JPH0283357A - Ｎ―２，３―ブタジエニルトリー及びテトラアミノアルカン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はＮ・２．３−ブタジエニルトリー及びテトラア
ミノアルカン類の誘導体である新規な化合物類に間する
。この化合物は有用な薬理学的性Ｎを有している。

［従来の技術］ ポリアミン類のスペルミンとスペルミジンは、もともと
精液の成分とし・て確認され、それにちなんで名はけら
れたが、これらのポリアミン類とその前駆体のブトレン
ンが噴孔類細胞に遍在する成分であることは周知である
。現在、ポリアミン類の形成と相互転化に至る酵素反応
は、特性がわかっている。例えば、ビー・マカン（Ｐ、
　ＭｃＣａｎｎ）ら編、「ポリアミン代謝の抑制」（ア
カデミツクブレス社、バーコード・ブレイス・ジョバノ
ピッチ、ニューヨーク州１９８７年）を参照のこと。哺
乳類細胞と原生動物におけるこれらの反応は、植物や細
菌で見られるものと一般的に似ているが、哺乳類ではア
グマチン経由のプトレシンへの経路としてのアルギニン
デカルボキシラーゼが存在しないなとの幾つかの重要な
相違がある。初期の研究で、成長中の細胞におけるプト
レシン及びスペルミジンの蓄積増大と、成長促進刺激の
適用後のオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性
の多量かつ急激な増大が示されているが、これは細胞増
殖にボッアミン類が重要な役割を果たしていることを示
唆している。この相互関連性は現在、幾つかの方法で、
より直接的に確認されている。機能的なＯＤＣを欠いた
ＣＨＩ胞変異変異体られており、これらはプトレシンや
スペルミジンの非存在下に生育できないことがわかって
いる。ポリアミン類の合成を予防する化合物類が合成さ
れ、細胞増殖に著しい抑制作用をもつことが示された。

ポリアミン生合成のこのような阻害剤は、過去２０年間
にわたり広範囲に探索、研究されているが、ポリアミン
分野の大きな突破口は酵素で活性化される非可逆的なθ
ＯＣ阻害剤の合成に直接起因している。これらの阻害剤
が人手できることから、ポリアミンの機能と細胞生理学
におけるその重要性に新たな洞察をもたらす多くの実験
が可能となった。

ポリアミン類の相互転化と劣化は、ＦＡＤに依存する細
胞内ポリアミンオキシダーゼの作用によって行なわれる
。その基質はスペルミジンとスペルミンのＮ１−アセチ
ル化誘導体である。従って、これらの反応が起こる程度
は、ＦＡＴの活性によって規制され、ＦＡＴは過剰量の
ポリアミンや、細胞損傷をもたらす種々の物質によって
非常に高い率で誘発てきる。これらの反応は細胞ポリア
ミン１度の急速低下を生ずるが、ポリアミン類のプトレ
シン成分の再利用をも可能としている。この再循環は生
理学的に重要なものである。というのは、ボＪアミンオ
キシダーゼの有力な阻害剤であるＮ’、Ｎ４−ビス−（
２，３−ブタジエニル）−１，４・ブタンジアミンが、
ＯＤＣを阻害するα−ジフルオロメチルオルニチンと結
合する時に、組織スペルミジン含有量の相当な低下があ
るからである。

ポリアミン合成を遮断するもう一つの方法は、ポーター
及び同僚によって開発されたもので、彼らは！ｌ’、Ｎ
８−ビス（エチル）スペルミジンとＮ１．）１１２−ビ
ス（エチル）スペルミンのような、ポリアミンのある合
成誘導体類が００Ｃ及びＡｄｏＭｅ　ｔＤＣの抑圧にお
いてその視ポリアミン類の作用をまねることを見い出し
た。従って、これらの化合物類へ細胞がさらされると、
天然のポリアミン類が減少することになる。しかし、こ
れらのビス（エチル）類似体はＬ１２１０の生育を支援
せず、抗腫瘍剤として、また細胞増殖に決定的なポリア
ミン類の機能研究にも、幾分の効力をもち−うる。

最近のポリアミン研究で最も報われた分野の一つは、原
生動物の生育におけろその役割が解明されたことである
。寄生原生動物がポリアミン分野に対してもつ影響の最
初の指摘は、ＤＭＦＯ（α−ジフルオロメチルオルニチ
ン）がハツカネズミでアフノカトリパノソーマＴ、ｂ、
ｂｒｕｎｅｉの急性感染を全面的に直すという発見であ
った。このル１的な知見から、アフリカの薬剤耐性後間
ヒト眠り病の致死的な症例とみなされたものにＯＦＭＯ
が急速に使用されるようになった。

原生動物のうちエイメリア種（Ｅｉｍｅｒｉａ　ｓｐｐ
、）とその遠縁のカリニ・ニューモジステイス（Ｐｎｅ
ｕｍｏ−ｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）を含めた幾つ
かの胞子虫ｗ４（Ｓｐｏ−ｒｏｚｏｅａ）は、ＯＦＭＯ
の効果に感受性があることが不された。しかし、最も興
味ある知見の幾つかは・、今日世界に最も広く分布する
有力な寄生虫病のマラリアを引き起こすマラリア原虫種
（Ｐｌａｓｍｏｄｉａ）に対するものである。幾つかの
研究所からの最初の知見は、生体内での赤血球型マラリ
アにワトリのガリナケウム・マラリア原虫Ｐ、　ｇａｌ
　ｌ　ｉｎａｃｅｕｍ、及びハツカネズミのベルゲイ・
マラリア原虫Ｐ。

