JPH01168668A - ピリジルスチレンジアルカン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエン類及びそれらの生物学的活性、特に様々
な疾患状態及び症状におけるそれらの役割については、
既に開示済みである。例えば、参考のため本明細書に組
込まれる米国特許第４．６８３，３２５号（１９８７年
７月２８日付）明細書参照。

いくつかの種類の化合物は哺乳動物、特にヒトにおいて
ロイコトリエン類の作用に拮抗しうる能力を示す。例え
ば、英国特許第２．０５８．７８５号及び第２．０９４
，３０１号明細書；並びに、欧州特許第５６．１７２号
、第６１．８００号及び第６８．７３９号明細書参照。

欧州特許第１１０，４０５号（１９８４年６月１３日付
）明細書は抗炎症性及び抗アレルギー性置換ベンゼン類
について記載しているが、これらはロイコトリエン阻害
剤、即ち５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤であること
が開示されている。

本発明は、ロイコトリエン及びＳＲＳ−Ａ拮抗剤又はロ
イコトリエン生合成阻害剤としての活性を有する化合物
、それらの製造方法、それらの製造に際して有用な中間
体、並びに哺乳動物（特に、ヒト）においてこれらの化
合物を用いるための方法及び医薬処方に関する。

ロイコトリエン拮抗剤又は生合成阻害剤としてのそれら
の活性のおかげで、本発明の化合物は抗喘息、抗アレル
ギー及び抗炎症剤として有用であり、しかもアレルギー
性鼻炎及び慢性気管支炎の治療に際して及び乾廖及びア
トピー性湿疹のような皮膚疾患の改善のためにも有用で
ある。これらの化合物は、心血管及び血管系におけるロ
イコトリエン類の病理作用、例えばアンギナを生じるよ
うな作用に拮抗又はそれを阻害させるためにも用いられ
る。本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎をはじめと
する眼炎症及びアレルギー疾患の治療に際しても有用で
ある。化合物は細胞保護剤としても有用である。

以上のように、本発明の化合物は、びらん性胃炎；びら
ん性食道炎；炎症性腸疾患；エタノール起因性出血性び
らん；肝虚血；肝臓；膵臓；腎臓又は心筋組織の毒性剤
起因性障害又ｃ４壊死；　ＣＣＡ　４及びＤ−ガラクト
サミンのような肝毒性剤に起因する肝実質組織障害；虚
血性腎不全；疾患性肝障害；胆汁酸塩起因性膵臓又は胃
障害；外傷性又はストレス性細胞障害；並びにグリセロ
ール起因性腎不全のような哺乳動物（特に、ヒト）の疾
患状態を治療又は予防するために用いることができる。

本発明の化合物は下記式Ｉによって最も良く理解される
： 〔上記式中： Ｒ１はＨ１ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃｚ　　Ｃ
ａアルケニル、Ｃｚ　　Ｃｓアルキニル、−ＣＦｌ、−
ＳＲ”、−５（０）Ｒ”　、−５（０）、Ｒ”、−ＮＲ
’Ｒ３、−〇Ｒ３、−ＣＯＯＲ３、−（ＣｍＯ）Ｒ３、
−Ｃ（ＯＨ）Ｒ”Ｒ”、−ＣＮ、　　　−Ｎｏ□、−Ｎ
３　、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置
換ベンジル、置換もしくは非置換２−フェネチル又は置
換もしくは非置換ピリジルである； ＲＺはＣｔ　　Ｃｍアルキル、Ｃｚ　−Ｃｖｌア）Ｌｔ
　’ｆ　ニー　７Ｌ／、Ｃｚ−Ｃ，アルキニル、−ＣＦ
、、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換
ベンジル又は置換もしくは非置換２−フェネチルである
；Ｒ３はＨ又はＲ１である； Ｒ４はＨ１ハロゲン、−Ｎｏ□、−ＣＮ　、−０Ｒ３、
−ＳＲＳ、ＮＲ’Ｒ３又はＣｔ　　Ｃｍアルキルである
；ＣＲ３Ｒ’は天然アミノ酸基であってもよい；Ｒ５は
Ｈ１ハロゲン、−ＮＯｘ、　−Ｎ３、−ＣＮ　、　−３
Ｒ”、−ＮＲ３Ｒ”、−〇Ｒ３、Ｃｔ　　Ｃｓアルキル
又は−（Ｃｍ０）Ｒ３である； Ｒ６は−（ＣＨＩ）ｓ−Ｃ（Ｒ’Ｒ’）−（Ｃ）Ｉｆ）
ｓ−Ｒ”又は−ＣＨ，Ｃ０ＮＲ”Ｒ”である； Ｒ７はＨ又はＣ，−Ｃ，アルキルである；Ｒ１１はＡ）
核炭素原子３〜１２及びＮ、ＳもしくはＯから選択され
る核へテロ原子１もしくは２を有しかつヘテロ環基中の
各環が原子５もしくは６から形成されている一環式もし
くは二環式へテロ環基、又は Ｂ）基Ｗ−Ｒ９である； Ｒ９は炭素原子２１以下を有しており、（１）炭化水素
基又は（２）有機非環式もしくは環内にヘテロ原子１以
下を有する一環式カルボン酸のアシル基である； Ｒ”　は−ＳＲ”　、−０Ｒ１２３Ｉ−ＮＲ”Ｒ””ｉ
？ある；ＲＩＩ　はＣ，−Ｃ，アルキル、−（ＣｍＯ）
Ｒ”　、非置換フェニル又は非置換ベンジルである； Ｒ１２はＨ，Ｒ１１であるか、又は同一のＮと結合した
２つのＲ１２基はＯ，ＳもしくはＮから選択される２以
下のへテロ原子を有する五もしくは六員環を形成してい
てもよい； １１７１３　はＣｔ　　Ｃｓアルキル、Ｃｚ　　Ｃ１ｌ
アルケニル、Ｃ２−０８アルキニル、−ＣＦ、又は非置
換のフェニル、ベンジルもしくは２−フェネチルである
；Ｒ１はＨ又はＲ１３である； ＨｌｌはＲ３又はハロゲンである； Ｒ１６はＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル又はＯＨである；ｍ及
びｍ′は各々独立して０〜８である；ｎ及びｎ′は各々
独立して０又は１である；ｐ及びｐ′は各々独立して０
〜８である；ｍ　＋　ｎ　＋　ｐは、Ｎ２が０、Ｓ、５
（０）又はＳ　（Ｏ）　Ｚである場合に、１〜１０であ
る； ｍ　＋　ｎ　＋　ｐは、Ｎ２が（：Ｒ３Ｒ１＆である場
合に、Ｏ〜１０である； ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は、Ｎ３が０．５ＳＳ（０）又はＳ　
（０）　ｚである場合に、１〜１０である；ｍ’　＋ｎ
　’　＋ｐ　’は、Ｎ３がＣＲｊＲ１６である場合に、
０〜１０である； ｒは、ｚｌがＨＥＴ（−Ｒ’　、−Ｒ’）である場合に
、０又は１である； ｒは、２重が−ＣＯＮＲ３である場合に、１である；ｒ
′は、Ｎ２がＨＥＴ（−Ｒ：Ｉ、−Ｒ’）である場合に
、０又は１である； ｒ′は、Ｎ２がＣ０ＮＲ’である場合に１である；Ｓは
Ｏ〜３である； Ｑｌ及びＱｌは各々独立して−ＣＯＯＲ’、テトラゾー
ル、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＳ（０）Ｊ＋３、−ＣＮ
　、　−ＣＯＮＲ”Ｒ”、−Ｃ１１０、−ＣＨ２０１１
、−ＣＯＣＨｔＯＨ，−ＮＨＳ（０）ｚＲ”であるか；
あるいは、Ｑｌ又はＱｌがＣ００ＩＩ　Ｔ：Ｒ’カー０
１１、−ＳＲ又は−ＮＨＲ３である場合に、Ｑｌもしく
は口２及びＲ４及びそれらが結合している炭素は脱水に
よりヘテロ環を形成していてもよい；Ｗは０、Ｓ又はＮ
Ｒ３である； ＸＩは０．　Ｓ、−５（０）−１−Ｓ（０）ｚ−、−Ｎ
Ｒ２又は−ＣＲ３Ｒ３−である； Ｎ２及びＮ３は各々独立してｏ、５ＳＳ（０）、５（Ｏ
）Ｚ　、又はＣＲｊＲ１＆である；Ｙは−ＣＲ工・ＣＲ
３−、−ＣミＣ−１−ＣＲ’Ｒ３−Ｘ’−１−Ｘ’−Ｃ
Ｒ３Ｒ３−１−ＣＲ’Ｒ”−Ｘ’−ＣＲ”Ｒ３−１０、
Ｓ又はＮＲ’である； ｚｌ及びＮ２は各々独立して−ＣＯＮＲ’−又は−ＩＩ
ＥＴ（−Ｒ’、−Ｒ５）−である；及びその薬学上許容
される塩。

アルキル、アルケニル及びアルキニルとは、直鎖、分岐
鎖及び環状構造並びにそれらの組合せを含んだ意味であ
る。

本明細書で用いられている“アルキル”という語は“低
級アルキル゛を含んでおり、炭素原子２０以内の炭素フ
ラグメントを包含するような意味まで拡張される。アル
キル基の例としては、オクチル、ノニル、ノルボルニル
、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、
ペンタデシル、エイコシル、３，７−エチル−２，２−
メチルー４−プロピルノニル、シクロドデシル、アダマ
ンチン等がある。

