JPH0273095A - Ｂｕ３６０８誘導体 - Google Patents
Ｂｕ３６０８誘導体Info
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- JPH0273095A JPH0273095A JP1184858A JP18485889A JPH0273095A JP H0273095 A JPH0273095 A JP H0273095A JP 1184858 A JP1184858 A JP 1184858A JP 18485889 A JP18485889 A JP 18485889A JP H0273095 A JPH0273095 A JP H0273095A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/244—Anthraquinone radicals, e.g. sennosides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、抗生物質ＢＵ −３６０８複合体のＮ−アル
キル誘導体に関する。これらの化合物は抗真菌剤として
有用である。
キル誘導体に関する。これらの化合物は抗真菌剤として
有用である。
抗生物＠ＢＵ−３６０８、ＢＵ−３６０８＃及びＢＵ−
３６０８（’の醗酵及び単離精製法は、１９８７年１１
月２日出願の米国特許出願＠１１５．２７３号に詳細に
記載されている。抗生物質ＢＵ−３６０８Ｄ及び＃Ｕ−
３６０８Ａ！：の単離精製法は、１９８８年６月７日出
願の米国特許出願第２０３，７７６号に記載されている
。これらの出願は参考としてここに引用する。上記抗生
物質の構造は、次の式％式％ しかしながら、ＢＵ−３６０８は水に対する溶解性が非
常に悪い。かくして本発明の目的はｌ／−３６０８抗生
物質複合体の各成分の水溶性の誘導体を提供するにある
。
３６０８（’の醗酵及び単離精製法は、１９８７年１１
月２日出願の米国特許出願＠１１５．２７３号に詳細に
記載されている。抗生物質ＢＵ−３６０８Ｄ及び＃Ｕ−
３６０８Ａ！：の単離精製法は、１９８８年６月７日出
願の米国特許出願第２０３，７７６号に記載されている
。これらの出願は参考としてここに引用する。上記抗生
物質の構造は、次の式％式％ しかしながら、ＢＵ−３６０８は水に対する溶解性が非
常に悪い。かくして本発明の目的はｌ／−３６０８抗生
物質複合体の各成分の水溶性の誘導体を提供するにある
。
本発明は、式■の化合物
アルキルで；Ｘ は陰イオンである：
又はその薬学的に許容しうる塩を提供することにある。
β−Ｄ−キシロシルは次なる基を表わしている。
本発明の別の目的はＢＵ−３６０８Ｃ（Ｉｌｌａ）、Ｂ
Ｕ−３６０８Ｄ（Ｉ［［Ａ）及びＢＵ−３６０８Ｅ（Ｔ
Ｊｌｇ）のデスキシロシル誘導体、又はその薬学的に許
容しうる塩を提供することにある。
Ｕ−３６０８Ｄ（Ｉ［［Ａ）及びＢＵ−３６０８Ｅ（Ｔ
Ｊｌｇ）のデスキシロシル誘導体、又はその薬学的に許
容しうる塩を提供することにある。
■
式中、Ｒ１はＢ、又はＲ′はメチルでその結果のアラニ
ル基はＤ−アラニルで；Ｒ２はＢ又はＩ−Ｄ−キシロシ
ルで；ＹはＮＲ”Ｒ４又はＮ十Ｒ”Ｒ２Ｈ”Ｘ−テここ
で７＜３．Ｒ４及びＲ６は同−又は異なりＣｌ−１１Ｕ ■ａ ： Ｒ’＝ＣＩＩ、：Ｒ”＝Ｈ １１１６： Ｒ”＝Ｂ ： Ｒ３＝ＣＨ。
ル基はＤ−アラニルで；Ｒ２はＢ又はＩ−Ｄ−キシロシ
ルで；ＹはＮＲ”Ｒ４又はＮ十Ｒ”Ｒ２Ｈ”Ｘ−テここ
で７＜３．Ｒ４及びＲ６は同−又は異なりＣｌ−１１Ｕ ■ａ ： Ｒ’＝ＣＩＩ、：Ｒ”＝Ｈ １１１６： Ｒ”＝Ｂ ： Ｒ３＝ＣＨ。
ｍｃ ： Ｒ’＝Ｅ ： Ｒ”＝Ｂ
抗生物質ＥＵ−３６０８、ＢＵ−３６０８Ｂ、ＢＵ−３
６０８Ｃ，ＢＵ−３６０８７Ｊ及びＢＵ−３６０８Ｅは
本発明の化合物の出発物質として使用され、抗生物質産
生株アクチノマヅラ ヒビスカ（Ａａｔ４ｓｏｍａｄｓ
ｒａ ｈ４ｂ４ｍ −ａａ）ａｐ、ｎｏｖ、は、Ａｔｎ
ｍｒｉｃａｓ Ｔｙｐｅ （、’ｓｊｔｕｒｍＣ’
ｏｌｌＨ１ｉｏｎ （Ｒｏｏｋｖｉｌｌａ、 ＭＤ）に
寄託され、それぞれ寄託番号ＡＴＣＣ５３５５７及びＡ
ｉ’ＣＣ５３６４６ｍａｄｘｒａ ｈｔｂｉａｅａ ５
ｔｒａｉｎｓ ）１６Ｐ１５７−２及びＱ２７Ｂ−４を
培養することにより製造しうる。Ｎ−メチル−Ｎ′−二
トローＡ−ニトロングアニジン（Ｎ ＴＧ ）処理して
、Ｐ２Ｓ５−２株から誘導された変異株は７’ｌ ５７
−２株又はＱ２７Ｂ−４株のいずれよりも多（のＤ及び
ｂ°酸成分産生ずる。この、４２６６０と名づけられた
変異株はＡＴＣＣに寄託され、ＡＴＣＣ５３７６２とい
う寄託番号が付与されている。
６０８Ｃ，ＢＵ−３６０８７Ｊ及びＢＵ−３６０８Ｅは
本発明の化合物の出発物質として使用され、抗生物質産
生株アクチノマヅラ ヒビスカ（Ａａｔ４ｓｏｍａｄｓ
ｒａ ｈ４ｂ４ｍ −ａａ）ａｐ、ｎｏｖ、は、Ａｔｎ
ｍｒｉｃａｓ Ｔｙｐｅ （、’ｓｊｔｕｒｍＣ’
ｏｌｌＨ１ｉｏｎ （Ｒｏｏｋｖｉｌｌａ、 ＭＤ）に
寄託され、それぞれ寄託番号ＡＴＣＣ５３５５７及びＡ
ｉ’ＣＣ５３６４６ｍａｄｘｒａ ｈｔｂｉａｅａ ５
ｔｒａｉｎｓ ）１６Ｐ１５７−２及びＱ２７Ｂ−４を
培養することにより製造しうる。Ｎ−メチル−Ｎ′−二
トローＡ−ニトロングアニジン（Ｎ ＴＧ ）処理して
、Ｐ２Ｓ５−２株から誘導された変異株は７’ｌ ５７
−２株又はＱ２７Ｂ−４株のいずれよりも多（のＤ及び
ｂ°酸成分産生ずる。この、４２６６０と名づけられた
変異株はＡＴＣＣに寄託され、ＡＴＣＣ５３７６２とい
う寄託番号が付与されている。
ＢＵ−３６０ａｌｌはＨＵ−３６０８のデスキシロシル
誘導体である。ＢＵ−３６０８Ｂ、デスキシロシルＢＵ
−３６０８Ｃ％Ｄ及びＥは、それぞれｌ／−３６０８、
ＢＵ−３６０８Ｃ，Ｄ及びＥを塩酸中で、キシロース基
が脱離するのに充分な時間加熱し、溶液のｐＥを調節し
て所望生成物を沈殿させることにより製造することがで
きる。
誘導体である。ＢＵ−３６０８Ｂ、デスキシロシルＢＵ
−３６０８Ｃ％Ｄ及びＥは、それぞれｌ／−３６０８、
ＢＵ−３６０８Ｃ，Ｄ及びＥを塩酸中で、キシロース基
が脱離するのに充分な時間加熱し、溶液のｐＥを調節し
て所望生成物を沈殿させることにより製造することがで
きる。
＃−３６０８、ＢＵ−３６０８Ｃ％Ｄ、 Ｅ、又はそれ
らの相当するデスキシロシル誘導体のアミノ基は、先ず
出発抗生物質をアルデヒド又はケトンと反応させてイミ
ンを形成させ、次にこうして得られたイミンを還元する
ことからなる還元アルキル化法によりアルキル化しうる
。該縮合及び還元は同一の反応容器中−段階で、あるい
は別々の工程で行なうことができる。ＢＵ−３６０８Ｃ
１Ｅ、又はそのデスキシロシル誘導体の第一級アミン基
は、該抗生物質に対して少なくとも２当量のカルボニル
化合物と反応させた後還元して二個の同一のアルキル基
を持つ第三級アミンに変換することができる：あるいは
二個の異ったアルキル置換基を持つ第三級アミンは調節
された量の第一のカルボニル試薬を用いて第一級アミン
を第二級アミンに変え、次に第二の異徨カルボニル化合
物を反応させて第三級アミン生成物とすることにより得
