JPH0278615A - 多層性膏薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、皮膚を透過することができる活性物質の経皮
投与のための多層性膏薬、この膏薬の製造方法及び種々
の状態及び疾病の予防及び処置のためのその治療的使用
に関する。

クリーム、軟膏、ペースト、ローション等による全身性
活性物質の局部適用は、他の非経口投与形、たとえば静
脈内投与形に比べて、はとんどすべての患者自体に実施
され得、そしてまた苦痛を伴わない。錠削又はカプセル
による経口投与に比べて、局部適用は、肝臓を通過する
際の活性物質の分解が、副作用の高い危険性を伴って、
高い投与量を必要にする場合の適切なもう１つの変法で
ある。

全身性活性物質の透過性は、その皮膚透過を促進するあ
る物質（“皮膚透過物質又は透過剤、溶融増強剤”）に
より、たとえばジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド又はメチルｎ−ドデシルスルホキシド（アメリカ
特許第３，２５７．８６４号を参照のこと）又は１−ｎ
−ドデシルアザシクロヘキサン−２−オン（アメリカ特
許第４．３１６，８９３号を参照のこと）により相当に
高められ得ることが知られている。これらの助剤はまた
、多くの全身性活性物質の透過性を特に強く高める物質
としても知られている。局部的生成物、たとえばクリー
ム、軟膏、ペースト及びローション等における全身性活
性物質の透過性を高めるための、オイカリプトール及び
オイカリプトールと他の皮膚透過剤、特にＮ−メチル−
２−ピロリドンとの１：１の比での混合物の適合性が、
ヨーロッパ特許出願第６９３８５号に記載されている。

しかしながら、前記局部調製物は、単に短時間適用され
、しばしば取り換えされるべきであり、そして−船釣に
、皮膚上でのその分布は均等でないので、活性物質の不
正確な投与量を付与する。

これらのタイプの調製物によるもう１つの用途として、
経皮治療システムによる全身性活性物質の適用は、調節
された投与量による活性物質成分の連続した開放が長期
間にわたって予定される場合、特に適切である。

しかしながら、皮膚、特に外部の角質皮膚層の低い透過
性のために、このタイプの治療システムにより経皮的に
投与されるべき全身性活性物質は、次のプロフィールの
必要条件を満たすべきである：１、外部角質層のバリア
機能にもかかわらず、それらは循環する血液に十分に近
づくために皮膚を透過すべきであり； ２、　それらは皮膚に対して十分に耐容性があるべきで
あり； ３、　それらは長期の予防又は治療使用のために又は交
換療法のためにさらに適切であるべきである（また、Ｈ
，Ａｓｃｈｅ＋　Ｐｈａｒｍａ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ　４　（Ｐ）、１９８４．１６２ページを参照の
こと）。

この厳密な必要条件のプロフィールは、経皮的に投与さ
れ得る利用できる活性物質の選択を制限し、その結果、
その対応する治療システムは、単に数種類の活性物質に
よる、たとえばスコポラミン、ニトログリセリン、オエ
ストラジオール又はクロニジンのような活性物質による
治療にこれまで使用されてきた。

経皮治療システムへの前記皮膚透過剤の使用に関する問
題が存在する。ポリマー性有機材料に対するそれらの高
い溶解力のために、これらはシステムの構成成分の形状
の維持を不都合には変える。

産業的に簡単に製造されるマトリックスシステムにおい
ては、そのマトリックス層は、存在する被覆層又はいづ
れかの接着剤層から分離するようになる。時々、マトリ
ックス層の接着作用が突然意図に反して強くなるために
、より強い力の適用によりのみ再び膏薬を取り除くこと
が可能である。

本発明は、改良された安定性及び供給特性を有する経皮
治療マトリックスシステムの形での、全身性活性物質の
投与のための膏薬を製造するための目的を有する。この
目的は、アルカン又はアルカジエンホモポリマーと混合
される任意に架橋されたスチレンブロックコポリマーか
ら成るマトリックス層及び特に有益な供給性質、形状の
維持及び接着作用を有する多層性膏薬の形での特に好都
合な経皮治療システムに関する本発明により達成される
。

多層性膏薬は次の構成成分を有する： ａ）レザバー層ｂ）の成分に不透過性である被覆層； ｂ）活性物質を供給することができ、そして接着性ポリ
マーと共に混合される、スチレン、アルカジエン及び場
合によってはアルケンに基づく任意に架橋されたブロッ
クコポリマーから成り、そして場合によっては追加の接
着性膜層を付与され、そして皮膚を透過できる少なくと
も１種の活性物質、活性物質の皮膚透過性を促進する少
なくとも１種の物質及び場合によってはさらに医薬的助
剤を含むレザバー層：及び Ｃ）そのレザバー層から剥離することができる保護フィ
ルム。

本明細書に使用される用語及び定義は、好ましくは、本
発明の範囲内で次の意味を有する：被覆Ｊｉｉａ）は、
レザバー層ｂ）の構成成分、特に配合物中の液体成分に
対して不透過性であるべきであるポリマー材料又はポリ
マー材料の組合せから成る。この被覆層の製造のために
は高い又は低い密度のポリマー（場合によっては、金属
箔、たとえばアルミ箔により被覆されている）、た・と
えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル
、ポリエチレンテレフタレート、酢酸セルロース、酢酸
ビニル／塩化ビニルのコポリマー、ポリアクリレート、
ポリエステル又はエチレン／酢酸ビニルのコポリマーを
使用することが可能である。膏薬が適用される身体の適
切な部分の形状にそれ自体を適合せしめる柔軟な不透過
性被覆層が好ましい。