ｂｅｒＨｈｅｉ）に対するＯＦＭＯの治療効果について
何ら指摘していないが、ＯＦＭＯは生体外培養基におい
て赤血球内の原虫複製（分裂生殖）を遮断するであろう
し、最近、ベルゲイ・マラリア原虫感染での寄生虫血症
を著しく低下させることが示された。おもしろいことに
、赤血球外（すなわち肝細胞中）の分裂生殖を研究する
と、感染ハツカネズミの肝臓でのサイクルを抑制するだ
けでなく、蚊媒介体でのスボロゴニー・サイクルをも完
全に抑制しよう。

このように、マラリアは、ポリアミン生合成及び機能の
阻害剤用に有意義な目標となりうろことを証明している
。

出願人らは、ここに新しい部類のＰＡＯ阻害剤を発見し
た。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は式 ％式％ ［式中Ａと８は各々独立に結合又は（Ｃ１−Ｃ８）アル
キレン又は（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン基であり、Ｒは
メチル、エチル、プロピル、２−プロペニル、又は２，
３−ブタジエニル基であるか、又はＲは式 ％式％ の基であって、ここでＤは結合又は（ｃ＋−Ｃ，）アル
キレン又は（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン基であり、また
Ｒ’は水素、メチル、エチル、プロピル、アセチル、２
−プロペニル、又は２，３−ブタジエニル基である。］
の新規なＮ−ｄ換２，３−ブタジエニルトリー及びテト
ラ−アミノアルカン類、又は薬学的に受は入れられるそ
の塩に間する。本発明は他の面で、ポリアミンオキシダ
ーゼの阻害剤として作用するこれら化合物類の能力に関
する。更に別の面で、本発明は新規な化合物類を含有す
る薬学組成物と、それらの：Ａ製に間する。

［課題を解決する手段］ 本明細書で使用される用語「（Ｃ１・Ｃ８）アルキレン
」は、開放原子価が同じ又は別の炭素原子でありうる場
合の１−８個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖アルキレン基
を意味している。その例はメチレン、ｌ。

２−エタンジイル（エチレン）、１−メチル−１，２−
エタンジイル（プロピレン）、１．２−プロパンジイル
、１゜１−エタンジイル（エチリデン）、ｌ−メチルプ
ロピリデン（′Ｉ４ニブチリデン）、１．１−プロパン
ジイル（プロピリデン）、２，２−ジメチルプロピリデ
ン（ネオペンチリデン）、２−メチルトリメチレン、１
，８−オクタンジイル、及び１，６−ヘキサンジイルを
包含する。

本明細書で使用される用語ｒ（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレ
ン」は、開放原子価が同じ又は別の炭素原子でありうる
場合の２−８個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖アルケニレ
ン基を意味している。その例はエテニレン（ｌ、２−エ
タンジイル）、１，３−プロペンジイル（プロペニレン
）、及び１．３−ブタジェン−１，３−ジイルを包含し
ている。

薬学化合物類の任意の部類と同じく、化合物類の幾つか
、又は下位部類の化合物類の幾つかが他のものより好ま
しい。式１化合物類のうち、Ａと８、また０が存在する
場合はＯｌが直鎖アルキレン基である場合のものを出願
人らは好ましいと考える。

これらのうち、ＡとＢが各々、１個又は２個の炭素原子
の直鎖アルキレン基である場合の式ｌ化合物類を出願人
らは好ましいと考える。また、Ｒが−Ｃ）１２−Ｄ−Ｃ
Ｈ２−ＮＨＲ’である場合、及びＡとＤが各々１個又は
２個の炭素原子の直鎖アルキレン基である場合の式ｌ化
合物類も好ましい。これらのうちでは、Ｂが５−８個の
炭素原子の直鎖アルキレン基である場合の化合物類を出
願人らは特に好ましいと考える。更に、出願人らは、Ｒ
がメチル、エチル又はプロピル基である場合、又はＲが
２，３−ブタンジェニル基の場合、並びにＲが−ＣＨ２
−Ｄ−ＣＨ２−ＮＨＲ’の場合、及びＲ′がメチル、エ
チル、又はプロピル基である場合、又はＲ′が２，３−
ブタンジェニル基の場合の式ｌ化合物類を出願人らは好
ましいと考える。

本発明の範囲に含まれる１ヒ金物類の例は、以下のもの
である。

３．３−１．５−９−　）リアブー１．９−ビス−（２
，３−ブタジェン−１−イル）ノナン、 ４．４−１．６，１１−トリアザ−１，１１−ビス−（
２，３−ブタジェン−１−イル）ウンデカン、 ３．８．３−１．５，１４．１８−テトラアザ−１，１
８−ビス−（２＋　３−ブタジェン−１−イル）オクタ
デカン、２．８．２−１．３，１３．１６−テトラアザ
−１，１６−ピスー（２，３−ブタジェン−１−イル）
ヘキサデカン、３．６．３−１．３，１１．＋６−テト
ラアザ−１，１６−ピスー２，３−ブタジェン−！−イ
ル）ヘキサデカン。

