JPS5965087A - 置換１−ピリジルオキシ−３−インドリルアルキルアミノ−２−プロパノ−ルおよびその製法と使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発りＪはアミン置換基をもつインドール系の複素環炭
素化合物ならびにこれらの化合物を用いる薬品による臨
床および生体治療の方法に関する。ベータ・アドレナリ
ン受容遮断活性および／塘たは血管拡張性をもち心臓血
管の挟患の治療にイ１用な３−（アリールオキシ）−２
−ヒドロキシプロピルアミン系の化合物に関してかなシ
多くの従来技術が存在する。この従来技術の多くはこれ
らの系列の化合物類のベータ・アドレナリン遮断剤の釉
頻に関する。これらの構造の標準はプロプラノロール、
化学的には１−（イソプロピルアミノ）−３−（１−ナ
フチルオキシクー２−プロパツールである。プロプラノ
ロールおよび若干の関連ナフチルオキシプロパツールア
ミン類は米国特許第３．３５７゜６２８号（１９６７年
８月２２日発行）の主題である。その後に多数の重訂が
プロプラノロールのす７チルオキシ基を他の芳香族環ま
たけ複素環系で置き換えた炭素環エーテル類を述べたも
のについ″ＵＭ行された。

Ｊ、　Ｊ、　Ｂａ１ｄｖｒｉｎに付与された一連の特許
はこの種のものにおけるピリジニルオキシ基の使用を開
示している。これらの化合物およびそれらの塩は有用な
抗高抑圧剤であると記載されている。これらの特許（以
下に示す）は一般に次の一般構造式（１）を開示してい
る。

２ （１） 〔式中のＲはアルキル、フェナルキル、フェノキシアル
キルであシ；ＲＩＦ１Ｈ，Ｃ−Ｌ　（Ｌはアルキルまた
はアリ−ル）テあり；Ｒ２はＨ，ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ，
Ｃ−Ｌ、　ＣＩ。

ＮＯ２、Ｆ、　ピロリル、オキサジアゾリルである〕０
メルク・アンド・カンパニーに譲渡された上記のＢａｌ
ｄｗｉｎの一連の特許は次のとおシである：米国特許第
４、０００．２８２号（１９７６年１２月２８日発行〕
；同第４．０６０，６０１号（１９７７年１１月２９日
発行）：同第４．０９１，１０４号（１９７８年５月２
３日発行〕；同第４゜０９２．４１９号（１９７８年５
月３０日発行ン；同第４゜１４ａ、５４ｓ−＋４（１９
７９年３月１３日発行〕；同第４．１４５，４２５号（
１９７９年３月２０日発行）；同第４，１５１，２８４
号（１９７９年４月２４日発行）；同第４，２１０，６
５３号（１９８０年７月１日発行）；同第４．２５９．
３２７号（１９８１年３月５１日発行）；同第４，２６
５，５０７号（１９８１年４月２１日発行）；同第４，
２７９，９１３号（１９８１年７月２１日発行）；およ
び同第４．３２９．５５１号（１９８２年５月１１日発
行〕。

この系列の好ましい化合物である、２−［３−（第３級
ブチルアミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕−３−シ
アノピリジン（ＭＫ−７６１としても知られている）は
下記の文献に記載されているように更にかなりの研究が
なされているＳ　ＳｗｅｅｔらのＴｈｅ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅ、ｒａｐｅｕｔｉｃｓ、　
　２１１／　１．１９５−２９６（１９７９）；　　Ｓ
ｗｅｅｔ　らのＣ１１ｎｉｃａｌａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、　　１　（
４）、４４９−４７１（１９７９）；およびＶｉｅｋｅ
ｒらのＤｒａｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　Ｄｉｓ
ｐｏｓｉｔｉｏｎ、　　８　／　３．１６３−１６７（
１９８０）。然しなから、人間における灼期の研究は、
ＭＫ−７６１が高い調剤量での長期投与稜にウサギに奇
形を生せしめることが見出されたとき終了した（　Ｊｏ
ｕｒｎａｌｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ、　　２２　／　１１．１２８４−１２９０（１９
７９）参照）。

ＯＨＭＫ−７６１ 抗高血圧性をもつ一連のインドール−３−イルー第３級
ブチルアミツブロバノール類（下記の（２）、（３）の
式をもつもの）はＫｒｅｉｇｈｂａｕｍらの米国特許第
４，２５４，５９５号（１９８０年１１月１８日発行）
；米国特許第４，３１４゜９４３号（１９８２年２月９
日発行）：およびＪｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２３　：　３．２８５−
２８９（１９８０）Ｋ記載されている。

Ｒ” （３） 構造式（２）によって表わされる系列の好ま“しい化合
物は、ＭＪ１３１０５と命名され（ｂｕｅｉｎｄｏｌｏ
ｌ　　としても知られている）、現在抗高血圧剤として
臨床的に評価を受けて本発明は、ある範囲のベータ・ア
ドレナリン遮断能力を有し下記の一般式をもつ一連の血
管拡張剤および製薬上許容しうるその酸付加塩に関する
。

