JPH0510347B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は局所抗炎症剤として有用な新規な置換
シンナミル−２，３−ジヒドロベンゾフランおよ
び類似体に関するものである。多くのシンナミル
フエノール類は抗生物質作用を有することが知ら
れている。例えば米国特許第3745222号、同第
3775540号、同第3777037号、同第3865748号、同
第3936393号、同第3951820号および同第4105698
号に開示される。しかしながらこれらの特許には
本発明の新規な化合物、特に置換シンナミル−
２，３−ジヒドロベンゾフランまたはその類似体
に関する化合物が開示されておらず、またこれら
の化合物の新規に発見された局所抗炎症作用につ
いても開示されていない。

我々は新規な化合物が試験管内（in vitro）の
腹腔マクロフアージ検定および多形核白血球検定
の両方に活性であることを見出したのである。ま
た我々はこれらの化合物が抗炎症剤として局所マ
ウス耳検定（topical mouse ear assay）および
U.V.紅斑検定に生体内（in vivo）で活性である
ことを見出した。しかしながらこれらの化合物は
生体内で不活性化される傾向があり、従つて著し
い全身性作用は全くない。

リウマチ様関節炎のような慢性炎症疾患の発現
および進行にマクロフアージが関係していること
が最近の研究で示された。炎症症状が進行してい
る間に、一般にマクロフアージおよびリンパ球、
特にマクロフアージおよび多形核白血球が出現し
および／または存在する。マクロフアージは炎症
刺激に応答して種々の産生物を分泌することが知
られている。例えば １ リウマチ様軟骨破壊に直接関係することが知
られている中性蛋白質分解酵素−有害なペプチ
ド結合切断酵素および ２ シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナー
ゼ経路の両方から誘導されるプロスタグランジ
ン（PG）（例えばマウスの腹腔マクロフアージ
によるE₂およびI₂）および他のアラキドン酸誘
導体。

これらのアラキドン酸酸素化生成物は種々の急
性炎症症状の発症の伝達因子（mediator）とし
て確認されている。

従つてマクロフアージまたは多形核白血球の生
成、それらからの伝達因子の放出または作用を阻
害することができる薬理学的薬剤もまた、リウマ
チ様関節炎、気腫、気管支炎、骨関節炎、急性呼
吸困難症候群、脊椎炎、狼瘡、痛風、乾癬および
他の炎症疾患の治療に有効な薬剤であることがで
きる。

局所マウス耳検定に関しては、インドメタシン
のような典型的な非ステロイド系抗炎症剤および
デキサメタソンのようなステロイド系抗炎症剤が
この検定で活性であることが前もつて確立されて
いる。

U.V.紅斑検定に関しては、U.V.紅斑状態はそ
の原因の一部はPGシンセターゼ、例えばシクロ
オキシゲナーゼの作用によつてアラキドン酸から
酸化的に誘導されるプロスタグランジンの局所放
出であることが前に示されている。それ故、紅斑
を阻害する薬理学的薬剤は活性な局所抗炎症剤で
あると一般的にみなされる。

さらにその上、全身系に非常に活性でない抗炎
症剤は、全身系NSAID（非ステロイド系抗炎症
剤）の使用者をしばしば悩ます不利な作用、例え
ば胃腸の潰瘍化および出血を受けないという点で
有利である。従つて本発明の目的は、局所抗炎症
剤としての新規な置換シンナミル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン誘導体および類似体を提供する
ものである。これらの薬剤は日焼け、紅斑、湿
疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、および乾
癬のような皮膚の炎症症状およびそう痒の治療に
有用である。また歯根膜疾患の予防に局所適用と
して有用である。

本発明の他の目的は本発明の新規な化合物の適
当な製造方法を提供するものである。

なおさらに本発明の目的は、様々な皮膚科的炎
症症状の治療用に活性化合物の有効量を含有する
医薬的に使用し得る組成物を提供するものであ
る。

最終的には、本発明の究極の目的は、治療を必
要としている哺乳類に治療的に有効な量の新規な
化合物またはその医薬的に使用し得る組成物を投
与することにより、皮膚炎症の治療方法を開発す
ることである。