本発明化合物類の薬学的に受は入れられる塩類の例示的
な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような無８
Ｉ！酸類、又は有機カルボン酸類、例えばサリチル酸、
マレイン酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸及びアスコル
ビン酸、及び有機スルホン酸類、例えばメタンスルホン
酸のような有機酸類で形成されろ無毒性酸付加塩類を包
含する。

概して式１化合物類は、アミノ保護基Ｐの除去に有用な
既知方法での式２化合物の脱保護によって調製できる。

式中Ａ、　Ｂ及びＲは式１に対して定義されたとおりて
あり、Ｐはアミノ保護基である。

アミノ保護基Ｐは、式２の特定化合物の：Ａ製に使用さ
れる関連の反応の性質から、またその除去の容易さから
選択される。保護基は低級アルカノイル、例えばアセチ
ル、プロピオニル、及びトリフルオロアセチル；アロイ
ル、例えばベンゾイル、トルオイル；低級アルコキシカ
ルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、及びタージオブトキシカルボニル；カルボベン゛
ゾキシ；ベンゼンスルホニル；及びトシルを包含する。

式２化合物類の調製に於ては、保護基は無水低級アルカ
ノイル又はアロイルクロライド、スルホニルクロライド
、タージオブトキシカルボニロキシイミノ−２−フェニ
ルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）、又はジタージオブ
チルジカーボネート［（ＢＯＣ）２０１に適当な第−級
又は第二級アミンを反応させる等、既知方法によって導
入される。好ましいアミノ保護基はタージオブトキシカ
ルボニル（ＢＯＣ）である。

式２化合物類からの保護基の除去は、関連する保護基の
当業者に周知の方法で行われる。通常、この除去はトリ
フルオロ酢酸、塩酸等のような有機酸や鉱酸を使用する
加水分解での開裂、又は無水条件下での塩化水素ガスに
よる開裂を伴う。使用溶媒は、保護基除去条件に応じて
選択されよう。

例えば、ジエチルエーテルのようなエーテル類を、塩化
水素ガスでの開裂に使用できる。他の酸感受性官能基が
分子内にある場合、保護基の除去に選ばれる酸条件は、
望んでいない副反応を避けるために温和でなければなら
ない。カルボベンゾキシ保護基の場合、この基は接触水
添分解を経由して既知方法で除去できる。

Ｒが水素又は−ＣＨ２−Ｄ−ＣＨ２ＮＨＲ’で、Ｒ″が
水素、及びＰがタージオブトキシカルボニル（ＢＯＣ）
である場合の式２化合物類は、下の反応経路１に描かれ
た方法により、式３に描かれたＮ−タージオブチロキシ
カルボニルオメガアミノカルボン酸から出発してつくら
れる。

式中ＡとＢは式１て定義されたとおりである。

反応経路１ ３　＋　ＨＣＥＣＣＨ２ＮＨ２ ↓　ＤＣＣ 反応経路１の第一段階で、式３化合物を既知方法でプロ
パルギルアミン（４）と反応させると、式５化合物を生
ずる。反応はＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）の存在下に有機溶媒、例えばアセトニトリ
ル中で都合よく行われろ。化合物５のエチニル基は、ク
ラブ（Ｃｒａｂｂｅ）らによって、Ｊ６Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｃｏｍ１ｍ、　８５９−８６０頁（１９７９年）に
、モしてエッチ・フィリオン（１，Ｆｉｌｌｉｏｎ）ら
によフて、Ｔｅｔ。

Ｌｅｔｔｅｒｓ　９２９−９３０頁（１９８０年）に記
載されたアレンアルコールについての一般的な方法を用
いて、既知方法で化合物６のアレニル基に転化できる。

この手順に従って、式５化合物のアミノ保護誘導体をホ
ルムアルデヒド及び、α−炭素原子上に水素原子をもっ
た第二級アミンで処理し、無機塩の存在下に有Ｉ！溶媒
中で加熱する。還流条件を利用する加熱が好ましい。好
ましいアミンはジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）であ
り、好ましい無機塩は銅塩、特に臭化第一銅か塩化第二
銅である。適当な溶媒はジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、１．２−ジメトキシエタン、ベンゼン、アセトニト
リル及びｌ又はトルエンを包含する。転化は第二級アミ
ノプロピニル化合物の対応するアミノ保護誘導体を経由
して進むものと考えられる。

化合物６は第三段階で、既知方法により、式７化合物へ
選択的に還元される。カルボニル基の還元は、ジエチル
エーテル中の水素化アルミニウムリチウムによって都合
よく達成される。こうして、化合物７は既知方法で、第
二級アミンへの８０１謹基導入についての慣用手順を利
用して、式８化合物へ転化できる。このように、第二級
アミンは、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やジク
ロロメタン中のジタージオブチルカーボネートでの処理
によって保護できる。

一般に、Ｒが−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、又は−Ｃ８２
ＣＨ２Ｃ）＋３、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２、又は−ＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨ２である場合の式２化合物類は、既知方法
により、式９ ％式％ ［式中Ｐはアミン保護基］のＮ−保ｉ！−２，３−ブタ
ジエニルアミンを式１０ ［式中ＡとＲは式！で定義されたとおりてあり、Ｐはア
ミノ保護基、及びＸは離脱基である］の化合物と反応さ
せてつくられる。