レザバー層ｂ）は被覆層ａ）と保護フィルムＣ）との間
に配置され、そして接着性ポリマーと共に混合される、
スチレン、アルカジエン及び場合によってはアルケンに
基づく任意に架橋されたブロックコポリマー（皮膚に対
して耐性である）の混合物から成る。そのレザバー層ｂ
）は、皮膚を透過することができる活性物質、活性物質
の皮膚透過性を促進する少なくとも１種の物質（透過剤
）及び場合によっては医薬的助剤又はそれらの組合せを
含む。レザバー層ｂ）はさらに、システムから皮膚上に
投与される活性物質の単位時間当たりに供給される量を
調節するための透過性で且つ接着性の膜及び／又は接着
性質を改良するための追加の接着剤層を含むことができ
る。

スチレン、アルカジエン及び場合によってはアルケンに
基づくブロックコポリマーは既知であり、そして炭素鎖
中の二重結合の不規則な配置を有し、且つアルカジエン
とスチレンとの共重合により又はアルカジエン及びアル
ケンとスチレンとの重合により形成される合成ゴムのグ
ループに属する。

共重合は特に、０４〜Ｃ６アルカジエン、たとえばブタ
ジェン又はイソプレンとスチレンとの間で又は前記Ｃ４
〜Ｃ６アルカジエンとＣ２〜Ｃ４アルケン、たとえばエ
チレン又はプロピレンとの間で起こる。好ましいブロッ
クコポリマーは、少なくとも４０％、好ましくは５０％
の含有率でプルカシエンモノマー又はアルカジエン／ア
ルケンモノマーを有する。特に好ましいブロックコポリ
マーは、スチレン、アルカジエン及び場合によってはア
ルケンに基づくコポリマーであり、そしてこれは商標Ｃ
ＡＲＩＰＬＥＸ及びＫＲＡＴＯＮとして５ｈｅｌｌによ
り売られている合成ゴムである。

前記ブロックコポリマーは、従来の架橋剤、たとえば硫
黄又は硫黄を放すことができる添加剤、たとえばジモル
ホリルジスルフィド、２−モルホリノジチオベンゾチア
ゾール、カプロラクタムジスルフィド又はジペンタメチ
レンチウラムテトラスルフィド（加硫剤）の添加により
、場合によっては特にスルフェンアミド、トリアジン、
グアニジン、チウラム、ジチオカルバメート、キサンテ
ート、アルデヒド／アミン縮合生成物、アミン又は千オ
尿素のタイプの加硫促進剤の添加により、従来の加硫化
方法を用いて好ましくは１００°Ｃ以下の温度で架橋さ
れ得る。加硫剤の使用の代わりに、ブロックコポリマー
は、場合によっては光増感剤の添加により高エネルギー
放射線への暴露により、たとえば”Ｃｏ源からのＴ線、
電子放射線又は紫外線（高圧又は低圧放電により水銀灯
に発生する約２００〜４００ｎｎ＋の波長範囲を有する
）により、表面上で完全に又は一部架橋され得る。

ブタジェン／スチレンのブロックコポリマー及びエチレ
ン／ブタジェン／スチレンのブロックコポリマー、特に
ＫＲＡＴＯＮ、たとえばＫＲＡＴＯＮ　ＧＸ　１６５７
又はＣＡＲＩＦＬＥＸ、たとえばＣＡＲＩＦＬＥＸＸ　
ＴＲ１０７（７）タイプのブロックコポリマーが特に好
ましく、これらの後者は、高エネルギーの放射線、たと
えば紫外線への暴露により完全に又は一部架橋される。

活性物質及び透過剤の両者に対して透過性であり、そし
て皮膚に対して耐性である他に、十分な接着性を有する
接着性ポリマーの添加物が存在する。

このタイプの接着性ポリマーの例として、シリコーンゴ
ム（シリコーン類）、たとえば線状ポリシロキサンを挙
げることができ、ここで前記シロキサン中の珪素原子は
２種の同一の又は異なったアルキル、たとえばメチル又
はエチル、アリール、たとえばフェニル、アルケニル、
たとえばビニル又はアリル、アルキルアリール、たとえ
ばトリル又はキシリル又はアラルキル、たとえばベンジ
ル基により置換され、そして末端の珪素原子は３種類の
前記有機基により置換されている。これらのシリコーン
の調製法は、アメリカ特許筒２，５４１，１３７号、第
２．７２３．９６６号、第２．８６３，８４６号、第２
．８９０，１８８号、第２，９２７，９０７号、第３．
００２．９５１号及び第３，０３５，０１６号に記載さ
れ、そしてこの引例は室温で加硫化することができるシ
リコーンを付与する。

接着性ポリマーはさらに、不飽和カルボン酸、たとえば
アクリル酸又はメタクリル酸のモノエステルの親水性ポ
リマー、たとえばポリ（ヒドロキシエチルアクリレート
）又はポリ　（ヒドロキシエチルメタクリレート）（こ
れらの調製法はアメリカ特許筒２，９７６．５７６号及
び第３．２２０，９６０号に記載される）及び水溶性脂
肪族又は環状ビニルアミド、たとえばポリ−Ｎ−ビニル
−メチルアセトアミド、−エチルアセトアミド、−メチ
ルプロピオンアミド、−エチルプロピオンアミド、−メ
チルイソブチルアミド、−２−ピロリドン、−２−ピペ
リドン、−ニブシロン−カプロラクタム、−５−メチル
−２−ピロリドン又は−３−メチル−２−ピロリドン、
特に約ｉｏ、ｏｏｏ〜３６０．０００の平均分子量を有
するポリ−Ｎ−ビニルピロリドンと種々のアセテート含
有率の水溶性ポリビニルアセテート又はポリビニルアル
コール、たとえば約５，０００〜４００　、０００の分
子量を有するポリビニルアセテート又は約８５〜９８％
の加水分鮮度及び約５００〜２．５００重合度を有する
ポリビニルアルコールとのコポリマーである。

