JPH0276855A - キノリンエーテルアルカン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエン（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）とそれらの
生物学的活性、特に種々な疾病状態及び条件におけるそ
れらの役割はすでに記述されている。例えば、米国特許
第４，６８３，３２５号（１９８７年７月２８日）を参
考としてここに組み入れる。

化合物の幾つかの種類は、哺乳動物、特に人間における
ロイコトリエンの生合成を阻害する能力を示す。

欧州特許第１８１，５６８号は一般式 ％式％） の一連の化合物を記述しており、これらの化合物はアル
キレン鎖Ｚに直接付着しているシクロアルキル又はフェ
ニル置換基Ｒを持たず、本発明の好ましい実施態様にお
けるアルキレン鎖に、硫黄原子を介して付着しているＥ
置換基を持たない点で本発明と異なる。

米国特許第４，６３１，２８７号は式 ％式％）（４） を含んでおり、これらの化合物はカルボキシ基を含むＲ
３とＲ１置換基（本発明のＥ置換基に相当する）は、酸
素原子を介してＡｒ、に直接付着している点で本発明と
異なる。更にそれらがアリール基を含む場合、それはＡ
ｒ、に直接付着するが、又は酸素原子を介して付着して
いる。更に、Ｒ３又はＲ１は、本発明のＥ置換基と本発
明のシクロアルキル又はフェニル置換基を同時に含まな
い。

欧州特許第２００，１０１号とオーストラリア特許出願
第５６３９８／８６号は式 ％式％） の化合物を開示しており、これらの化合物は置換基単位
（Ｚｚ−Ｙ−Ｚ＋−Ｒ４）がシクロアルキル基又はフェ
ニル基及び本発明のＥ置換基を同時に含まない点で本発
明の化合物と異なる。

ＷＯ３７１０５５１０号は一般式 の化合物を開示しており、これらの化合物は本発明の新
規化合物にはない複素環テトラゾール部分を含み、Ｒ２
とＲ１置換基に存在するフェニル基が置換されていない
点で本発明の化合物と異なる。

本発明はロイコトリエン生合成阻害剤としての活性を持
つ化合物、それらの製造方法、及びこれらの化合物を哺
乳動物（特に人間）に使用するための方法と医薬組成物
に関する。

ロイコトリエン生合成阻害剤としての活性を有すること
から、本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレルギー剤、及
び抗炎症剤として有用であり、又アレルギー性鼻炎や慢
性気管支炎の治療及び乾磨とアトピー性？Ｍ　ｉのよう
な皮膚病の治療に有用である。これらの化合物は心臓血
管系と血管系に対するロイコトリエンの病理学的作用、
例えばアンギナ又はエンドトキシン・ショックに帰する
ような作用を抑制するのにも有用である。本発明の化合
物は、アレルギー性結膜炎を含む目の炎症性及びアレル
ギー性疾病の治療に有用である。該化合物は細胞保護剤
として及び片頭痛の治療にも有用である。

本発明の化合物は、哺乳動物（特に人間）の疾病状態の
治療又は予防にも使用することができる。

例えば、疾病としては、びらん性胃炎、びらん性食道炎
、炎症性腸疾患、エタノール誘発出血性びらん、肝臓虚
血、有害剤で誘発される肝臓、膵臓、腎臓、又は心筋組
織の損傷又は検死、ＣＣＺ、及びＤ−ガラクトサミンの
ような肝毒剤によって引き起こされる肝臓の実′質的損
傷、虚血性腎不全、疾病誘発肝臓損傷、胆汁酸塩誘発膵
臓又は胃損傷、外傷又はストレス誘発細胞損傷、及びグ
リセロール誘発腎不全などが挙げられる。

この発明の化合物は、５−ＨＰＥＴＥ、５−ＨＥＴＥ及
びロイコトリエンのようなアラキドン酸の５−リポキシ
ゲナーゼ代謝産物の生合成の阻害剤である。ロイコトリ
エンＢ４、Ｃ４、Ｄ４及びＲ４は喘息、乾震、疼痛、潰
瘍及び全身的アナフィラキシ−のような種々な疾病条件
に寄与することが知られている。従って、そのような化
合物の合成の阻害は種々なロイコトリエン関連疾病状態
を軽減するであろう。

この発明の化合物は下記式Ｉ： （式中、ＺはＣＨ２，０、又はＳｕｍは２〜４；ｎは１
〜５；ｓハｏ〜３；Ｅハｃｏ２Ｒ８、ｃｏ２Ｒ′！、−
ＣＯＮＨ５Ｏ２Ｒ９、−ＣＯＮＩ？”　Ｒ”、又は−Ｎ
Ｈ５ＯｔＲ”　ｉ　Ｒ’　。

Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、ハロケン、０１〜Ｃ
６アルキル、ｃ２〜ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキ
ニル、−ＣＦ３、−ＯＲ”　、ＳＲ９、−５（０）Ｒ９
，５（０）２Ｒ９、ＮＲ”ｌ？”　、−Ｃ）１０．−Ｃ
Ｏ２Ｒ”。

−（（、Ｏ）Ｒ”　、−Ｃ（０１１）Ｒ６Ｒ”、−ＣＮ
　、　Ｎｏ、　、Ｎ：＋、置換又は非置換フェニル、置
換又は非置換ｃ１〜ｃ６フエニルアルキルであり、Ｒ５
はＨ１低級アルキル、又はフェニル低級アルキルであり
；各々のＲｈは独立してＨ又は低級アルキルであるが、
又は２つのＲ６は結合して３〜６原子の環を形成するこ
とができ；Ｒ７はシクロアルキル、又は置換もしくは非
置換フェニルでありｉＲ’はＨ，Ｃ，’〜Ｃ６アルキル
、置換又は非置換フェニル、又は置換もしくは非置換ベ
ンジルであり；Ｒ９はＣＦ、、Ｃ０〜Ｃ６アルキル、置
換又は非置換フェニル、又は０１〜Ｃ６フエニルアルキ
ルであり；Ｒ１０はＲ９、Ｈｌもしくは−（Ｃ＝Ｏ）　
Ｒ”又は２つのＲ１Ｇは同じ窒素に結合して、０、Ｓ、
又はＮから選ばれる２つまでのへテロ原子を含む５員又
は６員の環を形成することができ；ＲｈはＨ，ＣＩ”Ｃ
ｂアルキル、０２〜Ｃｂアルケニル、０２〜Ｃ，アルキ
ニル、ｃｐ、　、非置換フェニル、又は非置換０１〜Ｃ
６フエニルアルキルであり；Ｒ”は−（ＣＨｚ）−−Ｃ
（Ｒ”Ｒ”）−（ＣＨｚ）−−Ｒ”又は−ＣＨｚＣＯＮ
Ｒ”Ｒ”であり；ＲｈはＨ又はＣ，〜Ｃ４アルキルであ
り；Ｒｈは３ないし１２の核炭素原子と、Ｎ、Ｓ又はＯ
から選ばれる１又は２の核へテロ原子を含み、複素環中
の各環は５又は６の原子から形成されている単環性もし
くは二環性複素環、又はＥのプロドラッグ・エステル（
すなわちＥ＝−ＣＯＯＲ′２の場合）であり、前記Ｅの
プロドラッグ・エステルはサーリ（Ｓａａｒｉ）外、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ＪｏＭ
ｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）、２１巻（８号）、７４６〜７５３ページ
（１９７８年）、サカモト（Ｓａｋａｍｏｔｏ）外、ケ
ミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビュリタン
（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　、３２巻
（６号）、２２４１〜２２４８ページ（１９８４年）、
及びバンドガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）外、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３０巻（３号
）、４５１〜４５４ページ（１９８７年）に記述されて
いるようなエステルを含むものであり；Ｒ１５はＣ３〜
Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＦ２　、Ｎ’ｓ、０１〜Ｃ
３アルコキシ、ＣＩＡ−Ｃ，アルキルチオ、又は０１〜
Ｃ，アルキルカルボニルであり；　Ｒ′６はＨ又はＲ′
５である。）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩に
より最も良（実現される。

好ましい化合物の種類は、この発明による特別な実施態
様を形作る化合物であり、式Ｉａ（式中置換基は式！で
説明した通りである。）で表される化合物を含む。

式１ａの好ましい実施態様は、Ｒ”置換基の一つがＲＩ
ｓで置き換えられている。

ここで説明する化合物のあるものは、１つ又は複数の不
斉中心を含み、従ってジアステレオマー及び光学異性体
を生ずる原因となることができる。

本発明はそのような可能なジアステレオマー、並びにそ
れらのラセミ体、及び分割したエナンチオマー的に純粋
な形態のもの、並びにその医薬的に受容可能な塩を含む
ものとする。光学的に活性の（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は
、通常の方法を用いて分割することができる。

アルキル、アルケニル、及びアルキニルは直鎖、分枝鎖
、及び環状構造並びにそれらの組合せを含むものとする
。

ここで使用する用語「アルキル」は「低級アルキル」を
含み、２０までの炭素原子を含む炭素断片をその範囲に
含む。アルキルの例としては、オクチル、ノニル、ノル
ボルニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラ
デシル、ペンタデシル、エイコシル、３．７−ジエチル
−２，２−ジメチルー４−フ’ロピルノニル、シクロド
デシル及びアダマンチル基などが挙げられる。

ここで使用する用語「低級アルキル」は１〜７の炭素原
子のアルキルを含む。低級アルキルの例はメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−及びｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、２−メチルシクロプロピル及
びシクロプロピルメチルなどを含む。

ここで使用する用語Ｆシクロアルキル」は３〜７の炭素
原子を含む環状炭化水素環を意味する。

「アルケニル」はビニル、アリル、イソプロペニル、ペ
ンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル
、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ル、１−プロペニル、２−ブテニル及び２−メチル−２
−ブテニルなどを含む。

ここで使用する用語「アルコキシ」は１〜６の炭素原子
の直鎖、分枝鎖、又は環状結合のアルコキシを含む。ア
ルコキシの例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、シクロプロピルオキシ及びシクロヘキシル
オキシなどを含む。

用語「置換フェニル」、「置換ベンジル」又は「置換フ
ェネチル」は、各々の場合のベンゼン環が１又は２のＲ
Ｉ５置換基を持つことを意味する。

ハロゲンはＦ、Ｃｆ、Ｂｒ、及びＩを含む。

Ｒ１又はＲ２はキノリン部分の３〜８位のいずれかに位
置することができる。

個別の分子の任意の置換基（例えばＲ’　、Ｒ”、ｍ、
Ｅ、Ｚなど）の定義は、分子の他の部分にあるそれの定
義とは無関係であるものとする。従って、−ＮＲＩ（ｌ
Ｒ１６は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ３、ＮＨＣｂ）Ｉｓなど
を表わす。

２つのＲ”がＮを通じて結合して作る複素環は、ピロリ
ジン、とベリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピペ
ラジン、及びＮ−メチルピペラジンを含む。

２つのＲｈが結合して作る環は、シクロプロパン、シク
ロブタン、シクロペンクン、及びシクロヘキサンを含む
。

本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又
はその医薬的に受容可能な塩を含み、又医薬的に受容可
能な単体、及び任意に他の治療成分を含むこともできる
。用語「医薬的に受容可能な塩」は、医薬的に受容可能
な無機塩基及び有機塩基を含む無毒の塩基から作られる
塩を指す。無機塩基から得られる塩は、アルミニウム、
アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチ
ウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カ
リウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。

特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、カリウム、及びナトリウム塩である。

医薬的に受容可能な有機の無毒の塩基から得られる塩は
、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ
ｌ　−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、
２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエ
タノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−
エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン
、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロ
ピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、
ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロ力イン
、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのよ
うな第一、第二、及び第三アミン、天然に存在する置換
アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン
交換樹脂の塩を含む。

本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機及び有機酸を
含む医薬的に受容可能な無毒の酸から製造することがで
きる。そのような塩は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息
香酸、カンポルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン
酸、フマール酸、クルコン酸、グルタミン酸、臭化水素
酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ
酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及
びｐ−１ルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいの
はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、
硫酸及び酒石酸である。