好ましい離脱基はメシレート、トシレート、臭化物、又
はヨウ化物である。ヨウ化物が最も好ましい離脱基であ
る。反応はテトラヒドロフラン（Ｔ）ＩＦ）、ジエチル
エーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はベン
ゼンのような有機溶媒中で、水素化カリウム又はナトリ
ウム、カリウム又はナトリウム第三ブトキシド、又はリ
チウムジイソプロピルアミドのような強塩基１当量の存
在下、−３０”Ｃないし１００℃で１０分ないし２４時
間の範囲の期間に、最適には触媒量のヨウ化ナトリウム
の存在下に都合よ〈実施できる。好ましい反応条件は、
０℃ないし２５℃、ＤＭＦ中で水素化ナトリウムを利用
するものである。

Ｒが−Ｃ１１２ＣＩ−１＝Ｃ：ＣＨ２の場合の式２化合
物類は、式９化合物２当量を、式ＩＩ化合物 Ｒが−ＣＨ２−Ｄ−ＣＨ２Ｎ）Ｉ　Ｒ’で、Ｒ′がア七
チル又は水素の場合の式２化合物類は、式８化合物（反
応経路１を参照）から出発して、下の反応経路２に描か
れた反応順序により、この技術で知られた方法でつくら
れる。

反応経路２ ８　＋Ｃ）！２：ＣＨ−ＣＭ　　　　　→［式中Ａと８
は式ｌで定義されたとおりであり、Ｘは式１０について
定義されたような離脱基であり、またＰはアミノ保護基
、好ましくはＢｏｃである］と反応させることによって
もつくることができる。この反応は、式９化合物と式Ｉ
Ｏ化合物との反応について既述されたように、既知方法
で実施できる。

反応経路２の第一段階で、弐８化合物を既知方法でアク
リロニトリル（１１）と反応させると、式１２化合物が
得られる。反応は有機溶媒中で塩基の存在下に行われる
。

反応経路２の第二段階では、シアノ基の第一級アミノ基
への選択的還元についての慣用の（非接触的）方法を利
用する既知方法で化合物１２を還元すると、式１３化合
物を生ずる。好ましい試薬は水素化アルミニウムリチウ
ムである。化合物１３からの式１４のＮ−アセチル誘導
体の調製は、当業者に知られた方法で、慣用のアセチル
化技術を用いて実施される。

式９のＮ−保護２，３−ブタジエニルアミン化合物類は
、式１５ ％式％ ［式中Ｐは既に定義されたアミノ保護基であるコのＮ−
保護プロパルギルアミンから、既知方法でつくることが
できる。この転（ヒを実施する手順は、反応経路１の第
二段階について上に記述されている。

式！化合物類は、生体内外の生化学試験手順で立証でき
るとおり、ポリアミンオキシダーゼ（Ｐ　Ａ８）の非可
逆的な阻害剤である。ＰＡＯ阻害能力についての例示的
な化合物類の生化学試験は、本明細書の実施例３に例示
されている。

ＰＡＯ阻害剤は、哺乳類でのポリアミン相互転化経路の
生理学的役割についての研究にとって、特に興味あるも
のである。更に、ＰＡＯ阻害剤はＮ１−アセチルスペル
ミジンの劣化を予防し、それと同時にプトレシンを形成
する。哺乳類で循環プトレシンを低下させる能力は、例
えば強化された細胞増殖の状況などのある条件下に非常
に有利であろう。

式１化合物類は、ＰＡＯの「基質で誘発される非可逆的
な阻害剤」であると考えられる。このような阻害剤は、
「酵素で活性化される非可逆的な阻害剤」、「自殺酵素
阻害剤」、ｒＪっ８を阻害剤」又は「機構基盤の阻害剤
」としても、この技術に知られている。化合物が基質基
盤の非可逆的な酵素阻害剤であるためには、化合物は“
目標″酵素用の基質でなければならず、また化合物は酵
素の通常の接触作用の結果としてアンマスクを受ける潜
在的反応基を含有しなければならない。酵素作用による
潜在的反応基の暴露は、酵素の活性位置に存在する親核
性残基をアルキル化するような反応的機能を生ずる。こ
のため、阻害剤と活性位置の酵素との間に共有結合が形
成され、酵素の非可逆的な不活性化が起こる。阻害剤が
目標酵素の基質でなければならず、また酵素が不活性化
される前に目標酵素による阻害剤の生物転化が必要とさ
れるため、このような阻害剤は極めて特異的である。

式ｌ化合物類は一般に基質で誘発される機構によってそ
の作用を現わすと考えられているが、競合的阻害のよう
な池の機構によって阻害は起こりうる。

本発明（ヒ合物類は、有力なＰＡＯ阻害作用により、動
植物系でポリアミン合成を中断させる。化合物類はプラ
スモジウム・ファルシボリウム（Ｐｌａｓｍｏ−ｄｉｕ
ｍ　Ｆａｌｃｉｐｏｒｉｕｍ）の感染処置に、また他の
疾病や症状の処置に有用である。化合物類は、約１ない
し約１００マイクロモルの濃度で使用されると、ＰＡＯ
を阻害する。

