JPH0283380A - 新規ジアミン誘導体、抗不整脈剤及びその製法 - Google Patents
新規ジアミン誘導体、抗不整脈剤及びその製法Info
- Publication number
- JPH0283380A JPH0283380A JP63236885A JP23688588A JPH0283380A JP H0283380 A JPH0283380 A JP H0283380A JP 63236885 A JP63236885 A JP 63236885A JP 23688588 A JP23688588 A JP 23688588A JP H0283380 A JPH0283380 A JP H0283380A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- alkyl group
- general formula
- tables
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms attached in position 5
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、抗不整脈治療剤として有用な新規ジアミン誘
導体とその製法に関するものである。
導体とその製法に関するものである。
〈従来技術及び問題点）
従来の抗不整脈剤は、ボーガン ウィリアムス（Ｖａｕ
ｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ）の分類（Ｃ１ａｓｓｉｆ
ｉｃａｔｉｏｎ ｏｆａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ
ｄｒｕｇｓ、 ； Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｔｈｃｒ、
（Ｂ）。
ｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ）の分類（Ｃ１ａｓｓｉｆ
ｉｃａｔｉｏｎ ｏｆａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ
ｄｒｕｇｓ、 ； Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｔｈｃｒ、
（Ｂ）。
１、１１５〜１３８（１９７５））によるクラス１〜４
のうち、主として、クラス１．２．４が用いられており
、クラス３の不整脈剤の開発が望まれている。クラス３
の抗不整脈剤は、心臓の活動電位の不応期を延長させる
ものであり、この種の薬剤としてアミオダロンが一般に
知られている。
のうち、主として、クラス１．２．４が用いられており
、クラス３の不整脈剤の開発が望まれている。クラス３
の抗不整脈剤は、心臓の活動電位の不応期を延長させる
ものであり、この種の薬剤としてアミオダロンが一般に
知られている。
しかし、アミオダロンは、半減期が約５０日と異常に長
＜ （Ｒ，Ｗ、Ｋｒｅｃｇｅｒ ａｔ ａｌ、 Ｍａ
ｙ、 Ｃ１１ｎ、 Ｐｒｏｃ。
＜ （Ｒ，Ｗ、Ｋｒｅｃｇｅｒ ａｔ ａｌ、 Ｍａ
ｙ、 Ｃ１１ｎ、 Ｐｒｏｃ。
６２１０３３、 （１９８８））、又、肺毒性のあるこ
とが知られている。
とが知られている。
（発明の目的）
本発明は、このような背景の下になされたものであって
、上述の如き欠点を持たない新規抗不整脈治療剤を開示
することを主たる目的とするものである。
、上述の如き欠点を持たない新規抗不整脈治療剤を開示
することを主たる目的とするものである。
（発明の構成）
本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）：［式中、Ａは−
Ｎｏｔ基、Ｒ−５ｏ、−基又はＲ−Ｓｏ、 −Ｎ）Ｉ−
基（Ｒは低級アルキル基〉を、Ｂは、＞ＣＨ２基又は〉
ＣＯ基を、Ｙは低級アルキル基を、２は低級アルキル基
又はベンジル基を、ｎは２又は３を、夫々表わす。以下
、同じ。コ で示される新規ジアミン誘導体又はその医薬製造上許容
される酸付加塩である。
Ｎｏｔ基、Ｒ−５ｏ、−基又はＲ−Ｓｏ、 −Ｎ）Ｉ−
基（Ｒは低級アルキル基〉を、Ｂは、＞ＣＨ２基又は〉
ＣＯ基を、Ｙは低級アルキル基を、２は低級アルキル基
又はベンジル基を、ｎは２又は３を、夫々表わす。以下
、同じ。コ で示される新規ジアミン誘導体又はその医薬製造上許容
される酸付加塩である。
上記において、Ｒ，Ｙ、 Ｚが夫々表わす低級アルキル
基は、炭素数が１〜３の直鎖又は分岐枝を有する低級ア
ルキル基である。
基は、炭素数が１〜３の直鎖又は分岐枝を有する低級ア
ルキル基である。
儀式［Ｉ］に属する化合物の主たるものを以下に例示す
る。
る。
（１）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル）、Ｎ゛−ジメチルエチレンジアミン・塩酸塩 （２）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル）、 Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン （３）Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル）、 Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン・塩酸塩 （４）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル）、Ｎ’−ジイソプロピルエチレンジアミン・塩酸
