JPH0288524A

JPH0288524A - 抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH0288524A
Application number: JP23900088A
Authority: JP
Inventors: Toshihiro Yamase; 利博山瀬; Haruhisa Fujita; 藤田　晴久; Koji Fukushima; 福島　紘司; Toshiharu Sakurai; 桜井　敏晴
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1988-09-26
Filing date: 1988-09-26
Publication date: 1990-03-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、抗腫瘍剤に関するものである。詳しく述べる
と、モリブデン、タングステン、ニオブまたはバナジウ
ムから選ばれた元素を含有するヘテロポリ酸塩からなる
抗腫瘍剤、特に固形腫瘍に対して著効を示す抗腫瘍剤に
関するものである。

（従来の技術）悪性腫瘍の治療法として、現在、外科手術、化学療法、
免疫療法、放射線療法等があるが、これらのうちで外科
手術と放射線療法が最も根治的意義を有している。ただ
、手術および放射線療法は、いずれも局所療法であるの
で、腫瘍が局所の範囲内にとどまっている限りは、これ
らの治療法も有用であるが、局所の範囲を越えて拡がっ
ているような進行性のものとか、あるいは系統的疾患に
おいては大きな限界がある。

一方、化学療法や免疫療法は、全身療法であるという特
質を有し、ともに比較的新しい分野の治療法ではあるが
、進歩がめざましく、今後の発展が強く期待できる領域
である。

手術、放射線療法および化学療法はそれぞれ原理の異な
った治療法であって、その効用と限界もまた自ずと異な
っている。したがって、これらの各種治療法の適正な組
合わせは、それぞれ相乗的に作用し合い、あるいは足り
ないところを補いあって治療効果を高めるのに役立ち、
このような多面的治療手段、複合治療法によって初めて
悪性腫瘍治療の向上がもたらされる。そして、このよう
な複合治療法のなかで、化学療法は着実にその実際的意
義を固めつつある。

しかしながら、化学療法は、アドリアマイシンを含む多
剤併用療法が発達してきたが、一方で、その強い副作用
は、未だ化学療法を限られた補助療法の域にとどめ、ま
た、その使用法も副作用との関係で、量的にも非常に限
られるため、治療成績も満足できる状態ではない。

このように、現状では数々の抗腫瘍剤が開発され、実用
化されているが、これらの抗腫瘍剤は、抗腫瘍効果およ
び毒性（副作用）の面でいずれも一長一短があり、必要
な条件を充分満足し得る抗腫瘍剤がないのが現状であり
、切に新しいタイプの抗腫瘍剤の出現が望まれている。

このような抗腫瘍剤として、本発明者等は、ヘテロポリ
酸塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提案している。特願昭
６２−１８９７６２号では、ポリモリブデン酸アルカリ
金属塩を有効成分とする抗腫瘍剤を、特願昭６２−１９
４３１６号では、ポリモリブデン酸塩を有効成分とする
抗腫瘍剤を、そして特願昭６３−７４４６４号ではモリ
ブデンおよびタングステンのへテロポリ酸塩を有効成分
とする抗腫瘍剤がある。

さらに、本発明者等は、数多くのへテロポリ酸塩のなか
から、モリブデン、タングステン、ニオブまたはバナジ
ウムから選ばれた二種の元素を含むものに着眼し、鋭意
研究を進めた結果、本発明を完成したのである。

（発明が解決しようとする課題）したがって、本発明の目的は、新規な抗腫瘍剤を提供す
ることにある。本発明の他の目的は、高い腫瘍増殖抑制
作用を、有しかつ副作用の非常に低い抗腫瘍剤を提供す
ることにある。

（課題を解決するための手段）これらの諸口的は、つぎの一般式■ ［Ａ］　　　［ＭｘＭ−０１１（Ｉ）ｍ　　　　　　６−ｘ　　１９［但し、式中、Ａは、アルカリ金属原子、アンモニウム
基、アルキルアンモニウム基（但し、アルキル基の炭素
数は１〜５の整数である。）、水素原子またはそれらの
混合物、Ｍはモリブデン、タングステン、ニオブまたは
バナジウム、Ｍ′はモリブデン、タングステン、ニオブ
またはバナジウム（但し、ＭとＭ′がモリブデンの場合
には、モリブデンの原子価がそれぞれ異なり、ＭとＭ′
がモリブデン以外の場合には、ＭとＭ′が同一元素の場
合を除く。）、ｍは１〜１６の整数、およびＸは１〜５
の整数である。コで表わされるヘテロポリ酸塩を有効成
分とする抗腫瘍剤により達成される。