レザバー層ｂ）の弾性及び粘着性を高めるアルケン又は
プルカシエンホモポリマーが好ましくは、添加される。

このタイプのホモポリマーの例として、高密度又は低密
度のポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジェン、
たとえばブタジェンナトリウム（タイプ３２又は８５の
“番号を付けられたＢｕｎａ”　）又はシス−１，４−
ポリブタジェン、ポリイソプレン又は特に約１．−０Ｘ
ＩＯ３〜５．ＯＸＩＯ’の平均分子量範囲のポリイソブ
チレン、たとえば名称０ＰＰＡＮＯＬ　（ＢＡＳＦ）　
、たとえば０ＰＰＡＮＯＬ　Ｂ−１０のポリイソブチレ
ンである。粘着性を改良するために、特定の文献中の樹
脂、たとえばコロフオニルを使用することも可能である
。

透過することができる活性物質、たとえばプロゲステロ
ン及び皮膚透過剤、たとえばＮ−メチル−２−ピロリド
ンと組合されたオイカリプトールを含むレザバー層ｂ）
は、少なくとも１日間、膏薬が皮膚に固定され、そして
次に強い力を加えないで除去できるように十分に皮膚に
付着することができる。さらに、その膏薬は、投与され
るべき活性物質の供給の高い効率による特徴を示し、そ
の結果、経皮的に投与されるべき活性物質の治療的に有
効な量の供給を確保する。表面架橋、たとえば高いエネ
ルギーの光による短時間の照射は、活性物質及び透過物
質のための透過性を調節する、透過膜の性質をレザバー
層ｂ）に付与する可能な方法である。

さらに、レザバー層ｂ）は、活性物質及び透過剤のため
の必要とされる透過性を有する追加の透過膜を付与され
得る。この層は、さらにシステムからの透過剤及び適切
な場合、活性物質の組合せの皮膚上への供給の速度を調
節し、そしてまた制御膜又は調節膜としても呼ばれる。

透過膜を製造するために使用され得る材料はそれ自体既
知である。このタイプの膜材料は、均質（拡散膜）であ
り、又はマクロ構造（多孔性膜）を有する。後者は、連
続した隙間及び細孔が分散されているポリマー材料の多
孔性フレーム構造を有するスポンジ様構造体として見な
される。供給速度を調節する膜材料は、均質構造を有す
る、等方性材料又は非均質構造を有する非等方性材料か
ら成る。これらのタイプの材料は市販されており、そし
て種々の方法、たとえばＲ，Ｅ、Ｋｅｓｔｉｎｇ、　５
ｙｎｔ−ｈｅｔｉｃ　Ｐｏ１ｙ＋ａｅｒ　Ｍｅｍｂｒａ
ｎｅｓ、　ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ、　Ｃｈａｐｔｅｒ
！４　ａｎｄ　５＋　１９７１　、　Ｊ、Ｄ、Ｆｅｒｒ
ｙ、　ＵｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎＭｅｍｂｒａｎ
ｅｓ、　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ、第１８巻、
３７３ベージ、１９８４により記載されているような方
法で製造され得る。

５〜９５体積％の空隙率及び約１．０　Ｘｌ０−”ｍ〜
１、　ＯＸｌ０−’ｍの有効な細孔サイズを有する膜材
料が特に好ましい、約５．　ＯＸｌ０−’ｍ以下の細孔
サイズを有する膜材料が特に適切である。最適結果のた
めには、当業界及び既知の膜材料及び既知デザインを有
する既知態様を参照のこと。これらは、活性物質又は活
性物質の組合せの最適の供給速度を確保する。特に、膜
材料は、活性物質又は活性物質の組合せ及び使用される
透過剤に対して化学的に耐性であるべきである。

消耗物としてみなされるべきでない適切な膜材料を下記
に列挙する： ポリカーボネート、たとえばポリマー鎖中にカーボネー
ト基を含み、そしてたとえばジヒドロキシ芳香族化合物
とホスゲンとの反応により調製さ１　れ得る炭酸誘導体
の線状ポリエチレン、このタイプの材料は、下記の会社
から下記の商標として又は下記のポリマーから得られる
： Ｇｅｎｅｒａｌ　ＥｌｅｃｔｒｉｃからしｅＸａｎ’　
１ＧｏｏｄｒｉｃｈからＧｅｏｎＯ１２１として得られ
るポリ塩化ビニル； ポリヘキサメチレンアジパミドタイプのポリアミド又は
−船釣な名称“ナイロン°゛として知られるこれらのポ
リアミド。特に適切な材料は、ＤｕＰｏｎ　ｔからのＮ
ｏｍｅｘ９　； アクリル酸コポリマー、たとえばＤｙｎｅｌＯとして市
販され、そして約６０％のポリ塩化ビニル及び４０％の
共重合されたアクリロニトリルから成るコポリマー、及
びスチレン／アクリル酸コポリマー並びに同様のもの； 線状鎖中にジフェニルスルホン基を有するポリスルホン
。このタイプのポリマーは、Ｐ−１７００としてＵｎｉ
ｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅから市販されている；ハロゲン化
されたポリマー、たとえばＫｙｎａｒＯとしてＰｅｎｎ
ｗａｌｔから市販されているポリ弗化ビニリデン；　Ｄ
ｕＰｏｎｔからＴｅｄ　ｆａｒ＠　’として市販されて
いるポリ弗化ビニル；及びＡ１１ｉｅｄ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌからＡｃ１ａｒ＠として市販されているポリフルオ
ロハロカーボン； ＨｅｒｃｕｌｅｓからＰｅｎｔｏｎＯとして市販されて
いるポリクロロエーテル及び他の類似する熱可塑性ポリ
マー： アセタルポリマー、たとえばＤｕＰｏｎ　ｔからＤｅｌ
ｒｉｎＯとして市販されているポリホルムアルデヒドポ
リマー及び同様のもの； アクリル酸樹脂、たとえばポリ（メチルメタクリレート
）、ポリ　（ｎ−ブチルメタクリレート）及び同様のも
の； ポリエチレン及びたとえば酢酸ビニル又はアクリレート
とエチレンのコポリマー。