塩 （５）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル〉、Ｎ″−メチル、Ｎ゛−ベンジルエチレンジアミ
ン・塩酸塩 （６） Ｎ−（４−ニトロ−２−グ・エノイル）、
Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン・塩酸塩 （７）Ｎ−（４−ニトロ−２−チエノイル）、 Ｎ’−
ジエチルエチレンジアミン・塩酸塩 （８）Ｎ Ｃ４−ニトロ−２−チエノイル）、 Ｎ’
−ジイソプロピルエチレンジアミン・塩酸塩（９）Ｎ−
（４−ニトロ−２−チエノイル）、 Ｎ’−メチル、Ｎ
′−ベンジルエチレンジアミン・塩酸塩 （１０） Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−
チエノイル）、 Ｎ’−ジエチルプロピレンジアミン・
塩酸塩 （１１） Ｎ−（４−ニトロ−２−チェノイ１し）、
Ｎ’−ジエチルプロピレンジアミン・塩酸塩 （１２） Ｎ−（５−ニトロ−２−チエノイル）、
Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン・塩酸塩 （１３） Ｎ−（４−メタンスルボニル−２−チエノ
イル）、 Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン・塩酸塩 （１４） Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノチオフ
ェン−２−イル）メチル、Ｎ゛−ジエチルエチレンジア
ミン・２塩酸塩 （１５） Ｎ−（４−ニトロチオフェン−２−イル）
メチル、Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン・塩酸塩 （１６） Ｎ−（４−メタンスルトン１−ニルアミノ
チオフエン−２−イル）メチル、Ｎ’−ジエチルプロピ
レンジアミン・塩酸塩 で示される化合物と、一般式■： （式中いｎ、 Ｙ、 Ｚは前記に同し）で示される化合
物とを反応させ工、一般式Ｉにおいて、Ｂが〉ＣＯめ場
合の化合物である一儀式Ｉａ：上記〈１）〜（１６）の
化合物は、以下において、化合物１〜化合物１６として
引用きれる。
イル）、Ｎ゛−ジメチルエチレンジアミン・塩酸塩 （２）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル）、 Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン （３）Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル）、 Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン・塩酸塩 （４）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル）、Ｎ’−ジイソプロピルエチレンジアミン・塩酸
塩 （５）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル〉、Ｎ″−メチル、Ｎ゛−ベンジルエチレンジアミ
ン・塩酸塩 （６） Ｎ−（４−ニトロ−２−グ・エノイル）、
Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン・塩酸塩 （７）Ｎ−（４−ニトロ−２−チエノイル）、 Ｎ’−
ジエチルエチレンジアミン・塩酸塩 （８）Ｎ Ｃ４−ニトロ−２−チエノイル）、 Ｎ’
−ジイソプロピルエチレンジアミン・塩酸塩（９）Ｎ−
（４−ニトロ−２−チエノイル）、 Ｎ’−メチル、Ｎ
′−ベンジルエチレンジアミン・塩酸塩 （１０） Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−
チエノイル）、 Ｎ’−ジエチルプロピレンジアミン・
塩酸塩 （１１） Ｎ−（４−ニトロ−２−チェノイ１し）、
Ｎ’−ジエチルプロピレンジアミン・塩酸塩 （１２） Ｎ−（５−ニトロ−２−チエノイル）、
Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン・塩酸塩 （１３） Ｎ−（４−メタンスルボニル−２−チエノ
イル）、 Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン・塩酸塩 （１４） Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノチオフ
ェン−２−イル）メチル、Ｎ゛−ジエチルエチレンジア
ミン・２塩酸塩 （１５） Ｎ−（４−ニトロチオフェン−２−イル）
メチル、Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン・塩酸塩 （１６） Ｎ−（４−メタンスルトン１−ニルアミノ