後述の処理方法の議論のなかで式Ｉの化合物に言及する
場合、それは医薬的に受容可能な塩も含むものと理解す
べきである。

式Ｉの化合物の外に、本発明の医薬組成物はシクロオキ
シゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩ
Ｄｓ）、ゾメピラック （ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、ジフルニサル（ｄｉＮｕｎｉ
ｓａｌ）のような末梢鎮痛剤など他の活性成分を含むこ
ともできる。式■の化合物の第二の活性成分に対する重
量比は変動させることができ、各々の成分の有効投与量
に依存する。一般に各々の有効投与量が使用される。従
って、例えば式Ｉの化合物をＮ５ＡＩＤと組み合わせる
場合、式■の化合物のＮ５ＡＩＤに対する重量比は、一
般に約１０００　：　１ないし約１　：　１０００、好
ましくは約２００　：　１ないし１：２００の範囲にわ
たる。弐Ｉの化合物と他の活性成分との組合せも一般に
上述の範囲内にあるが、個々の場合につき、各々の活性
成分の有効量を使用すべきである。

Ｎ５ＡＩＤは（１）プロピオン酸誘導体、（２）酢酸誘
１、（３）フェナム酸誘導体、（４）ビフェニルカルボ
ン酸誘導体、（５）オキシカムの５つのグループ、又は
その医薬的に受容可能な塩に特徴付けることができる。

本発明の範囲内にあるＮＳＡ　Ｉ　Ｄは、米国特許筒４
，６８３，３２５号（１９８７年７月２８日）に開示さ
れているようなそれである。

以下のＮ５ＡＩＤを使用することができる。すなわち、
アムフェナック・ナトリウム、アミツブｏ７エン、７ニ
トラザフエン、アントラフヱニン、オーラノフィン、ベ
ンダザック・リジネート、ヘンジダニン、ベプロジン、
プロペラモール、ブフェゾラック、シンメタシン、シプ
ロクアゾン、クロキシメート、ダジダミン、デボキサメ
ット、デルメタシン、ブトミジン、デキスインドブロフ
エン、ジアセレイン、ジフェンラミド、ジフェンビラミ
ド、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エ
ビリシール、エテルサレート、エトドラック、エトフヱ
ヂメート、メシル酸ファネチゾール、フェンクロラック
、フエンドサール、フェンフルミゾール、フェブラゾン
、フロフタフェニン、フルニキシン、フルノキサブロフ
エン、フルブロクアゾン、ホピルトリン、ホスホサール
、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイメサー
ル、イブプロキサム、イソフエゾラック、イソキシカ、
イソプロフェン、イソキシカム、レフエタミンＨ（Ｉｌ
、レフルノミド、ロフエミゾール、ロナゾラック°・力
”ルシウム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、クロ
ニキシン酸リジン、メクロフェナメート・ナトリウム、
メセクラゾン、ナプメトン、ニクチンドール、ニメスリ
ド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサバドール
、クエン酸バーイソキサール、ビメプロフエン、ピメタ
シン、ビプロキセン、ビラシラツク、ビルフェニドン、
マレイン酸プロゲルメタシン、ブロクアゾン、ピリドキ
シプロフェン、ストキシカム、タルメタシン、タルニフ
ルメート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チェラ
ビンＢ、チアラミドＨ（１、チフラミゾール、チメガジ
ン、トルバドルトリブタミド及びウフェナメート等であ
る。

会社コード番号（例えばりｌヱじらジ２．Ｌ久ｙ−（Ｐ
ｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ）を参照）で示される次の
Ｎ５ＡＩＤも使用することができる。すなわち、４８０
１５６３ＳＡＡ８６１．ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、
ＡＦＰ８６０．Ａｌ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１
、ＢＰＰＣ，ＢＷ５４０Ｃ１ＣＨＩＮ０１Ｎ１２７、Ｃ
Ｎ１００、ＥＢ３Ｂ２、ＥＬ５０８、Ｒ１０４４、ＧＶ
３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥ　Ｉ　６０９０、
ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、Ｍ
Ｙ３０９．０ＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、
ＰＶｌｏＢ、Ｒ８３０、Ｒ３２１３１，５ＣＲ１５２，
５Ｈ４４０，５ＩＲ１３３，５ＰＡＳ５１０．５Ｑ２７
２３９．５Ｔ２８１．５Ｙ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ
−９０１（４−ベンゾイル−１−インダンカルホン酸）
、ＴＶＸ２７０６、Ｕ　６０２５７、ＵＲ２３０１、及
びＷＹ４１７７０等である。

最後に、同じく使用可能なＮ５ＡＩＤにはサリ、　　チ
レニト、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタシン
、及びその医薬的に受容可能な塩が含ま′れる。

インドメタシンの外に、他の好ましいＮＳＡ　ＩＤは、
アセチルサリチル酸、ジクロフェナック、　・フエンブ
フエン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブ
プロフェン、ケトプロフェン、ナ、　　ブロキセン、フ
ェニルブタシン、ピロキシカム１、　　スリンダック及
びトルメチンである。

式■の化合物を含む医薬組成物は、欧州特許第１３８．
４８１号（１９８５年４月２４日）、欧州特許第１１５
，３９４号（１９８４年８月８日）、欧州特許第１３６
，８９３号（１９８５年４月ＩＯ日）及び欧州特許第１
４０，７０９号（１９８５年５月８日）に開示されたよ
うなロイコトリエン−の生合成阻害剤を含むこともでき
、前記文献は参考としてここに組み入れる。

式Ｉの化合物は、欧州特許第１０６，５６５号（１９８
４年４月２５日）及び欧州特許第１０４．８８５号（１
９８４年４月４日）に開示されたようなロイコトリエン
拮抗物質、及び欧州特許第５６，１７２号（１９８２年
７月２１日）及び第６１，８００号（１９８２年６月１
ｏ日）、及び英国特許出願第２，０５８，７８５号（１
９８１年４月１５日）に開示・されたような当該技術分
野で公知の物質と組み合わせて使用することができ、前
記文献は参考としてここに組み入れる。

式■の化合物を含む医薬組成物は欧州特許第１１．０６
７号（１９８０年５月２８日）に開示されたようなプロ
スタグランジン拮抗物質、又は米国特許第４，２３７．
１６０号に開示されたようなトロンボキサン拮抗物質を
第二の活性成分として含むこともできる。それらは米国
特許第４．３２５，９６１号に記述されているａ−フル
オロメチルヒスチジンのようなヒスチジン脱炭酸酵素阻
害剤を含むこともできる。式Ｉの化合物はＨｌ又はＨ２
受容体拮抗物質と好便に組み合わせることもできる。例
えばアセタマゾール、欧州特許第４０，６９６号（１９
８１年１２月２日）に開示されたアミノチアジアゾール
、ベナドリル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン
、ヒスタジル、フエネルガン、ラニチジン、チルフェナ
ジンなどの化合物、米国特許第４，２８３，４０８号、
第４．３６２，７３６号及び第４．３９４．５０８号に
開示された化合物が挙げられる。医薬組成物は、米国特
許第４，２５５．４３１号等に開示されたオメプラゾー
ルのようなＫ”　／Ｈ”　ＡＴＰアーゼ阻害剤を含むこ
ともできる。式Ｉの化合物は、はとんどの細胞安定剤と
有、用に組み合わせることもできる。例えば英国特許出
願第１，１４４．９０５号及び第１，１４４，９０６号
に記述された１、３−ｂｉｓ　　（２−カルボキシクロ
モン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン及び
関連化合物が挙げられる。他の有用な医薬組成物はネー
チャー（Ｎａｔｕｒｅ）　　（１９８５年）、３１６巻
、１２６〜１３１ページに記述されたメチセルガイドな
どのようなセロトニン拮抗物質と組み合わせた式Ｉの化
合物を含む。この章で参照した各々の参考文献は、参考
としてここに組み入れる。

他の有益な医薬組成物は、臭化イブラト口ピウムのよう
な抗コリン作動性薬、ベータ・アゴニストであるサルブ
タモール、メクプロテレノール、テルブタリン、フェノ
チロール、などのような気管支拡張剤、及び抗喘息薬で
あるテオフィリン、コリン、テオフィリネート及びエン
プロフィリン、カルシウム拮抗剤であるニフェジピン、
ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピ
ン、フェロジピンなど、及びコルチコステロイドである
ハイドロコーチシン、メチルプレドニソロン、ベータメ
タシン、デキサメタシン、ベクロメタゾンなどと組み合
わせた式Ｉの化合物を含む。

弐■の化合物は、その哺乳動物のロイコトリエン生合成
阻害活性を求めるため、次の検定法を用いて試験するこ
とができる。

ラブ　ト　　　　　　／タ　　ＰＭＮ　　　白　　Ｌエ
ーテル麻酔をしたラットに、ナトリウム・カゼイネート
の懸濁液（約５０ｍ１の水中６ｇ）８Ｉｎ１を腹腔内注
射する。１５〜２４時間後ラットを殺しくＣ０２）、腹
腔的細胞を２０ｍ１ｌの緩衝液（ＮａＯＨでｐＨ７，４
に８周ｊｉｆｆした３０ｍＭＨＥＰＥＳを含む・イーグ
ルス（Ｅａｇｌｅｓ）　Ｍ　Ｅ　Ｍ　）で洗浄して回収
する。

細胞をペレット化しく３５０ｘｇ、５分）、激しく攪拌
しながら緩衝液に再懸濁し、レンズ・ペーパー（ｌｅｎ
ｓ　ｐａｐｅｒ）で濾過し、再遠心分離し、最後に緩衝
液中に１０細胞／ｒｄ、の濃度で懸濁する。

ＰＭＮ懸濁液の５００μ２と試験化合物を、予め３７°
Ｃで２分間インキュベートし、次いで１０μＭのＡ−２
３１８７を添加する。懸濁液を更に４分間攪拌し、次い
で第２のＰＭＨの５００μ！分に３７°Ｃで試験液を添
加してＬＴＢ、含量を生物検定した。最初のインキュベ
ーションで生成したＬＴＢ４は、第２のＰＭＮの集合を
起こし、これを光透過の変化として測定する。検定液の
量は、未処理対照に対して最大下の透過率変化（通常−
７０％）が得られるように選ばれる。ＬＴＢ、形成の阻
害パーセントは、試料の透過率変化の化合物無添加対照
の透過率変化に対する比率から算出される。

ヒ　ト　　　ツク　　ＰＭＮ　　　白　　　　ＬＴ’Ｂ
４Ａ、ヒトＰＭＮのれ１ ヒト血液を、採血前７日間薬を摂取していない同意を得
たボランティアから、肘前静脈穿刺により採血した。血
液に直ちに１０％（Ｖ／Ｖ）クエン酸三ナトリウム（０
，１３Ｍ）又は５％（Ｖ／Ｖ）ヘパリン・ナトリウム（
１００ＯＩＵ／ｄ）を添加した。ＰＭＮはボユム（Ｂｏ
ｙｕｍ）　（ボユム・ニー（Ｂｏｙｕｍ、　Ａ）　、ス
カンド・ジェー・タリノ・ラブ・インベスト（Ｓｃａｎ
ｄ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｌａｂ、　Ｉｎｖｅｓｔ、）
（１９６８年）、２１巻（補遺９７Ｌ　７７ページ）の
記述により、赤血球のデキストラン沈降と引き続くフィ
コルーハイバック（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）（
比重１．０７７　）による遠心分離により、抗凝血化し
た血液から分離した。混入した赤血球は、溶血と引き続
くトリス（Ｔｒｉｓ）緩衝液（ｐＨ７，６５）生塩化ア
ンモニウム（０，１６Ｍ）にさらすことにより除去し、
ＰＭＮをｐＨ７，４の（：ａＺ＋　（１，４ｍＭ）とＭ
ｇＺ−（０，７ｍＭ）を含むＨＥＰＥＳ緩衝剤（１５ｍ
Ｍ）を添加したハンクス（Ｈａｎｋｓ）平衡塩類溶液に
５×１０’細胞／ｄに再懸濁した。生存率をトリパン・
ブルー排除で算出し、典型的には９８％より大きかった
。

