 次式III: R4−Ｈ （III） （式中、R4は式Ｉで定義した意味と同じであり、さらに
    水素は該基R4のアミノ窒素に結合している） で表わされるアミンを、次式IV: （式中、n,R1，R2およびR3は式Ｉで定義した意味と同じ
    であり、さらにＸは反応性エステル化ヒドロキシを表わ
    す） で表わされる化合物と縮合させるか、又は次式V: （式中、n,R1，R2およびR3は式Ｉで定義した意味と同じ
    である） で表わされる化合物と還元的アミノ化の条件下で縮合さ
    せ、次いで必要ならば全てのこれらのプロセス中妨害性
    反応基を保護している間に前記プロセスを行い、対いで
    得られた式Ｉの化合物を単離しおよび／又は所望により
    得られた遊離化合物を塩に変換するか又は得られた塩を
    遊離化合物もしくは他の塩に変換するか、および／又
    は、所望により得られた異性体又はラセミ体混合物を個
    々の異性体又はラセミ体に分離し、および／又は得られ
    たラセミ体を光学対掌体に分割することを特徴とする、
    前記製造方法。
  8. 【請求項８】次式I: （式中、ｎは整数１であり；R1は水素、又はハロゲンを
    表わし；R2はC1−C4アルキルを表わし；R3は水素を表わ
    し；R4はＮ−フェニル−ピペラジノ、ピペリジノ又は （前記式中、R5は水素、又はハロゲンを表わす）から選
    ばれる置換ピペリジノを表わす） で表わされる化合物又はその塩の製造方法であって、 次式VI: （式中、ｎおよびR1〜R4は式Ｉで定義した意味と同じで
    ある） で表わされる化合物を還元し；次いで必要ならばこのプ
    ロセス中妨害性反応基を保護している間に前記プロセス
    を行い、次いで得られた式Ｉの化合物を単離し、および
    ／又は所望により得られた遊離化合物を塩に変換するか
    又は得られた塩を遊離化合物もしくは他の塩に変換する
    か、および／又は、所望により得られた異性体又はラセ
    ミ体混合物を個々の異性体又はラセミ体に分離し、およ
    び／又は得られたラセミ体を光学対掌体に分割すること
    を特徴とする、前記製造方法。
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