Ａ 発明の範囲 本発明は下記式を有する新規な化合物またはそ
の医薬的に使用し得る塩に関するものである。

［式中 Ａはフエニル、またはR¹で置換されたフエニ
ル （R¹は (a) ハロ (b) 低級ハロアルキル (c) ヒドロキシ低級アルキル (d) シアノである） ｎは２または３である］ なおさらに本発明の好適な実施態様では、化合
物は次の式を有する。

式中R¹は低級ヒドロキシ低級アルキルである。

Ｂ 本発明の範囲内の化合物の製法 本発明の新規な化合物は次の方法により製造さ
れる。

参 考 上記の合成機構の方法は式（）を有するシン
ナミルフエノール類の製法、即ち、米国特許第
3745222号、同第3775540号、同第3777039号、同
第3865748号、同第3936393号、同第3951820号お
よび同第4105698号に開示される製法として公知
である。しかしながら、これらの方法は式（）
のシンナミル−２，３−ジヒドロベンゾフラン誘
導体を製造するためには適用されていない。

Ｃ 本発明の化合物の有用性 本発明はまた治療を必要とする患者の局所炎症
を治療する方法に関するものである。一般的に
は、式（）または（）を有する化合物または
その医薬的組成物、特に好適な化合物の十分量を
活性成分として患者に投与する。

局所的に適用したホルボルミリステートアセテ
ート（PMA）または局所適用したアラキドン酸
（AA）によつて誘発される炎症応答にたいする
本発明の新規な化合物の効果を評価するために局
所マウス耳検定（TME）を使用した。炎症応答
は浮腫（湿潤重量によつて測定される）、血管透
過性（125I−BSA滞留によつて測定される）ま
たはPMN浸潤（ミエロパーオキシダーゼ活性に
よつて測定される）の形態にあることができる。
検定の工程成績表およびそれから誘導されるいく
つかの結果を表に要約する。

表 局所マウス耳検定 方法：マウスの右耳（１グループにつき５匹のマ
ウス）をPMA5μまたはAA1000μｇ単独でま
たは賦形剤25μ中試験化合物で処理した。賦
形剤は水／ピリジン／アセトン（１：２：97）
とした。コントロールグループのマウスは賦形
剤だけを受けた。マウスには処理期間中AAに
対して２時間、PMAに対して４時間食物と水
を任意量与えた。マウスを頸部脱臼によつて犠
牲にし、直径６mmの組織円板を処理および未処
理の両方の耳から打ち抜いた。組織生検の重量
を直ちにはかり、未処理の耳の重量に対する処
理した耳の重量増加割合を定量した。

血管透過性の定量のために、局所適用15分前
にリン酸塩緩衝食塩水0.5ml中125I−牛の血清
アルブミン（125I−BSA）1μMを投与した。
実験の最後に処理および未処理の両方の耳の生
検の放射能を定量し、未処理組織の放射能に対
する処理組織の放射能の増加量を定量した。

PMN浸潤の測定として、同様の組織のミエ
ロパーオキシダーゼ（MPO）作用の量を定量
した。組織生検を0.5％ヘキサデシルトリメチ
ルアンモニウムブロマイド１mlの中へ入れて均
質にし、1200×ｇで45分間遠心分離した。上澄
み相のアリコート40μを自動タイターテツク
分析のためにH.ダクハーテイ（H.Dougherty）
によつて考案された比色法によつてMPO作用
を検定した。MPO活性は処理した耳のホモジ
ネートOD₄₅₀と非処理の耳のホモジネート
OD₄₅₀の差として表わされる。