活性成分の投与量は、使用される特定適量単位、処置期
間、処置を受ける患者の年齢と性別、処置される疾思の
性質と程度に応して広範囲にわたっている。活性成分の
全投与量は、概して１日当たり約５　ｍｇないし約５０
０　ｍｇの範囲にあろう。単位適量は、活性成分２５−
５００　ｖａｇを含有し、１日１回以上摂取できる０式
ｌの活性化合物は、慣用の適量単位形式を使用して、薬
学担体と共に経口、非経口、又は局所的に投与できる。

経口投与には、化合物類はカプセル剤、丸薬、錠剤、ト
ローチ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液の
ような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形
式は、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、蔗糖、燐
酸カルシウム、及びコーンスターチのような不活性充填
剤を含有する通常の硬殻又は軟膜ゼラチン型のカプセル
剤でありうる。別の態様では、本発明化合物類は、乳糖
、蔗糖、及びコーンスターチのような慣用の錠剤基剤と
一緒に、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンの
ような結合剤、投与後の錠剤の崩壊と溶解を助けるよう
に意図されたポテトスターチ、アルギニン酸、コーンス
ターチ及びグアーゴムのような崩壊剤、錠剤粒剤の流動
を改善し、錠剤ダイス表面への錠剤材料の接着を予防す
ることを意図した潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、
又はステアリン酸マグネシウム、カルシウム、又は亜鉛
、錠剤の美観を強化し、錠剤を患者に受入れやすくする
ための染料、着色剤及び風味料と組み合わせて錠剤化で
きる。経口液体適量形式用に適したｇ、影剤は、薬学的
に受入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を添加
して、又は添加せずに、水とアルコール類、例えばエタ
ノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコ
ールのような増量剤を包含する。

本発明化合物頚は非経口的に、すなわち皮下、静脈内、
筋肉内、又は腹膜内に、薬学担体を伴った生理学的に受
入れられる希釈剤中の化合物の注射可能な適量としても
投与できる。担体は、水、食塩水、デキストロース水溶
液及び開運のＷ溶液；エタノール、イソプロパツール又
はヘキサデシルアルコールのようなアルコール；プロピ
レングリコールやポリエチレングリコールのようなグリ
コール頷；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−メタノールのようなグリセロールケタール類；ポリ
（エチレングリコール）４００のようなエーテル類；油
、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチ
ル化脂肪酸グリセリド等の無菌液体又は液体混合物であ
って、石鹸や洗剤のような薬学的に受は入れられる表面
活性剤；ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメ
チルセルロースのような懸濁剤、又は乳化剤その他の薬
学的に受は入れられる助剤を伴っても、伴わなくてもよ
い。本発明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、石
油、動植物又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆
油、ごま油、棉実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペ
トロラタム及び鉱油である。

適当な脂肪酸類は、オレイン酸、ステアリン酸、及びイ
ソステアリン酸を包含する。適当な脂肪酸エステル類は
、例えばオレイン酸エチルとミリスチン酸イソプロピル
である。適当な石鹸は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウ
ム及びトリエタノールアミン塩類を包含し、適当な洗剤
は陽イオン洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウ
ムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類、及び
アルキルアミンアセテート類；陰イオン洗剤、例えばア
ルキル、アリール及びオレフィンスルホネート類、アル
キル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフ
ェート類、及びスルホサクシネート類；非イオン洗剤、
例えば脂肪酸アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールア
ミド類、及びポリオキシエチレンボリブロビレン共重合
体類；及び両性洗剤、例えばアルキル−ベーター７ミノ
ブロビオネート類、及び２−アルキルイミダシリン第四
級アンモニウム塩類、並びに混合物類を包含する。本発
明の非経口組成物類は、典型的には溶液中に約０．５な
いし約２５重量２の活性成分を含有しよう、防腐剤と緩
衝液も有利に使用できる。注射位置での刺激を最小限化
ないし排除するためには、このような組成物類は約１２
ないし約１７の親水親油バランス（ＨＬＢ）をもった非
イオン性表面活性剤を含有できる。このような処方剤中
ての表面活性剤の量は約５ないし約１５重１＄の範囲に
ある。表面活性剤は上のＨＬＢをもった単一成分又は所
望の）ＩＬＢをもった二つ以上の成分の混合物でありう
る。非経口処方剤中に使用される表面活性剤の例は、ポ
リエチレンソルビタン脂肪酸エステルの部類、例えばソ
ルビタンモノオレエート及び、プロピレンオキシドとプ
ロピレングリコールとの縮合によって形成される疎水性
塩基とエチレンオキシドとの高分子量アダクトである。

［実施例］ 以下の非限定的な実施例は、本発明の種々の面を例示し
ている。

実施例Ｉ　　Ｎ−２，３−ブタジエニル−Ｎ’−［３−
（２，３−ブタジエニルアミノ）プロピル］−１．３−
プロパンジアミン三塩酸塩 ビス−（３−ヒドロキシプロピル）アミンをジ第三ブチ
ルジカーボネートによって８０Ｃ誘導体へ転化した。８
０Ｃ誘導体（１１，５ｇ＋　０．０５モル）及びトリエ
チルアミン（１８，５ｇ、　０．１８モル）をジクロロ
メタン５００　ｍｌに溶解し、溶液を０℃に冷却した。