また、本発明は、ヘテロポリ酸塩が水溶液の形である抗
腫瘍剤である。さらに、本発明は、該水溶液がｐＨ５〜
８の範囲で安定である抗腫瘍剤である。

（作用）本発明の抗腫瘍剤に使用されるヘテロポリ酸塩は、一般
式Ｉ［Ａ］［ＭｘＭ６−ｘＯ１９］（Ｉ）で表わされる化合
物である。一般弐■において、Ａは、アルカリ金属原子
、アンモニウム基、アルキルアンモニウム基（但し、ア
ルキル素の炭素数は１〜５の整数である。）、水素原子
またはそれらの混合物、好ましくはアルカル金属原子で
あり、Ｍはモリブデン、タングステン、ニオブまたはバ
ナジウム、Ｍ′はモリブデン、タングステンニオブまた
はバナジウム（但し、ＭとＭ−がモリブデンの場合には
、モリブデンの原子価がそれぞれ異なり、例えば［Ｍｏ
ｖＭｏ■５ｏ１９］、ＭとＭ′がモリブデン以外の場合
には、ＭとＭ”が同一元素の場合を除く。）、ｍは１〜
１６の整数およびＸは１〜５の整数である。

本発明で使用されるヘテロポリ酸塩は、モリブデン、タ
ングステン、ニオブおよびバナジウムから選ばれた二種
の元素を含むヘテロポリ酸塩であればいずれでもよいが
、特にクラスター化合物であるイソポリ酸の１種であり
、モリブデンおよび／またはタングステン原子等に酸素
原子が通常４あるいは６配位した構造を基本単位として
、これが陵または頂点を介して結合した構造をもつオキ
ソ酸イオン多核錯体が好ましい。このようなイソポリ酸
イオンの一般的特徴として、次のようなものがある。

（１）６〜２５へのイオンサイズであり、１，０００〜
１０．０００の分子量を示す。

（２）多くのものは結晶として得られ、水、極性溶媒に
対する溶解度が大きい。

（３）水和分子の数が大きい。

（４）強い酸化剤である（多電子プール剤として働く）
。

ヘテロポリ酸イオンは、固体および溶液において、先酸
化迎元反応を行なう性質を有し、表示機能素子への応用
等、工業的にも非常に期待をもたれつつある。一方、こ
れらの化合物の反応性の高さは、生理活性作用を有する
ことが予想され、種々研究の結果、モリブデン、タング
ステン、ニオブおよびバナジウムから選ばれた二種の元
素を含むヘテロポリ酸塩に非常に顕著な抗腫瘍効果を有
することを見出したのである。特に将来、最大の問題に
なるであろう乳ガン、肺ガンおよびサルコマ（ｓａｒｃ
ｏｍａ　）等の固形腫瘍に対し、劇的効果を認め、かつ
毒性についても現在汎用されているアミノニトロソウレ
ア（ＡＣＮＵ）と比べ、格段に低い毒性であることが認
められたのである。このようにヘテロポリ酸塩としては
、例えば、つぎのような化合物が挙げられる。

Ｋ４　〔Ｖ２Ｗ４０□９〕（化合物Ａ）［ＮＨ４］　４
　　［Ｖ２　Ｈ４０１９］［ＮＨ３Ｃ３Ｈ７（ｉ　ｓ　
ｏ）　］　４　　［Ｖ２　Ｈ４０１９］（たたし、ｉｓ
ｏは、化合物の異性体を示す。）Ｈ４［Ｖ２　　Ｈ４０
ｔ（ｌコに５　　［Ｎ　ｂ３Ｗ３０１９］　　　　　　　（化合
物Ｂ）［ＮＨ４］　　５　　　　［Ｎｂ　３　Ｈ３０１
９コ［ＮＨ３Ｃ３Ｈ７（ｉ　ｓ　ｏ）　］　５　　［Ｎ
ｂ３　Ｈ３０１９］Ｈ５［Ｎｂ３　Ｈ３０１９］Ｋ６　［Ｖ２Ｗ４０□９］（化合物Ｃ）［ＮＨ４］　５
　　［Ｖ２　Ｈ４０１９］［ＮＨ３Ｃａｌ　Ｈ７（ｉ　
ｓ　ｏ）　］　　［Ｖ２　Ｈ４０１９］Ｈａ　　［Ｖ２
　Ｈ４０１９］ＶＩＫ　３　　［Ｍ　ｏ　　Ｍ　ｏ　　５　、ＯＬ９］　　
（但し、■は５価、■は６価を表わす。）（化合物Ｄ） ■　　■ ＥＮＨ４］　３　　［Ｍｏ　　Ｍｏ　　５０１９］ＶＩ［ＮＨ３Ｃ３Ｈ７］　３　　［Ｍｏ　　Ｍｏ　　５０１
ｇ］Ｖ　　■ Ｈ３［ＭＯＭ　Ｏ５０１９コに４　［Ｎｂ２　Ｈ４０１９］　　　　　　　（化合物
Ｅ）［ＮＨ４］　４　　［Ｎｂ２　Ｈ４０１９］［ＮＨ
３Ｃ３Ｈ７（ｉ　　ｓ　　ｏ）　　コ　４　　［Ｎｂ２
　Ｈ４０１９］Ｈ４［Ｎｂ２Ｗ４０１９］例としては示さないが、カチオン部分はそれぞれの混合
物でも良い。