本明細書で用いられている“低級アルキル”という語は
、炭素原子１〜７のアルキル基を含んでいる。低級アル
キル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｓｅｃ　−及びｔｅｒ　ｔ−ブチル
、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピル
メチル等がある。

アルケニル基としては、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロ
ペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘ
キセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル
−２−ブテニル等がある。

本明細書で用いられている“アルコキシ”という語は、
直鎖、分岐鎖又は環状配置の炭素原子１〜３のアルコキ
シ基を含んでいる。アルコキシ基の例としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプ
ロピルオキシ等がある。

置換フェニル、ベンジル、２−フェネチル及びピリジル
は、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｒ”　、ＮＯ□、ハロゲン、
−ＣＯＲ’　、−ＣＯＲ１ｏ、　５ＣＦ３、ＣＮ及びＣ
ｈから選択される１又は２の置換基を芳香族環上に有し
ている。

ハロゲンとしてはＦｓＣｊ！、Ｂｒ及びＩがある。

Ｑのプロドラッグエステル（即ち、Ｑ　＝　−ＣＯＯＲ
’の場合）とは、サーりら、ジャーナル・オプ・メディ
シナル・ケミストリー、第２１巻、第８号、第７４６−
７５３頁、１９７８年（Ｓａａｒｉ　ｅｔ　ａ　Ｉｔ　
、　。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ＋　　２１　、　Ｎ１１８　。

７４６−７５３　　（１９７８））　、サカモトら、ケ
ミカル・アンド・ファーマキューティカル・プレチン、
第３２巻、第６号、第２２４１−２２４２頁、１９８４
年（Ｓａｋａｎ＋ｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ＋、ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　ａｎｄＰｈａｒｗａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌ
ｅｔｉｎ、　３２．　Ｎ［１６，２２４１−２２４２（
１９８４））及びバンドガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）
ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、
第３０巻、第３号、第４５１−４５４頁、１９８７年に
記載されているようなエステル類を含んだ意味である。

Ｑ及びＲ４及びそれらが結合している炭素が環を形成し
ている場合、形成される環としてはラクトン、ラクタム
及びチオラクトンがある。

具体的分子中におけるいずれの置換基（例えば、Ｒ１，
ＲＺ、ｍ、Ｑ、Ｘ等）の定義も分子中の他の箇所のその
定義から独立している。例えば、−ＮＲ’Ｒ’は−ＮＨ
ＩＩ、−ＮｌｌＣ１１３、−Ｎ　１１　Ｃ＆　ＩＩ　Ｓ
等を表わす。

２つのＲ１２基がＮを介して結合している場合に形成さ
れるヘテロ環としては、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン、チアモルホリン、ピペラジン及びＮ−メチルピ
ペラジンがある。

その基がＣＲ’Ｒ’である天然アミノ酸としては、アラ
ニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、シ
スティン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒス
チジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン
、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、
トリプトファン、チロシン及びバリンがある。

本明細書で記載されている化合物の一部は１以上の不斉
中心を有しており、その場合にはジアステレオマー及び
光学異性体を生じることがある。

本発明は、このように可能なジアステレオマー並びにそ
れらのラセミ及び分割された光学活性体を包含した意味
である。光学活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は常法に従
い分割することができる。

本明細書で記載されている化合物の一部はオレフィン性
二重結合を有しており、他に指摘のない限りＥ及びＺ双
方の幾何異性体を含んだ意味である。

式■の好ましい化合物は： Ｒ１がＨ、ハロゲン、ｃ、−ｃｍアルキル、ＣＺ−Ｃ＠
アルケニル、Ｃ，−Ｃ，アルキニル、−ＣＦ、、−ＳＲ
”、−３（０）Ｒ”　、　−５（０）！Ｒ”、−ＮＲ’
Ｒ３、−〇Ｒ３、−ＣＮ　、置換もしくは非置換フェニ
ル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換
２−フェネチル又は置換もしくは非置換ピリジルである
； Ｒ２はＣｔ　　Ｃ＊フルキル又は−ＣＦ、テある；Ｒ３
はＨ又はＲ２である； Ｒ４はＨ，−ＯＲ’、−ＳＲＳ、−ＮＲ’Ｒ３又はＣ，
−Ｃ，アルキルである； ＣＲ”Ｒ’は天然アミノ酸基であってもよい；Ｒ５はＨ
１ハロゲン、−ＣＮ　、−３Ｒ”、−〇Ｒ３、Ｃｔ　　
’Ｃ＠アルキル又は−（Ｃ・０）Ｒ３である；Ｒ６は−
（Ｃ１ｌ□）ｓ−Ｃ（Ｒ’Ｒ’）−（ＣＨｚ）ｉ−Ｒ’
又は−Ｃ）Ｉ２ＣＯＮＲ”Ｒ”　テアル； Ｒ７はＨ又はＣ−Ｃ４，アルキルである；Ｒ８はＡ）核
炭素原子３〜１２及びＮ、Ｓもしくは０から選択される
核へテロ原子１もしくは２を有しかつヘテロ環基中の各
項が原子５もしくは６から形成されている一環式もしく
は二環式へテロ環基、又は Ｂ）基Ｗ−Ｒ’である； Ｒ９は炭素原子２１以下を有しており、（１）炭化水素
基又は（２）有機非環式もしくは環内にヘテロ原子１以
下を有する一環式カルポン酸のアシル基である； ＲｌＯは−５１１７１１　、４Ｒｔｚ又は−ＮＲＩ！Ｈ
Ｉ２である；Ｒ１１はＣｔ　　Ｃｂアルキル、−（Ｃ・
０）ｎ′４、非置換フェニル又は非置換ベンジルである
； Ｒ１２はＨ，Ｒ１１であるか、又は同一のＮと結合した
２つのＲ１１ｔ基はｏ、ＳもしくはＮから選択される２
以下のへテロ原子を有する五もしくは六員環を形成して
いてもよい；Ｒ１１はＣ，−Ｃ，アルキル、−ＣＦ３又
は非置換のフェニル、ベンジルもしくは２−フェネチル
である； Ｒ１４はＨ又はＨｌｌである； ＲＩＳはＲ３又はハロゲンである； Ｒ１＆は）（ＳＣ，−（、ａアルキル又はＯＨである；
ｍ及びｍ′は各々独立して０〜４である；ｎ及びｎ′は
各々独立してＯ又は１である；ｐ及びｐ′は各々独立し
てＯ〜４である；ｍ　＋　ｎ　＋　ｐは、Ｉ２がＯ又は
Ｓである場合に、１〜１０である； ｒＨ＋　ｎ　＋　ｐは、Ｉ２がＣＲ３ＲＩ６である場合
に、０〜１０である； ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は、Ｉ３がＯ又はＳである場合に、１
〜１０である； ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は、Ｉ３がＣＲ３Ｒ１＆である場合に
、０〜１０である； ｒは、Ｚｌ、がＩＩＥＴ（−Ｒ３、−Ｒ’）である場合
に、０又はｌである； ｒは、Ｚｌが−ＣＯＮＲ”である場合に、ｌである；ｒ
′は、Ｚ２がＨＥＴ（−Ｒ’　、−Ｒ’）である場合に
、０又は１である； ｒ′は、Ｚ２がＣ０ＮＲ３である場合に、１である；Ｓ
は０〜３である； Ｑｌ及び口２は各々独立して−ＣＯＯＲ’、テトラゾー
ル、−ＣＯＯＲｈ、　−ＣＯＮＨＳ（０）ｚＲ”　、−
ＣＯＮＲ”Ｒ”、−ＮＩＩＳ（０）Ｊ”であるか；ある
いは、Ｑｌ又はＱ２がＣ０ＯＨでＲ４が−ＯＩ量、〜Ｓ
Ｈ又は−ＮＨＲ”である場合に、ＱｌもしくはＱ２及び
Ｒ４及びそれらが結合している炭素は脱水によりヘテロ
環を形成していてもよい； ＷはＯ，Ｓ又はＮ１１である； ｘ′は０、Ｓ、−ＮＲ’又バーＣＲ″Ｒ’−ｔ’アル；
Ｘ２及びＸ３は各々独立してＯ，Ｓ、又はＣＲ３ＲＩ６
である； Ｙは−ＣＲ”＝ＣＲ３−、−ＣｍＣ−１−ＣＲ′３Ｒ”
−Ｘ’−又は−Ｘ’−ＣＲ２Ｒ’−テアルｉ ｚｌ及びＺ２は各々独立して−ＣＯＮＲ”−又は−ＨＥ
Ｔ（−Ｒ３、−Ｒ５）−である；化合物及びその薬学上
許容される塩である。

下記治療方法の説明において、式■の化合物というとき
は薬学上許容される塩並びにラクトン、ラクタム及びチ
オラクトン体も含めた意味であることが理解されるであ
ろう。

式■の化合物は、ＳＲＳ−Ａ、特にロイコトリエンＤ４
の拮抗剤として活性がある。これらの化合物はロイコト
リエン生合成に関して若干の阻害活性も有しているが、
但し主に拮抗剤として治療上重要である。式Ｉの化合物
の活性は、当業界で公知の方法により検出かつ評価する
ことができる。