Ｂ、ＬＴＢ、の　　とラジオイムノアッセーＰＭＮ　（
０，５ｄ、２．５Ｘ１０’細胞）をプラスチック管に入
れ、所望の濃度の試験化合物又は対照としての賦形剤（
ＤＭＳＯ１最終濃度０．２％）と共にインキュベート（
３７°Ｃ１２分）した。

ＬＴＢ４の合成をカルシウム・イオノホアＡ２３１８７
、　（最終濃度１０μＭ）又は対照試料中に賦形剤の添
加により開始し、３７°Ｃで５分間反応させた。次いで
冷メタノール（０，２５ｄ）の添加により反応を停止し
、全ＰＭＮ反応混合物の試料をＬＴＢ４のラジオイムノ
アッセーのため除いた。

ラジオイムノアッセ−（ＲＩＡ）用緩衝液（リン酸カリ
ウム１ｍＭ、、ＥＤＴＡ・ニナトリウム０．１　ｍＭ、
チメロサール（Ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）　０．０２５ｍ
Ｍ、ゼラチン０．１％、ｐＨ７，３）中既知濃度の基準
ＬＴＢ、の試料（５０μ２）又はＲＩＡ緩衝液で１＝１
に希釈したＰＭＮ反応混合物を反応管に添加Ｌ　ｆ、−
０その後（３Ｈ）−ＬＴＢ、（１００μｆのＲＩＡｉｌ
衝液中１０ｎＣｉ）及びＬＴＢ、抗血清（ＲＩＡ緩衝液
中１　：　３０００希釈液の１００μりを添加し、反応
管を渦流攪拌した。反応物を４°Ｃで一晩インキユベー
トして平衡にした。遊離ＬＴＢ、から抗体結合ＬＴＢ、
を分離するため、活性炭（デキストラン（口ｅｘｔｒａ
ｎ）　Ｔ　−７０の０．２５％を含むＲＩＡ緩衝液中３
％の活性炭）の一部分（５０μりを添加し、管を渦流攪
拌し、室温で１０分間静置した後遠心分離（１５００ｘ
ｇ、１０分、４°Ｃ）した。抗体結合ＬＴＢ、を含む上
澄液をバイアル瓶中に傾瀉し、アクアゾル　（Ａｑｕａ
ｓｏｌ）　２　（４ＩＩｄｌ）を添加した。放射能を液
体シンチレーションスペクトル分析法により定量した。

予備試験により、ラジオイムノアッセーに持ち込まれる
メタノールの量は、結果に影響しないことを確認した。

抗血清の特異性と方法の感度はロカチ（Ｒｏｋａｃｈ）
ら（ロカチ・ジェ（Ｒｏｋａｃｈ、　Ｊ、）、ヘイニス
・イー・シー（Ｈａｙｅｓ、　Ｅ、　Ｃ，）　、ジラル
ド・ワイ（Ｇｉｒａｒｄ、　Ｙ、）　、ロンバルド・デ
イ−・エル（Ｌｏｍｂａｒｄｏ、　Ｄ、　Ｌ、）、メー
コック・ニー・エル（Ｍａｙｃｏｃｋ、　Ａ、　Ｌ、）
　、ローゼンクール・ニー・ニス（Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ
、　Ａ、　Ｓ、）　、ヤング・アール・エヌ（Ｙｏｕｎ
ｇ、　Ｒ，Ｎ、）　、ザンボニ・アール（Ｚａｍｂｏｎ
ｉ、　Ｒ，）、ライ−リンク・エッチ・ジェー（Ｚｗｅ
ｅｒｉｎｋ、　Ｈ，Ｊ、）、プロスタグランディンス・
ロイコトリエンス・アンド・メディシン（Ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　ａｎｄ
　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（１９８４年）、１３巻、２１ペ
ージ）により記述されている。試験試料と対照試料中で
生成したＬＴＢ、の量（約２０’ｎｇ／１０’細胞）を
計算した。阻害用量応答曲線を、４パラメータ・アルゴ
リズムを用いて作り、これからＩＣ，。値を求めた。

１遭うシー１支定 ラットは喘息ラットの近交系から得られる。雌（１９０
〜２５０ｇ）と雄（２６０〜４００ｇ）ラットの両方を
使用する。

結晶化した凍結乾燥した等級Ｖの卵アルブミン（ＥＡ）
は、シグマ・ケミカル・コンパニー（Ｓｉｇｍａ　Ｃｅ
ｍ１ｃａｌ　Ｃｏ、）、セント・ルイス（Ｓｔ。

Ｌｏｕｉｓ）から入手する。水酸化アルミニウムは、レ
ジス・ケミカル・コンパニー（Ｒｅｇｔｓ　Ｃｈｅ＋ｗ
ｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）、シカゴ（Ｃｈｉｃａｇｏ）
から入手する。ニマレイン酸メチセルガイド（ｍｅｔｈ
ｙｓｅｒｇｉｄｅｂｉｍａｌｅａｔｅ）はサンド・リミ
テッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｔｄ、）、バーゼル（Ｂａｓ
ｅｌ）から供給された。

チャレンジと引き続く呼吸記録は、内法２５×１５Ｘ１
０ｃｍ　（１０Ｘ６Ｘ４インチ）の透明なプラスメック
製箱の中で実施する。箱の頂部は取り除くことができ、
使用時、それは４個のクランプで板に固く固定し、軟ゴ
ムガスケットで気密性を保つ。チャンバーの各末端の中
心を通り、デビルビス（口ｅｖｉ　１ｂｉｓｓ）噴霧器
（Ｎａ４０）を気密シールを通して挿入し、箱の各末端
には出口も設ける。

フレイシュ（Ｆｌｅｉｓｃｈ）ＮａＯＯＯＯニューモタ
コグラフを箱の一端に挿入してグラス（Ｇｒａｓｓ）容
積式圧力変換器（ＰＴ５−Ａ）に接続し、次いで前記変
換器を適当なカップラーによりベックマン・タイプ・Ｒ
−ダイノブラフ（Ｂｅｃｋｉ＋ａｎ　Ｔｙｐｅ　ＲＤｙ
ｎｏｇｒａｐｈ）に接続する。抗原をエーロゾル化する
′間に出口を開き、ニューモタコグラフをチャンバーか
ら分離する。出口を閉じ、ニューモタコグラフとチャン
バーを、呼吸パターンを記録する間接続する。チャレン
ジのため、食塩水中抗原の３％溶液の２ｄを各噴霧器中
に置き、エーロゾルを小さいボッター（Ｐｏｔｔｅｒ）
膜ポンプを０．７ｋｇ／ｃ＋ｆｌ（１０ｐｓｉ）の圧力
と８ｊｌ！／分の流速で作動させながら、それから空気
と共に発生させる。

ラットを食塩水中１■のＥＡと２００■の水酸化アルミ
ニウムを含む懸濁液のｌｌｌ１１を皮下注射することに
より感作する。それらは感作後１２日と２４日の間に使
用する。応答のセロトニン成分を除去するため、ラット
をエーロゾルチャレンジの５分前に、３．０μｇ　ｍ／
ｋｇのメチセルガイドで静脈注射により前処理する。次
いでラットを食塩水中３％ＥＡのエーロゾルに正確に１
分間さらし、次いでそれらの呼吸プロファイルを更に３
０分間記録する。連続的呼吸困難の持続を呼吸記録から
測定する。

化合物は一般に経口的にチャレンジ前１〜４時間に、又
は静脈内にチャレンジ前２分に投与する。

それらは食塩水又は１％メトセルに溶解するか、又は１
％メトセルに懸濁する。投与量は１ｍ／ｋｇ（静脈内）
又は１０ｄ／ｋｇ（経口）である。経口処理前ラットは
一晩絶食させる。活性は、賦形剤処理対照群と比較した
場合の、呼吸困難の症候の持続を減少させる能力の点か
ら求められる。通常化合物は一連の投与量で評価しＥＤ
、。が決定される。これは症候の持続を５０％阻害する
投与量（ｍｇ／ｋｇ）と定義される。

式Ｉの化合物のロイコトリエンの生合成を阻害する能力
は、それらを人間被検者におけるロイコトリエンにより
誘発される症候を抑制するために有用なものとする。こ
のロイコトリエンの哺乳動物生合成の阻害は、化合物と
その医薬組成物が哺乳動物、特に人間におけるｌ）喘息
のような疾病を含む肺の状態、２）アレルギー性鼻炎、
接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー及び
アレルギー性反応、３）関節炎、又は炎症性腸疾患のよ
うな炎症、４）疼痛、５）乾唐等皮膚の状態、及び６）
アンギナ、エンドトキシンなどのような心臓血管の状態
の治療、予防、又は改善に有用であること、及び化合物
が細胞保護剤であることを示している。

化合物の細胞保護活性は、動物と人間の両方で、消化管
粘膜の強い刺激薬の有害な作用、例えばアスピリン又は
インドメタシンの潰瘍原性作用に対する抵抗性の増加を
注目することにより観察することができる。消化管に対
する非ステロイド性抗炎症薬の影響を少なくすることの
外に、細胞保護化合物は強酸、強塩基、エタノール、高
張性塩類溶液などの経口投与により誘発される胃障害を
防御することが動物実験により示されている。

２つの検定法を細胞保護活性の測定により使用すること
ができる。これらの検定法は（Ａ）エタノール誘発障害
検定法及び（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍検定法であり
、欧州特許第１４０，６８４号に記述されている。

式ｒの化合物の予防的又は治療的投与量の範囲は、もち
ろん治療される症状の重篤度の性質、個別の式■の化合
物及びその投与径路により変動する。又、それは個々の
患者の年齢、体重及び反応により変動する。一般に、抗
喘息、抗アレルギー又は抗炎症用途及び一般に細胞保護
以外の用途のための毎日の投与量の範囲は、単一又は分
割投与で、哺乳動物の体重眩光たり約０．００１■ない
し約１００■、好ましくはｋｇ当たり０．Ｏ１■ないし
約１０＋ｎｇ、最も好ましくはｋｇ当たり０．１ないし
１■の範囲にある。一方、ある場合には、これらの制限
を超える投与量を使用することが必要の場合もある。

静脈内投与のための組成物を使用する場合、抗喘息、抗
炎症又は抗アレルギー用途に適当な投与量の範囲は、１
日当たり体重ｋｇ当たり式Ｉの化合物の約０　、０．０
１■ないし約１０■（好ましくは０．０１■ないし約１
■）であり、細胞保護用途のためには、１日当たり体重
ｋｇ当たり式Ｉの化合物の約０．１■ないし約１００■
（好ましくは約１■ないし約１００ｍｇ及びより好まし
くは約１■ないし約１０■）である。

経口用組成物を使用する場合、抗喘息、抗炎症又は抗ア
レルギー用途のための適当な投与量の範囲は、例えば１
日当たり体重上当たり式Ｉの化合物の約０．０１■ない
し約１００■、好ましくはｋｇ当たり約０．１■ないし
約１０■であり、細胞保護用途のためには、１日当たり
体重ｋｇ当たり式■の化合物の０．１■ないし約１００
■（好ましくは約１■ないし約１００■、及びより好ま
しくは約１０■ないし約１００■）である。

目の疾病の治療のためには、受容可能な眼科用処方中、
式■の化合物の０．００１〜１重景％の溶液又は懸濁液
を含む目投与用眼科用製剤を使用することができる。

細胞保護剤として使用する式Ｉの化合物の正確な量は、
特にそれが損害を受けた細胞を直すために投与するか、
又は将来の損傷を避けるために投与するか、及び損傷を
受けた細胞（例えば消化管潰瘍化対腎検死）の性質及び
原因薬の性質に依存する。将来の損傷を避けるために式
■の化合物を使用する例は、単独ではそのような損傷を
起こす恐れのある非ステロイド性抗炎症薬（例えばイン
ドメタシン）と式Ｉの化合物との共同投与である。