本発明１゛こよる抗腫瘍剤は、通常、固体または液体担
体、特に液体担体中で一般式■を有する前記化合物の少
なくとも１種を含んでいる。本発明による化合物は、公
知の活性物質と併用することもできる。

本発明によれば、抗腫瘍用の投与形態は、いかなる適当
なおよび／または従来のタイプのものでもよい。前記化
合物が非経口的、皮下的、静脈的および腹腔的経路で投
与される場合には、担体は水、植物油等の製剤学的に許
容される無菌液体、特に水である。一般に注射用水溶液
の水損体は０゜１〜５０重量％、好ましくは１〜２０重
量％の活性物質を含有している。本発明による化合物は
、経口的経路でも投与でき、また鼻および咽喉部では蒸
気状またはスプレー状でこれらを用いて肺ガン等の治療
にも好適である。最も好適な経口的投与形態は、タブレ
ット、カプセル、粉末、溶液、懸濁液等である。これら
の投与形態では、本発明による化合物の量は組成物全量
に対して少なくとも１重量％、好ましくは５〜２０重量
％である。

前記化合物の投与量は、大人では通常１日当り５０〜４
００ｍｇ、好ましくは１００〜２００　ｍｇである。

（実施例）つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
。

実施例１〜１０および比較例１，２（腫瘍転移抑制による評価）ハテロポリ酸塩（化合物Ａ、ＢＳＣ，ＤおよびＥ）をそ
れぞれ０．８５％のＮａＣ１溶液に溶解させて１０ｍｇ
／ｍｌの溶液を得た。この溶液をルイス肺癌を移植され
た雌のＢＤＦ１マウスに投与して、前記化合物の腫瘍移
転抑制活性を測定した。

すなわち、該マウス１匹当りＩ　Ｘ　１０５細胞のルイ
ス肺癌を右耳の皮下に移植し、１４日月日切除した。前
記薬物溶液（前記化合物を２５ｍｇまたは５０ｍｇ／ｋ
ｇ一体重）の投与を腹腔内に１日日から１０日間連続的
に注射し、１４日および２１日後に腫瘍の重量、転移数
を測定した。得られた結果を第１表に示す。また、比較
のために無投与のものおよび５−ＦＵ投与のものについ
ても測定し、第１表にその結果を示す。

急性毒性試験化合物ＡをＢＤＦ１７ウスに２０００　ｍｇ／ｋｇ　ｉ
ｐ投与しても毒性は認められなかった。

薬効本発明のへテロポリ酸塩は、ルイス肺癌の転移を庁意に
抑制し、癌の転移抑制に顕著な効果を示すことが明らか
となった。

（発明の効果）以上述べたように、本発明は、前記一般式Ｉで表される
ヘテロポリ酸塩を有効成分とする抗腫瘍剤であるが、高
い腫瘍抑制活性を有し、特に肺転移抑制に顕著な効果を
示す。また、従来から汎用されている５−ＦＵと比べて
同等の抑制活性を示すだけでなく毒性面で極めて改善さ
れ、低毒性である。しかも、水溶液化も可能であるため
に、非常に扱いやすく、かつ製剤も安定である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）つぎの一般式 I ［Ａ］＿ｍ［ＭｘＭ′＿６＿−＿ｘＯ＿１＿９］（ I
）［但し、式中、Ａは、アルカリ金属原子、アンモニウム
基、アルキルアンモニウム基（但し、アルキル基の炭素
数は１〜５の整数である。）、水素原子またはそれらの
混合物、Ｍはモリブデン、タングステン、ニオブまたは
バナジウム、Ｍ′はモリブデン、タングステン、ニオブ
またはバナジウム（但し、ＭとＭ′がモリブデンの場合
には、モリブデンの原子価がそれぞれ異なり、ＭとＭ′
がモリブデン以外の場合には、ＭとＭ′が同一元素の場
合を除く。）、ｍは１〜１６の整数、およびＸは１〜５
の整数である。］で表わされるヘテロポリ酸塩を有効成
分とする抗腫瘍剤。