チオフエン−２−イル）メチル、Ｎ’−ジエチルプロピ
レンジアミン・塩酸塩 で示される化合物と、一般式■： （式中いｎ、 Ｙ、 Ｚは前記に同し）で示される化合
物とを反応させ工、一般式Ｉにおいて、Ｂが〉ＣＯめ場
合の化合物である一儀式Ｉａ：上記〈１）〜（１６）の
化合物は、以下において、化合物１〜化合物１６として
引用きれる。
一般式Ｉの化合物の製造は、一般式■：（Ａ、 ｎ、
Ｙ、 Ｚは前記に同じ）で示される化合物に導くか、或
いは、一般式■：（式中、Ａは前記に同じ、Ｘは一〇Ｈ
基、低級アルキルオキシ基又はハロゲン基を表わす。）
（但し、式中、Ａは前記に同じ） で示される化合物に、前記一般式■の化合物を還元剤の
存在下で反応許せ、一般式■において、Ｂが＞Ｃ）１２
の場合の化合物である一般式Ｉｂ：（但し、式中、Ａ、
ｎ、 Ｙ、 Ｚは前記に同じ）で示される化合物に導
くことにより、製造することができる。
Ｙ、 Ｚは前記に同じ）で示される化合物に導くか、或
いは、一般式■：（式中、Ａは前記に同じ、Ｘは一〇Ｈ
基、低級アルキルオキシ基又はハロゲン基を表わす。）
（但し、式中、Ａは前記に同じ） で示される化合物に、前記一般式■の化合物を還元剤の
存在下で反応許せ、一般式■において、Ｂが＞Ｃ）１２
の場合の化合物である一般式Ｉｂ：（但し、式中、Ａ、
ｎ、 Ｙ、 Ｚは前記に同じ）で示される化合物に導
くことにより、製造することができる。
一儀式■と一儀式■の化合物の反応は、一般式■におい
て、Ｘが一〇Ｈの場合は、縮合剤の存在下で行なうこと
ができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド スホリルアジド（ＤＰＰＡ）又は、カルボニルジイミダ
ゾール（ＣＤＩ）等が用いられる。溶媒としては、アプ
ロチック溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ＞、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン等が用いられ、反
応は室温で進行する。一般式■で、Ｘが低級アルコキシ
基の場合、反応は加熱により進行し、溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような溶媒が用いられ、
又、場合により、無溶媒でも行なわれ得る。
て、Ｘが一〇Ｈの場合は、縮合剤の存在下で行なうこと
ができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド スホリルアジド（ＤＰＰＡ）又は、カルボニルジイミダ
ゾール（ＣＤＩ）等が用いられる。溶媒としては、アプ
ロチック溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ＞、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン等が用いられ、反
応は室温で進行する。一般式■で、Ｘが低級アルコキシ
基の場合、反応は加熱により進行し、溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような溶媒が用いられ、
又、場合により、無溶媒でも行なわれ得る。
又、一般式■において、Ｘがハロゲン原子の場合の反応
は、溶媒として、水、アセトン、ベンゼン等が用いられ
、塩基の存在なしに反応が進行するが、触媒として、塩
基を用いることが好ましい。この塩基としては、アルカ
リ金トムの水酸化物、アミン類などが挙げられ、一般弐
■の化合物も用いることができる。反応は室温若しくは
冷却下で行なわれる。
は、溶媒として、水、アセトン、ベンゼン等が用いられ
、塩基の存在なしに反応が進行するが、触媒として、塩
基を用いることが好ましい。この塩基としては、アルカ
リ金トムの水酸化物、アミン類などが挙げられ、一般弐
■の化合物も用いることができる。反応は室温若しくは
冷却下で行なわれる。
一儀式■の化合物と一儀式■の化合物との反応は、ソジ
ウムボロハイドライド（ＮａＢ）（、 ）或いは、ソジ
ウムシアノボロハイドライド（ＮａＢＨ．ＣＮ）のよう
な水素化化合物を還元剤として用いて行なわれる。
ウムボロハイドライド（ＮａＢ）（、 ）或いは、ソジ
ウムシアノボロハイドライド（ＮａＢＨ．ＣＮ）のよう
な水素化化合物を還元剤として用いて行なわれる。
溶媒は、アルコール系溶媒が用いられる。この反応は、
室温或いは加熱下で行なう。
室温或いは加熱下で行なう。
このようにして得られた一儀式■の化合物は、カラムク
ロマトグラフィーや、再結晶法などの一般的な精製方法
によって精製される。
ロマトグラフィーや、再結晶法などの一般的な精製方法
によって精製される。
一般式Ｉの化合物は、更に、医薬製造上許容きれる酸、
例えば塩酸、硫酸などの鉱酸や、コハク酸、フマール酸
等の有機酸と常法により反応させることにより、医薬上
許容される酸付加塩に導くことができる。
例えば塩酸、硫酸などの鉱酸や、コハク酸、フマール酸
等の有機酸と常法により反応させることにより、医薬上
許容される酸付加塩に導くことができる。
本願化合物は、後記するように顕著な抗不整脈作用を有
しており、その治療剤として、有用性が期待される。本