そのような用途のために、式Ｉの化合物はＮ５ＡＩＤの
投与前３０分から投与後３０分までに投与する。好まし
くはＮ５ＡＩ　Ｄの前又は同時に投与する（例えば配合
投与形態で）。

本発明の化合物の有効投与量を、哺乳動物特に人間に与
えるためには、任意の適当な投与径路を使用することが
できる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、
鼻などを使用することができる。投与形態は錠剤、トロ
ーチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル、クリーム、軟
膏、エーロゾルなどを含む。

本発明の医薬組成物は、活性成分として式■の化合物、
又はその医薬的に受容可能な塩から成り、又医薬的に受
容苛能な担体及び任意に他の治療成分を含むこともでき
る。用語「医薬的に受容可能な塩」は、無機塩基又は酸
、及び有機塩基又は酸を含む医薬的に受容可能な無毒の
塩基、又は酸から作る塩を指す。

組成物は経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、及
び静脈内を含む）、目（眼科用）、肺（鼻又は口腔吸入
）、又は鼻投与に適した組成物を含み、所与の場合の最
も適当な径路は治療される状態の性質と、重篤度及び活
性成分の性質に依存する。それらは製剤技術分野の任意
の公知の方法により製造することができる単位投与形態
で好便に与えることができる。

吸入による投与のためには、本発明の化合物は、加圧容
器又は噴霧器から供給されるエーロゾル・スプレーの形
態で好便に与えられる。化合物は処方することができる
粉末として与えることもでき、粉末組成物は通気粉末吸
入装置により吸入することができる。好ましい吸入用供
給装置は秤量吸入（ＭＤＩ）エーロゾルであり、これは
フルオロカーボン又は炭化水素のような適当な推進薬中
の化合物Ｉの懸濁液又は溶液として処方することができ
る。

適当な化合物Ｉの局所用処方は経皮装置、エーロゾル、
クリーム、軟膏、ローション、撒布用粉末などを含む。

実際に使用する場合、式Ｉの化合物は、活性成分として
通常の医薬調合技術により医薬的担体と緊密な混合物と
して組み合わせることができる。

担体は投与、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）投
与に望ましい製剤の形態により広範囲の種類を選ぶこと
ができる。経口投与形態用組成物を製造する場合、任意
の通常の医薬的媒質、例えば水、グリコール、油脂、ア
ルコール、香味剤、防腐剤：着色剤などを懸濁液、エリ
キシル及び溶液のような経口用液体製剤に、又は澱粉、
砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、
結合剤、崩壊剤などのような担体を粉末、カプセル及び
錠剤のような経口用固体製剤に使用することができ、経
口用固体製剤は液体製剤より好ましい。

投与が容易なことから、錠剤とカプセルは最も有利な経
口用単位投与形態であり、いずれの場合も固体医薬用担
体が明らかに使用される。所望により錠剤は、標準の水
性又は非水性技術によりコーティングすることができる
。

上述の通常の投与形態の外に、式Ｉの化合物は米国特許
第３，８４５，７７０号、第３．９１６．８９９号、第
３，５３６，８０９号、第３．５９８．１２３号、第３
．６３０，２００号及び第４．００８．７１９号に記述
されたような徐放性手段及び／又は供給装置により投与
することもでき、前記文献は参考としてここに組み入れ
る。

経口投与に適した本発明の医薬組成物は、予め決められ
た量の活性成分を含むカプセル、カシェ−又は錠剤のよ
うな別々の単位として、粉末又は顆粒として、もしくは
水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョン又は油中
水型液体エマルジョン中の溶液、又は懸濁液として与え
ることができる。そのような組成物は任意の製剤方法で
製造することができるが、すべての方法は活性成分を１
つ又は複数の必要な成分から構成される担体と配合する
工程を含む。一般に、組成物は活性成分を液体担体又は
微粉砕した固体担体、又は両方と均−且つ緊密に混合し
、次いで必要により生産物を所望の形態に成形すること
により製造される。例えば、錠剤は、任意に１つ又は複
数の補助成分と共に圧縮又は成形により製造することが
できる。

圧縮した錠剤は適当な機械で、任意に結合剤、滑沢剤、
不活性の希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合した粉末
、又は顆粒のような自由流動形態の活性成分を圧縮する
ことにより製造することができる。成形した錠剤は適当
な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化した化合
物の混合物を成形することにより製造することができる
。所望により、各錠剤は活性成分の約２．５■ないし約
５００■を含有し、各カシェ−又はカプセルは活性成分
の約２．５ないし約５００　ｍｇを含む。

次の表は代表的な式■の化合物の医薬投与形態の例であ
る。　　　′ ン゛・　懸’？　　ＩＭ）　　　　　　亙Ｚ風式Ｉの化
合物　　　　　　　　　　　　１０メチルセルロース　
　　　　　　　　　　５．０ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）　
８０　　　　　　　　　０．５ベンジルアルコール　　
　　　　　　　　９．０塩化ベンザルコニウム　　　　
　　　　１．０注射用水で全液量゛を１戚とする。

１！Ｊ！ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　亙Ｚ掟剋
弐■の化合物　　　　　　　　　　　　２５微結晶性セ
ルロース　　　　　　　　　４１５プロピトン（Ｐｒｏ
ｖｉｄｏｎｅ）　　　　　　　　１４．０予め糊化した
澱粉　　　　　　　　　　４３．５ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　２．５カプセル　　　　　　　　
　　　亙Ｚ左１立水弐Ｉの化合物　　　　　　　　　　
　　２５乳糖粉末　　　　　　　　　　　　　５７３．
５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１．５エー
ロゾル　　　　　　　　　　　小丘１に■式■の化合物
　　　　　　　　　　　　２４■レシチン、ＮＦリキッ
ド・ コンセントレート　　　　　　　　　　　１．２ｍｇト
リクロロフルオロメタン、ＮＦ　　　　　４．０２５ｇ
ｍジクロロジフルオロメタン、Ｎ　Ｆ　　　　Ｌ２．１
５ｇｌ１１第１表に本発明を代表する化合物を示す。