透過膜が使用される場合、いくつかの配置が可能であり
；活性物質及び透過剤は、被覆層ａ）と透過膜との間の
、ブロックコポリマー及びアルケン又はアルカジエンホ
モポリマーから形成されるマトリックス中に位置する。

ドイツ特許公開明細書第３，２０５，２５８号に記載の
される実施態様によれば、被覆層ａ）及び透過膜により
形成される容積を透過剤、たとえばオイカリプトール及
びブロックコポリマー及びアルカン又はアルケンホモポ
リマーの混合物により満たし、そして前記膜の反対側に
活性物質又は活性物質の組合せを適用することもまた可
能である。この場合、膜は、透過剤の拡散の速度のみを
調節する。

活性物質又は活性物質の組合せはまた、前記膜と追加の
接着性材料との間の別々の層に及び前記膜層上に位置す
ることができる追加の接着剤材料に場合によっては又は
独占的に、存在することもできる。

皮膚生理学に使用され得る接着性材料は、粘着性を高め
るために適切である。適切な接着性材料の例は、アクリ
ル酸又はメタクリル酸の接着配合物、たとえばアルコー
ル、たとえばｎ−ブタノール、ｎ−プンタノール、イソ
ペンタノール、２−メチルブタノール、ｌ−メチルブタ
ノール、１−９２−又は３−メチルペンタノール、２−
エチルブタノール、イソオクタツール、ｎ−デカノール
又はｎ−ドデカノールによりエステル化されるアクリル
酸又はメタクリル酸のポリマー、又はこれらのアクリル
酸又はメタクリル酸エステルとエチレン基を含むモノマ
ー、たとえばアクリル酸自体、メタクリル酸、アクリル
アミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルコキシメタクリル
アミド、Ｎ−アルコキシメチルメタ−アクリルアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、イタコン酸、酢酸ビニル
、Ｎ−４分れされたアルキルマレアミド（枝分れされた
アルキル基は１０〜２４個の炭素原子を有する）とのコ
ポリマーである。またそれらの例として、グリコールジ
アクリレート又はその混合物、天然又は合成ゴム、たと
えばスチレン／ブタジェン、ブチルエーテル、ネオプレ
ン、ポリイソブチレン、ポリブタジェン及びポリイソプ
レン、ポリ酢酸ビニル、尿素／ホルムアルデヒド樹脂、
レソルシノール／ホルムアルデヒド樹脂、セルロース誘
導体、たとえばエチルセルロース、メチルセルロース、
ニトロセルロース、酢酸セルロースブチレート及びカル
ボキシメチルセルロース並びに天然の接着剤、たとえば
グアー、アカシア、ペクチン、スターチ、デキストリン
、アルブミン、ゼラチン、カゼイン等を挙げることがで
きる。前記接着剤に増粘剤及び安定剤を添加することも
また可能である。

接着性材料は、ブロックコポリマー及びアルケンホモポ
リマーから成る膜に部分的に又は完全に又はマトリック
スに直接的に適用され得る。マトリックスが接着層によ
り完全に被覆される場合、皮膚上で接着剤としてのその
実際の機能の他に、後者はさらに透過性膜としても作用
することができる。所望する膜特性、たとえば透過剤の
拡散の速度の調節は、その接着層の厚さ及び組成を変え
ることによって達成され得る。接着性材料はさらに、投
与されるべき活性物質及び活性物質の組合せの量を全て
又は好ましくは一部含むことができる。治療システムに
より調節される所望する治療レベルでの連続した投与の
開始の前、高い初期用量の投与を、特に接着性物質に含
まれる活性物質の量により、達成することが可能である
。

膜又はマトリックスはさらに、接着性材料により部分的
に及び／又は不連続的に被覆され得る。

周辺の被覆、たとえば縁の囲りの環状被覆が、この点に
おいて可能である。膜はまた、たとえばロゼンジの形で
パターン化された被覆を有することができる。膜は、接
着性材料の環状の連続したストリップにより外側の縁上
を、及び斜方パターンがもたらす不連続ストリップによ
り内部領域上を被覆され得る。

本発明の膏薬に含まれるレザバー層は、適用領域及び単
位時間に基づいて多量の活性物質が皮膚により吸収され
るように、全身性活性物質の皮膚透過性を促進し、そし
て活性物質の透過性を高める物質（透過剤）を含む。透
過剤はさらに、活性物質がマトリックス及び適切には、
膜層を通過する速度を高めることができる。特に、適切
な透過剤が使用される場合、治療レベルを維持するため
に必要な単位時間当たりの活性物質の投与量が皮膚を通
して投与される。適切な透過剤は、他の医薬的に許容で
きる助剤と共に混合され得る。

適切な透過剤は好ましくは、４〜１２個の炭素原子を有
する一価の飽和又は不飽和、脂肪族、指環式又は芳香族
アルコール、たとえばｎ−ヘキサノール又はシクロヘキ
サノール、５〜１２個の炭素原子を有する脂肪族、脂環
式又は芳香族炭化水素、たとえばヘキサン、シクロヘキ
サン、イソ□プロピルベンゼン及び同様のもの、４〜１
０個の炭素原子を有する脂環式又は芳香族アルデヒド及
びケトン、たとえばシクロヘキサノン、アセトアミド、
環状アミド、たとえばＮ−メチル−２−ピロリドン又は
１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ。

Ｎ−ジー低級アルキルアセトアミド、たとえばＮ。

Ｎ−ジメチル−又はＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｃ
１゜〜ＣＺＯアルカノイルアミド、たとえばＮ。

Ｎ−ジメチルラウロイルアミド、１−ｎ−Ｃ，。〜Ｃ２
゜アルキルアザシクロへブタン−２−オン、たとえば１
−ｎ−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン（Ａｚｏ
ｎｅ（ｅ　、　Ｎｅ１ｓｏｎ）又はＮ−２−ヒドロキシ
エチルアセトアミド、並びに既知の輸送物質及び／又は
透過剤、たとえば枝分れ及び枝分れしていない、脂肪族
、脂環式及び芳香族エステル、Ｎ。