られる。
らの相当するデスキシロシル誘導体のアミノ基は、先ず
出発抗生物質をアルデヒド又はケトンと反応させてイミ
ンを形成させ、次にこうして得られたイミンを還元する
ことからなる還元アルキル化法によりアルキル化しうる
。該縮合及び還元は同一の反応容器中−段階で、あるい
は別々の工程で行なうことができる。ＢＵ−３６０８Ｃ
１Ｅ、又はそのデスキシロシル誘導体の第一級アミン基
は、該抗生物質に対して少なくとも２当量のカルボニル
化合物と反応させた後還元して二個の同一のアルキル基
を持つ第三級アミンに変換することができる：あるいは
二個の異ったアルキル置換基を持つ第三級アミンは調節
された量の第一のカルボニル試薬を用いて第一級アミン
を第二級アミンに変え、次に第二の異徨カルボニル化合
物を反応させて第三級アミン生成物とすることにより得
られる。
該カルボニル試薬は、１〜５個の炭素原子を持つアルデ
ヒド又はケトン、例えばホルムアルデヒド、アセトアル
デヒド、プロピオンアルデヒド及びアセトンであってよ
い。
ヒド又はケトン、例えばホルムアルデヒド、アセトアル
デヒド、プロピオンアルデヒド及びアセトンであってよ
い。
該イミンの還元は金属水素化物、例えば水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アル
ミニウムリチウムのような還元剤を用いて行なうことが
できる。反応は水、アセトニトリル、低級アルカノール
類、及びジメチルスルホキシドのような極性有機溶媒ま
たはそれらの混合物中で行われる。
トリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アル
ミニウムリチウムのような還元剤を用いて行なうことが
できる。反応は水、アセトニトリル、低級アルカノール
類、及びジメチルスルホキシドのような極性有機溶媒ま
たはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、室温から約１００’Ｃ
までであってよい。我々の経験からして室温で行われた
アルキル化反応は２４時間以内に完結する。至適反応条
件は使用される特定の試薬の反応性等により変わること
はもちろんである。
までであってよい。我々の経験からして室温で行われた
アルキル化反応は２４時間以内に完結する。至適反応条
件は使用される特定の試薬の反応性等により変わること
はもちろんである。
アミノ基はまたハロゲン化アルキルと反応させることに
よりアルキル化しうるし、第四級アンモニウム化合物は
、式■、■、又は■（式中ＹはＮＲ”Ｒ４である）の化
合物を徹底的アルキル化することＫより得られる。
よりアルキル化しうるし、第四級アンモニウム化合物は
、式■、■、又は■（式中ＹはＮＲ”Ｒ４である）の化
合物を徹底的アルキル化することＫより得られる。
抗生物質の溶解度はリン酸緩衝塩（１Ｍ５）溶液中で測
定さねへ得られたデータは下記に示したとおりである。
定さねへ得られたデータは下記に示したとおりである。
ＰＢＳ（−）はＩ！あたり０．２ｔＫＣ１，０，２ｆＫ
ＪＩ、Ｉ’０．．８ｔＮａＣ１及び１．１５９ Ａ’ａ
＊ＥＰＯａを含有する溶液を表わし：ＰＢＳ（＋）は
更に１００ｒ１９ＭａＣ１，−６Ｅ、０及び１００■Ｃ
ａ Ｃ’！、を含有している。
ＪＩ、Ｉ’０．．８ｔＮａＣ１及び１．１５９ Ａ’ａ
＊ＥＰＯａを含有する溶液を表わし：ＰＢＳ（＋）は
更に１００ｒ１９ＭａＣ１，−６Ｅ、０及び１００■Ｃ
ａ Ｃ’！、を含有している。
実施例の化合物 溶解度（μｐ／Ｍ）ＰＢＳ（
−） ＰＨ５（＋） ６ ＞２１００ １２２
７ １８００ ＞２０００１
０ ＞２７００ 比較として、ＨＬ／−３６０８の溶解度は１Ｍ５（−）
及びＰ Ｂ ５ （＋）の中でそれぞれ１６−１８μｆ
／Ｉ７及び９−２３μｙ７ｋｌである。かくして式■の
化合物は＃−３６０８と比較してより良好な水溶性を示
している。
−） ＰＨ５（＋） ６ ＞２１００ １２２
７ １８００ ＞２０００１
０ ＞２７００ 比較として、ＨＬ／−３６０８の溶解度は１Ｍ５（−）
及びＰ Ｂ ５ （＋）の中でそれぞれ１６−１８μｆ
／Ｉ７及び９−２３μｙ７ｋｌである。かくして式■の
化合物は＃−３６０８と比較してより良好な水溶性を示
している。
生物学的性質
本発明の代表的な化合物の抗真菌活性をｉ％ｖｉｔｒｏ
及び４％ｖｓ＊ｏの双方で評価しｔム種々の真菌に対す
る最小阻止濃度（ＭＩＣ）をサブロー（Ｓａｂｏ％ｒａ
ｎｄ ）デキストロース寒天を用いて連続寒天希釈法で
測定した。１０１ｃ ＃ ｌ ｌ ａ ７Ｍを含有する
約０−００３−の真菌懸濁液を試験抗生物質を含有する
寒天プレート表面に塗布する。培養菌を２８℃で４４時
間インキエペートした後測定したＭＩＣ値を下記表ｆｆ
示す。
及び４％ｖｓ＊ｏの双方で評価しｔム種々の真菌に対す
る最小阻止濃度（ＭＩＣ）をサブロー（Ｓａｂｏ％ｒａ
ｎｄ ）デキストロース寒天を用いて連続寒天希釈法で
測定した。１０１ｃ ＃ ｌ ｌ ａ ７Ｍを含有する
約０−００３−の真菌懸濁液を試験抗生物質を含有する
寒天プレート表面に塗布する。培養菌を２８℃で４４時
間インキエペートした後測定したＭＩＣ値を下記表ｆｆ
示す。
本発明の化合物のｉ％＊ｉ＊ｏでの活性はカンジダ ア
ルビカンス（Ｃａｓｄｉｄａ ａｌｂｉｅａｓａ ）
Ａ ９５４０に感染したマウスに対して測定した。試験
劇はＹＧＰ（酵母エキス、グルコース、ペプトン、Ｋ、
ＲＰＣ）４．Ｍｇ５Ｏ，）培地中で２８℃で１８時間培
養後食塩水に懸濁した。２０〜２４ｔの体重の雄ＩＣＲ
マウスは試験真菌の５０％致死量の約１０倍を静脈内に
感染させた。感染後すぐいろいろな投与量の抗生物質を
各８Ｆ５匹のマウスに静脈内投与した。Ｘ菌感染後２０
８目に測定した生存率から５０％の動物を感染から保護
する用ｆ（ＰＤｓｏ 、ｗ／に９）を計算した。感染後
７〜１５日以内でコントロールの動物はすべて死亡した
。
ルビカンス（Ｃａｓｄｉｄａ ａｌｂｉｅａｓａ ）
Ａ ９５４０に感染したマウスに対して測定した。試験
劇はＹＧＰ（酵母エキス、グルコース、ペプトン、Ｋ、
ＲＰＣ）４．Ｍｇ５Ｏ，）培地中で２８℃で１８時間培
養後食塩水に懸濁した。２０〜２４ｔの体重の雄ＩＣＲ
マウスは試験真菌の５０％致死量の約１０倍を静脈内に
感染させた。感染後すぐいろいろな投与量の抗生物質を
各８Ｆ５匹のマウスに静脈内投与した。Ｘ菌感染後２０
８目に測定した生存率から５０％の動物を感染から保護
する用ｆ（ＰＤｓｏ 、ｗ／に９）を計算した。感染後
７〜１５日以内でコントロールの動物はすべて死亡した
。
実施例５．７及び８の化合物のＰＤ９はそれぞれ１４〜
／却、１１１１９／に９及び３．５１ＪＶ／ｋｌである
。
／却、１１１１９／に９及び３．５１ＪＶ／ｋｌである
。
本発明はさらに感受性真菌に感染した宿主に抗真菌有効
量の本発明の化合物を投与することからなる真臼感呆症
の治療法を提供するにある。動物及び人間の真菌感染症
の治療のためには、抗真菌有効量の本発明の抗生物質を
静脈内投与−筋肉内投与、経口、経鼻、及び皮膚感染症
のための局所投与を包含するが、これらに限定されるこ
となく他の許容されるいかなる投与法によって与えても