データはすべて平均±SEM、Ｎ＝５マウ
ス／グループとして表わされる。

結果：５−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメ
チルシンナミル）−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン(A)の作用化合物 用量(μｇ) 浮腫(阻害%) Ａ 300 88 150 54 50 37 インドメタシン 150 51 デキサメタソン ５ 60 炎症、熱、疼痛の治療に本発明の化合物は通常
の無毒性の医薬的に使用し得る担体、補助薬およ
び賦形剤を含有する用量単位処方で吸入噴霧また
は直腸に局所投与される。

活性成分を含有する医薬組成物は、局所用途に
適した形態、例えば水性または油性液剤または懸
濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、チンキ剤、局
所エアロゾル乳剤、クリーム剤、軟膏、ゼリー
剤、坐薬などにあることができる。局所用途を目
的とした組成物は、医薬組成物の製造技術に公知
のあらゆる方法に従つて製造することができ、か
かる組成物は１種またはそれ以上の活性化合物を
含有することができる。

水性懸濁液剤は水性懸濁液剤の製造に適当な賦
形剤と混和した活性物質を含有する。かかる賦形
剤は、沈殿防止剤、例えばナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムお
よびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は
天然のホスフアチド、例えばレシチン、またはア
ルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンステアレートまたはエチ
レンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合
生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノ
ール、またはエチレンオキサイドと脂肪酸および
ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮
合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトー
ルモノオレエートまたはエチレンオキサイドと脂
肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部
分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートであることがで
きる。該水性懸濁液剤はまた１種またはそれ以上
の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−
ヒドロキシベンゾエートを含有することができ
る。

油性懸濁液剤は活性成分を植物油、例えば落花
生油、オリーブ油、ごま油またはやし油または流
動パラフインのような鉱油中に懸濁させることに
よつて処方することができる。油性懸濁液剤は濃
稠化剤、例えばみつろう、固形パラフインまたは
セチルアルコールを含有することができる。これ
らの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の
添加によつて保存することができる。

水の添加による水性懸濁液の調製に適当な分散
性散剤および顆粒剤は、活性成分を分散剤または
湿潤剤、沈殿防止剤および１種またはそれ以上の
防腐剤と混和して与える。適当な分散剤または湿
潤剤および沈殿防止剤はすでに上記で述べたもの
によつて例示される。

本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジヨ
ンの形態にあることができる。油相は植物油、例
えばオリーブ油または落花生油または鉱油、例え
ば流動パラフインまたはこれらの混合液であるこ
とができる。適当な乳化剤は天然ゴム例えばアラ
ビアゴム、トラガントゴム、天然ホスフアチド、
例えば大豆レシチンおよび脂肪酸とヘキシトール
無水物から誘導されたエステルまたは部分エステ
ル例えばソルビタンモノオレエートおよび該部分
エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物例
えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
トであることができる。

本発明の医薬組成物を含有する軟膏は、当該技
術に公知の他の方法の中で特に活性成分をグリコ
ール、低級アルコールおよび水からなる媒質、ゲ
ル化剤、所望によりアジピン酸ジイソプロピル、
セバシン酸ジエチル、カプロン酸エチルおよびラ
ウリン酸エチルのような補助薬と混合することに
よつて調製することができる。適当なグリコール
類はプロピレングリコール、ブチレングリコー
ル、ポリエチレングリコールなどを包含する。一
般にジイソプロピルアミンおよびトリエチルアミ
ンのような有機アミンで予め中和したカルボキシ
ビニルポリマーまたはセルロース、例えばヒドロ
キシエチルセルロース、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロースをゲル化剤として使用する。

本発明の化合物はまた薬剤の直腸投与として坐
薬の形態で投与することができる。これらの組成
物は、薬剤を常温で固体であるが直腸温度で液体
であり、それ故直腸で融解して薬剤を放出する適
当な無刺激賦形剤と混合することによつて調製す
ることができる。かかる物質はココア脂およびポ
リエチレングリコールである。