第１ ＾ ｂ 実施例　　Ｒ’　　　　　　　　　　　　ＡＩ　　　　
Ｈ−（ＣＨ２）　３Ｐｈ ２　　　　Ｈ−（ＣＨｚ）　ｚＰｈ ３　　　　ＩＩ　　　　　　　　　−（ＣＨｚ）　ｚＰ
ｈ４　　　　ＩＩ　　　　　　　　　−（ＣＨｚ）　ｚ
Ｐｈ５　　　　Ｈ−（ＣＨｚ）　５Ｐｈ ６　　　　Ｈ−（ＣＨｚ）　１Ｐｈ ７　　　　Ｈ−（ＣＨ２）　ｚＰｈ ８　　　　Ｈ−（ＣＨＩ）　ｚＰｈ 、　　９　　　７−Ｆ　　　　　　　　−（ｃｕｔ）３
ｐｈ１０　　　７−Ｆ　　　　　　　　−（ＣＨｚ）　
５Ｐｈ１１　　　５−ＣＦ２　　　　　　−　（ＣＨｚ
）　５Ｐｈ１２　　　　Ｈ−（ＣＨｚ）　ｘｃｈＨａ−
４−Ｃ１１３Ｈ−（ＣＨｚ）　ｚＰｈ １４　　　　Ｈ−（ＣＨｚ）　ｚＰｈ １５　　　　Ｈ−（ＣＥＩり　５Ｐｈ １５　　　　Ｈ−（ＣＨｚ）ｚＰｈ １６　　　４−ＣＨ３−（ＣＬ）　ｚＰｈ１６　　　６
−ＣＨ３−（ＣＨｚ）　５Ｐｈ１６　　　８−ＣＨｓ　
　　　　　　−（ＣＨり　５ＰｈＢ　　　　　　　　　
　　　　　　Ｒ３−３ＣＨ，Ｃ（０）ＯＨＨ −Ｓ（ＣＨｚ）　ｚｃ（０）ＯＨＨ −Ｓ’ＣＨｔｃ　（０）　ＯＣＨ２Ｈ −ＳＣＨｚＣ（０）ＯＨＨ −Ｓ（ＣＴｏ）　ｔｃ（０）ＮＨｚ　　　　　　　　Ｈ
−５（ＣＨｚ）　ｇｃ（０）Ｎ（ＣＨ＋）　ｚ　　　　
　　Ｈ−ＳＣＨｚＣ（ＣＨｓ）　ｔｃ（０）ＯＨＨ−Ｓ
Ｃ（ＣＴｏ）　ｚｃＨｔｃ（０）ＯＨ’　　　　　Ｈ−
ＳＣＨＩＣ（０）ＯＣＲｌ　　　　　　　　　　Ｈ−３
ＣＩｈＣ（０）ＯＨｌｌ −５ＣＨｚＣ（０）０）Ｉ　　　　　　　　　　　　Ｈ
−ＳＣＨＩＣ（０）ＯＨＨ −３ＣＨｚＣ（０）ＯＨＨ −３ＣＨｚＣ（０）ＯＨ３−１ −０（ＣＨｚ）ｘｃ（０）ＯＨＨ −０（ＣＩり３Ｃ（０）ＯＨＨ −ＳＣＨｚＣ（０）ＯＨＨ −ＳＣＨｔＣ（０）ＯＨＨ −３ＣＨＩＣ（０）ＯＨＨ Ｒ’　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ１６　
　　　６−ＣＦ＊　　　　　　　　　　−（Ｃ）１り　
５Ｐｈ１６　　　　６−ＣＩ（ＣＨｓ）ｚ　　　　　　
　−（ＣＨｚ）ｚＰｈ１６　　　　６−ＯＣＨｚ　　　
　　　　　　　−（ＣＨｚ）　５Ｐｈ１６　　　　７−
Ｃ１−（ＣＨｚ）　：＋Ｐｈ１６　　　　６−Ｆ　　　
　　　　　　　　　−（ＣＨｔ）ｚＰｈ１７　　　　　
Ｈ−（Ｃ１ｈ）　３Ｃ６Ｈ４−４−Ｃ１２１７Ｈ−（Ｃ
Ｈｚ）　５ｃＪ４−２−Ｃｆ１７　　　　　Ｈ−（ＣＨ
ｚ）　３Ｃ＆Ｈ４−３−Ｃ１１７Ｈ−（ＣＨｔ）２Ｃ＆
Ｈ４−４−５ＣＨ８１１７Ｈ−（ＣＨｇ）　５ｃｉＨｎ
−４−Ｂｒ１７　　　　　Ｈ−（ＣＨｚ）　＊ＣｂＨａ
−４−Ｆ１７　　　　　Ｈ−（ＣＨｔ）　ｚｃＪｎ−４
−ＣＨ３１７Ｈ−（ＣＨり３Ｃ，Ｈ，−４−１ １７Ｈ−（ＣＨｚ）ｓｃＪ４−４−ＯＣＨｓ１８　　　
　　Ｈ−（ＣＨｚ）ｓｃｂＨａ−４−ＣＦｓ１８　　　
　　Ｈ−（ＣＨｚ）　３ＣａＨａ−４−５ＣＨｓ１８　
　　　　Ｈ−（ＣＩ（りｊＣ６Ｈ４，４−Ｒ１８Ｈ−（
Ｃ１ｈ）ｓｃＪ４−４−ＳＣＨ＊１８　　　　　Ｈ−（
ＣＨｚ）　５ｃｈＨ４−４−ＢｒＢ　　　　　　　　　
　　　　　　　Ｒ３−５ＣＨｚＣ（０）ＯＨＨ −５ＣＴｏＣ（０）ＯＨＨ −３ＣＨＩＣ（０）ＯＨＨ −５ＣＨ，Ｃ（０）ＯＨＨ −ＳＣＩＩｔＣ（０）（ｉＨＨ −５ＧＨｚＣ（０）ＯＨＨ −３ＣＨ，Ｃ（０）ＯＨＨ −３ＣＨｚ、Ｃ（０）ＯＨＨ −ＳＣＨＩＣ（０）ＯＨＨ −５ＧＨｚＣ（０）ＯＨＨ −５ＣＴｏＣ（０）ＯＨＨ −ＳＣＨＩＣ（０）ＯＨＨ −ＳＣＨｔＣ（０）ＯＨＨ −５ＣＨＩＣ（０）ＯＨＨ −ＳＣＨｚＣ（０）ＯＨＨ −５ＣＨ（Ｃ）１３）Ｃ（０）ＯＨＨ −Ｓ（ＣＨｚ）ｔｃ（０）ＯＨＨ −Ｓ（ＣＬ）ｚｃ（０）ＯＨＨ −Ｓ（ＣＩりｚｃ（０）ＯＨＨ ＲＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ１８　　
　　　ＩＣ−（ＣＨ２）　３Ｃ，Ｈ，−４−Ｃｆｆ１８
　　　　　＋１　　　　　　　　　　　−（Ｃ１１□）
３ｃＪ−４−ＣＦ：＋１８　　　　８　　　　　　　　
　　　−（ＣＩ＋□）：＋ＣｂＨａ−４−Ｆ１８　　　
　　ｔ（−（Ｃ１１２）　１ｃＪ４−４−ＳＣ１１３１
８Ｈ−（ＣＨｚ）　５ｃｂＨａ−４４ｒ１８　　　　１
１　　　　　　　　　　　−　（ＣＩｌｚ）　ｊＣ６Ｈ
４−４−ＣＦ３１８　　　　　Ｈ−（ＣＨｉ）　＊Ｃｂ
Ｈａ−４−Ｆ１８　　　　　Ｈ−（ＣＬ）　５ｃｂＨａ
−４−５ＣＨｘ１８　　　　　Ｈ−（ＣＨｚ）　：＋Ｃ
Ｊａ−４−Ｂｒ１８　　　　　Ｈ−（ＣＨＩ）　３Ｃ＆
Ｈ４−４−Ｃｊ！１８　　　　　Ｈ−（ＣＨｚ）　ｘｃ
ｂＨａ−４−Ｃ１１８５−ＣＩ　（ＣＨ３）　ｚ　　　
　　　−（ＣＨｚ）　：＋Ｐｈ１８　　　　６−ＯＣＨ
３−（ＣＨｚ）３Ｐｈ１８　　　　６−ＯＣＨ３−（Ｃ
Ｉｌｉ）　１Ｐｈ１８　　　　６−Ｆ　　　　　　　　
　　−（ＣＨｚ）　５Ｐｈ１９　　　　　Ｈ−（ＣＨｚ
）　ｚＰｈ１９　　　　　Ｈ−（ＣＨｚ）　１Ｐｈ１９
　　　　　Ｈ−（ｃｔ＋ｚ）ツｐｈ２０　　　　　　　
　　Ｈ−（ＣＨｚ）コーＣＪＬ−４−ＮｉＢ　　　　　
　　　　　　　　Ｒ３ −５（Ｃｔｈ）　２Ｃ（０）ＯＨ１ｌ −ＯＣＲ２Ｃ（０）　ＯＨＨ −ＯＣＨ２Ｃ（０）　ＯＨＨ −ＯＣＨＥＣ（０）　ＯＨ）１ −ＯＣＨ２Ｃ（０）　ＯＨＨ −Ｏ（ＣＨｚ）　ＺＣ（０）ＯＨＨ −Ｏ（ＣＨｚ）　ｚｃ（０）ＯＨＨ −Ｏ（ＣＯ□）　ｚｃ　（０）　ＯＨ１ｌ−ｏ（ｃＨｚ
）　ＩＣ（０）ＯＨｌ −Ｏ（ＣＨｚ）　ｔｃ　（０）　ＯＨＨ−ＯＣＨｚＣ（
０）ＯＨＨ −Ｓ（ＣＨｚ）　ｚｃ（０）ＯＨｌｌ −５ｃＨｚｃ　（０）　ＯＨＨ −Ｓ（ＣＨｚ）　ｚｃ（０）ＯＨＨ −ＳＣＩｈＣ（０）ＯＨＨ −（ＣＨｚ）　３Ｃ（０）ＯＨＨ −（ＣＬ）ＩＣ（０）ＯＨＨ −（ＣＨりｚＣ（Ｃ）１３）ＩＣ（０）０）Ｉ　　　　
　Ｈ−Ｓ（ＣＬ）ＩＣ（０）Ｎ（ＣＨ３）ｚ　　　　　
　ＨＲ’　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ
７−Ｃ１ｌ＝Ｃｌｈ　　　　　　　　−（Ｃ）ｌｚ）　
３Ｃ６１１４−２−ＣＯＣＨ３６−Ｃ＝Ｃ−Ｃ１ｈ　　
　　　　　　−（ＣＨｚ）ｚＰｈ５−３−ＣＨａ　　　
　　　　　　−（ＣＨｚ）　：１−Ｃ６Ｈ４−３−Ｃ２
Ｈ５５−Ｓ（０）ＣＨ３−（ＣＨｇ）３Ｐｈ５−Ｓ（０
）ｚｃｔｈ　　　　　　−（ＣＨｚ）　３−ＣＪ４−３
−ＯＣｚＨｓ７−Ｎ（ＣＨ３）　ｚ　　　　　　　−（
ＣＨｚ）　５Ｐｈ８−ＣＨＯ−（ＣＨｚ）ｚＰｈ ＬＣ（０）　ＣＨ３−（ＣＨｚ）　５−ＣＪｓ−３−３
−ｎ−ＣＪｙ７−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，−（ＣＨ２）３Ｐ
ｈ６−ＣＮ　　　　　　　　　　　−（ＣＨｚ）３Ｐｈ
６−ＮＯ２−（ＣＨｚ）　、１ｌＰｈ ６−Ｎｌ　　　　　　　　　　　−（ｃｏ□）ｚＰｈＨ
−（ＣＨｚ）　３Ｐｈ Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ’−５−（ＣＨ２
）ｔｃ（０）ＯＨ２−ＣＦ：＋−３−（ＣＨｚ）ｚｃ（
０）ＯＨ３−ＣＨ：１−３−で’ｃＨア）ｚｃ（０）Ｏ
Ｈ３−ＯＣＨ：ｌ−５−（ＣＨＩ）ＺＣ（０）ＯＨ３−
Ｃｈ−Ｓ−（ＣＨ２）　２Ｃ（０）ＯＨ２−ＣＮ−３−
（ｃｕｔ）　ＺＣ（０）ＯＨ２−Ｎ３−５−（ＣＨ２）
ＩＣ（０）ＯＨ３−ＯＣＨｚ−Ｓ−（ＣＨｚ）ＩＣ（０
）ＯＨ３−ｃｐ。

−Ｓ−（ＣＨ２）　ＺＣ（０）　ＯＨ２−ＳＣＨ：ｌ−
５−（ＣＨｚ）ｚｃ（０）ＯＨ２−５（０）ＣＨ：１１
−５−（ＣりＩＣ（０）ＯＨ２−Ｃ（０）ＯＣ２Ｈ５−
５−（ＣＨｚ）ｚＣ（０）ＯＨ″　　　　　　　　２−
ＣＨ＝ＣＨ２−５−（ＣＨｚ）ｚＣ（０）ＯＨ２−５（
０）Ｊ（ＣＨ＋）ｔ本発明の化合物は、次の方法により
製造することができる。温度は摂氏である。

方汲へ ２−（ハロゲノメチル）キノリン誘導体Ｘ■は、適当な
塩基の存在下でカルボニル化合物■と縮合させて付加物
■を得る。アルデヒド■を適当な溶媒中で有機金属試薬
■と反応させてアルコールＶを得る。アルコールＶをＲ
ｈ・ｏａｔｚ又はＺｎ１ｚのようなルイス（Ｌｅｗｉｓ
）の酸の存在下で酸■と反応させて■を得る。又はアル
コールＶをルイスの酸の存在下でエステル■と反応させ
、生成するエステルを、水酸化ナトリウムのような塩基
水溶液で加水分解して■を得る。

Ｘ■　　　　　　　　　　　　−−−−匡 （ｃａ’ｚ）ｆｉ ｃｏｔｕ　　　　　　　　　　　　Ｚ　＝Ｈａ。

Ｉ　５ Ｑ＝Ｃ１，Ｂｒ 方」［Ｗ もしくは、アルデヒド■を最初に有機金属試薬■と反応
させてアルコール■を得る。アルコール■をＢＦ、・ｏ
ｅｔｔのようなルイスの酸の存在下でエステル■で処理
して付加物Ｘを得る。Ｘをに２ＣＯ３のような適当な塩
基の存在下で、２−（ハロゲノメチル）キノリン誘導体
Ｘ■と縮合させ、生成する生成物を、水酸化ナトリウム
のような塩基水溶液で加水分解して■を得る。

ＧＯ，門ｅ 功１Ｌｑ もしくは、置換されたアルデヒドＸＩをウィッチイブ（
Ｗｉ　ｔｗｉｇ）の試薬Ｘ■と反応させてオレフィンＸ
ｎｌを得る。適当な溶媒中でパラジウム炭素のような適
当な触媒を使用して、オレフィンに水素添加すると相当
するアルカンが得られ、これをメタノール中ｐ−）ルエ
ンスルホン酸を用いてアセタール交換し、　次いで生成
するジメトキシアセクールを酢酸水溶液で処理する二段
階の方法で脱保護するとアルデヒドＸＩＶを得る。アル
デヒドＸＩＶをグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬
ＸＶＩと反応させ、Ｂｕ４ＮＦで脱保護するとフェノー
ルＸ■が得られる。適当な塩基の存在下でフェノールＸ
■を２−（ハロゲノメチル）キノリンＸ■と縮合させる
と付加物Ｖが得られ、これを方法Ａにおけるように■（
又は■）と結合させて生成物ＸＶＩを得ることができる
。

方ユＮ） ＺがＣＩ＋□である化合物については、次の方法を使用
することができる。

本発明は次の実施例により更に明確にされるが、この実
施例は例証するものであってそれに限定するものではな
い。すべての温度は摂氏である。すべてのＮＭＲスペク
トルは別記せぬ限り重水素クロロホルム中で記録した。

化学シフトはテトラメチルシランからのｐｐｒｎで表わ
されている。

災施桝上 （（４−フェニル−１−（４−（２−キノリニルメトキ
シ　フェニル　ブチル　チオ 工■土　４　　　（２−キノリニルメトキシ）ベンズ−
アルー゛ヒトの１′６ ２−（クロロメチル）キノリン塩酸（１５ｇ）、４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド（８，５６ｇ　）　及ヒ無水
炭酸カリウム（２９ｇ）を含む混合物を、アセトン（３
００，ｄ）生還流下で８６時間加熱した。

室温まで冷却後、エーテル（４００ｄ）を添加し、混合
物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾燥し、
１５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロ
マトグラフにより精製した。酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶後標記化合物を得、優、ｐ、　８９〜９０’であ
った。

工程エ　４−フェニル−１−（４−（２−キノリニルメ
トキシ）フェニル）ブタノールの１ｉＨＩ＆＋ エーテル（３０ｍ）中マグネシウムひき屑（ｍａｇｎｅ
ｓｉｕｍ　ｔｕｒｎｉｎｇｓ）　　（３，４７ｇ　）の
懸濁液を、少量のエーテル（２０Ｉｎ１）中１−ブロモ
ー３−フェニルプロパン（２８，６ｇ）の溶液に添加し
た。ジブロモエタン（１００μ２）を添加して反応を開
始した。反応開始後、反応物を臭化物の添加速度を制御
することにより、おだやかな還流状態に保った。添加終
了後、混合物を更に１時間４０’に保った。冷却後、有
機金属の濃度を１．１０−フェナンスロインを指示薬と
してＴ）ｆＦ中メタノールで滴定して求めた。