願化合物は、一般式■で示される遊離塩基の形か或いは
、酸付加塩の状態で投与される。投与形態としては、経
口投与或いは非経口投怪のいずれでも選択できる。又、
投与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、一般に
は成人１日当り１０〜５００ｍｇの範囲で用いることに
より、十分な効果が期待できる。
しており、その治療剤として、有用性が期待される。本
願化合物は、一般式■で示される遊離塩基の形か或いは
、酸付加塩の状態で投与される。投与形態としては、経
口投与或いは非経口投怪のいずれでも選択できる。又、
投与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、一般に
は成人１日当り１０〜５００ｍｇの範囲で用いることに
より、十分な効果が期待できる。
以下に本願化合物の製剤例、薬理試験例及び製造実施例
を掲げる。
を掲げる。
［製剤例１］
顆粒剤の製造
化合物２ ５０ｍｇ
ラクトース ４０ｍｇ
コーンスターチ ５７ｍｇ
メチルセルロース ３ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
上記組成の混合物を常法により顆粒剤とする。
［製剤例２］
錠剤の製造
化合物１１ ３ ０ｍｇラクトース
３０ｍｇコーンスターチ
４５ｍｇメチルセルロース ３ｍｇ マグネシウムステアレート ２ｍｇ 合計 １１０ｍｇ 上記組成の混合物を常法により錠剤とする。
３０ｍｇコーンスターチ
４５ｍｇメチルセルロース ３ｍｇ マグネシウムステアレート ２ｍｇ 合計 １１０ｍｇ 上記組成の混合物を常法により錠剤とする。
［薬理試験例］
本願化合物の薬理作用検定のため、心室筋の不応期延長
作用を測定した。
作用を測定した。
（操作）
細胞膜活動電位の測定は、児玉等（Ｊ。
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ； ７：１
０１３〜１０１９．１９８５）の方法に従い行なった。
０１３〜１０１９．１９８５）の方法に従い行なった。
モルモット（体重２５０〜３５０ｇ＞の右心室から直径
１〜２ ｍｍ、長ｔ２〜４ｍｍの乳頭筋を摘出し、３４
°ＣＫｒｅｂｓ −Ｒｉｎｇｅｒ液による表面潅流を行
なった。標本の刺激は、Ａｇ −ＡｇＣ１線双極電極に
よるｆｉｅｌｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎを用いた。膜活
動電位は３ＭＫＣｌを満たしたガラス微小電極（抵抗３
０〜４０にΩ）を用いて記録し、その−次微分波形と共
にオシロスコープ上に表示し、それを写真撮影した。薬
物は、１０−６．３ＸＩＯ−’ １０−’、３ｘｔｏ
−’ １０−’Ｍをそれぞれ３０分ずつ潅流した。そ
して、９５％再分極に要する活動電位持続時間（ＡＰＤ
、ａ ）を測定し、薬物投与前に比較してＡＰＤｓｓを
２０％延長させる濃度を求め、その結果を表１に示した
。
１〜２ ｍｍ、長ｔ２〜４ｍｍの乳頭筋を摘出し、３４
°ＣＫｒｅｂｓ −Ｒｉｎｇｅｒ液による表面潅流を行
なった。標本の刺激は、Ａｇ −ＡｇＣ１線双極電極に
よるｆｉｅｌｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎを用いた。膜活
動電位は３ＭＫＣｌを満たしたガラス微小電極（抵抗３
０〜４０にΩ）を用いて記録し、その−次微分波形と共
にオシロスコープ上に表示し、それを写真撮影した。薬
物は、１０−６．３ＸＩＯ−’ １０−’、３ｘｔｏ
−’ １０−’Ｍをそれぞれ３０分ずつ潅流した。そ
して、９５％再分極に要する活動電位持続時間（ＡＰＤ
、ａ ）を測定し、薬物投与前に比較してＡＰＤｓｓを
２０％延長させる濃度を求め、その結果を表１に示した
。
（実施例１）
Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−チエノイル）
、Ｎ゛−ジメチルエチレンシアミン・塩酸塩（化合物１
〉 （ａ） Ｌ、 Ｏｇの４−メタンスルホニルアミノ−２
−チオフェンカルボン酸メチルエステル （７）Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの混合物をナ
ス型フラスコ中でアルゴン気流下、７０℃で攪拌をしな
がら、２０時間加熱をする。冷後、反応物をシノ力ゲル
力ラムクロマトグラフイーを用い精製する。溶出液はク
ロロホルム−メタノール（１０：１）を用イル。０．４
５ｇ ノＮ− （４−メタンスルホニルアミノ−２−チ
エノイル）、Ｎ’−’／；’メチルエチレンジアミンを
得る。
、Ｎ゛−ジメチルエチレンシアミン・塩酸塩（化合物１
〉 （ａ） Ｌ、 Ｏｇの４−メタンスルホニルアミノ−２
−チオフェンカルボン酸メチルエステル （７）Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの混合物をナ
ス型フラスコ中でアルゴン気流下、７０℃で攪拌をしな
がら、２０時間加熱をする。冷後、反応物をシノ力ゲル
力ラムクロマトグラフイーを用い精製する。溶出液はク
ロロホルム−メタノール（１０：１）を用イル。０．４
５ｇ ノＮ− （４−メタンスルホニルアミノ−２−チ
