JPH0283328A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗腫瘍剤に関するものである。詳しく述べる
と、モリブデン、タングステン、ニオブまたはバナジウ
ムから選ばれた元素を含有するヘテロポリ酸塩のエステ
ルからなる抗腫瘍剤、特に固形腫瘍に対して著効を示す
抗腫瘍剤に関するものである。

（従来の技術） 悪性腫瘍の治療法として、現在、外科手術、化学療法、
免疫療法、放射線療法等があるが、これらのうちで外科
手術と放射線療法が最も根治的意義を有している。ただ
、手術および放射線療法は、いずれも局所療法であるの
で、腫瘍が局所の範囲内にとどまっている限りは、これ
らの治療法も有用であるが、局所の範囲を越えて拡がっ
ているような進行性のものとか、あるいは系統的疾患に
おいては大きな限界がある。

一方、化学療法や免疫療法は、全身療法であるという特
質を有し、ともに比較的新しい分野の治療法ではあるが
、進歩がめざましく、今後の発展が強く期待できる領域
である。

手術、放射線療法および化学療法はそれぞれ原理の異な
った治療法であって、その効用と限界もまた自ずと異な
っている。したがって、これらの各種治療法の適正な組
合わせは、それぞれ相乗的に作用し合い、あるいは足り
ないところを補いあって治療効果を高めるのに役立ち、
このような多面的治療手段、複合治療法によって初めて
悪性腫瘍治療の向上がもたらされる。そして、このよう
な複合治療法のなかで、化学療法は着実にその実際的意
義を固めつつある。

しかしながら、化学療法は、アドリアマイシンを含む多
剤併用療法が発達してきたが、一方で、その強い副作用
は、未だ化学療法を限られた補助療法の域にとどめ、ま
た、その使用法も副作用との関係で、量的にも非常に限
られるため、治療成績も満足できる状態ではない。

このように、現状では数々の抗腫瘍剤が開発され、実用
化されているが、これらの抗腫瘍剤は、抗腫瘍効果およ
び毒性（副作用）の面でいずれも一長一短があり、必要
な条件を充分満足し得る抗腫瘍剤がないのが現状であり
、切に新しいタイプの抗腫瘍剤の出現が望まれている。

このような抗腫瘍剤として、本発明者等は、ヘテロポリ
酸塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提案している。例えば
、特願昭６２−１８９．７６２号では、ポリモリブデン
酸アルカリ金属塩を有効成分とする抗腫瘍剤を、特願昭
６２−１９４．３１６号では、ポリモリブデン酸塩を有
効成分とする抗腫瘍剤を、そして特願昭６３−７４．４
６４号では、モリブデンおよびタングステンのへテロポ
リ酸塩を有効成分とする抗腫瘍剤がある。

本発明者等は、数多くのへテロポリ酸塩のなかから、そ
れらのアルキルエステルおよびシリルエステルに着目し
、鋭意研究を進めた結果、本発明を完成したのである。

（発明が解決しようとする課題） したがって、本発明の目的は、新規な抗腫瘍剤を提供す
ることにある。本発明の他の目的は、高い腫瘍増殖抑制
作用を有しかつ副作用の非常に低い抗腫瘍剤を提供する
ことにある。

（課題を解決するための手段） これらの諸口的は ［Ａ］　　、ｎ　　［Ｍ−Ｍ’　　ｂ−−０１９−−（
ＯＲ）　　−コ　　（Ｉ）［但し、式中、Ａはアルカリ
金属原子、アンモニウム基、アルキルアンモニウム基（
但し、アルキル基の炭素数は１〜５の整数である。）水
素原子またはそれらの混合物、Ｍは、モリブデン、タン
グステン、ニオブまたはバナジウム、Ｍ′はモリブデン
、タングステン、ニオブまたはバナジウム（但し、Ｍと
Ｍ′がモリブデンの場合にはモリブデンの原子価がそれ
ぞれ異なり、ＭとＭ′がモリブテン以外の場合にはＭと
Ｍ′が同一元素の場合を除く。）ｙＲはアルキル基また
はシリル基、ｍは１〜１６の整数、Ｘは１〜５の整数、
ｙは１〜１９の整数である。］で表わされるヘテロポリ
酸塩のエステルを有効成分とする抗腫瘍剤により達成さ
れる。