１日当り、体重１Kgにつき約0.2〜140mgの用量
レベルが上記で示した症状の治療に有用である
（１日当り患者１人につき10mg〜７ｇ）。例えば炎
症は１日当り体重１Kgにつき化合物約0.5〜50mg
（１日当り患者１人につき25mg〜５ｇ）を投与す
ることによつて有効に治療される。有利には日用
量で体重１Kgにつき約２〜20mgが非常に有効な結
果を生じる（１日当り患者１人につき50mg〜１
ｇ）。

一回の用量形態を生成するために担体材料と混
合することができる活性成分の量は、治療される
宿主および特定の投与方法に依存して変化する。
用量単位形態は一般に活性成分約25mg〜１ｇを含
有することになる。

しかしながら、あらゆる特定患者に対する特定
の服用量レベルは使用される特定化合物の活性、
年令、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与
時期、投与経路、排出率、薬剤併用および治療を
行なう特定疾患の重さを包含する様々な因子に依
存するであろうことは理解されるものである。

本発明の選択された活性化合物を含有するいく
つかの例示となる局所処方を以下に示す。

処方No.１−液剤 (a) 蒸留水 適量100％に 方法：化合物(A)を十分量の水に溶解して100％に
する。溶液を過する。罹患部位に適用する。

処方No.２−チンキ剤 (b) アルコールU.S.P 50％ 水 適量100％に 方法：化合物(A)をアルコールに溶解する。十分量
の水を添加して100％にする。過して罹患部
位に適用する。

処方No.３−局所エアゾル剤 (c) アルコールU.S.P ５％ イソプロピルミリステート ５％ 通常のハロゲン化炭化水素噴射剤 適量100％ 例．フレオン11（トリクロロフルオロメタン）、
フレオン12（ジクロロジフルオロメタン）、フレ
オン14（四フツ化炭素）、フレオンC318（オクタ
フルオロシクロブタン）、フレオン114（クリオ
フルオラン）など 方法：化合物(A)をアルコールおよびイソプロピル
ミリステートに溶解する。十分量のハロゲン化
噴射剤を添加し、圧力または冷却フイリングに
よつて通常のエアゾル容器に導入する。罹患部
位に適用する。

処方No.４−軟膏 ワセリンU.S.P適量 100％に 方法：ワセリンを60℃に加熱する。化合物(A)を添
加し、十分に分散するまで攪拌する。室温に冷
却する。罹患部位に適用する。

実施例 １ ６−シンナミル−２，３−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシベンゾフラン 水素化ナトリウム（0.40ｇ、10mM、鉱油中60
％）を窒素下ヘキサンで２回洗浄した。水素化ナ
トリウムをベンゼン15mlに懸濁させ、５−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（1.00ｇ、
7.37mM）をベンゼン20ml中に一回で添加した。
懸濁液を室温で1.5時間攪拌して薄青色懸濁液を
得た。シンナミルブロミド（新しく蒸留したも
の、0.2トルでb.p.＝76〜8°、1.58ｇ、8.0mM）を
ベンゼン15mlに添加した。次に反応を3.5時間還
流のため加熱した。冷却後、反応混合液を1N塩
酸水溶液に注ぎ入れ、分配しそしてエーテルで逆
抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、過しそして褐色油になるまで除去し
た。粗反応生成物をシリカゲル30mm×6″カラム上
ヘキサン中20％酢酸エチル600mlでフラシユクロ
マトグラフイ処理した。このクロマトグラフイは
生成物と出発フエノールの混合液を得、ヘキサン
中20％酢酸エチル２ガロンおよびピークシエービ
ング技術を用いる４つの再循環を有するウオータ
ース・プレプ500の１つのカートリツジでクロマ
トグラフイ処理することによつて分離した。生成
した半精製生成物をベンセン／ヘキサンで結晶化
して６−シンナミル−２，３−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシベンゾフラン0.516ｇ（収率28％）を得
た。

NMR（CDCl₃）：δ7.0〜7.3（ｍ，4H），6.16〜6.62
（ｍ，4H），4.43（ｓ，1H），4.40（ｔ（8Hz），
2H），3.40（ｄ（5Hz），2H），3.03（ｔ（8Hz），
2H）。