エノイル）、Ｎ’−’／；’メチルエチレンジアミンを
得る。
（ｂ） （ａ）で得られたＮ−（４−メタンスルホニル
アミノ−２−チエノイル）、Ｎ’−ジメチルエチレンジ
アミン ０． ４５ ｇをメタノール２０ｍｌに溶かし
、約１３％のＨＣＩ−エチルエーテル溶液を加え、溶媒
を留去する。得られた残留物をエーテルで洗ったのも’
６Ｑ取して、０．４６ｇのＮ−（４−メタンスルホニル
アミノ−２−チエノイル）、Ｎ′−ジメチルエチレンジ
アミン・塩酸塩を得る。
アミノ−２−チエノイル）、Ｎ’−ジメチルエチレンジ
アミン ０． ４５ ｇをメタノール２０ｍｌに溶かし
、約１３％のＨＣＩ−エチルエーテル溶液を加え、溶媒
を留去する。得られた残留物をエーテルで洗ったのも’
６Ｑ取して、０．４６ｇのＮ−（４−メタンスルホニル
アミノ−２−チエノイル）、Ｎ′−ジメチルエチレンジ
アミン・塩酸塩を得る。
融点：４３°Ｃ（分解）
Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）：２９１（Ｍ”−）（Ｃｌ）、
２０４， １６８， １２５． ９７。
２０４， １６８， １２５． ９７。
７１、 ５８（Ｂ．Ｐ．）
１、Ｒ．（ａｍ−’）’３４１８． １６３５． １５
６３． １５３０． １３５９。
６３． １５３０． １３５９。
１１４９、 ９８７， ５１６
（実施例２）
Ｎ−（４−ニトロ−２−チエノイル）、Ｎ゛−ジエチル
エチレンジアミン・塩酸塩（化合物７）（ａ） ２．８
０ｇの４−二トロー２−チオフェンカルボン酸と、１．
８８ ｇのＮ．Ｎ−ジエチレンジアミンを酢酸エチル
４０ｍｉに溶解後、水冷下で、３． ３４ ｇのジシク
ロへキシルカルボジイミドを攪拌しながら加える。１時
間室温で攪拌したのち、生じたジシクロへキシルウレア
を濾過して除き、濾液は溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルを用いカラムクロマトグラフィーを行ない精製す
る。溶出液にはエーテルを用いる。２． ４０ ｇのＮ
−（４−ニトロ−２＝チエノイル）、Ｎ’−ジエチルエ
チレンジアミンを得る。
エチレンジアミン・塩酸塩（化合物７）（ａ） ２．８
０ｇの４−二トロー２−チオフェンカルボン酸と、１．
８８ ｇのＮ．Ｎ−ジエチレンジアミンを酢酸エチル
４０ｍｉに溶解後、水冷下で、３． ３４ ｇのジシク
ロへキシルカルボジイミドを攪拌しながら加える。１時
間室温で攪拌したのち、生じたジシクロへキシルウレア
を濾過して除き、濾液は溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルを用いカラムクロマトグラフィーを行ない精製す
る。溶出液にはエーテルを用いる。２． ４０ ｇのＮ
−（４−ニトロ−２＝チエノイル）、Ｎ’−ジエチルエ
チレンジアミンを得る。
（ｂ） （ａ）で得られた！２１１塩基は常法により塩
酸塩となし、２． ４５ ｇのＮ−（４−ニトロ−２−
チエノイル）、Ｎ′−ジエチルエチレンジアミン・塩酸
塩を得る。
酸塩となし、２． ４５ ｇのＮ−（４−ニトロ−２−
チエノイル）、Ｎ′−ジエチルエチレンジアミン・塩酸
塩を得る。
融点：１７４〜１７５℃（分解）
Ｍ．Ｓ（ｍ／ｅ）：２７１（Ｍ”−ＨＣＩ＞、 １
９９， １５６， １１０． ８２（Ｂ．
Ｐ）１、Ｒ，（ａｍ−’）：２６５０．１６６２．１５
３９．１３３８［実施例３］ Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノチオフェン−２−イ
ル）メチル、Ｎ′−ジエチルエチレンジアミン・２塩酸
塩（化合物１４） （ａ） １．５ｇの４−メタンスルホニルアミノ−２チ
オフエンアルデヒドをメタノール６０ｍ１に溶かし、０
．９３ ｇのＮ、 Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを加
え、室温下２０分攪拌する。反応液に０．８７ ｇのソ
ジウムボロハイドライドを徐々に加え、更に室温下１０
分攪拌する。１０％塩酸を加えｐＨ９とし、溶媒を留去
する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用い精製する。溶出液はクロロホルム−メタノ
ール（４：１）を用いる。１．６９ｇのＮ−（４−メタ
ンスルホニルアミノチオフェン２−イル）メチル、 Ｎ
’−ジエチルエチレンジアミンを得る。
９９， １５６， １１０． ８２（Ｂ．
Ｐ）１、Ｒ，（ａｍ−’）：２６５０．１６６２．１５
３９．１３３８［実施例３］ Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノチオフェン−２−イ
ル）メチル、Ｎ′−ジエチルエチレンジアミン・２塩酸
塩（化合物１４） （ａ） １．５ｇの４−メタンスルホニルアミノ−２チ
オフエンアルデヒドをメタノール６０ｍ１に溶かし、０
．９３ ｇのＮ、 Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを加
え、室温下２０分攪拌する。反応液に０．８７ ｇのソ
ジウムボロハイドライドを徐々に加え、更に室温下１０
分攪拌する。１０％塩酸を加えｐＨ９とし、溶媒を留去