また、本発明は、ヘテロポリ酸塩のエステルが水溶液の
形である抗腫瘍剤である。さらに、本発明は、該水溶液
がｐＨ５〜８　の範囲で安定である抗腫瘍剤である。

（作用） 本発明による抗腫瘍剤に使用されるヘテロポリ酸塩のエ
ステルは、一般式Ｉ ［Ａ］。［ＭｘＭ′　６−ｘ　０Ｌ９−　（ＯＲ）ｙ　
］　　（Ｉ）で表わされる化合物である。一般式Ｉにお
いて、Ａは、アルカリ金属原子、アンモニウム基、アル
キルアンモニウム基（但し、アルキル基の炭素数は１〜
５の整数である。）水素原子またはそれらの混合物、Ｍ
はモリブデン、タングステン、ニオブまたはバナジウム
、Ｍ′はモリブデン、タングステン、ニオブまたはバナ
ジウム（但しＭとＭ′がモリブデンの場合にはモリブデ
ンの原子価がそれぞれ異なり、例えば原子価は７価と■
価、ＭとＭ′がモリブデン以外の場合にはＭとＭ′が同
一元素の場合を除（。）Ｒはアルキル基（但し、アルキ
ル基の炭素数は１〜２０の整数であり、好ましくは、１
〜１０の整数である。） またシリル基（但し、シリル基の炭素数は１〜２０の整
数であり、好ましくは、１〜１０の整数である。）ｙｍ
は１〜１６の整数、Ｘは１〜５の整数、ｙは１〜１９の
整数、好ましくは１〜１０の整数である。

本発明で使用されるヘテロポリ酸塩のエステルは、モリ
ブデン、タングステン、ニオブおよび／またはバナジウ
ムのへテロポリ酸塩のエステルであればいずれでもよい
。特に、クラスター化合物であるイソポリ酸の１種のエ
ステルであり、例えばモリブデンおよび／またはタング
ステン原子に酸素原子が通常４あるいは６配位した構造
を基本単位として、これが陵または頂点を介して結合し
た構造をもつオキソ酸イオン多核錯体のエステルが好ま
しい。このようなイソポリ酸イオンの一般的特徴として
、次のようなものがある。

（１）６〜２５へのイオンサイズであり、１，０００〜
１０，０００の分子量を示す。

（２）多くのものは結晶として得られ、水、極性溶媒に
対する溶解度が大きい。

（３）水和分子の数が大きい。

（４）強い酸化剤である（多電子プール剤として働く）
。

ヘテロポリ酸イオンは、固体および溶液において、光酸
化還元反応を行なう性質を有し、表示機能素子への応用
等、工業的にも非常に期待をもたれつつある。一方、こ
れらの化合物の反応性の高さは、生理活性作用を有する
ことが予想され、種々研究の結果、モリブデン、タング
ステン、ニオブおよび／またはバナジウムのへテロポリ
酸塩のエステルに非常に顕著な抗腫瘍効果を有すること
を見出したのである。特に将来、最大の問題になるであ
ろう乳ガン、肺ガンおよびサルコマ（ｓａｒｃｏｍａ　
）等の固形腫瘍に対し、劇的効果を認め、かつ毒性につ
いても現在汎用されているアミノニトロソウレア（ＡＣ
ＮＵ）と比べ、格段に低い毒性であることが認められた
のである。

Ｖ、　Ｗ、デイ、　Ｗ、　Ｇ、クレムペラ−等は、ヘテ
ロポリ酸塩のアルキルエステルおよびシリルエステルに
ついて、その合成法、各種分析データおよびそれらの構
造について記載している［Ｖ、Ｗ。