よい。非経口の投与のための製剤としては無菌の水浴液
又は非水性溶液、懸濁剤又はエマルジョン剤があげられ
る。それらはまた使用直前に無菌水、生理食塩水、ある
いは他の無菌の注射することのできる媒質に溶解するこ
とのできる無菌の固体組成物の形態にされていてよい。
量の本発明の化合物を投与することからなる真臼感呆症
の治療法を提供するにある。動物及び人間の真菌感染症
の治療のためには、抗真菌有効量の本発明の抗生物質を
静脈内投与−筋肉内投与、経口、経鼻、及び皮膚感染症
のための局所投与を包含するが、これらに限定されるこ
となく他の許容されるいかなる投与法によって与えても
よい。非経口の投与のための製剤としては無菌の水浴液
又は非水性溶液、懸濁剤又はエマルジョン剤があげられ
る。それらはまた使用直前に無菌水、生理食塩水、ある
いは他の無菌の注射することのできる媒質に溶解するこ
とのできる無菌の固体組成物の形態にされていてよい。
経口用剤としては錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、
ロゼンジ剤、シロップ剤等の形態があげられる。局所投
与のためには、該化合物はロー剤、チンキ剤等に配合す
ることができる。単位投与剤形は医薬製剤分野の当業者
に一般的に知られた方法を用いて製造することができる
。
ロゼンジ剤、シロップ剤等の形態があげられる。局所投
与のためには、該化合物はロー剤、チンキ剤等に配合す
ることができる。単位投与剤形は医薬製剤分野の当業者
に一般的に知られた方法を用いて製造することができる
。
本発明の抗生物質に感受性の真菌の感染を受けた宿主を
治療する際、使用される実質的に好ましい投与法及び投
与量は、真菌又はウィルスの感染症の治療に習熟した医
者の指示に従ってなされ、原因菌、抗生物質に対する感
受性、感染の程度及び部位、及び年令、体重、排泄速度
、−緒に用いる薬剤及び一般的な生理状態のような患者
の特性に応じて変えられることが望ましい。
治療する際、使用される実質的に好ましい投与法及び投
与量は、真菌又はウィルスの感染症の治療に習熟した医
者の指示に従ってなされ、原因菌、抗生物質に対する感
受性、感染の程度及び部位、及び年令、体重、排泄速度
、−緒に用いる薬剤及び一般的な生理状態のような患者
の特性に応じて変えられることが望ましい。
次なる実施例は説明のためのものであって本発明の範囲
を限定するためのものではない。
を限定するためのものではない。
２株の培養
（ａ） 寒天斜面培養
アクチノマヅラ ヒビスカ（Ａａｔｔｓｏｔｙ＊ａｄｓ
ｒａ ｈｉｂｉ −ロａ）Ｐ２Ｓ５−２株を０．５％可
溶性でんぷん（日電化学（株））；０．５％グルコース
；０．１％魚肉エキス（三国化学）；０−１％昨母エキ
ス（オリエンタル酵母（株））；０．２％ＮＺケース（
シェフイールド）；ｏ、ｉ％ｃａｃｏ３；０２％ＮａＣ
１：１．６％寒天から成る寒天斜面培地上で生育さゼた
。２８℃で７日間培養した。
ｒａ ｈｉｂｉ −ロａ）Ｐ２Ｓ５−２株を０．５％可
溶性でんぷん（日電化学（株））；０．５％グルコース
；０．１％魚肉エキス（三国化学）；０−１％昨母エキ
ス（オリエンタル酵母（株））；０．２％ＮＺケース（
シェフイールド）；ｏ、ｉ％ｃａｃｏ３；０２％ＮａＣ
１：１．６％寒天から成る寒天斜面培地上で生育さゼた
。２８℃で７日間培養した。
（ｂ）種菌培養
斜面培養からの生育微生物を次なる組成の成育培地１０
０紅を含有する５００ＩＬｔのエルレンマイヤーフラス
コに移ス。
０紅を含有する５００ＩＬｔのエルレンマイヤーフラス
コに移ス。
１．０％グルコース；２，０％可溶性でんぷん（日型化
学（株））；０゜５％ＮｉｌアミンＡ（シェフイールド
）；０．５％酵母エキス（オリエンタル酵母（株））；
及び０．１％ＣａＣＯ３゜ 培地のｐＨは殺菌前に７．２にあわゼた。２００Ｄｏ転
／分の回転かと５機上で４日間２８℃で種菌を培養した
。
学（株））；０゜５％ＮｉｌアミンＡ（シェフイールド
）；０．５％酵母エキス（オリエンタル酵母（株））；
及び０．１％ＣａＣＯ３゜ 培地のｐＨは殺菌前に７．２にあわゼた。２００Ｄｏ転
／分の回転かと５機上で４日間２８℃で種菌を培養した
。
＜ＣＩ フラスコ培養
種菌培養からの生育微生物５ｍｌを次なる組成の１００
μの無菌産生培地を含有する５ｏｏｘｔエルレンマイヤ
ーフラスコに接種した。
μの無菌産生培地を含有する５ｏｏｘｔエルレンマイヤ
ーフラスコに接種した。
３．０％グルコース；３．０％大豆ミー／Ｌ／にツコウ
製油（株））； ０．５％ファルマメデア（トレイダ
ーズプロテイン）：０．１％酵母エキス（オリエンタル
酵母（株））；及び０．３ ％ Ｃ’αＣＯ，。
製油（株））； ０．５％ファルマメデア（トレイダ
ーズプロテイン）：０．１％酵母エキス（オリエンタル
酵母（株））；及び０．３ ％ Ｃ’αＣＯ，。
回転式振とう機上で５〜６日間２８℃で培養した。醗酵
ブロス中での抗生物質産生を、検定菌としてカンジダ
アルビカンス（Ｃ”ａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ
） Ａ ９５４０を用いてサブローデキストロースブロ
ス中でのブロス希釈法によってモニターした。０．０１
Ｎ−ＮａＯｌＮ−Ｎａ０Ｈ−１： １ン溶液中での５０
０ ｎｍのＵＶ分析も用いた。抗生物質産生は５８目に
最大値６５０μｆ／ＩＬｔになった。
ブロス中での抗生物質産生を、検定菌としてカンジダ
アルビカンス（Ｃ”ａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ
） Ａ ９５４０を用いてサブローデキストロースブロ
ス中でのブロス希釈法によってモニターした。０．０１
Ｎ−ＮａＯｌＮ−Ｎａ０Ｈ−１： １ン溶液中での５０
０ ｎｍのＵＶ分析も用いた。抗生物質産生は５８目に
最大値６５０μｆ／ＩＬｔになった。
（ｄ） タンク培養
３１の種菌培養物を２００１のタンク醗酵槽中の１２０
！無菌産生培地罠接種した。産生培地の組成はフラスコ
培養に用いたものと同じである。タンクは２８℃で２５
０回転／分の撹拌速度及び１２０１７分のエアレーショ
ン速度で操作された。９６時間醗酵させた後５００μｆ
／Ｉｌｌの抗生物質の力価が得られ、ブロスのｐＨに７
．９であった。
！無菌産生培地罠接種した。産生培地の組成はフラスコ
培養に用いたものと同じである。タンクは２８℃で２５
０回転／分の撹拌速度及び１２０１７分のエアレーショ
ン速度で操作された。９６時間醗酵させた後５００μｆ
／Ｉｌｌの抗生物質の力価が得られ、ブロスのｐＨに７
．９であった。
実 施 例 ２． 抗生物質の単離精製抗生物質ＢＵ
−３６０８、ＢＵ−３６０８Ｅ及びＢＵ−３６０８Ｃの
詳しい単離精製法の記載は１９８７年１１月２日出願の
米国特許出願第１１５，２７３号にある。該成分り及び
Ｅの単離精製については、１９８８年６月７日出願の米
国特許出願第２０３．７７６号に記載され℃いる。両出
願をここに参考として引用する。抗生物質複合体の各成
分の単離精製法を以下（記載する。
−３６０８、ＢＵ−３６０８Ｅ及びＢＵ−３６０８Ｃの
詳しい単離精製法の記載は１９８７年１１月２日出願の