（１） 上記の一般式において、ＸはＣＨＯ％ＣＨ雪ＯＨ，ＣＮ
。

ＣＦ３、Ｃ０ＮＲ”Ｒｂ、　’！ｆｃＩ／’ｉ　Ｃ０ｚ
Ｒｅ（Ｒ’オｊヒＲｂｔｉＭ立に水素またはＲｅからえ
らはれ、Ｒｃは低級アルキル、アリール、またはアリー
ルアルキルンであシ；Ｙは水素、ハロゲン、アシルオキ
シ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、
またはヒドロキシであり：Ｒは水素またＩ： は（Ｃ−Ｌ）　　であってＬはアルキル、アリール、置
換アリール、またはアリールアルキルからえらばれ；Ｒ
１、Ｒ２、ＡおよびＢは独立に水素またはアルギルから
えらばれ、そしてＣはハロゲン、水素、ヒドロキシ、ア
ルキルまたはアルコキシで６，６うる。好ましい化合物
はピリジン環の３−位にＸをもち、そしてインドリルア
ルキルアミノプロポキシ側鎖がピリジン核の２−位に結
合している。

本発明は上記の構造式（りをもつ化合物類卦よびその酸
付加塩を包含する。゛構造式（１）において、Ｘは−Ｃ
Ｈ０ｌ−ＣＮ、−ＣＦｓ、−ＣＯＮＲ’Ｒｂ、’ｔｆｃ
は−ＣＯ２Ｒｅでｉｂ５る。Ｒ’およびｎｂは水素また
はｒから独立にえらばれ、ｒは低級アルキル（Ｃｓ−Ｃ
４）、了り一ル、またはアリール−低級アルキルで、！
１１シうるが、アリールは好ましくはフェニルである。

Ｘがピリジン環系の３−位に結合しているものも好まし
い。Ｙはピリジン環の第２の置換基を表わし、水素、ハ
ロゲン、低Ｗｊ（（’＋〜Ｃ４）アルコキシ、アリール
低級アルコキシ、ヒドロキシ、または−Ｃ−Ｏ−アルキ
ル（アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキル〕であシうる。全体
のピリジニル基はピリジンの２−位においてインドリル
アルキルアミノプロポキシ側鎖に結合している。Ｒは水
素または（Ｃ−Ｌ）であってＬはＣＩ””ＣＩＯアルキ
ル、フェニル、置換フェニル、またはフェナルキルから
えらばれる。Ｒ１％Ｒ”　％　Ａ％およびＢＦｉ独立に
水素または低級アルキルからえらばれるワＣはインドー
ルのベンゾ環中の置換基を表わし、水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキシからえ
らばれる。インドール部分自体は好ましくはその３−位
によシ主たる側鎖に結合している。

医薬の用途には、アニオンが有機カチオンの毒性または
薬理学的活性に対して特に寄与しない製薬上許容しうる
酸付加塩が好ましい。酸付加塩は構造式（υの有機塩基
と有機酸ｔｆＣは無機酸との反応によって好ましくは溶
液中での接触によって、あるいは文献に詳細に記述され
且つ当業者に利用しうる標準法の任意のものによって、
えら五る。有用な有機酸の例はカルボン酸たとえばマレ
イン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセ
チオン酸、コノ１り酸、パモイン酸、シフラミン酸、ヒ
バリン酸などであシ；有用な無機酸はハイドロハライド
たとえばＨＣＩ、ＨＢｒ、Ｈ工；硫酸；リン酸などであ
る。

本発明の化合物はすべての光学異性体すなわち対掌体混
合物たとえば２セミ体表らびに個々の対掌体を包含する
ことも理解されるべきである。これらの個々の対掌体は
それらが行なう光学回転に従い（＋）および（−）、（
ｔ）および（ｄ）またはこれらの符号の組合せによって
ふつう命名される。左および右をそれぞれ表わす符号（
Ｑおよび（６）ならびに符号（Ｓ）および（川は対掌体
の絶対空間配置を呼ぶ。化合物について異性体の命名が
付与されていない場合、その化合物はラセミ体である。

式（１）の主題化合物の動物中での生理学的試験はそれ
らが種々の程度のアドレナリン・ベータ受容体遮断性お
よび固有の調和擬態活性と共に血管拡張性を有すること
を実証している。好ましい化合物は上記作用の特に望ま
しい組合せおよび補助の薬理学的効果またはその欠如を
もち、それらは該化合物を特定の心臓血管症状たとえば
抗高血圧剤としての使用に特に適するものとしている。

式（１〕の化合物の有用性は静脈注射した麻酔大中のイ
ソプロテレノールの拮抗作用（アドレナリン・ベータ受
容体作用〕、自然高血圧およびＤＯＣＡ塩高血圧ネズミ
中のイソプロテレノールの拮抗作用（抗高血圧作用）、
アンジオテンシン保持神経節ネズミモデル中のインプロ
テレノールの拮抗作用（血管拡張作用〕、ならびに種々
の他の動物および実験モデル中のイソプロテレノールの
拮抗作用（Ｄｅｉｔｃｈｍａｎ　　Ｃ）のＪｏｕｒｎａ
ｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ
、　土、３１１３２１（１９８０）参照）を包含する種
々の動物モデルにおいて実証しうる。奇形発生または突
然変異が式（１）の化合物に伴なう証拠は全く見出され
なかった。