０°Ｃに保つＴ）ＩＦ中工程Ｉのアルデヒド（１，３４
ｇ）の溶液に、３−フェニルプロピルマグネシウム・プ
ロミド（上から１．１ｍｏｌ当量）を滴下添加した。３
０分後反応を、２５％ＮＨ４０Ａｃ水溶液を添加して停
止した。次いで混合物を酢酸エチル（×２）で抽出し、
有機相をブライン（×２）で洗浄し、乾燥し、減圧下で
蒸発した。標記化合物を酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶化して得、ｍ、ｐ。

１１８〜１１９°であった。

工■工　（（４−フェニル−１−（４−（２−キノリニ
ルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ　　　メチルエス
テル ０°Ｃに保つジクロロメタン（２０ｍｅ）中アルコール
（１，５６ｇ）　　（工程■）とチオグリコール酸メチ
ル（４１４μりの混合物に、ＢＦ３・０Ｅｔｔ（１，１
０ｄ　）を滴下添加した。混合物を０°Ｃで１時間攪拌
し、緩衝液（ｐＨ７）に注入し、ジクロロメタンで抽出
し、有機相を乾燥し蒸発した。２０％酢酸エチル／ヘキ
サンを使用するフラッシュクロマトグラフにより標記化
合物をシロップとして得た。

’ＨＮＭＲ：　　８．３〜６．９　（ｍ、　１５Ｈ）、
　５．３７　（ｓ、　２Ｈ）。

３．９４　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１０．７）、　３．６
６　（ｓ、　３Ｈ）、　３．００　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１５）、　２．８６　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１
５）、　２．５８　（ｔ、　２Ｂ。

Ｊ＝６）、　１．９８〜１．７４　（ｍ、　２Ｈ）、　
１．７４〜１．４０　（ｍ、　２Ｈ）。

ユＪＡＮ ２０戚のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：　１　）中エステル（
工程■）の溶液に、Ｎａ０Ｈ（６ｒｎ１、ＬＭ）を添加
した。室温で１時間後、反応物をクエン酸水溶液で酸性
にし、有機相を一部分蒸発した。固体を濾別し、水で洗
浄し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して標記化合
物を得、ｍ、ｐ、　１４１〜１４３゜であった。

実施１−　　　　“ ３−（（４−フェニル−１−（４−（２−キノリニルメ
トキシ）フェニル）ブチル）チオ）プロノぐ　ン 実施例１の方法を使用し、但し工程■の一チオグリコー
ル酸メチルを、３−メルカプトプロピオン酸メチルに置
き換えて標記化合物を得、ｍ、ｐ、９７〜ｉｏｏ”であ
った。

裏胤医主 （（４−フェニル−１−（４−（２−キノリニルメトキ
シ）フェニル）ブチル）チオ）酢酸メチルエステル 実施例１の方法を使用し、但し工程■を除いて標記化合
物をシロップとして得た。

’ＨＮＭＲ：　　８．３〜６．９　（ｍ、　１５Ｈ）、
　５．３７　（ｓ、　２Ｈ）。

３．９４　（ｄｄ、　ｌｔｌ、　Ｊ＝１０．７）、　３
．６６　（ｓ、　３Ｈ）、　３．０　（ｄ。

１）１．　Ｊ＝１５）、　２．８６　（ｄ、　ＩＩ（、
Ｊ＝１５）、　２．５８　（ｔ、　２）１゜Ｊ＝６）、
　１．９８〜１．７４　（ｍ、　２Ｈ）、　１．７４〜
１．４０　（ｍ、　２Ｈ）。

実施例ｔ （（３−フェニル−１−（４−（２−キノリニルメトキ
シ　フェニル　プロピル　チオ工且土１　　　（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−フェニル−１−プロパツール ＴＨＦ　（３０ｄ）　中ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド（１，５０ｇ）の？容液に、エーテル中２−フェニル
エチルマグネシウム・プロミドの溶液（１５，２ｍｌ、
１．７Ｍ）を０°Ｃで滴下添加した。攪拌機を用いて室
温で一晩撹拌した後、緩衝液（ｐＨ７）に注入し、酢酸
エチルで抽出し、有機相を乾燥し蒸発した。標記化合物
を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して得、直接次工程
に使用した。

Ｘ；ｊｔｉＵ−（（１−（４−ヒドロキシフェニル）−
３−フェニルプロピル）チオ）酢酸メチルエステル Ｏ″Ｃに保つジクロロメタン（５ｄ）中フェノール（４
４１■）（工程Ｉ）と、チオグリコール酸メチル（１９
０μｆ）の溶液にＺｎ１ｚ　（３０ｍｇ　）を添加した
。混合物を室温で１時間攪拌し、緩衝液（ｐＨ７）に注
入し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥し蒸発し
て粗生成物を得た。このものは更に精製することなく次
工程に使用した。

二五ｌ フェノール（工程■）を、還流アセトン中に２ＣＯ３（
２９３ｍｇ）　、Ｎａｌ　　（０，１モル当り及びＣ５
ｚＣＯｚ　（０，１モル当量）の存在下で、２−（クロ
ロメチル）キノリン（３４３Ｉ１１ｇ）と共に加熱した
。

４８時間後、混合物をＣＨ２Ｃｊ！□で希釈し、濾過し
、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、
水で洗浄し、乾燥し蒸発した。フラッシュクロマトグラ
フ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によりエステルを油
状物として得た。

工程■ エステル（工程■）を１　：　ＩＭｅＯＨ／ＴＨＦ　（
５ｄ）中ＮａＯＨ（１，１モル当量、ＩＭ）で、室温で
１時間加水分解した。混合物をクエン酸水溶液で酸性に
した後、揮発性有機物を除き、残留物を酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して標記化
合物を得、ｍ、ｐ、　１１７〜１１８゜であった。

災隻、ｆＬＬ ３−（（４−フェニル−１−（４−（２−キノリニルメ
トキシ）フェニル）ブチル）チオ）プロパンアミ゛ ０°Ｃに保つＣＩＩｚＣｊ！　ｔ　　（３ｍ）とＣＨｚ
ＣＮ　　（Ｉ　Ｉｎｌ１）中、実施例２の標記酸（２０
０■）の溶液にＥｔＪ（１２０Ｉｌ／り、次いでヨウ化
２−クロロ−メチルピリジニウム（２２０■）を添加し
た。０°Ｃで７５分間攪拌後、過剰のＮＨ３をゆっくり
混合物中にバブリングし、反応物を室温で１２時間攪拌
した。次いで酢酸エチルで希釈し、Ｎ）＋４０ＡＣ水溶
液（×２）とブラインで順次洗浄した。乾燥後、有機溶
液を濃縮し、残留物をシリカカラム上で精製して標記化
合物を得た。

’ＨＮＭＲ：δ８．３５　（ｄ、　ＬＨ，９１１ｚ）、
　８．１〜７．０（ｍ、　１４Ｈ）、　　６．６〜６．
８　（ｂｒ、　ＬＨ，ＮＨ）、　　６．１〜６．３（ｂ
ｒ、　１８．　ＮＨ）、　５．３５　（ｓ＋　２８）、
　３．９　（ｔ、　ＩＨ）。

２．６５〜２．２５　（ｍｔ　６Ｈ）、　　２．０〜１
．５　（ｍ、　４Ｈ）。

１施握旦 Ｎ、　Ｎ−ジメチル−３−（（４−フェニル−１−（４
−（２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル　チオ
　プロパンアミド 実施例１の方法を使用し、但し工程■のチオグリコール
酸メチルを、Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−メルカプトプロパ
ンアミドに置き換え、工程■の加水分解工程を除いて、
標記化合物をシロップとして得た。

’ＨＮＭＲ：　　８．２０　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９）、
　８．１０　（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝９）、　８．８６〜７．５０　（ｍ、　４Ｈ）、　
７．２８〜７．０６　（ｍ、　？＋１）。

６．９８　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝１０）、　５．３７　（
ｓ、　２Ｈ）、　３．７６　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝６．８）、　２．８８　（ｓ、　３Ｈ）、　
２．８４　（ｓ、　３１１）、　２．７０〜２．４５　
（ａ＋、　４１１）、　２．４０〜２．３０　（ｍ、　
２Ｈ）、　　２．０〜１．７５　（ｍ、　２Ｈ）、　１
．７５〜１．４０　（ｍ、　２Ｈ）。

次淘１１ＬＬ ２．２−ジメチル−３−（（４−フェニル−１−（４−
（２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル　チオ　
プロパン 実施例１の方法を使用し、但し工程■のチオグリコール
酸メチルを、２，２−ジメチル−３−メルカプトプロパ
ン酸に置き換え、工程■の加水分解工程を除いて、標記
化合物を３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上
クロマトグラフによりシロップとして得た。

１）ＩＮＭＲ：ｉ、２１　（ｄ、　ＩＩ（、Ｊ、９）、
　８．１２　（ｄ、　ＬＨ。

Ｊ＝９）、　７．９０〜７．５０　（ｓ、　４Ｈ’）、
　７．３０〜７．０（層、７Ｈ）。

６．９５　（ｄ、　２８．　Ｊ＝９）、　５．３８　（
ｓ、　２８）、　３．７２　（ｔ、　ＩＨ。

Ｊ＝１０）、　２．８４　（鋼、　２Ｈ）、　２．５４
　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ・１５）。

２．４３　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−１５）、　１．９５〜１
．７０　（ｍ、　２Ｈ）、　１．７０〜１．４０　（ｍ
、　２Ｈ）、　１．１９　（ｓ、　３Ｈ）、　１．１６
　（ｓ、　３ｆｌ）。

１隻［Ｌ ３．３−ジメチル−３−（（４−フェニル−１−（４−
（２−４ノリニルメトキシ）フェニル）ブチル　チオ　
プロパン 実施例７の方法を使用し、但し工程■の２，２−ジメチ
ルメルカブトプロパン酸を、３，３−ジメチル−３−メ
ルカプトプロパン酸で置き換え、０．３％酢酸を含む３
０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカ上クロマト
グラフにより標記化合物を得、ｍ、ｐ、　９０〜９２°
であった。

災施■主 （（１−（４−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキ
シ）フェニル）−４−フェニルブチル）チオ　　　メチ
ルエステル 実施例４の方法を使用し、但し工程Ｉの２−フェニルエ
チルマグネシウム・プロミドを、３−フェニルプロピル
マグネシウム・プロミドで、又工程■の２−（クロロメ
チル）キノリンを、７−フルオロ−２−ブロモメチルキ
ノリンで置き換え、加水分解工程（工程■）を除き、１
６％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカ上クロマト
グラフにより標記化合物を得、ｍ、ｐ、　６４〜６６°
であった。

実ｍ更 （（１−（４−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキ
シ）フェニル）−４−フェニルブチル）チオ 実施例４、工程■の方法を使用し、実施例９の標記化合
物の加水分解して標記酸を得、ｍ、ｐ、１２６〜１２８
°であった。

実１」口」− （（４−（フェニル）−１−（４−（（５−（トリフル
オロメチル）−２−キノリニル）メトキシ　フェニル　
ブチル　チオ 実施例１の方法を使用し、但し２−（クロロメチル）キ
ノリンを２−（ブロモメチル）−５−トリフルオロメチ
ルキノリンで置き換えて標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ：　　８．６　（ｄ、　ＩＩＩ）、　８．４
　（ｄ、　ＩＨ）、　８．２（ｄ、　ＩＨ）、　８．０
　（ｍ、　３Ｈ）、　７．０〜７．４　（ｎ＋、　８Ｈ
）、　５．５（ｓ、　２８）、　４．１５　（ｄｄ、　
ＩＨ）、　３．５　（ｄｄ、　２Ｈ）、　２．７　（ｔ
。

２Ｍ）、　１．９〜２．２　（ｍ、　２）１）、　１．
６〜１．９　（ｍ＋　２）１）。

実売ｌ殊工」工 （（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（２−キ
ノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ 実施例１の方法を使用し、但し３−フェニルプロピルプ
ロミドを３−（４−クロロフェニル）プロピルプロミド
で置き換えて標記化合物を得た。