米国特許出願第１１５，２７３号にある。該成分り及び
Ｅの単離精製については、１９８８年６月７日出願の米
国特許出願第２０３．７７６号に記載され℃いる。両出
願をここに参考として引用する。抗生物質複合体の各成
分の単離精製法を以下（記載する。
収穫用ブロス（ｐＨ７゜８〕を遠心し、上溝液を６Ｎ
ＭＣＩでｐＨ２，ｏの酸性にし、生物不活性固体を沈殿
させる。沈殿を除去した後、ろ液を６ＮＡ’αＯＥ
でｐＨ５，０にし、室温で３０分間にだやかに撹拌する
。得られた暗赤色固体をろ過して、減圧上乾燥する。こ
の固体をｎ−ブタノール−メタノール−１％ＮａＣ１の
３：１：４の混合物に溶解し、３０分間撹拌する。水性
下層を分離し、再び新しい上層溶媒で洗い、６ Ｎ ｌ
ｌＣｌでｐＨ２，０の酸性にじ、次に九−ブタノールで
抽出した。ｎ−ブタノール抽出物を水で洗い、減圧下濃
縮し、凍結乾燥し、はぼ純粋なりＵ−３６０８塩酸塩を
得た。該固体の九−ブタノール溶液をアルカリ性水溶液
Ｃ’１）Ｈ９，０）と共に振った。水性層をｐＨ２，０
の酸性ＫＬ、酢酸エチルで洗った。ｎ−ブタノールで抽
出した後溶媒を溜置し、より純粋なりＵ−３６０８ＨＣ
１ｔ得た。
ＭＣＩでｐＨ２，ｏの酸性にし、生物不活性固体を沈殿
させる。沈殿を除去した後、ろ液を６ＮＡ’αＯＥ
でｐＨ５，０にし、室温で３０分間にだやかに撹拌する
。得られた暗赤色固体をろ過して、減圧上乾燥する。こ
の固体をｎ−ブタノール−メタノール−１％ＮａＣ１の
３：１：４の混合物に溶解し、３０分間撹拌する。水性
下層を分離し、再び新しい上層溶媒で洗い、６ Ｎ ｌ
ｌＣｌでｐＨ２，０の酸性にじ、次に九−ブタノールで
抽出した。ｎ−ブタノール抽出物を水で洗い、減圧下濃
縮し、凍結乾燥し、はぼ純粋なりＵ−３６０８塩酸塩を
得た。該固体の九−ブタノール溶液をアルカリ性水溶液
Ｃ’１）Ｈ９，０）と共に振った。水性層をｐＨ２，０
の酸性ＫＬ、酢酸エチルで洗った。ｎ−ブタノールで抽
出した後溶媒を溜置し、より純粋なりＵ−３６０８ＨＣ
１ｔ得た。
次にこのものをシリカゲルの逆相クロマトグラフィー（
ＯＤＳ−６０，３５０／２５０メツシｚ、山村化学（研
〕、カラム４．５ Ｘ ９０ｃｍ ） Ｋ：かけた。試
料は水に溶解し、アセトニトリル−０，１５％ＫＨ，Ｐ
Ｏ，（ｐＨ３，５） −１７： ８３（Ｖ／Ｖ）の混合
物で平衡化したカラムにかけた。カラムを順番に５１づ
つの次なる比率のアセトニトリル−０，１５％ＫＨ２Ｐ
Ｏ４混合物で洗った。１７：８３．１８：８２．１９：
８１及び２０：８０．次に２２ニア８の比率の同じ溶媒
混合物で展開した。溶出液をＣ０α１ｂｉｃａｎａ Ａ
９５４０を用いたマイクロプレート検定法及び薄層クロ
マトグラフィー（ＳＳＯ，、酢酸メチル−九−プロバノ
ール−２８％水酸化アンモニウム−４５：１０５ ：
６０豐／１）でモニターしながら、１００ｍづつの分画
にして集めた。主要な均一な化合物を含有する分画な合
わせ工、さらに精製し、ＢＵ−３６０８を得た。
ＯＤＳ−６０，３５０／２５０メツシｚ、山村化学（研
〕、カラム４．５ Ｘ ９０ｃｍ ） Ｋ：かけた。試
料は水に溶解し、アセトニトリル−０，１５％ＫＨ，Ｐ
Ｏ，（ｐＨ３，５） −１７： ８３（Ｖ／Ｖ）の混合
物で平衡化したカラムにかけた。カラムを順番に５１づ
つの次なる比率のアセトニトリル−０，１５％ＫＨ２Ｐ
Ｏ４混合物で洗った。１７：８３．１８：８２．１９：
８１及び２０：８０．次に２２ニア８の比率の同じ溶媒
混合物で展開した。溶出液をＣ０α１ｂｉｃａｎａ Ａ
９５４０を用いたマイクロプレート検定法及び薄層クロ
マトグラフィー（ＳＳＯ，、酢酸メチル−九−プロバノ
ール−２８％水酸化アンモニウム−４５：１０５ ：
６０豐／１）でモニターしながら、１００ｍづつの分画
にして集めた。主要な均一な化合物を含有する分画な合
わせ工、さらに精製し、ＢＵ−３６０８を得た。
上記シリカゲル逆相クロマトグラフィーにおいて、主要
な均−ＢＵ−３６０８分画の前及び後に溶出する分画は
プールされた。このプールされた溶出液は１ｐ−２０樹
脂を用い℃脱塩し、＃Ｕ−３６０８Ｂ含有固体及びＢＵ
−３６０８Ｃ含有固体を与えた。ＥＵ−３６０８Ｂ含
有固体は水に溶解され、アセトニトリル−０，１５ＫＢ
、ＰＯ，（ｐＨ３，５）の２２ニア８（Ｖ／Ｖ）混合物
で十分に洗じようされた０ＤＳ−６０カラム（山村化学
（研）８．０Ｘ９０−）にかけられた。この同じ溶媒混
合物を用いて、吸着カラムを溶出し、分画を集めＨＰＬ
Ｃで謂べた。ＢＵ−３６０８Ｂを含有する分画な集め、
減圧上濃縮し、ＭＰ−２０樹脂クロマトグラフイーで脱
塩し、不純なりＵ−３６０８、純１）Ｕ−３６０８、及
びＢＵ−３６０８Ｂｔｔ得た。ＢＵ−３６０８Ｂはさら
にＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ５ｈｏｒｔ Ｏ？Ｓｓ Ｃ，、
カラム（４，６１１Ｉｌ）、１）、×１００ｊ１１，３
μ集、Ｒａ１ｎｉｎ ＩｎｓｔｒｓｔｔｎｍｎｔＣＯ，
）を用いた分離用ＨＰＬＣによって精製し、アセトニト
リル−０，１５％ＫＥ□ＰＯ，（ｐＨ３，５）の２９ニ
アＩ（Ｖ／Ｖ ）混合物を用い℃溶出した。ＢＵ−３６
０８Ｃを含有する固体をＯＤＳカラムを用い、アセトニ
トリル−０、１，５％ＫＨｔＰ （１７４（ｐＨ３，５
） （’） ２１ ： ７９ （ｖ／ ｖ）混合物で溶
出して同様ＫＭ製した。ＨＰＬＣを使用して溶出液をモ
ニターし、ＥＵ−３６０８Ｃを含有する分画を集め、減
圧上濃縮した。得られた水溶液をＨＰ−２Ｑカラムクロ
マトグラフイーで脱塩し、はぼ純粋なりＵ−３６０８Ｃ
及びほぼ純粋なりＵ−３６０８を得た。
な均−ＢＵ−３６０８分画の前及び後に溶出する分画は
プールされた。このプールされた溶出液は１ｐ−２０樹
脂を用い℃脱塩し、＃Ｕ−３６０８Ｂ含有固体及びＢＵ
−３６０８Ｃ含有固体を与えた。ＥＵ−３６０８Ｂ含
有固体は水に溶解され、アセトニトリル−０，１５ＫＢ
、ＰＯ，（ｐＨ３，５）の２２ニア８（Ｖ／Ｖ）混合物
で十分に洗じようされた０ＤＳ−６０カラム（山村化学
（研）８．０Ｘ９０−）にかけられた。この同じ溶媒混
合物を用いて、吸着カラムを溶出し、分画を集めＨＰＬ
Ｃで謂べた。ＢＵ−３６０８Ｂを含有する分画な集め、
減圧上濃縮し、ＭＰ−２０樹脂クロマトグラフイーで脱
塩し、不純なりＵ−３６０８、純１）Ｕ−３６０８、及
びＢＵ−３６０８Ｂｔｔ得た。ＢＵ−３６０８Ｂはさら
にＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ５ｈｏｒｔ Ｏ？Ｓｓ Ｃ，、
カラム（４，６１１Ｉｌ）、１）、×１００ｊ１１，３
μ集、Ｒａ１ｎｉｎ ＩｎｓｔｒｓｔｔｎｍｎｔＣＯ，
）を用いた分離用ＨＰＬＣによって精製し、アセトニト
リル−０，１５％ＫＥ□ＰＯ，（ｐＨ３，５）の２９ニ
アＩ（Ｖ／Ｖ ）混合物を用い℃溶出した。ＢＵ−３６
０８Ｃを含有する固体をＯＤＳカラムを用い、アセトニ
トリル−０、１，５％ＫＨｔＰ （１７４（ｐＨ３，５
） （’） ２１ ： ７９ （ｖ／ ｖ）混合物で溶
出して同様ＫＭ製した。ＨＰＬＣを使用して溶出液をモ
ニターし、ＥＵ−３６０８Ｃを含有する分画を集め、減