例えば、ケジン（Ｋａｄｉｎ）の米国特許第４，２９６
．１２９号明細書参照。

ロイコトリエン類の作用に拮抗しかつロイコトリエン類
の生合成を阻害しうる式■の化合物の効果は、ヒトにお
いてロイコトリエン類により生じる症状を阻害するうえ
でそれらを有用なものにしている。したがって、本化合
物は、ロイコトリエン類が原因ファクターとなっている
例えば皮膚障害、アレルギー性鼻炎及び閉塞性気道疾患
のような疾患状態の予防及び治療に関しても価値がある
。

本化合物は特にアレルギー性気管支喘息の予防及び治療
にも価値がある。それらは眼炎症疾患の治療にも有効で
ある。

本化合物の細胞保護活性は、例えばアスピリン又はイン
ドメタシンの潰瘍誘発作用のような強刺激物質の毒性作
用に対する胃腸粘膜の耐性増加に着目することによって
、動物及びヒトの双方で観察される。胃腸管において非
ステロイド系抗炎症剤の作用を緩和することに加えて、
動物研究では細胞保護化合物が強酸、強塩基、エタノー
ル、高張塩溶液等の経口投与に起因する胃障害を予防し
うろことを示している。

２種のアッセイは、細胞保護能を測定するために用いる
ことができる。これらのアッセイは（Ａ）エタノール起
因性障害アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン起因性潰瘍
アッセイであって、米国特許第４，６８３，３２５号（
１９８７年７月２８日付）明細書に記載されている。

本発明の化合物のロイコトリエン拮抗作用は、下記アッ
セイを用いて評価された。

ロイコトリエンＤ４及び他の媒介物質の拮抗剤頭部殴打
で殺されかつ放血された３００〜５００ｇの雄性ハート
レー（Ｈａｒｔｌｅｙ）系モルモット〔チャールズ・リ
バー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）、米国〕から回腸
部分を取出した。末端回腸を除去し、加温タイロード（
Ｔｙｒｏｄｅ）溶液で洗浄し、しかる後各々約１．５〜
２．０国の切片に分割した。次いで、回腸切片を下記組
成（ｎ＋Ｍ）のタイロード溶液１０ｎｌｌの入った２０
ｍ１臓器浴中においてＩｇの張力下で固定した：　　Ｎ
ａＣ１１３７１Ｋｃｊｌ！　２．７　；ＭｇＳＯ４Ｈ７
Ｈｚ０　０．８　　：ＣａＣ１ｔｚ　　１．８　　；Ｎ
ａＨｚＰＯａ　　Ｏ，４２；Ｎａ１ｌＣＯｚ　１１．９
　；デキストロース５．６゜浴液に９５％Ｏ２及び５％
ＣＯ，を導入し、浴温を３７℃に維持した。β−アドレ
ナリン作働性レセプター遮断剤のチモロール（０，５μ
ｇ　７ｍ　１　）及び抗ムスカリン剤のアトロビン（１
，０μＭ）がタイロード溶液中に存在していた。等張性
張力変化をベフクマンタイブＲダイノグラフ（Ｂｅｃｋ
ｍａｎｎ　Ｔｙｐｅ　ＲＤｙｎｏｇｒａｐｈ）に接続さ
れたグラス（Ｇｒａｓｓ）　Ｆ　Ｔ　０３力変換トラン
スデユーサ−〔グラス　インストルメント社（Ｇｒａａ
ｓｓ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｇ、）　、クインシー、
マサチューセッツ州〕で記録した。ベックマンダイノブ
ラフのすべてのチャンネルからの出力（アナログ）シグ
ナルをデジタルシグナルに変換した〔ＤＬ−１２データ
・ロガー（ＤＬ　−１２ＤａｔａＬｏｇｇｅｒ）　、ブ
キシコ・エレクトロニクス（Ｂｕｘｃ。

Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）　）。次いで、これらのシグ
ナルを保存とその後の分析のためにＩ　ＢＭ−ＸＴコン
ピュータに入力した〔ブキシコ・エレクトロニクス・カ
スタム・ソフトウェア（Ｃｕｓｔｏｍ　Ｓｏｆｔｗａｒ
ｅ））。

組織を洗浄するために、浴液をタイマー制御電磁弁によ
って自動的に吸引しかつ一定容量（１０＋＋ｌ）の新鮮
溶液で置換えた。

擢坑剋跋肱工 組織が安定化した後、一定の応答が得られるまで（最小
で４回の応答）４．５分間毎に（１分間接触、３０秒間
洗浄、３分間残余）標準容量０．３μｇ／＋　ｔｔのｔ
、’ｒＤｔ（１００ｐ　ｌ）を繰返し浴中に加えた〔タ
イマー制御バーバードポンプ（ＨａｒｖａｒｄＰｕ＋ｍ
ｐ）　）　、　ＬＴＤ４添加は２個の４チヤンネルバー
バード・アパレイタス・シリンジ・ポンプ（Ｈａｒｖａ
ｒｄ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ　Ｓｙｒｉｎｇｅ　Ｐｕｍｐ
）で自動的に行ったが、その装置は同時にすべての組織
に４．５分間毎に作用剤１００μｍ（最終浴濃度０．３
μｇ／ｍ　Ｉｔ）を放出した。Ｌ　Ｔ　Ｄ　ａの各添加
後、基準張力が再確立されるまで組織をタイロード溶液
で洗浄した。一定の応答が得られた後、組織を用いて化
合物をスクリーニングした。

通常、試験すべき化合物１０ｍｇ／ｍｊｌの溶液１０μ
ｌをＬＴＤ、添加３０秒前に浴中に添加した。

化合物及びＬＴＤ４を最大張力が（１分間）続くまで組
織と接触させておき、しかる後基準が再確立されるまで
組織を繰返し洗浄した。直前のコントロール応答と比較
した阻害率％は、各々の用量の試験化合物についてＩ　
ＢＭ−ＸＴによりコンピューター計算された（ブキシコ
・エレクトロニクス・カスタム・ソフトウェア）。化合
物が（阻害率５０％以上）活性である場合には、阻害率
が５０％以下となるまで１０倍連続希釈して試験を行っ
た。但し応答が２０％以下しか阻害されない場合には、
他の化合物を評価するため組織を直ちに用いた。応答が
２０％以上阻害される場合には、一定の応答が再確立さ
れるまでＬＴＤ、単独のサイクルを加えた。

活性化合物の特異性を調べるために、それらを上記と同
様のプロトコール（０，５分間接触、３０秒間洗浄及び
２分間残余）により標準用量のヒスタミン（５０ｎｇ／
ｍβ）で誘導される収縮性に関して試験した。

旦工旦り持金性上 ＬＴＤ、結合性に関する結果は、Ｓ、Ｓ、ポンプ及びＲ
，Ｎ、デヘイブン、プロシーディング・オプ・ナショナ
ル・アカデミ−・オブ・サイエンスＵＳＡ。

第８０巻、第７４１５−７４１９頁、１９８３年（Ｓ、
Ｓ、Ｐｏｎｇ　ａｎｄ　Ｒ，Ｎ、Ｄｅ　Ｈａｖｅｎ、Ｐ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　ｏｆＮａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄ
ｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ　　ＵＳＡ％　８０．７
４１５−７４１９　（１９８３））の方法によって調べ
られた。

式■の化合物を、それらの哺乳動物ロイコトリエン生合
成阻害活性について調べるために、下記アッセイに従い
試験した。

ラード　　　　ノｒ　（ＰＭＮ）　　血しアーセイエー
テル麻酔下のラットにカゼイン酸ナトリウム（水約５０
ＩＩＩｌ中６グラム）の懸濁液８　ｍｌを（ｉ、ｐ、）
注射する。１５〜２４時間後、ラットを（ＣＯ□で）殺
し、腹腔から細胞を緩衝液２０ｎｊ！（ＮａＯ）ｌでｐ
Ｈ７，４に８周整された３０ｍＭ　　ＨＥＰＥＳ含有イ
ーグルＭＥＭ）での洗浄により回収する。

細胞をペレット化しく３５０ｘｇ、５分間）、激しく振
盪して緩衝液に再懸濁し、レンズ紙で濾過し、再遠心分
離し、最後に１０細胞７ｍｌの濃度で緩衝液に懸濁する
。ＰＭＮ懸濁液の５００μｌアリコート（ａｌｉｑｕｏ
ｔ　）及び試験化合物を３７℃で２分間ブレインキュベ
ートし、しかる後Ａ　−２３１８７１０μＭを添加する
。懸濁液を更に４分間攪拌し、しかる後先のアリコート
に３７℃で第二のＰＭＮ５００μ１部分を加えることに
よりＬ　Ｔ　Ｂ　ａ含量についてパイオアフセイする。

最初のインキュベートで生じたＬ　Ｔ　Ｂ　４は第二Ｐ
ＭＮを凝集させるが、これは光透過率の変化として測定
される。アッセイ量は、未処理コントロールの場合に最
大に近い透過率（通常−７０％）を示すように選択され
る。Ｌ　Ｔ　Ｂ　４生成の阻害率は、サンプルの透過変
化率対無化合物コントロールの透過変化率の比率から計
算される。