元素分析（ＣｚＩＩＨｚｂＣＩ　Ｎ０３Ｓ）として計算
）：計算値　Ｃ，６８，３５；　　Ｈ，５，３３；　　
Ｎ、　２．Ｂ４：Ｓ、　６．５１；　　１７．２０ 実測値　Ｃ，６８，２１’；　　Ｈ，５，３２；　　Ｎ
、　２．８０；Ｓ、　６．８１；　　Ｃｊ２７．１２ 災且桝上主 （（５−フェニル−１−（４−（２−キノリニルメトキ
シ　フェニル　ペンチル　チオ実施例１の方法を使用し
、但し工程■の３−フェニルプロピルマグネシウム・プ
ロミドを４−フェニルブチルマグネシウム・プロミドに
置き換え、ケイ酸上のクロマトグラフにより標記化合物
を油状物として得た。

’ＨＮＭＲ：６８．２４　（ｄ、　１８．　Ｊ＝１０）
、　８．１６　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ、１０）、　　７．９０　〜７．７０　　（ｍ
、　　３Ｈ）、　　７．５６　　（ｔ、　　ＩＨ。

Ｊ＝ｌＯ）、　　７．３０〜７．０５　　（ｉ、　　７
Ｈ）、　　６．９８　　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝１０）、
　　５．２０　　（ｓ、　　２Ｈ）、　　３．９９　　
（ｄｄ、　　ｉｌｌ、　　Ｊ＝９．６）。

３．０６　　（ｄ、　　１＋１．　　Ｊ＝１５）、　　
２．９３　　（ｄ、　　１８．　　Ｊ＝１５）、　　２
．５２（ｔ、　　２１１．　　Ｊ＝７）、　　２．０〜
１．７　　（ｍ＋　　２Ｈ）、　　１．６５〜１．４８
（ｍ、　　２Ｈ）、　　１．４８〜１．２０　　（ｍ、
　　２）１）。

実Ｊｆ！１ｌＬＬ± （（４−フェニル−１−（３−ヨード−４−（２−キノ
リニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ 実施例４の方法を使用し、但し工程Ｉの２−フェニルエ
チルマグネシウム・プロミドを３−フェニルエチルプロ
ピル・プロミドで置き換え、得られる１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−４−フェニル−１−ブタノールを次の
方法でヨード化した。

すなわち、上記のフェノール（２０５■）を濃ＮＨ，Ｏ
Ｈに溶解し、−２０°Ｃに冷却し、ＫＩ、の水溶液（８
，４７ｍ、０．１Ｍ）を滴下添加した。混合物を酢酸エ
チル（×２）で抽出し、有機抽出液を、チオ硫酸ソーダ
溶液とＮＨ４Ｏ＾Ｃで順次洗浄した。有機層を乾燥し濃
縮し、更に精製することなく工程■に使用した。

標記化合物をシリカ上で精製して得た。

’ＨＮＭＲ：δ　８．２９　（ｄ、　１）１．　Ｊ＝１
０）、　８．１４　（ｄ。

１１（、Ｊ＝１０）、　７．９６　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝
９）、　７．９０〜７．７０　（ｍ。

３８）、　７．５６　（ｔ、　ＬＨ，Ｊ＝６）、　７．
３０〜７．０　（＋ｓ、　６Ｈ）。

６．８６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９）、　５．４５　（５
，２８）、　３．９６　（ｔ、　ＩＩＩ。

Ｊ＝７）、　３．０８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１′６）、
　２．９４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６）。

２．５７　（ｔ、　２１＋、　Ｊ＝７）、　２．０〜１
．７５　（ｍ、　２８）、　１．７５〜１．４０　（ｍ
、　２Ｈ） 叉施貫工１ 実施例１（工程■）のチオグリコール酸メチルヲ次のヒ
ドロキシエステル、 ３−ヒドロキシプロピオン酸メチル、 ４−ヒドロキシブタン酸メチル に置き換え、適当なルイスの酸の触媒作用（ニス・キム
（Ｓ、　Ｋｉｍ）外、ジャーナル・オプ・オルガニック
・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　（１９８７年）、５２巻、３
９１７ページ）を用いることにより相当する生成物が得
られる。

実力Ｌｉ１ａＬＬＬ 、　実施例１（工程■）の２−（クロロメチル）キノリ
ンを次のキノリン化合物、 ２−（クロロメチル）−４−メチルキノリン、２−（ク
ロロメチル）−６−メチルキノリン、２−（クロロメチ
ル）−８−メチルキノリン、２−（ブロモメチル）−６
−ドリフルオロメチノ１キノリン、 ２−（ブロモメチル）−６−イツブロビルキノリン、 ２−（ブロモメチル）−６−メドキシキノリン、２−（
ブロモメチル）−７−クロロキノリン、２−（７’ロモ
メチル）−６−フルオロキノリンに置き換えることによ
り相当する生成物が得られる。

実１ＪＬＬ１ １４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（２−キノ
リニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ ｌ　　４−＜４−クロロフェニル）−３−ブテン−１−
オールのｌｊ告 ＴＨＦ（１００ｄ）中３−（（２−メトキシ）−２−プ
ロポキシ）プロピル）トリフェニルホスホニウム・プロ
ミド（４，４，２ｇ、　１０ｍｍｏｌｅ　）の懸濁液に
、ｎ　−ＢｕＬｉ　（１，６Ｍ、６ｄ）を−７８°で添
加した。反応混合物を一７８°で３０分間攪拌ノシタ。

４−クロロベンズアルデヒド（１，４ｇ、１０ｍＭ）を
添加し、反応物を室温まで温めた。

反応混合物を緩衝液で停止し、酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチルを蒸発後、粗残召物を２５ｍ１のＴＨＦに溶
解し、５戚のＡ　ｃ　Ｏｔｌと５　ｍｌの水を添加した
。混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発した。

残留物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを蒸発した。

残留物を２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシ
ュクロマトグラフし、標記化合物をｃｉｓとｔｒａｎｓ
の異性体の混合物として得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３ＣＯＣＩｈ）　　：δ２．４
〜２．６　（ｍ、　２）１）。

３．６〜３．８　（ｍ、　２８）、　５．７〜５．８及
び６．１５　（ｍ、　２１１Ｌ６．４　（ｄｄ、　ＩＨ
）、　７．１〜７．３　（ｍ、　４１（）工程↓４−　
（４−クロロフェニル）フタノールの　”ｂ告 ＤＭＦ（５０ｄ）中アルコール（３ｇ）（工程Ｉ）に１
０％ｐａ／Ｃ（３００■）を添加した。水素を添加しく
気球）、混合物を４時間激しく攪拌した。反応混合物を
濾過し、ｌｈｏを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し
、有機抽出液を乾燥し蒸発した。残留物を４０％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフし、
標記化合物を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３ＣＯＣＩｈ）　　δ：　　１
．６〜１．８　（ｍ、　４８）　。

−２，５５（ｔ、　２１１）、　３．６　（ｍ、　２Ｈ
）、　７．０５〜７．３　（４Ｈ）工■ｌ　４　　（４
−クロロフェニル）ブタナールの一１′告 ｃ）Ｉ、Ｃｆｚ　　（２００ｄ）と４オングストローム
の分子ふるい（５ｇ）中クロロクロム酸ピリジニウム（
ＰＣＣ）（５ｇ）の懸濁液に、アルコール（２ｇ）（工
程■）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、セラ
イトを通して濾過し、蒸発した。２５％酢酸エチル／ヘ
キサンを用いるフラッシュクロマトグラフにより標記化
合物を得た。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＩｈ）　　δ　：　　１．
９　　（ｑ、　　２Ｈ）、　　２．４５（ｄｔ、　　２
Ｈ）、　　２．６５　　（ｔ、　　２Ｈ）、　　７．２
５　　（ｑ、　　４ｔｌ）、　　９．８（ｓ、１Ｂ） 工程Ｎ　４−　（ｔ−ブチルジフェニルシルオキシ）フ
゛ロモベンゼンの’ｂ゛告 Ｃ１ｈｌ□　（３００戚）中４−ブロモフェノール（１
６，４ｇ、０．１ｍｏｌｅ　）の溶液に塩化も一ブチル
ジフェニルシリル（２９ｇ、　０．１ｍｏ１．ｅ　）　
、ＥｔＪ　（２０ｇ、０．２ｍｏｌｅ　）及び４−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（Ｉｇ）を添加した。

溶液は室温で２日間攪拌し、Ｈ２Ｏ（ＩＩ！、）で停止
し、エーテル（２１）で抽出した。エーテル抽出液を乾
燥し蒸発した。５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて残留
物をフラッシュクロマトグラフし、これをそのまま次工
程に使用した。

工程Ｖ　　４−（４−クロロフェニル）−１−（４−１
−ブチルジフェニルシルオキシフェニル　）゛タノール
のＵ告 ０°に保つＴＨＦ（１０成）中アルデヒド（１，２ｇ）
　　（工程■）の溶液に、２　ｍｌの０．５Ｍグリニャ
ール試薬（ＴＨＦ中工程■の臭化物とｍｇから調製）を
添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間後ｐＨ７
緩衝液で停止し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し
蒸発した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッ
シュクロマトグラフして標記化合物を得、これをそのま
ま次工程に使用した。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ：　　１
．２　（ｓ、　９１１）、　１．７〜１．９　（ｍ、　
４Ｈ）、　２．７　（ｔ、　２１り、　４．６５　（ｍ
、　ＬＨ）。

６．８５　（ｄ、　２Ｈ）、　７．２〜７．８５　（ｍ
、　１６Ｈ）二払亘　４−　（４−（４−クロロフェニ
ル）−１−ヒドロキシブチル　フェノールのｌｌ゛吉Ｔ
ＨＦ　（１０ｄ）及び酢酸（０，３ｒａｉｌｉ中シリル
アルコール（工程Ｖ）　　（１，２ｇ）の溶液に、フッ
化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ溶液の３ｄ）を添加
した。反応混合物を２時間攪拌し、ｐＨ７の塩基で停止
し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を乾燥し蒸発した
。２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュク
ロマトグラフにより標記化合物を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ：１ｃＯｃｔ１３）　　δ　：
　　１．５５　〜１．８５　　（ｍ。

４＋１）、　　２．６〜２．７５　　（ｔ、　　３Ｈ）
、　　４．０　　（ｄ、　　ＩＨ）、　　４．５５（ｍ
、　　１！（）、　　６．７５　　（ｄ、　　２Ｈ）、
　　７．１５　〜７．３　　（ｍ、　　６１１）。

８．３０　　（ｓ、　　ＬＨ） 工程匪　（（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−ブチル　チオ　　　メチル
の＋１′告 ｃｈｃｆ　ｚ　　＜　５　ｒｎｌ）とチオグＵ　コーＡ
ｔｍメｆル（８０μり中アルコール（０，２３ｇ）　　
（工程■）の懸濁液に、Ｚｎ１ｇ　（１０ｍｇ）を添加
した。混合物を２時間攪拌し、緩衝１（ｐＨ７）を添加
した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥し蒸
発した。５％酢酸エチル／トルエンを用いるフラッシュ
クロマトグラフにより標記化合物を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ＋Ｃ０ＣＤり　　δ：　　１．
５〜１．９　（ｍ、　４Ｈ）。

２．６　（ｔ、　２Ｈ）、　３．０　（ｄｄ、　２Ｈ）
、　３．６５　（ｓ、　３Ｈ）、　４．０（ｄｄ、　１
Ｂ）、　６．８　（ｄ、　２Ｈ）、　７．１〜７．３　
（ｍ、　６１１）、　９．４（ｓ、　ＩＨ） 工■■ 実施例４、工程■と工程■の方法を使用して、工程■の
フェノールを標記化合物に変換した。この化合物は実施
例１２の化合物と同一であった。