圧上濃縮した。得られた水溶液をＨＰ−２Ｑカラムクロ
マトグラフイーで脱塩し、はぼ純粋なりＵ−３６０８Ｃ
及びほぼ純粋なりＵ−３６０８を得た。
上記シリカゲル逆相クロマトグラフィー法で、ＢＵ−３
６０８Ｃの前に溶出する分画は別に集められプールした
。
６０８Ｃの前に溶出する分画は別に集められプールした
。
このプールされた淡橙色分画をダイアイオフＭＰ−２０
クロマトグラフィーを用い工脱塩した。こ５Ｌ”Ｃ得ら
れた固体は比較的成分り及びＥを多（含んでいるが、ま
だ大量の成分Ｃを含有し工いた。プールされた固体をシ
リカゲル逆相カラム（ＯＤ５−６０、山村化学（研）、
φ８．０Ｘ９０ｃ１１）にかけ、アセトニトリル−０，
１５％ＫＢ、ＰＯ，（ｐＨ３，５）の２１ニア９混合物
で溶出シタ。ＭｉｃｒｏｓｏｒｂＳｈｏｒｔ Ｏｎａ
Ｃ，、カラム（Ｒａｉｎイｎ Ｉｎｓｔｒｓｍｇｎｔ
Ｃｏ。
クロマトグラフィーを用い工脱塩した。こ５Ｌ”Ｃ得ら
れた固体は比較的成分り及びＥを多（含んでいるが、ま
だ大量の成分Ｃを含有し工いた。プールされた固体をシ
リカゲル逆相カラム（ＯＤ５−６０、山村化学（研）、
φ８．０Ｘ９０ｃ１１）にかけ、アセトニトリル−０，
１５％ＫＢ、ＰＯ，（ｐＨ３，５）の２１ニア９混合物
で溶出シタ。ＭｉｃｒｏｓｏｒｂＳｈｏｒｔ Ｏｎａ
Ｃ，、カラム（Ｒａｉｎイｎ Ｉｎｓｔｒｓｍｇｎｔ
Ｃｏ。
４．６ｍｍ７ Ｊ）、ｘ １００＋ｍ、 ３ Ｐｍ）
、及び移動相トシテアセトニトリルー〇、１５％ＫＢ、
ＰＯ，（ｐＨ３，５）の７＝１７混合物を流速１．２
Ｉｌｌ／ ｆＩ＆Ｓ ｎ 、で用いたＨ Ｐ Ｌ Ｃ，
及び２５４３６０８Ｅが溶出し、次にＢＵ−３６０８Ｄ
が溶出した。
、及び移動相トシテアセトニトリルー〇、１５％ＫＢ、
ＰＯ，（ｐＨ３，５）の７＝１７混合物を流速１．２
Ｉｌｌ／ ｆＩ＆Ｓ ｎ 、で用いたＨ Ｐ Ｌ Ｃ，
及び２５４３６０８Ｅが溶出し、次にＢＵ−３６０８Ｄ
が溶出した。
ＢＵ−３６０８Ｅを含有する分画をプールし、減圧上濃
縮し、ＨＰ−２０クロマトグラフイーで脱塩し、はぼ均
一なＥＵ−３６０８Ｅ ＨＣ１’？：得た。ＢＵ−３６
０８Ｅ ｌＩｃ１！の水溶液を０．１ Ｎ ＮａＯＨで
ｐＨ５，０にし、両性イオンとして純１７−３６０８１
’を沈殿させた。同様にして、ＢＵ−３６０８Ｄを両性
イオンとして得た。
縮し、ＨＰ−２０クロマトグラフイーで脱塩し、はぼ均
一なＥＵ−３６０８Ｅ ＨＣ１’？：得た。ＢＵ−３６
０８Ｅ ｌＩｃ１！の水溶液を０．１ Ｎ ＮａＯＨで
ｐＨ５，０にし、両性イオンとして純１７−３６０８１
’を沈殿させた。同様にして、ＢＵ−３６０８Ｄを両性
イオンとして得た。
の製造
ｆｌＵ−３６０８Ｅ塩酸塩（９７１１１９）の２！ＶＩ
ＩＣＩ溶液（１２１７）を封管中で７０分間１１５℃に
加熱した。得られた溶液をＩ Ｎ ＮａＯＨを加えてｐ
Ｈ５，５にし、次に遠心分離した。この上５４Ｃして得
られた固体をインプロパツール及びアセトンで洗い、８
７１ｎ９のデスキシロシルＢＵ−３６０８Ｅを得た。倶
、ｐ、： ２０５−２０９℃（分解ンＵＶ’、’：：：
Ｎａ０ＩＩ ｎｔｎｃｔ）： ２３５．２ （２
３６００）。
ＩＣＩ溶液（１２１７）を封管中で７０分間１１５℃に
加熱した。得られた溶液をＩ Ｎ ＮａＯＨを加えてｐ
Ｈ５，５にし、次に遠心分離した。この上５４Ｃして得
られた固体をインプロパツール及びアセトンで洗い、８
７１ｎ９のデスキシロシルＢＵ−３６０８Ｅを得た。倶
、ｐ、： ２０５−２０９℃（分解ンＵＶ’、’：：：
Ｎａ０ＩＩ ｎｔｎｃｔ）： ２３５．２ （２
３６００）。
３１９．２（１１１００）、４９８．４（１０８００）
の製造 ＢＵ−３６０８Ｃ塩酸塩を用い℃実施例３に記載の方法
を繰返し、標記化合物ｗ、ｐ、２０８ ２１５℃（分解
）を得た。
の製造 ＢＵ−３６０８Ｃ塩酸塩を用い℃実施例３に記載の方法
を繰返し、標記化合物ｗ、ｐ、２０８ ２１５℃（分解
）を得た。
Ｒ１−Ｈ； Ｒ”−Ｒ”−Ｒ４−ＣＨ，ンの製造ＢＵ−
３６０８（５４０■）の２１１１１ｃＩ 混合液（６０
ゴ）を封管中で７０分間１１５℃に加熱後冷却した。得
られた固体物質を遠心（３０００ｒｐｍ） シて集め、
ＨｌＯ中に懸濁し、６ Ｎ ＮａＯＨを加えてそのｐＨ
を１１．７にあわせた。溶液（６０ｍ）をアセトン（３
００１１１１ｊ）［加え、固体として得られたＢＵ−３
６０８Ｂを集めた。固体なＨ，０（２ｏｍ）に溶解し、
ＩＭＥＣＩを加えてそのｐＨを８．３にあわせ、次Ｋｃ
ｅ、ＣＮ（２０Ｕ）で希釈した。該溶液に室已でＨＣＨ
Ｏ水溶液（３７％、０．８ ａ！ ）及びＮａＢＨｓＣ
Ｎ（１２０１ｎ９）を順次加え、室温で１５時間撹拌し
た。溶媒を減圧上除去し、残留水溶液を撹拌アセトン中
に滴下し、て加えた。得られた固体をアセトンでぬい、
乾燥して、４４０■のＮ−メチルＢＵ−３６０８Ｂナト
リウム塩を得た。この塩の一部（ＳＯ■］をＨ，０に溶
解し、ｔＮ ＨＣＩで七の溶液の顎を６．０にあわせた
。得られた固体をＩＩ、０ で洗い、凍結乾燥し、３３
ＫｔＩ９の両性イオン体 惧、ｐ、：２１１−２１５℃
（分解］を得た。
３６０８（５４０■）の２１１１１ｃＩ 混合液（６０
ゴ）を封管中で７０分間１１５℃に加熱後冷却した。得
られた固体物質を遠心（３０００ｒｐｍ） シて集め、
ＨｌＯ中に懸濁し、６ Ｎ ＮａＯＨを加えてそのｐＨ
を１１．７にあわせた。溶液（６０ｍ）をアセトン（３
００１１１１ｊ）［加え、固体として得られたＢＵ−３
６０８Ｂを集めた。固体なＨ，０（２ｏｍ）に溶解し、
ＩＭＥＣＩを加えてそのｐＨを８．３にあわせ、次Ｋｃ
ｅ、ＣＮ（２０Ｕ）で希釈した。該溶液に室已でＨＣＨ
Ｏ水溶液（３７％、０．８ ａ！ ）及びＮａＢＨｓＣ
Ｎ（１２０１ｎ９）を順次加え、室温で１５時間撹拌し
た。溶媒を減圧上除去し、残留水溶液を撹拌アセトン中
に滴下し、て加えた。得られた固体をアセトンでぬい、
乾燥して、４４０■のＮ−メチルＢＵ−３６０８Ｂナト
リウム塩を得た。この塩の一部（ＳＯ■］をＨ，０に溶
解し、ｔＮ ＨＣＩで七の溶液の顎を６．０にあわせた
。得られた固体をＩＩ、０ で洗い、凍結乾燥し、３３
ＫｔＩ９の両性イオン体 惧、ｐ、：２１１−２１５℃
（分解］を得た。
Ｕ、 ０．０１ Ｎ Ｎａ０１１″″”” ａｍ（ｒ）
： ２４０．８（２９７００）、λｍｌは ３１９．２（１３４００）、４９９．２（１３１００）
それをＨ！０、イソプロパツール及びアセト／で順番に
洗い乾燥して、２８．７■のＮ、Ｎ−ジメチルデスキシ
ロシルＥＵ−３６０８Ｅを得た。飢、ｐ、：２０５−２
０８℃（分解） ＵＶ？：ｃ’ｓ’”６“請（ｒ）； ２３２．８（３４
０００）、３１９゜２（１５７００）、４９７．６（１
４９００）デスキシロシルＢＵ−３６０８Ｅ（５２，９
■）のＨ，０（５＋＋ｊ、 ｐＨ８，４）溶液をＣ１ｌ
、ＣＮ （５紅）で希釈する。
： ２４０．８（２９７００）、λｍｌは ３１９．２（１３４００）、４９９．２（１３１００）
それをＨ！０、イソプロパツール及びアセト／で順番に
洗い乾燥して、２８．７■のＮ、Ｎ−ジメチルデスキシ
ロシルＥＵ−３６０８Ｅを得た。飢、ｐ、：２０５−２
０８℃（分解） ＵＶ？：ｃ’ｓ’”６“請（ｒ）； ２３２．８（３４
０００）、３１９゜２（１５７００）、４９７．６（１