下記アッセイは、ロイコトリエン拮抗剤もしくはロイコ
トリエン生合成阻害剤であるか又はこれら２種の性質を
併有する化合物を評価するために用いることができる。

１龍インビトロアーセイ 体重３００〜３５０ｇの雄性モルモットに塩水１９．６
ｍｊｔ中卵白アルブミン〔オバルブミン（Ｏｖａｌｂｕ
ｍｉｎ）、グレードｖ１シグマ　ケミカル社（Ｓｉｇｍ
ａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）　）　０．４ｏｔｇ及
び水酸化アルミニウム４．０ｇ含有の懸濁液０．５ｍｌ
を（腹腔内）注射することによって感作する。感作に２
週間要する。

３匹の感作モルモットを気絶させて放血させる。

気管を除去し、付着組織から取除き、筋肉挿入部の正反
対の軟骨組織を切離すことによって縦方向に分割する。

次いで切開された各気管を第二軟骨毎に横に切開する。

４つの切断部分を７号絹糸で連続的に端から端まで互い
に結びつけ、気管筋肉がすべて同一垂直面となるように
する。その結果、各鎖は３匹の異なる動物の組織から構
成されるようになる。

次いで、作成された鎖を９５％Ｏｆ及び５％ＣＯ□が導
入された１修正タレブスーヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−
Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）緩衝液１０＋＋＋Ｉｌの入った３
７℃の２０ｍ１臓器浴中１ｇの張力下で（各端部の絹結
糸による）吊下げる。メピラミン（７Ｘ１０−’Ｍ）、
アトロピン（Ｉ　Ｘ　１０−’Ｍ＞及びインドメタシン
（１，４Ｘ　１０−ｈＭ）を緩衝液に加えて、放出され
るヒスタミン、アセチルコリン及びシクロオキシゲナー
ゼ生成物に対する応答を遮断する。

応答性を記録するために、気管鎖の一端をベックマンタ
イプＲダイノグラフに接続されたグールドースタックム
（Ｇｏｕｌｄ−Ｓｔａｔｈａｍ）　Ｕ　Ｃ−２カ変換ト
ランスデユーサ−に結びつける。調製物を１時間かけて
平衡化し、その間組織を６分間毎に自動洗浄する（１０
ｍｊ２容量置換）。

平衡化後、組織をメタコリン（１０μｇ／ｍｊりで処理
し、洗浄して、基準に戻す。組織を再度第二用量のメタ
コリンで処理し、洗浄して基準ラインに戻し、更に１時
間洗浄する。

２本の鎖をコントロールとして用いる。これらをメタコ
リン応答性の５０〜８０％の平均収縮率を生じさせるた
めに十分な卵白アルブミン濃度（０，１μｇ／ｍｊり中
でインキュベートする。

試験すべき各化合物を卵白アルブミンで組織をチャレン
ジする２０分前に（最終浴濃度１０μｇ／−１）で加え
る。

チャレンジされた組織の応答性を最大メタコリンのパー
センテージとして表わす。次いで、各化合物の阻害率を
計算する。１０μｇ７ｍｌ　（最終濃度）で卵白アルブ
ミン応答性を５０％以上阻害する化合物は、更に低濃度
で再試験する。

ｌ修正タレブス溶液ダラム／リットル及び（ｍＭ）　　
：ＮａＣ１−６，８７（１２０）　　；グルコース−２
゜１（１１）　　；ＮａＨＣＯｓ　　２．１　　（２５
）　　；　　ＫＣＩ　　Ｏ，３２（４，７２）　　；　
　ＣａＣ１ｚ　　０．２８　（２，５）　　；　　Ｍｇ
５ｏｔ・７Ｈｚｏ−０，１１（０，５）　　；ＫＨｚＰ
Ｏｎ−０，１６（１，２）　　ｉ浴液のｐＨ＝７．３５
±０．０５゜ −一・・トアーセイ ラットは喘息ラット近交系から入手される。雌性（１９
０〜２５０　ｇ）及び雄性（２６０〜４００ｇ）双方の
ラットを用いる。

結晶化されかつ凍結乾燥されたグレード■の卵白アルブ
ミン（ＥＡ）は、セントルイスのシグマケミカル社から
得られる。水酸化アルミニウムは、シカゴのレギス・ケ
ミカル社（Ｒｅｇｉｓ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎ
ｙ）から得られる。ビマレイン酸メチルセルギドはバー
ゼル（Ｂａｓｅｌ）のサンドラ社（ＳａｎｄｏｚＬｔｄ
、）から供給されている。

チャレンジ及びその後の呼吸記録を内部寸法１０Ｘ６Ｘ
４インチ（約２５Ｘ１５Ｘ１０ａａ）の透明プラスチッ
クボックス中で行う。ボックスの上部は取外し可能であ
って、使用時にそれは４つのクランプで適所にしっかり
と保持され、気密シールが軟質ゴムガスケットで維持さ
れている。室の各端部の中央でデビルビスネブライザー
（Ｉｌ＆Ｌ４０）が気密シールを介して挿入されており
、ボックスの各端部は出口も有している。フライシュ（
Ｆｌｅｉｓｃｈ）患ｏｏｏｏ呼吸タコグラフをボックス
の一端に差込み、グラス（Ｇｒａｓｓ）容量圧力変換器
（ＰＴ５−Ａ）に結合し、しかる後これを適切なカンブ
ラーを介してベックマンタイプＲダイノグラフに接続す
る。抗原をエアゾール散布する際、出口を開けて、呼吸
タコグラフを室から取出しておく。出口を閉じ、呼吸タ
コグラフ及び室を呼吸パターン記録中接続しておく。チ
ャレンジ用に塩水中抗原３％溶液２　ｔａｇを各ネブラ
イザーに入れ、エアゾールを１０ｐｓｉ（約０．７ｋｇ
／ａｄ）で作動する小型ボッター（Ｐｏｔｔｅｒ）ダイ
ヤフラムポンプから流速８リツトル／ｍｉｎで空気と共
に発生させる。

ラットに塩水中ＥＡ１ｍｇ及び水酸化アルミニウム２０
０ｍｇ含有懸濁液１　ｍｌを（皮下）注射することによ
り感作する。それらを感作後１２〜２４日目に用いる。

応答性セロトニン成分を取除くために、ラットをメチセ
ルギド３０μｇ　／　ｋｇでエアゾールチャレンジの５
分前に静注前処理する。次いで、ラットを正確に１分間
塩水中３％ＥＡエアゾールにさらし、しかる後それらの
呼吸特性を更に３０分間記録する。呼吸困難ｍＶｔ時間
を呼吸記録から調べる。

化合物はチャレンジ１〜４時間前に経口で又はチャレン
ジ２分間前に静注で通常投与される。それらは塩水もし
くは１％メタノール中に溶解されるか又は１％メトセル
中に懸濁される。注入容量は１ｍ＃／ｋｇ（静注）又は
１０　ｍ１／ｋｇ　（経口）である。経口処理前に、ラ
ットを一夜絶食させる。

それらの活性は、ビヒクル処理コントロール群と比較し
て呼吸困難の発症時間を短縮させうるそれらの能力に関
して調べられる。通常、化合物は一連の用量で評価され
、ＥＤ、。が調べられる。これは、発症時間を５０％阻
害させる用量（ｍｇ／ｋｇ）として定義される。

式■の化合物の予防又は治療用量の程度は、勿論治療す
べき症状の重篤度の程度、式ｌの具体的化合物及びその
投与経路に応じて変動する。それは、個々の患者の年令
、体重及び応答性に応じても変動する。一般に、抗喘息
、抗アレルギーもしくは抗炎症用と細胞保護以外の通常
の用途との場合の１日量は、１回又は分割用量で約０．
００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは
０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜
１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。他方、一部の場合にはこ
れらの制限外の投与量を用いることも必要であろう。

細胞保護剤として用いられる式■の化合物の正確な量は
、特に障害細胞を治癒するためか又は将来の障害を避け
るために投与されるのか、障害細胞の種類（例えば、胃
腸潰瘍形成、ネフローゼ壊死）及び原因剤の種類に依存
している。将来の障害を避ける場合の式Ｉの化合物の用
例は、これがなければかかる障害を引き起こす非ステロ
イド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、インドメタシ
ン）と式Ｉの化合物との同時投与である。このような用
途の場合、式Ｉの化合物はＮ５ＡＩ　Ｄ投与の３０分前
からその３０分後までの間に投与される。好ましくは、
それはＮ５ＡＩＤの前に又はそれと同時に例えば、組合
せ投薬形として投与される。

哺乳動物、特にヒトの場合に細胞保護を含めた式Ｉの化
合物の有効１日用量レベルは、通常約約ｏ、　ｉ〜約１
００Ｂ／ｋｇ、好ましくは約１〜約１００　ｍｇ／　ｋ
ｇの範囲内である。用量は１回又は個個の分割用量で投
与される。

本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化合物又は
その薬学上許容される塩を含有しているが、薬学上許容
される担体及び場合により他の治療成分を含有していて
もよい。“薬学上許容される塩”という語は、無機塩基
もしくは酸及び有機塩基もしくは酸を含めた薬学上許容
される無毒性塩基もしくは酸から製造される塩に関する
。