IR：3700，2920，1610，1490，1425，1140，
981，870cm^-1（CHCl3） MS：252（Ｍ＋） （68％），161（34％），148
（100％），91（36％） 微量分析：Ｃ Ｈ 計算値：80.92 6.39 測定値：80.50 6.05 m.p.＝85〜87℃ 実施例 ２ ６−（０−ブロモシンナミル）−２，３−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシベンゾフラン 段階Ａ：０−ブロモシンナミルアルコールの製法 添加漏斗およびコンデンサーを備えた三つの口
丸底フラスコ中窒素下でエチル０−ブロモシンナ
メート（66.3ｇ、260mM）を無水トルエン750ml
に溶解した。水素化ジイソブチルアルミニウム
（520mM、1.53M）のトルエン溶液をカニユーレ
で添加漏斗に移し、次に−78℃に冷却しておいた
反応混合液に滴加した。添加が終つた後、反応を
包囲温度に1.5時間にわたつて暖め、水50mlを滴
加することによつて反応を止めた。いくらかの冷
却を必要とした。生成したエマルジヨンを2N塩
酸水溶液640mlに添加した。分配後、わずかに酸
性（PH５）の水層をエーテルで２回抽出した。合
わせた有機留分を乾燥（MgSO₄）し、過（フ
リツト漏斗）し、蒸発させて油を生成した。油を
ヘキサン中35％酢酸エチル２ガロン全量で溶離す
る２つのカートリツジを備えたウオータースプレ
プ500で２回に分けてクロマトグラフイ処理した。
０−ブロモシンナミルアルコール33.8ｇ（収率61
％）を生成した。

NMR（CDCl₃）：δ6.8〜7.8（ｍ，5H），6.0〜6.6
（AB，1H），4.2〜4.4（brd.，2H），２〜2.6
（brs，1H）。

段階Ｂ：０−ブロモシンナミルブロミドの製法 段階Ａからの０−ブロモシンナミルアルコール
（159mM）全量を窒素下で四塩化炭素300mlに溶
解させ、0°に冷却した。次に三臭化リン（5.62
ml、59.8mM）を含有する四塩化炭素100mlを滴
加した。さらに１時間0°で攪拌した後、反応液を
氷水に注ぎ入れ、分配した。水層を塩化メチレン
で１回抽出し、合わせた有機層を1.5N水酸化ナ
トリウム冷却水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を除去し、薄黄色油を得、0.2
トルでシヨートパス蒸留によつて精製した。０−
ブロモシンナミルブロミドを105℃で蒸留して
37.3ｇ（収率85％）を分離した。NMR
（CDCl₃）：δ6.8〜7.7（ｍ，5H），6.33（AB：1H），
4.15（ｄ，2H）。

段階Ｃ：６−（０−ブロモシンナミル）−２，３−
ジヒドロ−５−ヒドロキシベンゾフランの製法 水素化ナトリウム（0.72ｇ、18mM、鉱油中60
％）を窒素流れ下ヘキサンで２回洗浄した。次に
250mlの滴下漏斗を備えた板付きフラスコ中の無
水ベンゼン25mlに懸濁させた。５−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロベンゾフランをプラスの窒素圧
力下ベンゼン40ml中に１回で（1.63ｇ、12.0mM）
を添加し、生成した懸濁液を室温で45分間攪拌し
た。次に０−ブロモシンナミルブロミドをベンゼ
ン15mlに添加した。室温又は50℃では反応が観察
されなかつたので、その状態の反応液を75°に２
時間加熱し、その後反応物を23°に冷却し、希塩
酸溶液に注入した。これをエーテルで３回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、褐色油になるま
で除去した。この粗物質を１つのカートリツジを
備え、ヘキサン中20％酢酸エチルで溶離、再循環
されるウオータースプレプ500上でクロマトグラ
フイ処理することによつて精製した。酢酸エチ
ル／ヘキサンで再結晶して６−（０−ブロモシン
ナミル）−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシベ
ンゾフランとしてスペクトルで確認された黄褐色
結晶1.58ｇ（40％）を得た。