する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用い精製する。溶出液はクロロホルム−メタノ
ール（４：１）を用いる。１．６９ｇのＮ−（４−メタ
ンスルホニルアミノチオフェン２−イル）メチル、 Ｎ
’−ジエチルエチレンジアミンを得る。
（ｂ）上記（ａ）工程で得られた化合物を実施例１−（
ｂ）と同様にして塩酸塩とし、Ｎ−（４−メタンスルホ
ニルアミノチオフェン−２−イル）メチル、Ｎ′−ジエ
チルエチレンジアミン・２塩酸塩 ０．４５ ｇを得る
。
ｂ）と同様にして塩酸塩とし、Ｎ−（４−メタンスルホ
ニルアミノチオフェン−２−イル）メチル、Ｎ′−ジエ
チルエチレンジアミン・２塩酸塩 ０．４５ ｇを得る
。
融点、６９．５〜７１℃
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）：３０５（Ｍ”−２ＨＣ１）、 １
９０．１１１．８６（Ｂ、Ｐ、）化合物２〜化合物１３
は、実施例１の方法に準じて、又、化合物１５及び１６
は、実施例３の方法に準じて得られた。表２にその物性
値を示す。
９０．１１１．８６（Ｂ、Ｐ、）化合物２〜化合物１３
は、実施例１の方法に準じて、又、化合物１５及び１６
は、実施例３の方法に準じて得られた。表２にその物性
値を示す。
（以下余白）
Claims (4)
- （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは−ＮＯ＿２、Ｒ−ＳＯ＿２−又はＲ−ＳＯ
＿２−ＮＨ−（但し、Ｒは低級アルキル基）を、Ｂは、
＞ＣＨ＿２又は＞ＣＯを、Ｙは低級アルキル基を、Ｚは
低級アルキル基又はベンジル基を、ｎは２又は３を、夫
々表わす。］で示されるジアミン誘導体又は医薬上許容
されるその酸付加塩。 - （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは−ＮＯ＿２、Ｒ−ＳＯ＿２−又はＲ−ＳＯ
＿２−ＮＨ−（但し、Ｒは低級アルキル基）を、Ｂは、
＞ＣＨ＿２又は＞ＣＯを、Ｙは低級アルキル基を、Ｚは
低級アルキル基又はベンジル基を、ｎは２又は３を、夫
々表わす。］で示されるジアミン誘導体又は医薬上許容
されるその酸付加塩を有効成分として含有する抗不整脈
剤。 - （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは−ＮＯ＿２、Ｒ−ＳＯ＿２−又はＲ−ＳＯ
＿２−ＮＨ−（但し、Ｒは低級アルキル基）を、Ｘは、
−ＯＨ、低級アルキルオキシ基又はハロゲン基を、夫々
表わす。 以下、この項において同じ。］ で示される化合物と、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは２又は３を、Ｙは低級アルキル基を、Ｚは
低級アルキル基又はベンジル基を、夫々表わす。以下、
この項において同じ。］ で示される化合物とを反応させることを特徴とする、一
般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ａ、Ｙ、Ｚ及びｎは前記に同じ。） で示されるジアミン誘導体の製造方法。 - （４）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは−ＮＯ＿２、Ｒ−ＳＯ＿２−又はＲ−ＳＯ
＿２−ＮＨ−（但し、Ｒは低級アルキル基）を表わす。 以下、この項において同じ。］ で示される化合物と、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、Ｙは低級アルキル基を、Ｚは低級アルキ
ル基又はベンジル基を、ｎは２又は３を、夫々表わす。 以下、この項において同じ。）で示される化合物とを反
応させることを特徴とする、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、ｎは前記に同じ。） で示されるジアミン誘導体の製造方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63236885A JPH0283380A (ja) | 1988-09-21 | 1988-09-21 | 新規ジアミン誘導体、抗不整脈剤及びその製法 |
| GB8917566A GB2223012B (en) | 1988-09-21 | 1989-08-01 | Diamine derivatives,and method of manufacturing the same |
| US07/389,050 US4978674A (en) | 1988-09-21 | 1989-08-02 | Daimine derivatives, and method of manufacturing the same |
| KR1019890011902A KR900004713A (ko) | 1988-09-21 | 1989-08-21 | 디아민 유도체 및 그의 제조방법 |
| FR898911957A FR2636631B1 (fr) | 1988-09-21 | 1989-09-13 | Derives diamines du thiophene, procede pour les preparer et compositions anti-arythmiques les contenant |