４９００）デスキシロシルＢＵ−３６０８Ｅ（５２，９
■）のＨ，０（５＋＋ｊ、 ｐＨ８，４）溶液をＣ１ｌ
、ＣＮ （５紅）で希釈する。
該溶液に室温で順番ＫＩＩＣＨＯ水溶液（０，２ｍｚ）
及びＮａＢＨ，ＣＮ （３０’？ ）を加え、得られた
溶液な室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し
、残留水溶液（ｐＨ１１，３）を撹拌アセトン中に滴下
して加えた。集められた沈殿物をＨ，ＯＫ溶解し、ｐｆ
ｆ５．５１？ｌて、固体を得、次にＢＵ−３６０８１’
（４ｇ５■）のＨ，０（４０ａｔ）及びＣＭ、ＣＮ （
４０ｍ１１１７）の混合物溶液にｐＨ８，０で順番にＨ
ＣＨＯ水溶液（３７％、１．６１１７り及びＮ、ＢＨ，
ＣＮ （２４０ダ）を室温で加えた。溶液を室温で１５
時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＨ，０
（５０ｒｘｔ）に溶解し、ｐＨ１１，０に合わせ、撹拌
アセトン（３００ａｋ）中に滴下して加えた。得られた
沈殿物を集め、Ｈｌｏに溶解し、６ＮＨＣＩでｐＨ２，
Ｏに合わせる。溶液をＢＰ−２０にかけて脱塩した。生
成物を含有する溶液をｐＨ５，５にして、固体を沈殿さ
せ、それを集め、Ｎ２０ 及びアセトンで洗い乾燥して
３６４１！＃９ＯＮ、Ｎ−ジメチルＢＵ−３６０８Ｅ
惰、ｐ、：２１４−２１８℃（分解）を得た。
及びＮａＢＨ，ＣＮ （３０’？ ）を加え、得られた
溶液な室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し
、残留水溶液（ｐＨ１１，３）を撹拌アセトン中に滴下
して加えた。集められた沈殿物をＨ，ＯＫ溶解し、ｐｆ
ｆ５．５１？ｌて、固体を得、次にＢＵ−３６０８１’
（４ｇ５■）のＨ，０（４０ａｔ）及びＣＭ、ＣＮ （
４０ｍ１１１７）の混合物溶液にｐＨ８，０で順番にＨ
ＣＨＯ水溶液（３７％、１．６１１７り及びＮ、ＢＨ，
ＣＮ （２４０ダ）を室温で加えた。溶液を室温で１５
時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＨ，０
（５０ｒｘｔ）に溶解し、ｐＨ１１，０に合わせ、撹拌
アセトン（３００ａｋ）中に滴下して加えた。得られた
沈殿物を集め、Ｈｌｏに溶解し、６ＮＨＣＩでｐＨ２，
Ｏに合わせる。溶液をＢＰ−２０にかけて脱塩した。生
成物を含有する溶液をｐＨ５，５にして、固体を沈殿さ
せ、それを集め、Ｎ２０ 及びアセトンで洗い乾燥して
３６４１！＃９ＯＮ、Ｎ−ジメチルＢＵ−３６０８Ｅ
惰、ｐ、：２１４−２１８℃（分解）を得た。
ＵＶｏｏｌＮＮａＯＨａｍ（Ｃ）； ２３３．６ （３
２９００）、λ愼ａＸ ３１９．２（１５５００）、４９７．６（１５１００）
。
２９００）、λ愼ａＸ ３１９．２（１５５００）、４９７．６（１５１００）
。
元素分析値： Ｃ，ｏＩＩ４．Ｎ２０，８＠ １．５Ｈ
，０理論値：Ｃ，５５，３６；Ｈ，５，４６；Ｎ、３．
２３測定値：Ｃ，５５，２６；ＩＩ、５．４５；Ｎ、３
．１９の製造 ＢＵ−３６０８ナトリウム塩（５５０１１９）の５０％
ＣＢ、ＣＭ水浴液（５５１Ｌｔ）の撹拌溶液にＨＣＨＯ
（３７％、９．７５ｇ）及びＮａＥＩＩ、ＣＮ （１５
０Ｗ ）を加え、混合物ヲ室温で１８時間１ｊｔ拌した
。濃縮後、濃縮物水溶液を希釈しく２００ｍ）、ｐＨ３
，０ＫＬ、、ＨＰ−２０＜３００１１ｔ）のカラムクロ
マトグラフィーにかけた。水で況った後６０％アセトン
水溶液（ｐｆｆ３．０）で溶出し、赤色溶出液を減圧上
濃縮し、ｐＨ５，５にあわせて、Ｎ−メチル−ＢＵ−３
６０８を沈殿させ、ろ過して集めた（ ４２５Ｗ）。飢
ｐ、１９０−１９５℃（分解）。
，０理論値：Ｃ，５５，３６；Ｈ，５，４６；Ｎ、３．
２３測定値：Ｃ，５５，２６；ＩＩ、５．４５；Ｎ、３
．１９の製造 ＢＵ−３６０８ナトリウム塩（５５０１１９）の５０％
ＣＢ、ＣＭ水浴液（５５１Ｌｔ）の撹拌溶液にＨＣＨＯ
（３７％、９．７５ｇ）及びＮａＥＩＩ、ＣＮ （１５
０Ｗ ）を加え、混合物ヲ室温で１８時間１ｊｔ拌した
。濃縮後、濃縮物水溶液を希釈しく２００ｍ）、ｐＨ３
，０ＫＬ、、ＨＰ−２０＜３００１１ｔ）のカラムクロ
マトグラフィーにかけた。水で況った後６０％アセトン
水溶液（ｐｆｆ３．０）で溶出し、赤色溶出液を減圧上
濃縮し、ｐＨ５，５にあわせて、Ｎ−メチル−ＢＵ−３
６０８を沈殿させ、ろ過して集めた（ ４２５Ｗ）。飢
ｐ、１９０−１９５℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）、−１３４００、１６０５、ｌ ４５０
、１２９５；ＵＶ５””” ｎｍ（ｔ）； ２２０ （
３３，７００）、２７８λｍａｔ （２６，８００）、４８８（１１，４００）；５１−Ｎ
５ 鴨／ｍ ８５５（Ｍ＋＃）＋実 施 例 ９．
Ｎ−プロピルＢＵ−３６０８（ＩＩ；Ｒ１−Ｒ’−Ｃ
Ｍ、；Ｅｌ−Ｄ−キシロシル；Ｒ’ ”” （ＣＨ＊
） ＊ＣＥｓ ）ＢＵ−３６０８ナトリウム塩（２００
ダ）、プロピオンアルデヒド（１Ｎ）及びＮａＢＨｓＣ
Ｎ （２００ＩＩ９）を用いて実施例８の一般的な方法
に従って行ない、Ｎ−プロピルＢＵ−３６０８（１２７
■）風、ｐ、１８７−１９２℃（分解）を得た。
、１２９５；ＵＶ５””” ｎｍ（ｔ）； ２２０ （
３３，７００）、２７８λｍａｔ （２６，８００）、４８８（１１，４００）；５１−Ｎ
５ 鴨／ｍ ８５５（Ｍ＋＃）＋実 施 例 ９．
Ｎ−プロピルＢＵ−３６０８（ＩＩ；Ｒ１−Ｒ’−Ｃ
Ｍ、；Ｅｌ−Ｄ−キシロシル；Ｒ’ ”” （ＣＨ＊
） ＊ＣＥｓ ）ＢＵ−３６０８ナトリウム塩（２００
ダ）、プロピオンアルデヒド（１Ｎ）及びＮａＢＨｓＣ
Ｎ （２００ＩＩ９）を用いて実施例８の一般的な方法
に従って行ない、Ｎ−プロピルＢＵ−３６０８（１２７
■）風、ｐ、１８７−１９２℃（分解）を得た。
ＪＲ（ＫＢｒ）ｃＭ−’ ３３８０，１６０５．１４５
０゜１２９５．１２５５； ＵＶ５０ ％Ｍａ０１１請（ｉ）；２２３（３３，００
０）、２７，８λ想ａ１ （２７，５００）、４８８（１１，７００）；５１−Ｎ
５ ｓ／ｇ ８８３（Ｍ＋ＩＩ）”造 ＢＵ−３６０８ナトリウム塩（１４０■）を室温でヨウ
化メチル（１，５Ｍ）及び重炭酸カリウム（２００Ｗ）
のジメチルスルホキサイド（５Ｒ１）及びメタノール（
２０ｄ）の溶液で４３時間処理した。混合物を濃縮し、
０．５ＮＮａＯＨ（２０１１！ｔ）で希釈し、７０℃で
３０分間保持した。
０゜１２９５．１２５５； ＵＶ５０ ％Ｍａ０１１請（ｉ）；２２３（３３，００
０）、２７，８λ想ａ１ （２７，５００）、４８８（１１，７００）；５１−Ｎ
５ ｓ／ｇ ８８３（Ｍ＋ＩＩ）”造 ＢＵ−３６０８ナトリウム塩（１４０■）を室温でヨウ
化メチル（１，５Ｍ）及び重炭酸カリウム（２００Ｗ）
のジメチルスルホキサイド（５Ｒ１）及びメタノール（
２０ｄ）の溶液で４３時間処理した。混合物を濃縮し、
０．５ＮＮａＯＨ（２０１１！ｔ）で希釈し、７０℃で
３０分間保持した。
溶液をｐＨ３，０にあわせ、ＨＰ−２Ｑカラム（１５Ｑ
ＩＬｔ）で脱塩した。標記化合物を含む溶出液をａＪＩ