デイ、Ｗ、Ｇ、クレムペラ−０Ｃ，シュワルツ、ジャー
ナル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサエティー　第
１０９巻、第６０３０〜６０４４頁、１９８７年（Ｖ、
Ｗ、　Ｄａｙ　Ｗ、Ｇ、　Ｋｌｅｍｐｅｒｅｒ、　Ｃ，
Ｓｃｈｗａｒｔｓ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、、　１０９．８０３０〜６０４４（１９８７））参
照のこと］。

アルキルエステルのアルキル基とは、アルキル基であれ
ばいずれでもよいが、好ましくは、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、　　ｎ　−ブチル、イソブ
チル、　５ｅｅ−ブチルまたははｔｅｒｔ−ブチルであ
る。

また、シリルエステルのシリル基とは、シリル基であれ
ばいずれでもよいが、好ましくは５ｉ（ＣＨ３）３　、
　　Ｓｉ　　（ＣＨ３）２　　［Ｃ（ＣＨ３）３］また
は５ｉ（Ｃ８Ｈ５）３である。

ここでヘテロポリ酸塩のアルキルエステルまたはシリル
エステルとしては、例えば次のような化合物を挙げるこ
とができる。

Ｋ４　［Ｉ２　　Ｔｏ　　０１９ＣＨ２ＣＨ３］　　（
化合物Ａ）［ＮｌＩ４　　コ　４　　［Ｉ２　　　Ｉ４
　０＋　９Ｃ（Ｃ１（３）　　３　　］［ＮＨ３Ｃ３Ｉ
７　　（ｉｓｏ）］４［Ｉ２　　Ｗ　（ｈ９ｓｉ（ＣＨ
３）　２Ｃ（ＣＨ３）　３　］　　（化合物Ｂ）（但し
、ｉｓｏは化合物の異性体を示す。以下同様）Ｋ５　［
Ｎｂ　３　　Ｗ：＋　　０１９ＣＨ２ＣＨ３コ　（化合
物Ｃ）［Ｎ１１ｓ　］　５［Ｎｂ　３　　ｈ　　０１９
Ｃ（ＣＨ３）　３コ［Ｎｌ１３　　Ｃ３Ｉ７　（ｉｓｏ
）］４［Ｎｂ　３　　Ｗ３０ｔ、５ｉ（ＣＨ３）　２　
Ｃ（Ｃ１１３）　３　　（化合物Ｄ）Ｋ６　［Ｉ２　　
Ｗｓ　　０１９ＣＨ２ＣＨ３］　　（化合物Ｅ）［Ｎｌ
Ｉ４　　コ　ｓ　　［Ｉ２　　　Ｗｓ　　　０１９Ｃ（
ＣＨ３）　　３　　コＣＮ１１３　　Ｃ３１１７（ｉｓ
ｏ）］［：Ｖ２Ｗｓ　　Ｏ＋９Ｓｉ（Ｃ１ｌ　３　）　
２Ｃ（Ｃ１１３）　３　］　　（化合物Ｆ）Ｋ３　［Ｎ
ｏｖＭＯｖ′５　０１９ＣＩＩ２　ＣＨ３コ　（化合物
Ｇ）［ＮｌＩ４］３［ＭＯＶＭＯｖ′５　０１９Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３　］ＣＮＨ３Ｃ３１１７（ｉｓｏ）コ３　　［
Ｍｏｖ　Ｍｏｖｌ　５　　０＋９Ｓｉ（ＣＨ３）２　Ｃ
（Ｃ１１３）３　］　　（化合物Ｈ）Ｋ４　　［Ｎｂ２
Ｗ４０１９ＣＨ２ＣＨ３］　　（化合物■）［ＮｌＩ４
　　コ　４　　［Ｎｂ２　　Ｉ４　０１９Ｃ（ＣＨ３）
　　：ｌ　　コ１”　　Ｎｈ　　　Ｃ３Ｉ７　　（ｉｓ
ｏ）コ［Ｎｂ　　２　　　Ｗｓ　　　Ｏ４，５ｉ（ＣＨ
３）２　Ｃ（Ｃｔ１３）　３　］　　（化合物Ｊ）本発
明による抗腫瘍剤は、通常、固体または液体担体、特に
液体担体中で一船式■を有する前記化合物の少なくとも
１種を含んでいる。本発明による化合物は、公知の活性
物質と併用することもできる。