Ｎ−ジー低級アルキルスルホキシド、不飽和油、ハロゲ
ン化された又はニトロ化された脂肪族、脂環式炭化水素
、サリチ°レート、ポリアルキレングリコールシリ′ケ
ート及びそれらの混合物である。

オイカリプトールと前記透過剤の′１種、特にＮ−メチ
ル−２−ピロリドンとの組合せが好ましい。

用語オイカリプトールは、約７０〜１００％の１゜８−
シネオールを含む組成物を意味する。約７０〜９５％の
１．８−シネオールを含む組成物もまた、種々の調剤書
にお□いてはオイカリプタス油として呼ばれ、そして用
語オイカリプトールは、９５以上の１．８−シネオール
を含む組成物のためにのみ使用される。

オイカリプタス油は、主成分（７０％以上）として又は
単一成分としてオイカリプトール又は１゜８−シネオー
ルを含むテルペン含有精油であり、そしてオイカリプタ
スブロプラス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓｇｌｏｂｕｌｕｓ
）　（通常オイカリプタスの木）、オイカリプタスマキ
ュラタ（ｔ！ｕｃａｌｙｐｔｕｓ　ｍａｃｕｌａｔａ）
　、オイカリプタスクラドカリクス（Ｅｕｃａｌｙｐｔ
ｕｓ　ｃｌａｄｏｃａｌｙｘ）又はオイカリプタスシデ
ロクシロン（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ５ｉｄｅｒｏｘｙｌ
ｏｎ）種のオイカリプトール物の葉、根又は樹皮から単
離され得る。オイカリプトールは、化学的純粋な１．８
−シネオール（９９％以上の含有率）に通常の精製方法
、たとえば精留によりさらに加工され得る。レザバー層
ｂ）は好ましくは、この化学的に純粋な１．８−シネオ
ール及び追加の透過剤Ｎ−メチルー２−ピロリドンを含
む。

好ましくは化学的に純粋な１．８−シネオールの形での
オイカリプトールの組合せが追加の透過剤と共に及び膜
層の不在下で使用される場合、膜層から成るレザバー層
ｂ）から皮膚へのレザバー層ｂ）に含まれる活性物質又
は活性物質の組合せの供給量及び供給速度（単位時間当
たりに供給される量）及び皮膚を通してのその対応する
吸収率（又は吸収速度）は相当に高められる。従って、
そのシステムの適用後、２４時間までに、実質的に一定
した量の投与されるべき活性物質が皮膚に供給される。

活性物質自体又は活性物質の組合せの他に、システムに
含まれる適切な量の透過剤が供給され、その結果活性物
質の皮膚透過性が高められ、そして適切な量の活性物質
の吸収率が確保される。

化学的に純粋な１．８−シネオール５〜９．５重量部及
びＮ−メチル−２−ピロリドン５〜０．５重量部（１０
重量部に基づく）の組合せが特に好ましい。このタイプ
の組合せは、供給することができ、そして適切な接着性
質を有する均質のマトリックスシステムを付与するため
にレザバー層ｂ）のポリマー材料と共に加工され得る単
一の成分Ｎ−メチル−２−ピロリドン及び１．８−シネ
オールよりも好都合である。

化学的に純粋な１．８−シネオール約９重量部及びＮ−
メチル−２−ピロリドン１重量部の組合せが特に好まし
い。

治療効果を得るために治療システムに含まれる活性物質
の量は多くの要因に依有する：中でも、必要とされる最
少投与量、接着性材料を含むマトリックス及び膜材料の
透過性及び膏薬が皮膚又は粘膜に付着される期間。活性
物質の供給は１日以上の長期にわたって拡張するので、
膏薬に含まれる活性物質の最大量に関しての上限は実際
に存在しない。活性物質の最少量は、膏薬が所望する期
間にわたって供給される所望する量を維持するために適
切な量の活性物質を含むべきである必要条件により確立
される。

透過することができ、そして膏薬により提供される皮膚
の領域により吸°収されるすべての医薬を使用すること
が、この場合可能である。このタイプの医薬の例は、抗
菌活性物質、たとえばペニシリン、テトラサイクリン、
オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、ク
ロラムフェニコール又はスルホンアミド、鎮静剤及び／
又は催眠剤、たとえばペンタバルビクールナトリウム、
フェノバルビタール、セコバルビクールナトリウム、コ
デイン、α−ブロモイソバレリル尿素、カルプロマール
又ハナトリウムフェノバルビタール、精神刺激薬、たと
えば３−（２−アミノプロピル）インドールアセテート
又は３−（２−アミノブチル）インドールアセテート、
抗高血圧薬、たとえばレセルピン、トランキライザ、た
とえば塩酸クロルプロマジン又は塩酸チオプロパゼート
、ホルモン、たとえばアドレノコーチコステロイド、た
とえば６α−メチル−プレドニゾロン、アンドロケン性
ステロイド、たとえばメチルテストステロン及びフルオ
キシメステロン、エストロゲン性ステロイド、たとえば
エストロン、１７β−エストラジオール及びエチニルエ
ストラジオール、プロゲステロン又はノルエチンドロン
、エストロゲンと合成ゲスタゲンの組合せ、たとえば１
７β−エストラジオールとノルエチステロン１７−アセ
テートの組合せ、解熱剤、たとえばアセチルサリチル酸
、モルフイン及びモルフインに基づく他の鎮痛剤、血管
拡張剤、たとえばニトログリセリン又はイソソルビドジ
ニトレート、心性グリコシド、たとえばジギトキシン又
はウアビン、β−遮断薬、たとえばプロパノロール、オ
クスプレノロール又はメトプロロール、コリン抑制剤、
たとえばアトロピン、臭化メタスコポラミン、スコポラ
ミン、ヒオスシアミン又はフェノバルビタールと組合さ
れたメタスコポラミン、抗マラリア剤、たとえば“４−
アミノキノリン、９−アミノキノリン又はピリメタミン
、嗜癖の危険性を排除するための離脱剤、たとえば喫煙
を離脱するためのニコチン及び気管支拡張薬、たとえば
ホルモテロールである。