無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム、アン
モニウム、カルシウム、銅、第一°鉄、第二鉄、リチウ
ム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリ
ウム、ナトリウム、亜鉛の塩等がある。特に好ましくは
、アンモニムア、カルシウム、マグネシウム、カリウム
及びナトリウムの塩である。薬学上許容される有機無毒
性塩基から得られる塩としては、第一、第二及び第三ア
ミン、天然置換アミン等の置換アミン、環状アミン並び
に塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン
、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノ
ール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミ
ン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エ
チルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジ
ン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチ
ルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、
ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオプロミン
、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピル
アミン、トロメタミン等がある。

本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は無機及び
有機酸を含めた薬学上許容される無毒性酸から製造され
る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタン
スルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭
化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸
、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒
石酸及びｐ−）ルエンスルホン酸等がある。特に好まし
くは、臭化水素酸、塩酸、リン酸及び硫酸である。

本発明の組成物としては経口、経直腸、局所、非経口（
皮下、筋肉内及び静脈内）、目（経眼）、経肺（経鼻及
び経口腔吸入）又は経鼻投与に適した組成物があるが、
いずれか所定のケースで最も適した経路は治療すべき症
状の種類、程度及び活性成分の種類に依存している。そ
れらは単位投薬形で与えられることが都合よく、製薬業
界で周知のいずれかの方法によって製造される。

投薬形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶
液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等がある。

静注投与用組成物が用いられる場合において、抗喘息、
抗炎症又は抗アレルギー用に適した用量範囲は式Ｉの化
合物約０．００１〜約１０ｍｇ（好ましくは、約０．０
１〜約１ｍｇ）／ｋｇ体重／日であり、細胞保護用のと
きが式■の化合物約０．１〜約１００ｍｇ　（好ましく
は、約１〜約１００ｍｇ、更に好ましくは約１〜約１０
ｍｇ）／体重ｋｇ／日である。

経口用組成物が用いられる場合には、抗喘息、抗炎症又
は抗アレルギー用に適した用量範囲は例えば式■の化合
物約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましく
は、約０．１〜約１０　ｍｔｌ　ｋｇであり、細胞保護
用のときが式Ｉの化合物約０．１〜約１００Ｂ　（好ま
しくは約１〜約１００ｍｇ、更に好ましくは約１０〜約
１００ｍｇ）　／ｋｇ体重／日である。

吸入投与の場合において、本発明の化合物は、加圧パッ
クもしくはネブライザーからエアゾールスプレー投与の
形で、又はカートリッジとして処方されそこから粉末組
成物が適切な装置の助けで吸入されるような粉末として
射出されることが都合よい。吸入用として好ましい射出
系は計量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであって、これはフ
ッ化炭素噴射剤中の懸濁液又は溶液として処方される。

化合物Ｉの適切な局所処方剤としては、経皮装置、エア
ゾール、クリーム、軟膏、ローション、散剤等がある。

眼疾患治療の場合、許容される眼用処方剤中式■の化合
物０．００１〜１重量％溶液又は懸濁液からなる眼投与
用眼用製剤が使用可能である。

実用に際しては、式Ｉの化合物は慣用的製薬配合技術に
従い医薬担体との完全混合物中において活性成分として
混合することができる。担体は例えば経口又は非経口（
静注を含む）のような投与に望ましい製剤の形に応じて
様々な形態をとることができる。経口投薬単位形の組成
物を製造する際において、例えば懸濁液、エリキシル及
び溶液のような経口液体製剤の場合には例えば水、グリ
コール類、油類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色
剤等のような、又は例えば粉末、カプセル及び錠剤のよ
うな経口固体製剤の場合には担体、例えばデンプン、糖
類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤等のような通常の医薬媒体のいずれかが用い
られるが、固体経口製剤の方が液体製剤よりも好ましい
。それらの投与容易性という理由から錠剤及びカプセル
が最も有利な経口投薬単位形を代表しており、その場合
には固体医薬担体が明らかに用いられる。所望であれば
、錠剤は標準的水性又は非水性技術によりコーティング
されていてもよい。

上記の通常の投薬形に加えて、式■の化合物は米国特許
第３．８４５．７７０号、第３．９１６，８９９号、第
３．５３６．８０９号、第３，５９８，１２３号、第３
．６３０．２００号及び第４．００８．７１９号明細書
に記載されているような放出装置及び／又は制御的放出
手段によっても投与することができるが、それらの開示
は参考のため本明細書に組込まれる。

経口投与用に適した本発明の医薬組成物は、各各が既定
量の活性成分を含有したカプセル、カチェットもしくは
錠剤のような個々の単位として、粉末もしくは顆粒とし
て、又は水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョン
もしくは油中水型液体エマルジョン中の溶液もしくは懸
濁液として供与される。このような組成物はいずれかの
調剤方法によって製造されるが、但しすべての方法が１
種以上の必須成分からなる担体と活性成分とを混合する
工程を含んでいる。一般に、本組成物は、活性成分を液
体担体、微細固体担体又は双方と均一かつ完全に混合し
、しかる後必要であれば製品を所望の形態に成形するこ
とによって製造される。

例えば、錠剤は場合により１種以上の補助成分と共に圧
縮又は成形することによって製造される。

圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤
、界面活性剤又は分散剤と混合された粉末又は顆粒のよ
うな５流動体の活性成分を適切な機械で圧縮することに
より製造される。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤
された粉末化合物の混合物を適切な機械で成形すること
により製造される。

望ましくは、各々の錠剤は約２．５〜約５００ｍｇの活
性成分を含有し、各々のカチェソト又はカプセルは約２
．５〜約５００ｍｇの活性成分を含有している。

以下は、式Ｉの化合物の代表的医薬投薬形の例である：
パ ・　！＄％、”　　（１，Ｍ、　）　　　　５７ｍ１式
Ｉの化合物　　　　　　　　　１０ メチルセルロース　　　　　　　　５．０ツイーン８０
　　　　　　　　　　０．５ベンジルアルコール　　　
　　　　９．０塩化ベンザルコニウム　　　　　　１．
０注射用水　　　　　　　　　　全量１　ｍｌ−錠一一
一附−■１錠剋− 式■の化合物　　　　　　　　　２５ 微結晶セルロース　　　　　　４１５ プロピトン　　　　　　　　　　１４．０前ゼラチン化
デンプン　　　　　４３．５ステアリン酸マグネシウム
　　　　２．５カ　プ　セ　ル　　　　　　ｌＩＩ／カ
プセル式■の化合物　　　　　　　　　２５ ラクトース粉末　　　　　　　５７３．５ステアリン酸
マグネシウム　　　　１．５式Ｉの化合物に加えて、本
発明の医薬組成物はシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ス
テロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、末梢性鎮痛剤のよ
うな他の活性成分、例えばゾメピラック、ジフルニサー
ル（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ、ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）等を
含有していてもよい。式Ｉの化合物対第二活性成分の重
量比は一定ではなく、各成分の有効量に依存している。

−般に、各々の有効量が使用可能である。例えば、式■
の化合物がＮ５ＡＩＤと混合される場合、式Ｉの化合物
対Ｎ５ＡＩＤの重量比は通常約１０００　：１〜約１７
１０００の範囲内である。式■の化合物及び他の活性成
分の組合せも上記範囲内であるが、但し各場合において
は、各活性成分の有効量が用いられるべきである。

Ｎ５ＡＩ　Ｄは、以下の５群： （１１プロピオン酸誘尋体； （２）酢酸誘導体； （３）フエナム酸誘導体： （４）　　ビフェニルカルボン酸誘導体；及び（５）　
　オキシカム類 又はそれらの薬学上許容される塩に分類される。

本発明の範囲内に属するＮ５ＡＩＤは、米国特許第４．
６８３．３２５号（１９８７年７月２８日付）明細書に
開示されているような化合物である。

式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、米国特許第４　
、６６６　、９０７号（１９８７年４月１９日付）、米
国特許第４．６６３．３０７号（１９８７年５月５日付
）、米国特許第４．６１１．０５６号（１９８６年９月
９日付）及び米国特許第４．６３４，７６６号（１９８
７年１月６日付）明細書に開示されているようなロイコ
トリエン生合成阻害剤を含有していてもよく、これらの
開示は参考のため本明細゛書に組込まれる。

式Ｉの化合物は、参考のため本明細書に組込まれる欧州
特許第１０６，５６５号（１９８４年４月２５日付）及
び欧州特許第１０４．８８５号（１９８４年４月４日付
）明細書に開示されているようなロイコトリエン拮抗剤
並びに参考のため本明細書に組込まれる欧州特許第５６
．１７２号（１９８２年７月２１日付）、米国特許第４
．４２４．２３１号（１９８４年１月３日付）及び英国
特許第２．０５８．７８５号明細書に開示されているよ
うな当業界で公知の他の化合物と組合せて用いることも
可能である。

式■の化合物を含有する医薬組成物は、米国特許第４．
５３６，５０７号（１９８５年８月２０日付）、米国特
許第４．２３７．１６０号（１９８０年１２月２日付）
、欧州特許第１６６．５９１号（１９８６年１月２日付
）及び欧州特許第２３４．７０８号（１９８７年９月２
日付）明細書に開示されているようなトロンボ６キサン
拮抗剤を含めてプロスタグランジンを第二活性成分とし
て含有していてもよい。それらは米国特許第４，３２５
，９６１号明細書に記載されたα−フルオロメチルヒス
チジンのようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を
含有していてもよい。