元素分析（ＣｚｓＨｔｂＣＩ　Ｎ０３Ｓとして計算）：
計算値　Ｃ，６８，３５；　　Ｈ，５，３３：　　Ｃｌ
３．７．２１゜Ｎ、２．８５；　　Ｓ、６．５２ 実測値　Ｃ，６７，９７；　　ｏ、　５．３２：　　Ｃ
ｆｆ１．７．７１゜Ｎ、２．９７．　　Ｓ、６．６１ ４−クロロベンズアルデヒドを次のアルデヒド、２−ク
ロロベンズアルデヒド、 ３−クロロベンズアルデヒド、 ４−メチルチオベンズアルデヒド、 ４−ブロモベンズアルデヒド、 ４−フルオロベンズアルデヒド、 ４−メチルベンズアルデヒド、 ４−ヨードベンズアルデヒド、 ４−メトキシベンズアルデヒド で置き換えると相当する生成物が得られる。

実訓ｌ汁↓」− 上記の方法により、次の化合物を製造することができる
。

（（１−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル）
−４−（４−）リフルオロメチル）フェニル）ブチル）
チオ）酢酸； ２−　（（１−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェ
ニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）ブチル）
チオ）プロパン酸； ３−　（（４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−
（２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ）
プロパン酸； ３−　（（４−（４−（メチルチオ）フェニル）−１−
（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）
チオ）プロパン酸； ３−　（（４−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（
２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ）プ
ロパン酸； ３−　（（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（
２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ）プ
ロパン酸； （１−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル）−
４−（４−（トリフルオロメチル）フ工ニル）ブチルオ
キシ）酢酸； （４−（４−フルオロフェニル）ｉ−（４−（２−キノ
リニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ）酢酸； （４−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−（２−
キノリニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ）酢酸； （４−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２−キノ
リニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ）酢酸； ３−　（１−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニ
ル）−４−（４−（）リフルオロメチル）フェニル）ブ
チルオキシ）プロパン酸；３−　（４−（４−フルオロ
フェニル）−１−（４−（２−キノリニルメトキシ）フ
ェニル）ブチルオキシ）プロパン酸： ３−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）−１−（４
−（２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ
）プロパン酸； ３−　（４−（４−ブロモフェニル）　−１−（４−（
２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ）プ
ロパン酸； ３−　（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（２
−ｔ−ノリニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ）プ
ロパン酸； （４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（２−キノ
リニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ）酢酸； ３−　（（１−（４−（６−イツブロビルー２−キノリ
ニルメトキシ）フェニル）−４−フェニルブチル）チオ
）プロパン酸； （（１−（４−（６−メドキシー２−キノリニルメトキ
シ）フェニル）−４−フェニルブチル）チオ）酢酸； ３−　（（１−（４−（６−メドキシー２−キノリニル
メトキシ）フェニル）−４−フェニルブチル）チオ）プ
ロパン酸； （（１−（４−（６−フルオロ−２−キノリニルメトキ
シ）フェニル）−４−フェニルブチル）チオ）酢酸 ス淘■【Ｌｌ 方法りの方法を使用して次の化合物が製造される。

５−　（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル）−
７〜フエニルへブタン酸； ５−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル）−８
−フェニルオクタン酸；

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、ＺはＣＨ＿２、Ｏ、又はＳ；ｍは２〜４；ｎは
   １〜５；ｓは０〜３；ＥはＣＯ＿２Ｒ＾８、ＣＯ＿２Ｒ
   ＾１＾２、−ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾９、−ＣＯＮＲ＾１
   ＾０Ｒ＾１＾０、又は−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾９；Ｒ＾１、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿６アルキニル、−ＣＦ＿３、−ＯＲ＾１＾０
   、−ＳＲ＾９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾９、Ｓ（Ｏ）＿２Ｒ＾９
   、ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾０、−ＣＨＯ、−ＣＯ＿２Ｒ＾
   ８、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾１＾１、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ＾６Ｒ＾
   ６、−ＣＮ、ＮＯ＿２、Ｎ＿３、置換又は非置換フェニ
   ル、置換又は非置換Ｃ＿１〜Ｃ＿６フェニルアルキルで
   あり；Ｒ＾５はＨ、低級アルキル、又はフェニル低級ア
   ルキルであり；各々のＲ＾６は独立してＨ又は低級アル
   キルであるか、又は２つのＲ＾６は結合して３〜６原子
   の環を形成することができ；Ｒ＾７はシクロアルキル、
   又は置換又は非置換フェニルであり；Ｒ＾８はＨ、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６アルキル、−Ｒ＾７置換又は非置換フェニル
   、又は置換もしくは非置換ベンジルであり；Ｒ＾９はＣ
   Ｆ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、置換又は非置換フェ
   ニル、又はＣ＿１−Ｃ＿６フェニルアルキルであり；Ｒ
   ＾１＾０はＲ＾９、Ｈ、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾１＾
   １又は２つのＲ＾１＾０は同じ窒素に結合して、Ｏ、Ｓ
   、又はＮから選ばれる２つまでのヘテロ原子を含む５員
   又は６員の環を形成することができ；Ｒ＾１＾１はＨ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、
   Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキニル、ＣＦ＿３、非置換フェニル
   、又は非置換Ｃ＿１〜Ｃ＿６フェニルアルキルであり；
   Ｒ＾１＾２は −（ＣＨ＿２）＿３−Ｃ（Ｒ＾１＾３Ｒ＾１＾３）−（
   ＣＨ＿２）＿２−Ｒ＾１＾４又は−ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾
   １＾０Ｒ＾１＾０であり；Ｒ＾１＾３はＨ又はＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキルであり；Ｒ＾１＾４は３ないし１２の核
   炭素原子と、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１又は２の核ヘ
   テロ原子を含み、複素環中の各環は５又は６の原子から
   形成されている単環性もしくは二環性複素環、又はＥの
   プロドラッグ・エステル（すなわちＥ＝−ＣＯＯＲ＾１
   ＾２の場合）であり、前記Ｅのプロドラッグ・エステル
   はサーリ（Ｓａａｒｉ）の外、ジャーナル・オブ・メデ
   ィシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、
   ２１巻（８号）、７４６〜７５３ページ（１９７８年）
   、サカモト（Ｓａｋａｍｏｔｏ）外、ケミカル・アンド
   ・ファーマシューティカル・ビュリタン（Ｃｈｅｍ．Ｐ
   ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、３２巻（６号）、２２４１〜
   ２２４８ページ（１９８４年）、及びバンドガード （Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）外、ジャーナル・オブ・メディ
   シナル・ケミストリー、３０巻（３号）、 ４５１〜４５４ページ（１９８７年）に記載されている
   ようなエステルを含むものであり；Ｒ＾１＾５はＣ＿１
   〜Ｃ＿３アルキル、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｎ＿３、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿３アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、
   又はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルカルボニルであり；Ｒ＾１
   ＾６はＨ又はＲ＾１＾５である。）の化合物及びその医
   薬的に受容可能な塩。２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ の請求項１記載の化合物。 ３、式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ （式中、置換基は ▲数式、化学式、表等があります▼ である。）の請求項１記載の化合物。 ４、（（４−フェニル−１−（４−（２−キノリニルメ
   トキシ）フェニル）ブチル）チオ）酢酸； ３−（（４−フェニル−１−（４−（２−キノリニルメ
   トキシ）フェニル）ブチル）チオ）プロパン酸； （（４−フェニル−１−（４−（２−キノリニルメトキ
   シ）フェニル）ブチル）チオ）酢酸メチルエステル； （（３−フェニル−１−（４−（２−キノリニルメトキ
   シ）フェニル）プロピル）チオ）酢酸； ３−（（４−フェニル−１−（４−（２−キノリニルメ
   トキシ）フェニル）ブチル）チオ）プロパンアミド； Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（４−フェニル−１−（４−
   （２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ）
   プロパンアミド； ２，２−ジメチル−３−（（４−フェニル−１−（４−
   （２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ）
   プロパン酸； ３，３−ジメチル−３−（（４−フェニル−１−（４−
   （２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ）
   プロパン酸； （（１−（４−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキ
   シ）フェニル）−４−フェニルブチル）チオ）酢酸メチ
   ルエステル； （（１−（４−（７−フルオロ−２−キノリニルメトキ
   シ）フェニル）−４−フェニルブチル）チオ）酢酸； （（４−（フェニル）−１−（４−（（５−（トリフル
   オロメチル）−２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブ
   チル）チオ）酢酸；（（４−（４−クロロフェニル）−
   １− （４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）
   チオ）酢酸； （（５−フェニル−１−（４−（２−キノリニルメトキ
   シ）フェニル）ペンチル）チオ）酢酸； （（４−フェニル−１−（３−ヨード−４−（２−キノ
   リニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ）酢酸； （（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（２−キ
   ノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ）酢酸； （（１−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル）
   −４−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）
   チオ）酢酸； ２−（（１−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニ
   ル）−４−（４−メチルチオ）フェニル）ブチル）チオ
   ）プロパン酸； ３−（（４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（
   ２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ）プ
   ロパン酸； ３−（（４−（４−（メチルチオ）フェニル）−１−（
   ４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）チ
   オ）プロパン酸； ３−（（４−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２
   −キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ）プロ
   パン酸； ３−（（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（２
   −キノリニルメトキシ）フェニル）ブチル）チオ）プロ
   パン酸； （１−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル）−
   ４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルオ
   キシ）酢酸； （４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（２−キ
   ノリニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ）酢酸； （４−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−（２−
   キノリニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ）酢酸； （４−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２−キノ
   リニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ）酢酸； ３−（１−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル
   ）−４−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ブチル
   オキシ）プロパン酸； ３−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（２
   −キノリニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ）プロ
   パン酸； ３−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）−１−（４
   −（２−キノリニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ
   ）プロパン酸； ３−（４−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２−
   キノリニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ）プロパ
   ン酸； ３−（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（２−
   キノリニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ）プロパ
   ン酸； （４−（４−クロロフェニル）−１−（４−（２−キノ
   リニルメトキシ）フェニル）ブチルオキシ）酢酸； ３−（（１−（４−（６−イソプロピル−２−キノリニ
   ルメトキシ）フェニル）−４−フェニルブチル）チオ）
   プロパン酸； （（１−（４−（６−メトキシ−２−キノリニルメトキ
   シ）フェニル）−４−フェニルブチル）チオ）酢酸； ３−（（１−（４−（６−メトキシ−２−キノリニルメ
   トキシ）フェニル）−４−フェニルブチル）チオ）プロ
   パン酸； （（１−（４−（６−フルオロ−２−キノリニルメトキ
   シ）フェニル）−４−フェニルブチル）チオ）酢酸； ５−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル）−７
   −フェニルヘプタン酸； ５−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル）−８
   −フェニルオクタン酸；及び ２−メチル−５−（４−（２−キノリニルメトキシ）フ
   ェニル）−８−フェニルオクタン酸の請求項１記載の化
   合物。 ５、請求項１記載の化合物の治療的有効量及び医薬的に
   受容可能な担体とを含む医薬組成物。 ６、非ステロイド性抗炎症剤、末梢鎮痛剤、シクロオキ
   シゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗物質、ロイコト
   リエン生合成阻害剤、 Ｈ＿２受容体拮抗物質、抗ヒスタミン剤、プロスタグラ
   ンジン拮抗物質、トロンボキサン拮抗物質、トロンボキ
   サン合成酵素阻害剤、及びＡＣＥ拮抗物質より成る群よ
   り選ばれる第二次活性成分を更に含む請求項５記載の医
   薬組成物。 ７、請求項１記載の化合物の第二次活性成分に対する重
   量比が、約１０００：１ないし１：１０００の範囲にわ
   たる請求項６記載の化合物。 ８、請求項１記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与す
   ることを含む哺乳動物におけるＳＲＳ−Ａ又はロイコト
   リエンの合成、作用、又は放出の予防方法。 ９、請求項１記載の化合物の治療的有効量を、喘息の治
   療を必要とする哺乳動物に投与することを含む哺乳動物
   における喘息の治療方法。 １０、請求項１記載の化合物の治療的有効量を、目の炎
   症性疾病の治療を必要とする哺乳動物に投与することを
   含む哺乳動物における目の炎症性疾病の治療方法。