レザバー層ｂ）は、特に好ましくは、活性物質又は透過
できる組合せとして、ニトログリセリン、スコポラミン
、ホルモテロール、１７β−エストラジオール、プロゲ
ステロン又は１７β−エストラジオールとノルエチステ
ロン１７−アセテートとの組合せを含む。

前記活性物質は、制限されない形、たとえば酸又は塩基
として、又は医薬的許容できる塩、たとえばクロリド、
プロミド、アセテート、フマレート、マレエート、スク
シネート、ラクテート等としてレザバー層ｂ）に存在す
ることができる。

レザバー層ｂ）は、場合によってはさらに助剤を含むこ
とができる。適切な助剤、たとえば水、等張塩化ナトリ
ウム水溶液、水又は塩化ナトリうム溶液中デキストロー
ス、低分子量脂肪酸との液体グリセリルトリエステル、
低級アルカノール、天然油、たとえばコーン油、アラキ
ン油、ゴマ油、ヒマシ油及び酸化エチレン及び同様のも
のとその縮合生成物、炭化水素、たとえば医薬グレード
の鉱油、シリコーン、乳化剤、たとえば脂肪酸のモノ−
又はジグリセリド、ホスファチド酸誘導体、たとえばレ
シチン又はセファリン、ポリアルキレングリコール、た
とえばポリエチレングリコール、膨潤剤、たとえばナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムアルギ
ネート、ポリビニルポリピロリドン等が添加されている
水性相、分散剤又は乳化剤、たとえばレシチンを添加す
ることも可能である水性相及び同様のものである。さら
にこれらの助剤に、他の添加物、たとえば保存剤、安定
剤、湿潤剤、等を添加することも可能である。

レザバー層ｂ）から剥離され得る保護フィルムＣ）は、
適用する前に除去される。それは、レザバー層ｂ）の成
分に対して不透過性である材料から成る。被覆層ａ）を
製造することができる同じ材料、及び金属箔、たとえば
薄いアルミニウム箔をこのために使用することができる
。適切な表面処理、たとえばシリコーン処理は、接着層
ｂ）からの有機ポリマーの剥離を可能にする。

本発明の多層性膏薬は、好ましくは次の構成成分を有す
る： ａ）レザバー層ｂ）の成分に不透過性である被覆層； ｂ）活性物質を供給することができ、そして約１．０Ｘ
１０”〜５．０×１０４の分子量範囲を有するポリイソ
ブチレンと共に混合される、任意に架橋されたブタジェ
ン／スチレンのブロックコポリマー又はエチレン／ブタ
ジェン／スチレンのブロックポリマーから成り、そして
皮膚を透過できる少なくとも１種の活性物質、活性物質
の皮膚透過性を促進する少なくとも１種の物質及び場合
によってはさらに医薬的助剤を含むレザバー層；及びＣ
）そのレザバー層ｂ）から剥離することができる保護フ
ィルム。

本発明は、主に次の成分を有する医薬的膏薬に関する： ａ）レザバー層ｂ）の成分に不透過性である被覆層； ｂ）活性物質を供給することができ、そして約１．０Ｘ
ＩＯ３〜５．０×１０４の分子量範囲を有するポリイソ
ブチレンと共に混合される、任意に架橋されたブタジェ
ン／スチレンのブロックコポリマー又はエチレン／ブタ
ジェン／スチレンのブロックポリマーから成り、そして
皮膚を透過できる少なくとも１種の活性物質、及すオイ
カリプトールとＮ−メチル−２−ピロリドンとの組合せ
を含むレザバー層；及び　　゛ Ｃ）そのレザバー層ｂ）から剥離することができる保護
フィルム。

本発明の多層性膏薬は、剥離され得る保護層Ｃ）にその
構成成分を有するレザバー層ｂ）及びそれに被覆層ａ）
を適用し、又は逆に、被覆層ａ）にレザバー層ｂ）及び
それに保護フィルムＣ）を適用し、そしてこれらの２種
類の変法の１つを実施した後、それらの層を一緒に結合
し、そしてその生成物を所望する形状にすることにより
製造される。これは、膏薬が型に合わせて切断されるこ
とを必然的に伴う。レザバー層ｂ）は、場合によっては
追加の接着剤の使用により被覆層ａ）に結合される。同
様に種々の層を熱溶接することも可能である。

レザバー層ｂ）の成分は、多層性膏薬が製造される前、
たとえば皮膚透過剤、特にオイカリプトール及びＮ−メ
チル−２−ピロリドンの混合物及びブロックコポリマー
、たとえばＣＡＲＩＦＬＥＸ又はＫＲＡＴＯＮからのコ
ポリマー又はターポリマー及びアルケンホモポリマー、
たとえば０ＰＰＡＮＯＬからのポリイソブチレンの混合
物を、好ましくは１００’Ｃまでの温度で混練すること
によって均質の組成物に転換することによって混合され
る。その粘性組成物は、被覆層ａ）、たとえばアルミニ
ウム処理されたポリエステルフィルム又はフィルムＣ）
（剥離ライナー）に適用した後、伸ばされ得る。ポリマ
ーは、高エネルギーの光、たとえば水銀灯によるＵＶ光
、による照射により架橋され得、ここで、適切な光開始
剤、たとえば２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニ
ルプロパン−１−オン（ＤａｒｏｃｕｒＯＭｅｒｃｋ）
又は２．２−ジメトキシ−１゜２−シフ’ｚ−ルエタン
ー１−オン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ＠　６５１、Ｃ１ｂａ　
　Ｇｅｉｇｙ）を使用することが適切である。次に少量
の透過剤中に溶解された活性物質を架橋されたポリマー
材料に適用することが可能である。他方、活性物質は、
ポリマー材料と共に混合され得る。接着層の追加の飽和
のためには、後者が、数時間〜数日間、追加の透過剤又
は活性剤を含む透過剤の溶液と共に膨潤され得る。