式Ｉの化合物は、例えばベナドリル、ドラマミン、ヒス
タジル、フエネルガン、ターフェナジン、アセタマゾー
ル、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、欧州特許
第４０，６９６号（１９８１年１２月２日付）明細書に
開示されたアミノチアジアゾール類及び米国特許第４，
２８３．４０８号、第４．３６２．７３６号、第４，３
９４．５０８号明細書に開示されているような類似化合
物の如き■１又はｕｇレセプター拮抗剤と混合すること
も有利である。医薬組成物は、米国特許第４，２５５．
４３１号明細書に開示されたオメプラゾール等のような
Ｋ”／Ｈ”ＡＴＰアーゼ阻害剤を含有していてもよい。

別の有用な医薬組成物は、メチセルギドのようなセロト
ニン拮抗剤、ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　、第３１６
巻、第１２６−１３１頁、１９８５年に開示されたセロ
トニン拮抗剤その他と組合せて式Ｉの化合物を含有して
いる。この段落で言及されている各々の文献は、参考の
ため本明細書に組込まれる。″ 本発明の組成物中の第二活性成分がトロンボキサンシン
テターゼ阻害剤である場合、このような阻害剤は、英国
特許第２．０３８．８２１号（例えば、ＵＫ−３７２４
８及び塩酸ダシキシベン）、米国特許第４．２１７．３
５７号（例えば、ＵＫ−３４７８７）、米国特許第４．
４４４，７７５号（例えば、ＣＧ　Ｓ　Ｌ３０８０）、
米国特許第４．２２６，８７８号（例えば、０ＮＯＯ４
６）、米国特許第４．４９５．３５７号（例えば、Ｕ　
６３５５７Ａ）、米国特許第４．２７３．７８２号（例
えば、Ｕ　Ｋ　−３８４８５）又は欧州特許第９８，６
９０号（例えば、ＣＶ−４１５１）明細書に記載されて
いる。

組合せ組成物は、例えば経口投与の場合に錠剤、カプセ
ル、懸濁液、溶液等、非経口投与の場合に懸濁液、乳濁
液等、静注投与の場合に溶液、局所投与の場合に軟骨、
経皮パラ千等のような適切な投薬形を用いて、経口又は
経口以外で、例えば非経口、吸入、局所、経直腸等で投
与される。これらの組成物は上記組成物と同様に処方さ
れる。

しかしながら、いずれか特定の患者における具体的用量
レベルは用いられる具体的化合物の活性、年令、体重、
−殻内健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排出
速度、薬物併用及び治療をうける具体的患者の重篤度を
含めた様々なファクターに依存していることが理解され
るであろう。

下記化合物（式Ｉ’）は本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物は、下記方法に従い製造される。

温度は摂氏度である。

去失人 ピリジン誘導体■は１２０°以上の温度でＺｎＣ１！　
ｚ等の適切な触媒の存在下で又は脱水剤と共に加熱する
ことにより、最も好ましくは無水酢酸と共に加熱するこ
とによりアルデヒドＵａで処理され、付加物■を生成す
る。ブロモ酸誘導体■は最初に一１００°でＴＨＦ等の
適切な溶媒中ＢｕＬｉ等の塩基２当量によりしかる後−
７８″で■により処理され、アルコール■を生成する。

アルコール■はＢＰ＋又はＡｌｔｃｌｘ等の適切な触媒
存在下でチオール■と反応せしめられ、付加物■を生成
する。

立汰旦 一方、付加物ＶはＣＣ１４／　）リオクチルホスフィン
等の反応条件を用いてＷがＣ１のような適切な脱離基で
ある■に変換させることができる。■はＫｚＣ（ｈ等の
適切な塩基存在下でチオール■と反応せしめられ、付加
物■を生成する。

ブー６ｃ 方法Ｃによれば、構造■のピリジン誘導体はＮ−クロロ
−もしくはＮ−ブロモスクシンイミドを用いて式■のピ
リジン誘導体から標準的方法で製造される。次いで、■
はＴＨＦ等の不活性溶媒中ＮａＯＨ，ＮａＨ、Ｋ、ＣＯ
，又はＮａＯＭｅ等の適切な塩基存在下必要であれば加
温しながら式Ｘの化合物と反応せしめられ、付加物ＸＩ
を生成する。方法Ａ又はＢに記載された反応を用いて、
付加物ＸＩはＸ■に変換される。

方失旦 方法りによれば、ブロモ誘導体Ｘ■はトルエン又はＣＨ
，ＣＮ等の適切な溶媒中必要であれば加温しなからＰＰ
ｈ　３で処理され、ホスホニウム塩ＸＩＶを生成する。

ホスホニウム塩ＸＩＩ／はｎ−プチルリチうムしかる後
ラクトールＸＶで処理され、スチレン付加物ＸＶＩを生
成する。アルコールＸＶＩはＣｒｙｓ／ピリジンしかる
後Ｍｎ０ｚ／ＮａＣＮ／ＡｃＯＨ／Ｍｅ０１１のような
常法に従いエステルＸ■に変換される。スチレン付加物
Ｘ■は＾ｌｃＩ、等の適切な触媒存在下でチオール■と
縮合せしめられ、チオールエーテルＸ■を生成する。

Ａ＝ＣＮである場合、Ｘ■はＳｎＣ１２ｚ／ＨＣｉｔ等
の試薬で還元され、アルデヒドＸＩＸを生成する。ピリ
ジン誘導体■はトルエン等の適切な溶媒中ｐｐｈ、で処
理され、ホスホニウム塩ＸＸを生成する。ホスホニウム
塩ｘｘはｎ−ブチルリチウムしかる後ＸＩＸで処理され
、スチリルキノリンＸＸＩを生成る。

Ａ＝ＯＭｅである場合、Ｘ■はＢＢｒａ等の適切な試薬
を用いて脱メチル化され、フェノール誘導体ｘｘ■を生
成する。フェノールＸＸＩＩはに、ＣＯ３等の適切な溶
媒を用いてピリジン誘導体■と縮合せしめられ、付加物
ＸＸＩＩＩを生成する。

１叛旦 方法Ｅによれば、ピリジン誘導体■は最初にＬＤＡＬか
る後ブロモ誘導体ＸＸＩＶで処理され、付加物ｘＸ■を
生成する。シアノ誘導体ＸＸＶは５ｎＣ１ｚ／１１Ｃｊ
！等の試薬でアルデヒドＸＸＶＩに還元される。方法Ａ
又はＢで記載された方法を用いて、ＸＸＶＩはＸＸ■に
変換される。

方韮」− ベンゼン等の不活性溶媒中ＢＰ、・ＯＥｔ等の適切な触
媒存在下にお（するスチリル−アルデヒド■とチオール
もしくはヒドロキシ基で置換されたテトラゾール又はア
ルカン酸との反応により、スチリルピリジン誘導体ＸＸ
■を生成する。化合物ＸＸ■は構造Ｉの化合物の代表例
である。

１法旦 ベンゼン等の不活性溶媒中ＢＦ３・ＯＥｔ等の適切な触
媒存在下におけるＲＺ付加物ＸＩとチオールもしくはヒ
ドロキシ基で置換されたテトラゾール又はアルカン酸と
の反応により、ＲＺピリジン誘導体ＸＸＩＸを生成する
。

一方ニ、４Ｑｌ及びＱ２はエステル基の加水分解、保護
基の除去又はトリブチルスズアジドと共に加熱すること
によるニトリルからアミドもしくはテトラゾールへの変
換によって修正され、結果的に本発明のロイコトリエン
拮抗剤の例を更に提供する。

立汰人 方羞ｄル飢り 方韮」− ■　（Ｉ） 直伝」− ＸＸ■　（１） 直進に− ＸＸＩＸ（１） 本発明は下記実施例を参考にして更に詳しく定義される
が、実施例は説明のためであって限定のためではない。

すべての温度は摂氏度である。

災施炭工 ５−　（３−（２−（６−フェニルピリジン−２−イル
）エチニル〕フェニル）−４，６−シチアベンゼン（１
，５ｃｃ）及びジクロロメタン（１，５ｃｃ）中４−ア
七チル酪酸（１ｍｍ、　１３０ｍｇ）の−１０℃溶液に
塩化オキサリル（１，１ｍｍ、　１４０ｍｇ）しかる後
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴加え、次いで混合
物を３０分間かけて２５℃にした。

次いでそれを一１０℃に冷却し、ＡＩＣｊ！＊（２ｍｍ
。

２６６ｍｇ）を少しずつ加え、混合物を０℃に１時間保
った。氷を加え、しかる後Ｉ　ＮＨＣ＃を加えた。

次いで生成物を酢酸エチル（２Ｘ１０ｅＣ）で抽出した
。有機相を希ＮａＨＣＯｓ／塩水で洗浄し、溶媒を減圧
除去して、標題化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ３ＣＯＣＤり　　δ７．３−８．
１　　（ｍ、　　５Ｈ）、２．９−３．１　　（ｔ、　
　２１　）　　、２．４−２．７　　（ｔ、　　２１　
）　　、１．９−２．２　　（ｍ、　　５Ｈ）。

工程２　２−メチル−６−フェニルピリジンのｉｉｔ 酢酸（５ｃｃ）中塩酸ヒドロキシルアミン（２，１ｇ）
の還流混合物に酢酸（５ｃｃ）中５−ベンゾイルー２−
ペンタノン（１，９ｇ）（工程１から）の溶液を加え、
懸濁液を３時間還流した０次いで酢酸を減圧除去し、残
渣をＨｚＯ（２５ｃｃ）で処理し、酢酸エチル（３Ｘ２
５ｃｃ）で抽出し、有機層を２５％ＮＨｔＯＡｃ水、希
ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。溶媒除去後、残渣を
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た
。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤｘＣＤＣＤｓ）　　δ７．１　８
．２　（ａ、　８１１）、２．５５　（ｓ、　３１　）
。