ジクロロメタン８５１中の塩化メタンスルホニル（１２
，５ｇ。

０．１１モル）の溶液を滴加した。混合物を１．５時間
かきまぜ、ジクロロメタン２５０　ｍｌで希釈し、ＩＮ
酢酸、Ｎａ）ｌｃＯ３水溶液、Ｈ２０及び塩水で抽出し
た。有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物をフラッシュシ
リカゲルカラム上で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３
／２）で溶離すると、白色固体のＮ−ブチロキシカルボ
ニル−ビス−（３−メシロキシブロピル）アミン８．８
ｇを生じた。分析（Ｃ１３Ｈ２７ＮＯＢＳ２）　Ｃ，Ｈ
，Ｎ、　Ｓ。

ヨウ化ナトリウム（６，７ｇ、　４４モル）、Ｎａｐ（
６０％油中分散液１．９６　ｇ＋　４９ミリモル）、及
び（ヒ合物Ｎ−ブチロキシカルボニルビス−（３−メシ
ロキシブロビル）アミン（８，８ｇ、　２２ミリモル）
をＤＭＦ５０　ｍｌに添加し、混合物を０℃に冷却した
。ＤＭＦ２Ｏｍｌ中のアレニル化合物Ｎ−ブチロキシカ
ルボニル−Ｎ−（２，３−ブタジエニル）アミン（８，
３ｇ＋　４８ミリモル）の溶液を添加し、混合物を０℃
で３．５時間かきまぜた。溶媒を除去し、残留物をＥｔ
ＯＡｃ中に取り上げ、１Ｉｌｌ液を■２１］で抽出した
。有機層を乾燥し、蒸発させた。残留物のフラッシュク
ロマトグラフィ（２５χＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は表題
化合物のビスＢＯＣ誘導体である粘稠な油７．９ｇを生
じた。

ビスＢＯＣ誘導体をＥｔＯＩＩ（３５ｍｌ）に溶解し、
）ＩＣＩのエーテル溶液（１２０ｍｌ、　２Ｎ）を加え
、混合物を周囲温度で１８時間かきまぜた。混合物を濾
過し、沈殿物をＰ２Ｏ５上で減圧下に真空乾燥すると、
生成物を三基酸塩として生じた。融点２７３−２７５℃
（分解）。

分析：　（Ｃｓ４Ｈ２ｓＮ３弓）ＩＣＩ）　Ｃ，Ｈ，Ｎ
、　ＣＩ。

同様な方法であるが、ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミンから出発し、同じ反応順序に従って、化合物Ｎ−２
，３−ブタジエニル−Ｎ’−［２（２，３−ブタジエニ
ルアミノ）エチル］−１．２−エタンジアミン三塩酸塩
が得られる。

同様な方法であるが、ビス（４−ヒドロキシブチル）ア
ミンから出発して、化合物Ｎ−２，３−ブタジエニル−
Ｎ’　−［４−＜　２１３−ブタジエニル（アミノ）ブ
チル］−１，４−ブタンジアミンが得られる。

実施例２ ジオールのＮ、Ｎ’−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ。

Ｎ′−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−１，８−ジア
ミノオクタンをジメシレートに転化し、ジメシレートを
２当量のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ブタジ
エニルアミンと反応させた。エタノール性ＨＣＩを使用
して生成物を脱封鎖すると、凹地酸塩を生じた。

融点２８６−２８７℃（分解）。

分析：Ｃ２゜Ｈ４゜Ｈ４・４ＨＣＩ　　計算値：　Ｃ，
５１，９６；　Ｈ。

９、＋２；　Ｎ、　＋１．０２；　Ｃ１，２７，８９，
測定値：　Ｃ，５１，８０；Ｈ，９，＋２；　Ｎ、　＋
１．＋２；　Ｃ１，２７，７３゜同様な手順により、次
の出発材料は各々の生成物に転化される。

Ａ、出発材料：　Ｎ、Ｎ’−ビス−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ、Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシプロピル）−
１，７−ジアミンへブタン 生成物：　　１．１７−ビス（２，３−ブタジエニル−
１−イルｌｌ　、５．１３．１７−チトラアザヘブタデ
カン四塩酸塩 ８、出発材料：　Ｎ、Ｎ’−ビス−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１゜
８・ジアミノオクタン 生成物：ｌ、１６−ビス（２，３−ブタジエニル−１−
イル）−１，４，１３，１６−チトラアザヘキサデカン
Ｎ、Ｎ’−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−
ビス−（３−Ｎ、Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ、Ｎ’−ジベンジル−１，７−ジアミノへブタ
ン（２６，９ｇ＋　０．０６３モル）をエタノール２２
０　ｍｌに溶解し、Ｐｄ（８）ｌ）２（バールマン触媒
）０．５　ｇの存在下、パー水素添加装置で水素添加し
た。理論上の水素摂取が生じた後、混合物を濾過し、ろ
液を蒸発させた。残留物をジクロロメタン３００ｍ１に
再溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４４ｇ、　
０．２モル）を加え、混合物を１８時間かきまぜた。溶
媒を回転蒸発器で除去し、残留物をフラッシュクロマト
グラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／　）ルエン、４／
ｌ）によって精製すると、生成物２２　ｇをゴムとして
生じた。質量スペクトルは分子イオン（Ｍ＋Ｉ）を４４
７に示す。