この製造方法及び使用法は、アメリカ特許第３．５９８
，１２２号、第３．５９８．１２３号、第３，７９７．
４９４号及び第４，０６０，０８４号、好ましくはＤＥ
−八２，６０４，７１８及びＤＥ−Ａ　３，２０５，２
５８又はアメリカ特許第４，０３１，８９４号及び第４
，２６２．００３号又は５ｃｈｉｖｅｉｚ＋　Ｒｕｎｄ
ｓｃｈａｕＭｅｄ、（Ｐｒａｘｉｓ）７４　、第１１号
、２５７〜２６０（１９８５）　（マトリックス又は一
体式システムの製造）の出版物に記載され、そして本発
明の使用は、これらの出版物に記載される経皮治療シス
テムに限定されない。

劃」− Ｉａ）　　１　、８−シネオールとＮ−メチル−２−ピ
ロリドンの混合物（１，８−シネオール９重量部及びＮ
−メチル−２−ピロリドン１重量部）５２ｇ、ＣＡＲＩ
ＦＬＥＸ　ＴＲ１１０７タイプのスチレン／ブタジェン
ブロックコポリマー３３．６ｇ及び０ＰＰＡＮＯＬ　Ｂ
−１０タイプの平均分子１４×１０３のポリイソブチレ
ン１４．４　ｇを、均質の組成物に転換する。

ｌｂ）長方形の開口部（３Ｘ８ｃｍ）を有する１　ｍｍ
の厚さの金属フレームを、約０．１　ｔｍの厚さであり
、そしてアルミニウム処理されたポリエステル（ＤＥ３
Ｍ　Ｃｏ、ＵＳＡ）から製造されている被覆フィルム上
に配置する。Ｊａｕｃｈタイプの加熱可能な実験室用プ
レスを、約７０°Ｃの作用温度で圧縮のために使用し、
結合されたラミネートを得、そのラミネートの層は、約
６バールの圧力で約３０秒間で一緒に結合される。その
シートのようなラミネートをフレームから取り出し、剥
離ライナーを除き、そしてそのラミネートをＵＶ光によ
り１２０秒間照射する（Ｍｉｎｉ−ｃｕｒｅ　Ｍｅｒｃ
ｋ２、Ｐｒｉｍａｒｃ　Ｌｔｄ、）　、プロゲステロン
リドンにそのプロゲステロンをｔ容解し、そしてシート
上にその溶液を噴霧することによって適用する。活性物
質を含むラミネートを再び圧縮される剥離フィルムによ
り被覆し、そして経皮システムを、適切な大きさ、たと
えば約２．６　ｃｎ＋の直径の膏薬の形にラミネートか
ら型に合わせて切断する。

ｌｃ）特定の薄さのレザバー層（５０卿以下の厚さ）を
有する膏薬を製造するために、接着層の成分をヘプタン
に溶解し、そしてその溶液を、溶媒が蒸発した後、所望
する厚さの一体層が得られるように、アルミニウム処理
されたポリエステルの被覆層上に注ぐ。残る加工段階は
類イ以する。

貫ｌ ２ａ）　３９．９重量部のスチレン／ブタジェンブロッ
クコポリマーＣＡＲＩＦＬＥＸ　ＴＲ１１０７及び２６
．６重量部のポリイソブチレン０ＰＰＡＮＯＬ　Ｂ−１
０の混合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン２．８５重
量部及び１．８−シネオール２５．６５重量部中、１７
β−エストラジオール５重量部の溶液と共に混合し、均
質組成物を得る。

２ｂ）この配合物３．２ｇを、例１ｂ）のようにして（
但し、照射を伴わない）、被覆フィルム上に配置し、剥
離フィルムを供給し、圧縮し、そして型に合わせて切断
し、２．６　ｃｍの直径を有する膏薬の形の経皮システ
ムを得る。これらのシステムの寸法及び供給特性は表に
示される。

２ｃ）例２ａ）からの一体組成物をさらに、２−ヒドロ
キシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン（
Ｄａｒｏｃｕｒ＠　１１７３、Ｍｅｒｃｋ）　２重量部
と共に混合する。例１ｂ）の変法として、この配合物３
．２ｇを、被覆フィルムの代わりに第１剥離フイルム上
に配置し、そして第２剥離フイルムにより被覆する。圧
縮することによりラミネートを製造し、そしてこれから
丸型の膏薬を打抜く。一方側上の第１剥離フイルムを除
去し、被覆されていない側をＵＶ光により４２秒間照射
し、そしてこの側を被覆フィルムにより被覆する。もう
１回の圧縮の後、第２剥離フイルムを除去する。被覆さ
れていない側をＵＶ光により４２秒間照射し、そして接
着層のこの開放側に剥離フィルムを再び付与する。これ
らのシステムの寸法及び供給特性は、表に示される。

２ｄ）例２ａ）の配合物を、２−ヒドロキシ−２−メチ
ル−１−フェニルプロパン−１−オン（２重量部）と共
に混合し、そして第１剥離フイルム上に配置する。第２
剥離フイルムをクロージヤーとして使用する。圧縮する
ことによりラミネートを形成し、そして膏薬を型に合わ
して切断する。−方側上の第１剥離フイルムの除去の後
、ＵＶ光により４２秒間照射する。その照射された側を
再び剥離フィルムにより被覆し、照射されていない側上
の剥離フィルムを除去し、そしてこの側をまたＵＶ光に
より４２秒間照射する。再剥離フィルムを再び除去し、
そして次にその一体システムを、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン及び１．８−シネオール（１：　９Ｗ／Ｗ）中、
１７β−エストラジオールの５％（重量による）溶液中
に９６時間貯蔵する。