工程３　３−（２−（６−フェニルピリジン−２−イル
）エチニル〕ベンズアルデヒドの１１１＆ ２−メチル−６−フェニルピリジン（５２５ｍｇ）（工
程２から）、イソフタルアルデヒド（６３０ｍｇ）及び
乾燥塩化亜鉛（４０ｓ＋ｇ）の混合物をＮＺ下１６０℃
で３時間加熱した。得られた混合物を２５％ＮＨ４，Ｏ
Ａｃ水（２０ｃｃ）及び酢酸エチル（２０ｃｃ）間で分
配した。有機層をＨｚＯ（１０ｃｃ）塩水で洗浄し、溶
媒を減圧除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精
製し、標題化合物を得た。

ｐ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤ３ＣＯＣＤり　　６１０．１
　　（ｓ、　ＩＨ）、７．４−８．３　（ｍ、　１４１
１）。

工程４　５−（３−（２−（６−フェニルピリジン−２
−イル）エチニル）フェニル〕−４，６−シチアノナン
ニ酸ジメチルの製ジクロロメタン（５ｃｃ）中アルデヒ
ド（工程３から）（１２０ｍｇ）及び３−メルカプトプ
ロピオン酸メチル（１０８ｍｇ）の−５℃溶液にＲｈ・
ＯＥｔｚ（１４１ｍｇ）を滴下し、混合物を２時間攪拌
した。

２５％ＮＨｎＯＡｃ水（２０ｃｃ）を加え、混合物を酢
酸エチル（２Ｘ２０ｃｃ）で抽出した。有機層を希Ｎａ
１ｌＣＯ＋／塩水で洗浄し、溶媒を減圧除去した。残渣
をクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た
。

ｐ、ｎ＋、ｒ、　（ＣＩｈＣＯＣＤｓ）　　６７、４−
８．３　（ｍ、　１４１１）、５．３　（ｓ、　ＩＨ）
　、３．６　（ｓ、　６Ｈ）　、２．６−３．０（ｓ、
　８Ｈ）。

工程５ テトラヒドロフラン（１ｃｃ）中ジエステル（工程４か
ら）（１４（１ｍｇ）の０℃溶液に１Ｍ水酸化リチウム
（６６０μＬ）を加え、混合物を２５℃で４時間攪拌し
た。溶媒を減圧除去し、残渣をＨｔＯ（２ｃｃ）に溶解
し、酢酸で酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ５ｃｃ）で抽出
した。有機層を塩水で洗浄し、溶媒を減圧除去して残渣
を得、これをクロマトグラフィーにより精製した。得ら
れた二酸体をＮａＯＨ２当量で処理し、凍結乾燥させて
、標題化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＤＭＳＯ−ｄｈ／ＣＤ５ＣＯＣＤ＋）
　　６７．３−１３．２　（ｍ。

１４Ｈ）、５．３５　（ｓ、　ＬＨ）、　　２．２５−
３．０　（ｍ、　８１１）。

災施１ ５−　（３−（２−（５−フェニルピリジン−２−イル
）エチニル〕フェニル］−４，６−シチアノナンニ　ニ
　トリウム声の一１１゛告工程１　２−メチル−５−フ
ェニルピリジンの製造−一一一一一一一一一一一一一一
一一−ＥｔｚＯ（３５ｍｍ）中１．４　Ｍ　ＭｅＬｉの
Ｏ″ＣＣ溶液−フェニルピリジン（４，６５ｇ’）を加
えた。ＥｈＯをほぼ完全に留去してＴＨＦ（１５ｃｃ）
と交換し、溶液を１時間還流した。２５％ＮＩ１．．Ｏ
Ａｃ水＜２５ｃｃ）を加え、混合物を酢酸上チル（２Ｘ
５０ｃｃ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、溶媒を
減圧除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し
、標題化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ８．７　（
ｄ、　１８）、７．２−７．９（ｎ＋、　７１１　）　
、２．５　（ｓ、　３Ｈ）。

工程２　２−ブロモメチル−５−フェニルピリジンの１
゛１ ＣＣｊ！＜（３ｃｃ）中２−メチル−５−フェニルピリ
ジン（工程１から）（１６９ｍｇ）及びＮ−ブロモスク
シンイミド（１７７ｍｇ）の溶液に過酸化ベンゾイル（
２５ｍｇ）を加え、混合物に還流下で５時間にわたり可
視光を照射した。溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィ
ーにより精製し、標題化合物を得た。

ｐ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤ３ＣＯＣＩｌ＋）　　δ８．
８　（ｄ、　１８）、７．４−８．１（１，７１１）、
４．７　（ｓｔ　２Ｈ）。

工程３　　〔（５−フェニルピリジン−２−イル）メチ
ル〕　トリフェニルホスホニウムプロミドの１１゛告 ＣＨ３ＣＮ（２ｃｃ）中のプロミド体（工程２から）（
１００＋ｓｇ）にトリフェニルホスフィン（４００ｍｇ
＞を加え、混合物を７０℃で１．５時間加熱した。

溶媒を減圧除去し。ＥｔｚＯ（３ＣＯ）及びトルエン（
３ｃｃ）と交換した。得られた固体物を３時間振盪し、
濾過し、乾燥させて標題化合物を得たが、これをそのま
ま次の工程で使用した。

工程４　３−（２−（５−フェニルピリジン−２−イル
）エチニル〕ベンズアルデヒドの−ｄニ ジイソプロピルアミン（２２ｎ＋ｇ）含有ＴＨＦ（３ｃ
ｃ）中ホスホニウムプロミド（工程３から）（１０２ｍ
ｇ）の−７８℃懸濁液に１．６　Ｍ　ＢａＬｉ（１３１
μＩｌ）を加え、混合物を一７８℃で１時間攪拌した。

ＴＨＦ（Ｉｃｅ）中イソフタルアルデヒド（３４ｍｇ）
を滴下し、反応を一７８℃で１時間しかる後Ｏ℃で１５
分間続けた。Ｓｉｎｇ　（５ｃｃ）を加え、揮発性物質
を減圧除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精製
し、標題化合物を得た。

ｐ、ｍ、　ｒ、　（ＣＤ３ＣＯＣＤｚ）　　δ９．１　
　（ｓ、　ＩＨ）、７．９（ｄ。

ＩＩＩ）、６．４−７．２　（＋ａ、　１３Ｈ）。

工程５　５−（３−（２−（５−フェニルピリジン−２
−イル）エチニル〕フェニル〕＝４．６−シチアノナン
ニ酸ジメチルの盟゛告 ジクロロメタン（ｌｃｃ）中アルデヒド体く工程４）　
　（２８ｍｇ）＆び３−メルカプトプロピオン酸メチル
（３０１１Ｉｇ）００℃溶液にＢｈ’ＯＥｈ　（４３ｍ
ｇ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。

２５％ＮｌＩ４．ＯＡｃ水を加え、混合物を酢酸エチル
（２Ｘ５ｃｃ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、溶
媒を減圧除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精
製し、標題化合物を得た。

ｐ、ｍ、　ｒ、　（ＣＤｚＣＯＣＤｓ）　　δ８．９　
（ｄ、　ＩＨ）、７．３−８．１（ｍ、　１３Ｈ）　、
５．３　（ｓ、　ＩＨ）、３．６　（ｓ、　６１１）、
２．６−３．０　（ｍ、　８Ｈ）。

工程６ ０℃でＴＨＦ（３ｃｃ）中ジエステル（工程５）（６１
ｍｇ）にＬＭ　ＬｉＯＨ（２８８ＩＩＩ）を加え、混合
物を室温で６時間保持した。ＴＨＦを減圧除去し、残渣
をＨｚＯ（３ｃｃ）に溶解し、酢酸で酸性化した。混合
物を酢酸エチル（２Ｘ５ｃｃ）で抽出し、有機相を塩水
で洗浄し、溶媒を除去して残渣を得、これをクロマトグ
ラフィーにより精製した。