| DE3931402A DE3931402A1 (de) | 1988-09-21 | 1989-09-20 | Diaminderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63236885A JPH0283380A (ja) | 1988-09-21 | 1988-09-21 | 新規ジアミン誘導体、抗不整脈剤及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0283380A true JPH0283380A (ja) | 1990-03-23 |
Family
ID=17007222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63236885A Pending JPH0283380A (ja) | 1988-09-21 | 1988-09-21 | 新規ジアミン誘導体、抗不整脈剤及びその製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4978674A (ja) |
| JP (1) | JPH0283380A (ja) |
| KR (1) | KR900004713A (ja) |
| DE (1) | DE3931402A1 (ja) |
| FR (1) | FR2636631B1 (ja) |
| GB (1) | GB2223012B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2710065B1 (fr) * | 1993-09-13 | 1996-10-04 | Smithkline Beecham Labo Pharma | Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. |
| AU1949795A (en) * | 1995-03-08 | 1996-09-23 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Heterocyclycarboxamides and other compounds for the treatment of the cardiac arrhythmias |
| KR100343477B1 (ko) * | 2000-04-17 | 2002-07-18 | 김갑종 | 비 굴착 하수관 보수용 저점도 불포화 폴리에스테르 수지조성물 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA597597A (en) * | 1960-05-10 | P. Kyrides Lucas | Process of preparing new tertiary amines and the tertiary amines resulting from said process | |
| PH14993A (en) * | 1977-07-12 | 1982-03-22 | Sandoz Ltd | Indole derivative and composition containing the same |
| FR2508453A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et thienyl-3)-2 ethylamines et produits ainsi obtenus |
| DE3711345A1 (de) * | 1987-04-03 | 1988-10-20 | Bayer Ag | Substituierte propylamine |
| GB8708833D0 (en) * | 1987-04-13 | 1987-05-20 | Lilly S A E | Organic compounds |
| US4874876A (en) * | 1988-11-02 | 1989-10-17 | Occidental Chemical Corporation | Process for the preparation of 2-(2-thienyl)-ethylamine and derivatives thereof |
-
1988
- 1988-09-21 JP JP63236885A patent/JPH0283380A/ja active Pending
-
1989
- 1989-08-01 GB GB8917566A patent/GB2223012B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-02 US US07/389,050 patent/US4978674A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-21 KR KR1019890011902A patent/KR900004713A/ko not_active Withdrawn