分析：　（２３８ＪＡＮ２０６ 計算値：　Ｃ，６１，８５；　Ｈ，＋０．３８；　Ｎ、
　６．２７゜測定値：　Ｃ，６２，０４；　Ｈ，＋０．
２６；　Ｎ、　６．２５゜同じ手順で、Ｎ、Ｎ’−ビス
（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ、Ｎ’−ジベンジル−
１，８−ジアミノオクタンを使用して、Ｎ、Ｎ’−ビス
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−ビス（３−ヒド
ロキシプロピル）−１，８−ジアミンが得られる。

同じ手順で、Ｎ、Ｎ’−ビス（４−ヒドロキシブチル）
−Ｎ、Ｎ’−ジベンジル−１，７−ジアミノへブタンを
使用して、Ｎ、Ｎ’−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ、Ｎ’−ビス（４−ヒドロキシブチル）−１，７−ジ
アミノへブタンが得られる。

Ｎ、Ｎ“−ジベンジル−１，７−ジアミンへブタン（２
６８７００８４モル）、ｌ−クロロ−３−ヒドロキシプ
ロパン（１５゜９　ｇ、　０．１６８モル）、炭酸ナト
リウム（５３ｇ、　０．５０モル）、ヨウ化ナトリウム
（１，２ｇ）及びｎ−ブタノール（４０ｍｌ）の混合物
を還流下に２０時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロ
ロメタンＴＯＯｍｌと水５００　ｍの混合物で希釈した
。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／Ｍ
ｅＯＨ，１０／Ｉ）で精製すると、生成物２６．９　ｇ
を活量なゴムとして生じた。質量スペクトルは分子イオ
ン（Ｍ＋１）を４２７に示す。

分析：　Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２０゜ 計算値：　Ｃ，？６．０１；　Ｈ，９，９２；　Ｎ、　
６．５７゜測定値：　Ｃ，？６．２６；　Ｈ，９，９１
；　Ｎ、　６．７？。

同じ条件を用いて、Ｎ、Ｎ’−ジベンジル−１，訃ジア
ミノオクタンからＮ、Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロ
ピル）−Ｎ、Ｎ’−ジベンジル−１，８−ジアミノオク
タンが得られる。

同じ条件を用いて、ｌ−クロロ−３−ヒドロキシプロパ
ンの代わりに１−クロロ−２−ヒドロキシエタン又はｌ
−クロロ−４−ヒドロキシブタンにより、Ｎ、Ｎ’−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ、Ｎ’−ジベンジル−
１，７−ジアミノへブタンとＮ、Ｎ’−ビス（４−ヒド
ロキシブチル）−Ｎ、Ｎ”−ジベンジル−１，７−ジア
ミノへブタンが得られる。

Ｎ、Ｎ’−ジベンジル−１，７−ジアミツヘブタンエタ
ノール２００１中のベンズアルデヒド（４６ｇ。

０．４４モル）及び１．７−ジアミンへブタン（２６ｇ
、　０．２モル）の溶液を、酸化白金０．５ｇの存在下
にパー振とうｌ水素添加装置で、Ｈ２摂取が反応の理論
値に等しくなるまで水素添加した。混合物を濾過し、ろ
液を蒸発させ、残留物を蒸留すると、生成物２７ｇが得
られた。沸点。、ａ　１８５゜ 同様な方法で、１．８−ジアミンオクタンから出発して
、Ｎ、Ｎ’−ジベンジル−１，８−ジアミンオクタンが
得られる。

実施例３ 式１化合物の生体外ＰＡＯ阻害能力は、次の試験手順に
従って立証できる。

ハツカネズミｖＡ織におけるＰ　Ａ　Ｏ活性の測定ＰＡ
Ｏ活性は、ボルケニウス（Ｂｏｌｋｅｎｉｕｓ）ら、（
１９８５年）Ｂｉｏ、　Ｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、
　Ａｃｔａ　８３８巻６９−７６頁の方法に従い、アセ
チルスペルミンを基質として使用して、ハツカネズミ及
びラットの肝臓ホモジネートで生体外測定された。

第５表　ポリアミンオキシダーゼ阻害１〜 対照 第５表（続き） 肝臓のＰＡＯ活性の測定の２４時間前に、ハツカネズミ
に薬剤を投与した。

ラット肝臓ポリアミンはホルタ・イー（Ｈｏｌｔｔａ。

Ｅ、）（１９７７年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１６
巻９１−１００頁の手順により、ＤＥＡＥ−セルロース
クロマトグラフィ段階を経て精製された。Ｋｉ及びτ５
ｏは、ヘイ（Ｂｅｉ）等（１９８５年）Ｊ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、　２８巻１頁に記述されたとおりに、部分
的に精製されたＰＡＯを用いて測定された。

ハツカネズミ肝臓を均質化し、ＰＡＯ活性をボルケニウ
スら（１９８５年）８ｉｏｃｈ＋ｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ
、　Ａｃｔａ　８３８巻６９−７６頁に記述されたとお
りに測定した。蛋白濃度は、プラトフォード−ｘム（Ｂ
ｒａｄｆｏｒｄ、　Ｍ、）（１９７６年）　Ａｎａｌ、
　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　７２巻２４８−２５４頁の方法に
より、牛血清アルブミンを標準として使用して推定され
た。