し、ＢＵ−３６０８の第四級アンモニウム誘導体の粗製
固体（１４４′ｋｉりを得た。粗製固体をシリカゲル逆
相クロマトグラフィー（φ２．ＯＸ ４５Ｃ！１１ ）
にかけ、ＣＨｓＣＮ−０，１５％ＫＭｔＰＯ，、ｐＨ３
，０（２０：８０ンで溶出して稍裂した。
ＩＬｔ）で脱塩した。標記化合物を含む溶出液をａＪＩ
し、ＢＵ−３６０８の第四級アンモニウム誘導体の粗製
固体（１４４′ｋｉりを得た。粗製固体をシリカゲル逆
相クロマトグラフィー（φ２．ＯＸ ４５Ｃ！１１ ）
にかけ、ＣＨｓＣＮ−０，１５％ＫＭｔＰＯ，、ｐＨ３
，０（２０：８０ンで溶出して稍裂した。
溶出液をＢＰＬＣで調べ、純第四級誘導体を含有する分
画をプールし、ＭＰ−２ｇクロマトグラフィー（１５０
μ）で脱塩して純粋な標題化合物（７１ダンを得ｆｗｍ
、ｐ。
画をプールし、ＭＰ−２ｇクロマトグラフィー（１５０
μ）で脱塩して純粋な標題化合物（７１ダンを得ｆｗｍ
、ｐ。
２０５−２１０℃（分解）； ＩＲ（ＪＩＢデ）ロー”
：３４００．１６２０．１６００．１４４０．１２５５
；弓：、９ｂ：ａＯＨｎｍ（ｚ）；２７６ （２２，
３００）、４９８（９，８００）； 手 続 補 正 シ １−Ｍ５ 鴨／Ｓ ＋ ８６９（Ｍ ）； 平成１年８月２４日
：３４００．１６２０．１６００．１４４０．１２５５
；弓：、９ｂ：ａＯＨｎｍ（ｚ）；２７６ （２２，
３００）、４９８（９，８００）； 手 続 補 正 シ １−Ｍ５ 鴨／Ｓ ＋ ８６９（Ｍ ）； 平成１年８月２４日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はＨ、又はＲ＾１はメチルでその結果のア
ラニル基はＤ−アラニルで； Ｒ＾２はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルで； ＹはＮＲ＾３Ｒ＾４又は＾＋ＮＲ＾３Ｒ＾４Ｒ＾５Ｘ＾
−で；ここでＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異な
り、Ｃ＿１＿−＿５アルキルで；Ｘ＾−は陰イオンであ
るか、あるいは更にＲ＾１及びＲ＾２が共にＨである時
、ＹはＮＨ＿２、又はＮＨＣＨ＿３であつてよく、Ｒ＾
１がメチルでＲ＾２がＨの時、ＹはＮＨ＿２であつてよ
い） 又はその薬学的に許容しうる塩。 ２、該化合物が次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はＨ、又はＲ＾１はメチルでその結果のア
ラニル基はＤ−アラニルで； Ｒ＾２はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルで； ＹはＮＲ＾３Ｒ＾４又は＾＋ＮＲ＾３Ｒ＾４Ｒ＾５Ｘ＾
−で；ここでＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異な
り、Ｃ＿１＿−＿５アルキルで； Ｘ＾−は陰イオンで
ある） 又はその薬学的に許容しうる塩である請求項１に記載の
化合物。 ３、該化合物が次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその薬学的に許容しうる塩である請求項２に記載の
化合物。 ４、該化合物が次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその薬学的に許容しうる塩である請求項２に記載の
化合物。 ５、該化合物が次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその薬学的に許容しうる塩である請求項２に記載の
化合物。 ６、該化合物が次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項２に記載の化合物。 ７、該化合物が次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその薬学的に許容しうる塩である請求項２に記載の
化合物。 ８、該化合物が次式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項２に記載の化合物。 ９、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はＨで、Ｒ＾６はＨ又はメチルであるか、
又はＲ＾１はＣＨ＿３でその結果のアラニル基はＤ−ア
ラニルで、Ｒ＾６はＨである） 又はその薬学的に許容しうる塩である請求項１に記載の
化合物。 １０、該Ｒ＾１及びＲ＾６が共にＨである化合物又はそ
の薬学的に許容しうる塩である請求項９に記載の化合物
。 １１、該Ｒ＾１はＨで、Ｒ＾６はメチルである化合物又
はその薬学的に許容しうる塩である請求項９に記載の化
合物。 １２、該Ｒ＾１がメチルで、Ｒ＾６がＨである化合物又
はその薬学的に許容しうる塩である請求項９に記載の化
合物。 １３、有効成分として請求項１、２及び８のいずれか一
つに記載の化合物を含有する真菌感染症治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/221,144 US4960755A (en) | 1988-07-19 | 1988-07-19 | BU-3608 derivatives |
| US221144 | 1988-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0273095A true JPH0273095A (ja) | 1990-03-13 |
| JP2772549B2 JP2772549B2 (ja) | 1998-07-02 |
Family
ID=22826542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1184858A Expired - Lifetime JP2772549B2 (ja) | 1988-07-19 | 1989-07-19 | Ｂｕ３６０８誘導体 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960755A (ja) |
| EP (1) | EP0351799B1 (ja) |
| JP (1) | JP2772549B2 (ja) |
| KR (1) | KR970003127B1 (ja) |
| AT (1) | ATE100459T1 (ja) |
| AU (1) | AU622197B2 (ja) |
| CA (1) | CA1337907C (ja) |
| CS (1) | CS274700B2 (ja) |
| DD (2) | DD296081A5 (ja) |
| DE (1) | DE68912438T2 (ja) |
| DK (1) | DK170778B1 (ja) |
| ES (1) | ES2048793T3 (ja) |
| FI (1) | FI92206C (ja) |
| HU (2) | HU203112B (ja) |
| IE (1) | IE62586B1 (ja) |
| IL (1) | IL91001A (ja) |