本発明によれば、抗腫瘍用の投与形態は、いかなる適当
なおよび／または従来のタイプのものでもよい。前記化
合物が非経口的、皮下的、静脈的および腹腔的経路で投
与される場合には、担体は水、植物油等゛の製剤学的に
許容される無菌液体、特に水である。一般に注射用水溶
液の水損体は０゜１〜５０重量％、好ましくは１〜２０
重量％の活性物質を含有している。本発明による化合物
は、同時溶解性製剤とすることもできる。本発明による
化合物は、経口的経路でも投与でき、また鼻および咽喉
部では蒸気状またはスプレー状でこれらを用いて肺ガン
等の治療にも好適である。最も好適な経口的投与形態は
、タブレット、カプセル、粉末、溶液、懸濁液等である
。これらの投与形態では、本発明による化合物の世は組
成物全量に対して少なくとも１重量％、好ましくは５〜
２０重量％である。いずれの投与形態においても、製剤
学的に許容される安定化剤を配合することができる。前
記化合物の投与量は、大人では通常１日当り５０〜４０
０ｍｇ、好ましくは１００〜２００ｍｇである。

（実施例） つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
。

実施例１〜１０および比較例１〜２ （腫瘍サイズによる評価） ヘテロポリ酸塩のエステル（化合物Ａ−Ｊ）をそれぞれ
蒸留水に溶解させて１０ｍｇ／ｍｌ水溶液を得た。この
水溶液をメチルコランスレンＡ腫瘍を移植された雌のＢ
ＡＬＢ／Ｃマウス（５週令）に投与して、前記化合物の
抗腫瘍活性を測定した。

すなわち、該マウス１匹当り１．０Ｘ１０５細胞のメチ
ルコランスレンＡを移植し、前記水溶液（前記化合物を
２５ｍｇ／ｋｇ一体重）を腹腔内に９日間連続的に注射
し、１４日および２１日後に腫瘍を摘出し重量を測定し
た。その結果は第１表のとおりである。また、比較のた
めに無投与のものおよびアミノニトロソウレア（ＡＣＮ
Ｕ）投与のものについても測定したところ、第１表の結
果が得られた。

第１ 表 実施例１　　化合物Ａ 実施例２　　化合物Ｂ 実施例３　　化合物Ｃ 実施例４　　化合物り 実施例５　　化合物Ｅ 実施例６　　化合物Ｆ 実施例７　　化合物Ｇ 実施例８　　化合物Ｈ 実施例９　　化合物Ｉ 実施例１０　　　化合物Ｊ ”ＳＥ：標準誤差 （ＤＩ〜Ｄ９） （ＤＩ〜Ｄ９） （Ｄｉ〜Ｄ９） （ＤＩ〜Ｄ９） （Ｄｉ〜Ｄ９） （ＤＩ〜Ｄ９） （Ｄｉ〜Ｄ９） （Ｄｉ〜Ｄ９） （Ｄｉ〜Ｄ９） （Ｄ１〜Ｄ９） （ＤＩ〜Ｄ９） （＋）　２゜ （＋）　　３゜ （＋）　２゜ （＋）４゜ （＋）　３゜ （＋）　２゜ （＋）　３゜ （＋）　２゜ （＋）　２゜ （＋）　３゜ ３８１．２±８５゜ ４５８　±１２３゜ ６５２．１±１６８゜ ４３８．１±１１１゜ ５４１．２±１８１゜ ４２１．６±１４２゜ ４７３．６±１０８゜ ５８６．２±１７９゜ ６１８．０±１３５゜ ５３８．１±１２５゜ １２３８゜ １５８２゜ １７２Ｂ。