出顎人　メレルダウ　ファーマスーティカルズインコー
ボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ｈ＿２Ｃ＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−ＮＨ−ＣＨ＿２−Ａ−
   （ＣＨ＿２−ＮＨ−ＣＨ＿２−Ｂ−ＣＨ＿２−ＮＨ−Ｒ
   ［式中ＡとＢは各々独立に結合又は（Ｃ＿１−Ｃ＿８）
   アルキレン又は（Ｃ＿２−Ｃ＿８）アルケニレン基であ
   り、Ｒはメチル、エチル、プロピル、２−プロペニル、
   又は２，３−ブタジエニル基であるか、又はＲは式 −ＣＨ＿２−Ｄ−ＣＨ＿２ＮＨＲ’ の基であって、ここでＤは結合又は（Ｃ＿１−Ｃ＿８）
   アルキレン又は（Ｃ＿２−Ｃ＿８）アルケニレン基であ
   り、またＲ’は水素、メチル、エチル、プロピル、アセ
   チル、２−プロペニル、又は２，３−ブタジエニル基で
   ある。］の化合物又は薬学的に受け入れられるその塩。 ２、Ｒがメチル、エチル、プロピル、又は２，３−ブタ
   ジエニル基であり、またＡとＢが各々独立に結合又は（
   Ｃ＿１−Ｃ＿８）アルキレン基である、特許請求の範囲
   第１項の化合物。 ３、Ｒがメチル、エチル、プロピル、又は２，３−ブタ
   ジエニル基であり、またＡとＢが各々独立に結合又は（
   Ｃ＿１−Ｃ＿２）アルキレン基である、特許請求の範囲
   第１項の化合物。 ４、Ｒがメチル、エチル、プロピル、又は２，３−ブタ
   ジエニル基であり、またＡとＢが各々メチレン基である
   、特許請求の範囲第１項の化合物。 ５、Ｒが２，３−ブタジエニル基であり、ＡとＢが各々
   メチレン基である、特許請求の範囲第１項の化合物。 ６、Ｒが式−ＣＨ＿２−Ｄ−ＣＨ＿２−ＮＨＲ’であり
   、Ａ、Ｂ及びＤが各々結合又は（Ｃ＿１−Ｃ＿８）アル
   キレン基である、特許請求の範囲第１項の化合物。 ７、Ｒが式−ＣＨ＿２−Ｄ−ＣＨ＿２−ＮＨＲ’であり
   、Ａ、Ｂ及びＤが各々結合又は（Ｃ＿１−Ｃ＿８）アル
   キレン基である、特許請求の範囲第１項の化合物。 ８、Ｒ’が水素、メチル、エチル、プロピル、又は２，
   ３−ブタジエニル基であり、Ａ、Ｂ及びＤが各々結合又
   は（Ｃ＿１−Ｃ＿８）アルキレン基である、特許請求の
   範囲第７項の化合物。 ９、Ｒ’が水素、メチル、エチル、プロピル、又は２，
   ３−ブタジエニル基であり、ＡとＤが各々独立に結合又
   は（Ｃ＿１−Ｃ＿２）アルキレン基であり、Ｂが結合又
   は（Ｃ＿５−Ｃ＿８）アルキレン基である、特許請求の
   範囲第７項の化合物。 １０、Ｒ’が水素、メチル、エチル、プロピル、又は２
   ，３−ブタジエニル基であり、ＡとＤが各々独立にメチ
   レン基であり、またＢがヘキサメチレン基である、特許
   請求の範囲第７項の化合物。 １１、Ｒ’が２，３−ブタジエニル基であり、ＡとＤが
   各々メチレン基であり、Ｂがヘキサメチレン基である、
   特許請求の範囲第７項の化合物。 １２、特許請求の範囲第１−１１項の一つの項の化合物
   の抗マラリア有効量を含む、患者のマラリア感染の処置
   剤。 １３、特許請求の範囲第１−１１項の一つの項の化合物
   のポリアミンオキシダーゼ阻害有効量をを含む、患者の
   ポリアミンオキシダーゼ阻害剤。 １４、特許請求の範囲第１−１１項の一つの項の化合物
   の有効量に細胞を接触させることを含めてなる、細胞に
   おけるポリアミンオキシダーゼ阻害法。 １５、式 Ｈ＿２Ｃ＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−ＮＨ−ＣＨ＿２−Ａ−
   ＣＨ＿２−ＮＨ−ＣＨ＿２−Ｂ−ＣＨ＿２−ＮＨ−Ｒ［
   式中ＡとＢは各々独立に結合又は（Ｃ＿１−Ｃ＿８）ア
   ルキレン又は（Ｃ＿２−Ｃ＿８）アルケニレン基であり
   、Ｒはメチル、エチル、プロピル、２−プロペニル、又
   は２，３−ブタジエニル基であるか、又はＲは式 −ＣＨ＿２−Ｄ−ＣＨ＿２ＮＨＲ’ の基であって、ここでＤは結合又は（Ｃ＿１−Ｃ＿８）
   アルキレン又は（Ｃ＿２−Ｃ＿８）アルケニレン基であ
   り、またＲ’は水素、メチル、エチル、プロピル、アセ
   チル、２−プロペニル、又は２，３−ブタジエニル基で
   ある。］の化合物又は薬学的に受け入れられるその塩を
   製造する方法に於いて、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａ、Ｂ及びＲは式１で定義した通りであり、Ｐは
   アミノ保護基である］の化合物又は （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼３ ［式中Ａ及びＢは式１で定義した通りである］の化合物
   をそれ自体知られた方法で脱保護することからなる方法
   。