| MY (1) | MY105128A (ja) |
| NO (1) | NO170544C (ja) |
| NZ (1) | NZ229964A (ja) |
| PT (1) | PT91203B (ja) |
| RU (2) | RU2032693C1 (ja) |
| YU (1) | YU138289A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5183808A (en) * | 1988-11-10 | 1993-02-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating fungal infections with serine analogs of BU-3608 antibiotics |
| US5114857A (en) * | 1988-11-10 | 1992-05-19 | Bristol-Myers Company | Actinomadura hibisca microorganism useful for preparing serine analogs of BU-3608 antibiotics |
| JP2643404B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1997-08-20 | 財団法人微生物化学研究会 | 新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法 |
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| AU634250B2 (en) * | 1989-07-10 | 1993-02-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral antibiotic bu-3889v |
| FI92207C (fi) * | 1989-11-14 | 1994-10-10 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pradimisiinijohdannaisten valmistamiseksi |
| US5227370A (en) * | 1989-11-14 | 1993-07-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicin derivatives |
| CA2162186C (en) * | 1989-11-22 | 1998-12-15 | Shimpei Aburaki | Pradimicin derivatives |
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| US5843908A (en) * | 1990-09-28 | 1998-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicins l and fl, and derivatives thereof |
| US5326867A (en) * | 1992-07-16 | 1994-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimic acids, amides, and pradimicin derivatives |
| US5338728A (en) * | 1992-08-14 | 1994-08-16 | Bristol-Myers Squibb | Pradimicin compounds |
| RU2220706C2 (ru) * | 2001-11-15 | 2004-01-10 | Научный Центр Здоровья детей РАМН | Лекарственное противогрибковое средство |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01168694A (ja) * | 1987-12-25 | 1989-07-04 | Microbial Chem Res Found | 新規抗かび性抗生物質デキシロシルベナノマイシンｂならびにその製造法 |
Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
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| US5055453A (en) * | 1987-11-02 | 1991-10-08 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Benanomicins a and antibiotic compositions |
| US5696096A (en) * | 1990-09-28 | 1997-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicin derivatives |
-
1988
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-
1989
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- 1989-07-18 KR KR1019890010190A patent/KR970003127B1/ko not_active Expired - Fee Related
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- 1989-07-19 MY MYPI89000980A patent/MY105128A/en unknown
- 1989-07-19 JP JP1184858A patent/JP2772549B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1989-07-19 AU AU38274/89A patent/AU622197B2/en not_active Ceased
- 1989-07-19 HU HU908256A patent/HU205131B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-09-10 RU SU904830946A patent/RU2026302C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01168694A (ja) * | 1987-12-25 | 1989-07-04 | Microbial Chem Res Found | 新規抗かび性抗生物質デキシロシルベナノマイシンｂならびにその製造法 |
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