その膨潤されたマトリックス配合物を続いて、被覆フィ
ルム及び剥離フィルムにより被覆する。これらのシステ
ムの寸法及び供給特性は、表に示される。

２ｅ）経皮治療システムを、例２ｄ）におけるようにし
て１７β−エストラジオールにより製造し、但し、接着
層の両側をＵＶ光により６７秒間照射する。

このシステムの寸法及び供給特性は、表に示される。

２ｆ）例２ｂ）〜２ｅ）のシステムの生体外透過性質を
、次のようにしてブタの上皮を通しての活性物質１７β
−エストラジオールの累積透過の測定により決定する：
剥離フィルムを対応するシステムから除去し、そしてそ
の接着層の暴露部分をブタの上皮上に押し付けることに
より固定する。膏薬を有するブタ上皮を、Ｔ、Ｊ、Ｆｒ
ａｎｚ（Ｊ、　１ｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ。

６４．１９０（１９７５））により記載される拡散細胞
中に固定する。ウシ血清アルブミン溶液を受容体として
使用する。その受容体流体中の１７β−エストラジオー
ルの含を量をＨＰＬＣにより決定する。その測定値は、
次の表に報告される。

２表、ニ一体システムの寸法及び生体外での透過特性Ｎ
１ 接着層中に約０．２〜０．５％の含有率でホルモテロー
ルを含むことにより特徴づけられる一体システムを、例
２ｄ）に類似する方法で製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の構成成分： ａ）レザバー層ｂ）の成分に不透過性である被覆層； ｂ）活性物質を供給することができ、そして接着性ポリ
   マーと共に混合される、スチレン、アルカジエン及び場
   合によってはアルケンに基づく任意に架橋されたブロッ
   クコポリマーから成り、そして場合によっては追加の接
   着性膜層を付与され、そして皮膚を透過できる少なくと
   も１種の活性物質、活性物質の皮膚透過性を促進する少
   なくとも１種の物質及び場合によってはさらに医薬的助
   剤を含むレザバー層；及び ｃ）そのレザバー層から剥離することができる保護フィ
   ルムから成る多層性膏薬の形での経皮治療システム。 ２、前記レザバー層ｂ）が、追加の皮膚透過剤として、
   少なくとも７０％の含有率の１，８−シネオールを有す
   るオイカリプトール及びＮ−メチル−２−ピロリドンの
   組合せを含む請求項１記載の経皮治療システム。 ３、前記レザバー層ｂ）が、追加の皮膚透過剤として、
   化学的純粋な１，８−シネオール（９９％以上の純度）
   及びＮ−メチル−２−ピロリドンの組合せを含む請求項
   １記載の経皮治療システム。 ４、前記１，８−シネオール及びＮ−メチル−２−ピロ
   リドンの組合せが、１，８−シネオール約５〜９．５重
   量部及びＮ−メチル−２−ピロリドン約５〜０．５重量
   部（１０重量部に基づく）を含む請求項１記載の経皮治
   療システム。 ５、前記１，８−シネオール及びＮ−メチル−２−ピロ
   リドンの組合せが、１，８−シネオール約９重量部及び
   Ｎ−メチル−２−ピロリドン１重量部を含む請求項４記
   載の経皮治療システム。 ６、前記レザバー層ｂ）が、透過することができる活性
   物質としてニトログリセリン、スコポラミン、ホルモテ
   ロール、１７β−オエストラジオール又はプロゲステロ
   ンもしくは１７β−オエストラジオールとノレチステロ
   ン１７−アセテートとの組合せを含む請求項１記載の経
   皮治療システム。 ７、前記レザバー層ｂ）が、高いエネルギーの放射線へ
   の暴露により全体的に又は一部架橋され、そして１．０
   ×１０＾３〜５×１０＾４の平均分子量を有するポリイ
   ソブチレンと混合されるエチレン／ブタジエン／スチレ
   ンのブロックポリマー又はブタジエン／スチレンのブロ
   ックコポリマーから成る請求項１記載の経皮治療システ
   ム。 ８、次の構成成分： ａ）レザバー層ｂ）の成分に不透過性である被覆層； ｂ）活性物質を供給することができ、そして約１．０×
   １０＾３〜５．０×１０＾４の分子量範囲を有するポリ
   イソブチレンと共に混合される、任意に架橋されたブタ
   ジエン／スチレンのブロックコポリマー又はエチレン／
   ブタジエン／スチレンのブロックポリマーから成り、そ
   して皮膚を透過できる少なくとも１種の活性物質、活性
   物質の皮膚透過性を促進する少なくとも１種の物質及び
   場合によってはさらに医薬的助剤を含むレザバー層；及
   びｃ）そのレザバー層ｂ）から剥離することができる保
   護フィルムを有する請求項１記載の経皮治療システム。 ９、次の構成成分： ａ）レザバー層ｂ）の成分に不透過性である被覆層； ｂ）活性物質を供給することができ、そして約１．０×
   １０＾３〜５．０×１０＾４の分子量範囲を有するポリ
   イソブチレンと共に混合される、任意に架橋されたブタ
   ジエン／スチレンのブロックコポリマー又はエチレン／
   ブタジエン／スチレンのブロックポリマーから成り、そ
   して皮膚を透過できる少なくとも１種の活性物質、及び
   オイカリプトールとＮ−メチル−２−ピロリドンとの組
   合せを含むレザバー層；及び ｃ）そのレザバー層ｂ）から剥離することができる保護
   フィルムを有する請求項１記載の経皮治療システム。 １０、請求項１記載の経皮治療システムの製造方法であ
   って、剥離され得る保護層ｃ）にその構成成分を有する
   レザバー層ｂ）及びそれに被覆層ａ）を適用し、又は逆
   に、被覆層ａ）にレザバー層ｂ）及びそれに保護フィル
   ムｃ）を適用し、そしてこれらの２種類の変法の１つを
   実施した後、それらの層を一緒に結合し、そしてその生
   成物を所望する形状にすることを特徴とする方法。