１２４１゜ １７２５゜ １６４５゜ １Ｂ４５゜ １５６３゜ １３８９゜ １２４５゜ １±３６４゜ ６±２７３゜ １±３８５゜ １±５４２゜ ６±３７９゜ ３±４３３゜ ３±４２１゜ ８±３２７゜ ２±４１５゜ １±４２１゜ ３（８〉 ６（８〉 前記実験から明らかなように、本発明の活性化合物の腹
腔内投与例は、金側について腫瘍増殖抑制効果を示した
。対照薬であるアミノニトロソウレアと比べ、優れてい
る。また、毒性についても対照薬が最大投与ｆｆ１７．
　５ｍｇ／ｋｇ・ｉｐであるのに対して、本発明の活性
化合物は２５ｍｇ／ｋｇ・ｉｐで９日間連続投与しても
良好な体重増加を示し、毒性が非常に低いことがわかる
。また、表には示さないが、他の活性化合物においても
同様の腫瘍増殖抑制効果を示した。

実施例１１〜２０および比較例３，４ （生存間開延長による評価） 前記活性化合物Ａ−Ｊをそれぞれ蒸溜水に溶解させて１
０ｍｇ／ｍｌ水溶液を得た。メチルコランスレンＡを雌
のＢＡＬＢ／Ｃマウス１匹当り１．０×１０５細胞の割
合で移植したマウス（５週令）に２５ｍｇ／ｋｇ一体重
の投与を腹腔内に９日間連続的に注射し、その生存期間
を測定した。その結果は、第２表のとおりである。また
、比較のために無投与のものおよびアミノニトロソウレ
ア投与のものについても測定したところ第２表の結果が
得られた。

前記実験結果から明らかなように、本発明による活性化
合物は生存期間においても有意な延命効果を示し、アミ
ノニトロソウレアと比べて優れている。また、表には示
さないが、他の活性化合物においても同様の延命効果を
示した。

実施例２１〜３０および比較例５ 約２Ｘ２ｍｍのヒト乳ガン［米国Ｎａｔ１ｏｎａｌ　Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　　（ＮＣＩ）が推奨
するガン細胞］（ＭＸ−１）を５週令の雌のヌードマウ
スに移植し、１７日目（１７日目までは移植期間）から
前記へテロポリ酸塩のエステル（化合物Ａ−Ｊ）の１０
ｍｇ／ｍｌ水溶液を１００ｍｇ／ｋｇになるような投与
量で１日当り１回、１０日間にわたって連続的に腹腔（
ｉｐ）投与した。その後、投与を中止し、１５日間腫瘍
の体積を測定し、評価した。１ｐ（Ｘ１０）で１０日目
において有意な増殖抑制が認められ、移植終了後２５日
目（投与終了後１５日間）においても強いガン増殖抑制
が維持された。その結果を、第３表に示す。なお、比較
のために、無投与のものについても第３表に示す。