- 1989-09-13 FR FR898911957A patent/FR2636631B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-20 DE DE3931402A patent/DE3931402A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8917566D0 (en) | 1989-09-13 |
| KR900004713A (ko) | 1990-04-12 |
| DE3931402A1 (de) | 1990-03-22 |
| GB2223012B (en) | 1992-04-29 |
| GB2223012A (en) | 1990-03-28 |
| US4978674A (en) | 1990-12-18 |
| FR2636631A1 (fr) | 1990-03-23 |
| FR2636631B1 (fr) | 1992-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0676395B2 (ja) | 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3429338B2 (ja) | 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法 | |
| CA2024581A1 (en) | Substituted n-benzylpiperidine amides | |
| JPH01502757A (ja) | 向精神薬二環イミド類 | |
| PT750614E (pt) | Derivados de amino-quinazolinilo que possuem actividade antagonista alfa | |
| BG63710B1 (bg) | Ентерокинетични бензамиди | |
| US3752823A (en) | N alkyl tetrahydrocarbazoles | |
| US4868175A (en) | 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazineone derivatives having an amino acid radical | |
| Cecchetti et al. | o-Chlorobenzenesulfonamidic derivatives of (aryloxy) propanolamines as. beta.-blocking/diuretic agents | |
| JPH07504207A (ja) | セロトニン作動性エルゴリン誘導体 | |
| JPH0283380A (ja) | 新規ジアミン誘導体、抗不整脈剤及びその製法 | |
| RU2199539C2 (ru) | Бис-кватернизованные производные аммония, фармацевтическая композиция на их основе | |
| US4348392A (en) | 8α-Substituted ergoline-I derivatives | |
| US3810987A (en) | Blood pressure lowering method using an aporphine | |
| US3845123A (en) | Phenoxypropanolamine therapeutic agents | |
| JPS63154663A (ja) | ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 | |
| JPH05506440A (ja) | アルコキシ置換ジヒドロベンゾピラン―２―カルボン酸およびその誘導体 | |
| JPH0789949A (ja) | 新規１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体 | |
| JPS62161768A (ja) | ３（２ｈ）―ピリダジノン誘導体及びこれを含む薬剤組成物 | |
| JPH07509711A (ja) | 新規なピリジル−およびピリミジルピペラジン誘導体 | |
| JPS6183163A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| RO116088B1 (ro) | Derivati de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1h-3-benzazepina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica | |
| JPS5965087A (ja) | 置換１−ピリジルオキシ−３−インドリルアルキルアミノ−２−プロパノ−ルおよびその製法と使用法 | |
| JPH05506654A (ja) | １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途 | |
| JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 |