得られた二酸体をＮａＯＨ２当量で処理し、凍結乾燥し
て、標題化合物を得た。

ｐｏｍ、ｒ、　（ＣＤｉＣＯＣＤｓ）　　δ８．９　（
ｄ、　ＩＩＩ）、７．３−８．１（ｍ、　１３ｆｌ）　
、５．３　（ｓ、　ＩＨ）、２．６−３．０　（ｍ、　
８１）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿
   ２−Ｃ＿８アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−
   ＣＦ＿３、−ＳＲ＾２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾２、−Ｓ（Ｏ）
   ＿２Ｒ＾２、−ＮＲ＾３Ｒ＾３、−ＯＲ＾３、−ＣＯＯ
   Ｒ＾３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾３、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ＾３Ｒ＾
   ３、−ＣＮ、−ＮＯ＿２、−Ｎ＿３、置換もしくは非置
   換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしく は非置換２−フェネチル又は置換もしくは 非置換ピリジルである； Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アル
   ケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３、置換
   もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル 又は置換もしくは非置換２−フェネチルである； Ｒ＾３はＨ又はＲ＾２である； Ｒ＾４はＨ、ハロゲン、−ＮＯ＿２、−ＣＮ、−ＯＲ＾
   ３、−ＳＲ＾３、−ＮＲ＾３Ｒ＾３又はＣ＿１−Ｃ＿８
   アルキルである；ＣＲ＾３Ｒ＾４は天然アミノ酸基であ
   ってもよい；Ｒ＾５はＨ、ハロゲン、−ＮＯ＿２、−Ｎ
   ＿３、−ＣＮ、−ＳＲ＾２、−ＮＲ＾３Ｒ＾３、−ＯＲ
   ＾３、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾３
   である； Ｒ＾６は−（ＣＨ＿２）＿５−Ｃ（Ｒ＾７Ｒ＾７）−（
   ＣＨ＿２）＿５−Ｒ＾８又は−ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾１＾
   ２Ｒ＾１＾２である；Ｒ＾７はＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキルである；Ｒ＾８はＡ）３〜１２の核炭素原子及び
   Ｎ、ＳもしくはＯから選択される１又は２の核ヘテロ原
   子を有しかつヘテロ環基中の各環が５又は６の原子から
   形成されている一環式もしくは二環式ヘテロ環基、又は Ｂ）基Ｗ−Ｒ＾９である； Ｒ＾９は炭素原子２１以下を有しており、（１）炭化水
   素基又は（２）有機非環式もしくは環内に１以下のヘテ
   ロ原子を有する一環式カルボン酸のアシル基である； Ｒ＾１＾０は−ＳＲ＾１＾１、−ＯＲ＾１＾２又は−Ｎ
   Ｒ＾１＾２Ｒ＾１＾２である；Ｒ＾１＾１はＣ＿１−Ｃ
   ＿６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾１＾４、非置換フェニ
   ル又は非置換ベンジルである； Ｒ＾１＾２はＨ、Ｒ＾１＾１であるか、又は同一のＮと
   結合した２つのＲ＾１＾２基はＯ、ＳもしくはＮから選
   択される２以下のヘテロ原子を有する五もしくは六員環
   を形成していてもよい； Ｒ＾１＾３はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿８
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３又
   は非置換のフェニル、ベンジルもしくは２−フェネチル
   である； Ｒ＾１＾４はＨ又はＲ＾１＾３である； Ｒ＾１＾５はＲ＾３又はハロゲンである； Ｒ＾１＾６はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル又はＯＨであ
   る；ｍ及びｍ′は各々独立して０〜８である； ｎ及びｎ′は各々独立して０又は１である；ｐ及びｐ′
   は各々独立して０〜８である； ｍ＋ｎ＋ｐは、Ｘ＾２がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）
   ＿２である場合に、１〜１０である； ｍ＋ｎ＋ｐは、Ｘ＾２がＣＲ＾３Ｒ＾１＾６である場合
   に、０〜１０である； ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、Ｘ＾３がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ
   （Ｏ）＿２である場合に、１〜１０である；ｍ′＋ｎ′
   ＋ｐ′は、Ｘ＾３がＣ＿Ｒ＾３Ｒ＾１＾６である場合に
   、０〜１０である； ｒは、Ｚ＾１がＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）である場
   合に、０又は１である； ｒは、Ｚ＾１が−ＣＯＮＲ＾３である場合に、１である
   ；ｒ′は、Ｚ＾２がＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）であ
   る場合に、０又は１である； ｒ′は、Ｚ＾２がＣＯＮＲ＾３である場合に、１である
   ；Ｓは０〜３である； Ｑ＾１及びＱ＾２は各々独立して−ＣＯＯＲ＾３、テト
   ラゾール、−ＣＯＯＲ＾６、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ
   ＾１＾３、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２、−
   ＣＨＯ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＯＣＨ＿２ＯＨ、−ＮＨ
   Ｓ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３であるか；あるいは、Ｑ＾１又
   はＱ＾２がＣＯＯＨでＲ＾４が−ＯＨ、−ＳＨ又は−Ｎ
   ＨＲ＾３である場合に、Ｑ＾１もしくはＱ＾２及びＲ＾
   ４及びそれらが結合している炭素は脱水によりヘテロ 環を形成していてもよい； ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ＾３である； Ｘ＾１はＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２、−Ｎ
   Ｒ＾３又は−ＣＲ＾３Ｒ＾３−である； Ｘ＾２及びＸ＾３は各々独立してＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ
   （Ｏ）＿２又はＣＲ＾３Ｒ＾１＾６である；Ｙは−ＣＲ
   ＾３＝ＣＲ＾３−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ＾３Ｒ＾３−Ｘ
   ＾１−、−Ｘ＾１−ＣＲ＾３Ｒ＾３−、−ＣＲ＾３Ｒ＾
   ３−Ｘ＾１−ＣＲ＾３Ｒ＾３−、▲数式、化学式、表等
   があります▼、Ｃ＝Ｏ、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｏ、Ｓ又はＮＲ＾３である； Ｚ＾１及びＺ＾２は各々独立して−ＣＯＮＲ＾３又は−
   ＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）−である；ＨＥＴは▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼である〕 及びその薬学上許容される塩。 ２、式 I ′において置換基が下記のとおりである； ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼ 請求項１記載の化合物。 ３、５−〔３−〔２−（６−フェニルピリジン−２−イ
   ル）エテニル〕フェニル〕−４，６−ジチアノナン二酸
   二ナトリウム塩及び５−〔３−〔２−（５−フェニルピ
   リジン−２−イル）エテニル〕フェニル〕−４，６−ジ
   チアノナン二酸二ナトリウム塩である、請求項１記載の
   化合物。 ４、Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、
   Ｃ＿２−Ｃ＿８アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル
   、−ＣＦ＿３、−ＳＲ＾２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾２、−Ｓ（
   Ｏ）＿２Ｒ＾２、ＮＲ＾３Ｒ＾３、−ＯＲ＾３、−ＣＮ
   、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベ
   ンジル、置換もしくは非置換２−フェネチル又は置換も
   しくは非置換ピリジルである； Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル又は−ＣＦ＿３である
   ；Ｒ＾４はＨ、−ＯＲ＾３、−ＳＲ＾３、−ＮＲ＾３Ｒ
   ＾３又はＣ＿１−Ｃ＿８アルキルである； Ｒ＾５はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ＾２、−ＯＲ＾
   ３、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾３で
   ある； Ｒ＾１＾３はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル、−ＣＦ＿３、又
   は非置換のフェニル、ベンジルもしくは２−フェネチル
   である； ｍ及びｍ′は各々独立して０〜４である； ｐ及びｐ′は各々独立して０〜４である； ｍ＋ｎ＋ｐは、Ｘ＾２がＯ又はＳである場合に、１〜１
   ０である； ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、Ｘ＾３がＯ又はＳである場合に、
   １〜１０である； Ｑ＾１及びＱ＾２は各々独立して−ＣＯＯＲ＾３、テト
   ラゾール、−ＣＯＯＲ＾６、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ
   ＾１＾３、−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２、−ＮＨＳ（
   Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３であるか；あるいは、Ｑ＾１又はＱ
   ＾２がＣＯＯＨでＲ＾４が−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨＲ
   ＾３である場合に、Ｑ＾１もしくはＱ＾２及びＲ＾４及
   びそれらが結合している炭素は脱水によりヘテロ環を形
   成していてもよい； ＷはＯ、Ｓ又はＮＨである； Ｘ＾１はＯ、Ｓ、−ＮＲ＾３又は−ＣＲ＾３Ｒ＾３−で
   ある；Ｘ＾２及びＸ＾３は各々独立してＯ、Ｓ、又はＣ
   Ｒ＾３Ｒ＾１＾６である； Ｙは−ＣＲ＾３＝ＣＲ＾３−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ＾３
   Ｒ＾３−Ｘ＾１−又は−Ｘ＾１−ＣＲ＾３Ｒ＾３−であ
   る； 請求項１記載の化合物及びその薬学上許容される塩。 ５、治療有効量の請求項１記載の化合物及び薬学上許容
   される担体を含有している医薬組成物。 ６、非ステロイド系抗炎症剤、末梢性鎮痛剤、シクロオ
   キシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコト
   リエン生合成阻害剤、Ｈ＿２レセプター拮抗剤、抗ヒス
   タミン剤、プロスタグランジン拮抗剤、トロンボキサン
   拮抗剤、トロンボキサンシンテターゼ阻害剤及びＡＣＥ
   拮抗剤からなる群より選択される有効量の第二活性成分
   を更に含有している、請求項５記載の医薬組成物。 ７、第二活性成分が非ステロイド系抗炎症剤であって、
   請求項１記載の化合物対上記第二活性成分の重量比が約
   １０００：１〜１：１０００の範囲内である、請求項６
   記載の医薬組成物。 ８、哺乳動物におけるＳＲＳ−Ａ又はロイコトリエン類
   の合成、作用又は放出の予防方法であって、 上記哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与す
   ることを特徴とする方法。 ９、哺乳動物における細胞保護誘導方法であって、 かかる治療の要する哺乳動物に細胞保護量の請求項１記
   載の化合物を投与することを特徴とする方法。 １０、哺乳動物における眼炎症疾患の治療方法であって
   、 かかる治療の要する哺乳動物に治療有効量の請求項１記
   載の化合物を投与することを特徴とする方法。