NMR（CDCl₃）：δ6.6〜7.4（ｍ，4H），6.4〜6.6
（ｍ，3H），6.08（dqt（16Hzおよび6Hz），1H），
4.67（ｓ，1H），4.40（ｔ（8Hz），2H），3.43（ｄ
（6Hz），2H），3.03（ｔ（8Hz），2H）。

IR：3700，3500，2950，1480，1430，1330，
1280，1160，1140，1020，980，965，945，865
cm^-1（CHCl₃） 微量分析： Ｃ Ｈ Br 計算値：61.65 4.57 24.13 測定値：61.73 4.53 23.88 実施例 ３ ６−（０−シアノシンナミル）−２，３−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−ベンゾフラン ６−（０−ブロモシンナミル）−２，３−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシベンゾフラン（1.49ｇ、
4.5mM）およびシアン化第一銅（1.37ｇ、
15.3mM）を無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
18mlに懸濁させた。窒素を約15分間この懸濁液に
吹込み、次に反応混合液を窒素下で２時間175°に
加熱した。包囲温度に冷却した後、反応液を濃縮
水酸化アンモニウム60mlを含有する水60mlに注ぎ
入れた。このエマルジヨンをエーテルで３回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、褐色油になるま
で除去した。ヘキサン中35％酢酸エチル500mlで
溶離されるシリカゲル30mm×５−１／2″カラムで
この物質をフラツシユクロマトグラフイ処理して
固体を得、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して６
−（０−シアノシンナミル）−２，３−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−ベンゾフランとして固定される
白色結晶0.95ｇ（76％）を生成した。

NMR（CDCl₃）：δ7.2〜7.6（ｍ，4H），6.2〜6.8
（ｍ，4H），4.60（ｓ，1H），4.43（ｔ（9Hz），
2H），3.50（ｄ（6Hz），2H），3.07（ｔ（9Hz），
2H）。

IR：3700，3450，2900，2250，1600，1470，
1420，1150，1140，980，960，940，900，860
cm^-1（CHCl₃）。

微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：77.96 5.45 5.05 測定値：77.67 5.28 4.83 m.p.＝137〜9° 実施例 ４ ２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（０
−ヒドロキシメチルシンナミル）ベンゾフラン 滴下漏斗を備えた丸底フラスコを窒素下で火炎
乾燥し、無水ベンゼン23mlおよび６−（０−シア
ノシンナミル）−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシベンゾフラン（0.85ｇ、3.1mM）を装填し
た。この溶液を氷浴で冷却し、トルエン中水素化
ジイソブチルアルミニウム4.5ml（6.9mM）を滴
加した。反応液を0°で１時間攪拌し、次に1N塩
酸水溶液に注ぎ入れた。エマルジヨンで生成した
これをセライトで過し、分配した。水相をエー
テルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。懸濁液を過し、真空で溶媒を除
去した。生成した褐色固体をメタノール75mlに取
り、水素化ホウ素ナトリウム（170mg）を通常の
ようにガスを発生させながら少量ずつ添加した。
反応液を室温で30分間攪拌し、次に溶媒を減圧下
で除去した。生成油をヘキサン中30％酢酸エチル
600mlで溶離されるシリカゲル30mm×５−１／
2″カラムでフラツシユクロマトグラフイ処理して
精製した。２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
６−（０−ヒドロキシメチルシンナミル）−ベンゾ
フラン106mg（13％）のみを得た。

NMR（CDCl₃）：δ8.17（ｓ，1H），6.9〜7.3（ｍ，
4H），6.64（ｄ（15Hz），1H），6.63（ｓ，1H），
（CDCl₃／DMSO−D₆）6.33（ｓ，1H），6.13（ｔ
のｄ（15Hzおよび7Hz）1H），4.42（ｓ，2H），
4.36（ｔ（8Hz），2H），3.40（ｄ（7Hz），2H），
3.03（ｔ（8Hz），2H），2.98（ｓ，1H）。