５（う 表 例 活性物質 投　与　１　日　目　　　　　　　投　与　１０　日　
目　　　　　　　投与終了後１５日目体重変化（ｇ）　
　腫瘍体積（ｍ−）　体重変化（ｇ）　　腫瘍体積（ｍ
−）　体重変化（ｇ）　　腫瘍体積（ｍ−）平均値±Ｓ
Ｅ　　　平均値±ＳＥ　　　　平均値±ＳＥ　　　平均
値±ＳＥ　　　　平均値±ＳＥ　　　平均値±ＳＥ比較
例５ 実施例２１ 実施例２２ 実施例２３ 実施例２４ 実施例２５ 実施例２６ 実施例２７ 実施例２８ 実施例２９ 実施例３０ 対照例（無投与） 化合物Ａ 化合物Ｂ 化合物Ｃ 化合物り 化合物Ｅ 化合物Ｆ 化合物Ｇ 化合物Ｈ 化合物Ｉ 化合物Ｊ ２０．１±０．４ ２１．２±０．３ １９．８±０．５ １９．６±０．９ ２０．３±０．７ ２１．１±０．７ ２０．５±０，４ ２０．３±０．６ ２０．９±０．５ ２０．３±０．７ ２０．６±０．６ ３１５．１±９．０ ３０９．６±１０．３ ３１７．４±１１．５ ３１８．７±１０．６ ３０４．２±１１．５ ３１４．７±６．２ ３２１５±１１．８ ３１８．１±１３．３ ３０９．６±９．５ ３１６．７±１０．２ ３１７．１±１１．４ ２１．８±０．４５ ２０．８±０．７ ２１．３±０．５ ２１．４±０．７ ２０．８±０．９ ２１．５±０．９ ２１．１±０．７ ２０．９±０．６ ２０．４±０．３ ２０．６±０．５ ２０．３±０．６ １５０２．７±８６．３ ９８７．２±６５．４ １０７１．８　±１０５．３ ９３７、Ｌ±７３．５ ９８９．８±１００．２ １０３７．５±８７．４ １２３８．６　±１０１．５ ９６７．７　±ＬＯ８，１ １１２８±１３１．５ ９５４．１　±７５．２ １１４７．２　±９５．１ ２３．８　±０．４ ２４．３　±０．９ ２３．２　±０．６ ２１．８　±０．３ ２３．８±０．７ ２４．０　±０．６ ２４．２±０．５ ２３．８　±０．６ ２４．４　±０．７ ２３．１　±０゜６ ２４．２±０．６ ３７２１．５±２８７．１ ２６４１．５±２４３．１ ２９３７．７　±５２１．３ ２７６１．４　±３８７．２ ２５８１．５±４２１．８ ３０６７．８±５３８．２ ３１４１Ｊ±４１５．６ ２６５１．８±２９１．７ ２９４６．７　±３４１．１ ２６４５．１　±３８７．２ ２９３２．５±４６８４ 急性毒性試験 化合物ＡをＢＡＬＢ／Ｃｖウスｌ：３６００ｍｇ／ｋｇ
、ヌードマウスに２０００　ｍｇ／ｋｇｉｐ投与しても
毒性は認められなかった。

薬効 本発明のへテロポリ酸塩のエステルは、メチルコランス
レンＡ腫瘍およびヒト乳癌の増殖を有意に抑制し、さら
に有為な延命効果を示し、固形癌に対し顕著な効果を示
すことが明らかとなった。

（発明の効果） 以上述べたように、本発明は、前記一般式Ｉで表わされ
るヘテロポリ酸塩のエステルを有効成分とする抗腫瘍剤
であるから、高い抗腫瘍活性を釘し、特に乳癌等の固形
癌に対して顕著な効果を示す。また、従来から汎用され
ているアミノニトロソウレアと比べて抗腫瘍活性が著し
く高いだけでなく、毒性面で極めて改善され、低毒性で
ある。

しかも、水溶液化も可能であるために、非常に扱いやす
く、かつ製剤も安定である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）つぎの一般式 I ［Ａ］＿ｍ［Ｍ＿ｘＭ′＿６＿−＿ｘＯ＿１＿９＿−＿
   ｙ（ＯＲ）＿ｙ］（ I ） ［但し、式中、Ａはアルカリ金属原子、アンモニウム基
   、アルキルアンモニウム基（但し、アルキル基の炭素数
   は１〜５の整数である。）水素原子またはそれらの混合
   物、Ｍは、モリブデン、タングステン、ニオブまたはバ
   ナジウム、Ｍ′はモリブデン、タングステン、ニオブま
   たはバナジウム（但し、ＭとＭ′がモリブデンの場合に
   はモリブデンの原子価がそれぞれ異なり、ＭとＭ′がモ
   リブテン以外の場合にはＭとＭ′が同一元素の場合を除
   く。）、Ｒはアルキル基またはシリル基、ｍは１〜１６
   の整数、ｘは１〜５の整数、ｙは１〜１９の整数である
   。］で表わされるヘテロポリ酸塩のエステルを有効成分
   とする抗腫瘍剤。