実施例 ５ ５−シンナミル−２，３−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシベンゾピラン 段階Ａ：ｐ−プロパルギルオキシフエノールの製
法 還流冷却器、、空気攪拌器、および窒素バブラ
ーを備えた２の三つ口丸底フラスコでヒドロキ
ノン（49.6ｇ、450mM）を無水アセトン700mlに
溶解させた。炭酸カリウム（65.6ｇ、460mM）
を微細粉末にし、次に反応液に添加し、次いでプ
ロパルギルブロミド（53.6ｇ、450mM）を添加
した。反応液を還流下で３日間加熱し、室温に冷
却し、過し、溶媒を除去した。残分をエーテル
に取り、2.5N水酸化ナトリウム水溶液で３回抽
出した。氷を添加しながら塩基層を濃塩酸で酸性
化し、エーテルで２回抽出した。合わせたエーテ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭を添加し
て、混合液をセライト（celite）で過した。溶
媒を真空で除去し、残存する暗褐色スラツジを２
つのシリカゲルカートリツジを備え、ヘキサン中
20％酢酸エチルで溶離されるウオータースプレプ
500でエーテル溶液に注入した後２回に分けてク
ロマトグラフイ処理することによつて精製した。
所望のｐ−プロパルギルオキシフエノール21.4ｇ
（理論値の64％）を生成した。

NMR（CDCl₃）：δ6.5〜6.8（ｍ，4H），5.53（ｓ，
1H），4.50（ｄ（2Hz），2H），2.4（ｔ，（2Hz），
1H）。

段階Ｂ：６−ヒドロキシベンゾピランの製法 窒素をジエチルアニリン100ml中に15分間吹込
み、ｐ−プロパルギルオキシフエノール5.0ｇ
（34mM）を一回で添加した。反応混合液を窒素
下で200°に一晩加熱した。褐色溶液をエーテル
600mlに注入し、2.5N水酸化ナトリウム水溶液で
２回抽出した。合わせた水層をエーテルで１回抽
出し、次に0°で濃塩酸で酸性化した。酸性相をエ
ーテルで２回抽出した。エーテル抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、木炭で脱色し、セライトで
過した。真空で溶媒を除去し赤味を帯びた褐色
油を得、ヘキサン中20％酢酸エチル600mlで溶離
されるシリカゲル30mm×５−１／2″カラムでフラ
ツシユクロマトグラフイ処理することによつて精
製した。黄色油として６−ヒドロキシベンゾピラ
ン2.96ｇ（59％）を生成した。

NMR（CDCl₃）：δ6.0〜6.8（ｍ，4H），5.5〜5.8（ｔ
のｄ（11Hzおよび4Hz），1H），5.45（ｓ，1H），
4.63（ｔのｄ（4Hzおよび2Hz），1H）。

IR：3750，3450，2900，1640，1580，1490，
1450，1370，1280，1160，1140，1110，1030，
1015，942，920，840，830cm^-1。

段階Ｃ：２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシベン
ゾピランの製法 ６−ヒドロキシベンゾピラン（1.5ｇ、10mM）
をウイルキンソン触媒（280mg、0.30mM）と共
に無水ベンゼン100mlに溶解した。この反応混合
液を含有する水素添加ビンをまず窒素、次に水素
で掃気した。ビンをパール振とう機中で圧力を約
2.7気圧（40psi）にし、40分間攪拌し、その時ビ
ン（空容量400ml）中の圧力は約２気圧（30psi）
に落ち、さらに降下しなかつた。次にビンを窒素
で掃気し、溶媒を真空で除去した。残分をエーテ
ルに取り、セライトパツドで過した。溶媒を除
去し、油をヘキサン中20％酢酸エチル600mlで溶
離されるシリカゲル30m×6″カラムでフラツシユ
クロマトグラフイ処理して精製した。この精製で
２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシベンゾピラン
1.40ｇを白色結晶固体として生成した。

NMR（CDCl₃）：δ6.3〜6.6（ｍ，3H），5.43（ｓ，
1H），4.00（brt（5Hz），2H），2.69（brt（6Hz），
2H），1.7〜2.0（ｍ，2H）。

段階Ｄ：７−シンナミル−２，３−ジヒドロ−６
−ヒドロキシベンゾピランの製法 水素化ナトリウム（0.56ｇ、14mM、鉱油中60
％）を窒素流れ下ヘキサンで２回洗浄した。窒素
のプラスの圧力下無水ベンゼン20mlに懸濁させ、
２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシベンゾピラン
（1.40ｇ、9.3mM）をベンゼン30mlに速かに滴加
した。この懸濁液を室温で１時間攪拌し、次にベ
ンゼン15ml中シンナミルブロミド（２，06ｇ、
10.5mM）溶液を滴加した。包囲温度で２時間攪
拌した後、反応混合液を1N塩酸水溶液に注ぎ入
れ、分配した。水層をエーテルで１回抽出し、合
わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、フリ
ツト漏斗で過し、真空内で溶媒を除去した。生
成した油を１個のカートリツジを備え、最初にヘ
キサン中15％酢酸エチル、次にヘキサン中８％酢
酸エチルで溶離されるウオータースプレプ500で
再循環させて２回クロマトグラフイ処理すること
によつて精製した。こうして二つの考えられ得る
シンナミルアルキル化異性体（regioisomer）を
生成し、極性の低い油（400mg）はNMRでベン
ゾピラン環に二つのオルトプロトンを示した。優
位量の生成物、７−シンナミル−２，３−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシベンゾピランを20％（500mg）
で分離し、黄色固体に結晶化した。

(a) ５−シンナミル異性体 NMR：（DMSO−D₆）δ8.67（ｓ，1H），7.0〜7.4
（ｍ，5H），6.55（ｄ（9Hz），1H），6.39（ｄ
（9Hz），1H），6.26（ｓ，2H），3.92（brt（6Hz），
2H），3.33（brd（8Hz），2H），2.65（ｄ（ｔ
（6Hz），2H），1.6〜2.0（ｍ，2H）。

IR：3700，3450，3000，2900，1600，1475，
1250，1170，1090，1070，970，910cm^-1
（CHC₃）。

MS：266（M⁺，66％），162（100％），91（53％）。

微量分析： Ｃ Ｈ 計算値：81.17 6.81 測定値：80.14 7.01 (b) ７−シンナミル異性体 NMR：（CDCl₃）δ7.0〜7.3（ｍ，5H），6.1〜6.5
（ｍ，4H），4.59（brs，1H），4.02（brt（5Hz），
2H），3.39（ｄ（4Hz），2H），2.22（brt（6Hz），
2H），1.8〜2.1（ｍ，2H）。

（CACl₃）IR：3800，3600，3000，2900，1600，
1490，1420，1330，1250，1150，1100，1060，
980，965，943，889cm

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中 Ａはフエニル、またはR¹で置換されたフエニ
   ル （R¹は (a) ハロ (b) 低級ハロアルキル (c) ヒドロキシ低級アルキル (d) シアノである） ｎは２または３である〕 を有する化合物またはその医薬的に使用し得る
   塩。 ２ 式： （式中R¹はヒドロキシ低級アルキルである。） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 求核置換条件下構造式： を有する適当に置換された化合物を式： （式中Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードであ
   り、R¹は以下に定義するとおりである。） を有するシンナミルハライドで処理することを特
   徴とする式（）を有する化合物 またはその医薬的に使用し得る塩の製造方法。 〔式中R¹は (a) ハロ (b) 低級ハロアルキル (c) ヒドロキシ低級アルキル (d) シアノである ｎは２または３である。