抗高血圧剤、血管拡張剤、および／またはベータ・アド
レナリン遮断剤として使用するため、本発明の治療法は
式（１）の化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒
性有効量を経口および非経口の両ルートによって体組織
に投与することから成る。有効量とは治療を必要とする
哺乳動物に投与したとき不肖な毒性副作用なしに上述の
よう々所望の薬理学的活性を及＃Ｉす調剤量を意味する
ものと解釈される０調剤量はえらはれた対象体および投
与ルートによシ変化するが、体重１Ｋｆ当シ約ｌｌＬ１
ｍＣｇ〜１００■の予期範囲の式（Ｉ）の化合物または
その製薬上許容しうる酸付加塩が所望の治療効果を与え
る。

本発明の化合物は簡便な一般的方法によって製造しうる
０この方法はｚ−置換ビリジン（ＩＶ）と好適なＷ−置
換プロパツールまたは初期プロパツール中間体（Ｉｔ）
との結合を包含する。

一般法 上記の一般法において、Ｄは水素または好ましくは７エ
ドロキシまたはハロゲン好ましくは塩素であシ；Ｗは２
がヒドロキシのときはハロゲン好ましくは塩素であり２
がＩ・ロゲンのときはヒドロキシである。一般に、ヒド
ロキシ基含有試剤はハロゲン含有中間体と反応させる前
に強塩基によシまずオキサイドアニオンに転化させる。

この方法は前述の発明の背景において引用した特許およ
び文献に示されるような１−（置換アミノ）−３−（ヘ
タリールオキシ）−２−プロパツールの製造についての
従来技術において知られている方法を使用する。この方
法は適当に置換されたピリジンと　り式（ＩＩＡ）の〔
３−（インドリルアルキル〕オキサゾリジン−５−イル
〕メタノール（もしくはメチルハライド〕、または　２
）式（ＩＩＢ）のインドリルアルキルアミノプロパツー
ル（もしくはハロプロパツール）、または　３）式（Ｉ
ＩＣ）のグリシドール、のいづれかとの反応を包含する
０ （ＩＶ）と（ＩＩＡ）、との反応からの中間体は酸性条
件下での加水分解によって生成物（１）に転化させる。

この加水分解は約２０〜１００℃の温度において０．１
Ｎ〜１Ｎ濃度の希鉱酸を用いて達成される。式（１）の
化合物は加水分解混合物の中和および沈殿の収集によっ
て遊離塩基として回収しうる。酸伺加塩は加水分解混合
物を蒸発させることによって、または遊離塩基と酸との
反応によってえられる。精製は再結晶のような常用手段
によって達成される。（ＩＶ）と（ＩＩＣ）との反応か
らえられるエポキシド中間体の式（１）の生成物への転
化は該エポキシエーテルを正味のまま、あるいは反応に
不活性な有機溶媒の存在下で、上記の反応式に示す式Ｈ
，ＮＧ　のアミンと共に単に加熱することによって行な
われる。触媒または縮合剤は必要としない。好適な溶媒
として９５％エタノールがあげられるが、反応試剤が可
溶の他の反応に不活性な有機液体を使用することもでき
る。これらの液体として、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、ジブチルエーテル、ブタノール、ヘキサノール、メ
タノール、ジメトキシエタン、エチレングリコールなど
があけられるが、これらに限定されないり好適な反応温
度は約６０〜２００℃でちろり 単一工程のプロセス針路１ｄ＜Ｎ）と（ＩＩＢ）との反
応を包含し、これが本発明の生成物の合成にとって好ま
しい経路である。

この方法は上述の好ましい合成法を下記の反応（１）と
して示す次の特定反応式によって説明され５゜（め　　
　　　　　　　　（ＴＩＢ）　　Ｂ上記の反応式におい
て、Ｘ％Ｙ、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ａ％Ｂ１およびＣは式（
υにおいて定義したとおシである。実質的にこの方法は
、えらばれた置換）・ロピリジンを塩基の存在下で適切
なインドリルアルキルアミノプロパツール中間体と共に
、すべてを不活性有機溶媒中で、混和な条件において加
熱することを包含する。カリウム−ｔ−ブトキサイド、
水酸化カリウム、捷たは水素化ナトリウムのような標準
強塩基を使用しうるが、水素化ナトリウムが好ましい。

同様に、多数の不活性有機液体の任意のものを反応媒質
として使用しうるが、シアノピリジンとインドリルアル
キルアミノプロパツールとを正味のままで塩基の存在下
で反応させるとともできる。好適な溶媒にはベンゼン、
トルエン、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ジ
メトキシエタンなどが包含されるが、これらに限定され
ない。好適な反応温度は約２０〜８０℃である。好適な
りラウンエーテルたとえば１８−クラウン−６−エーテ
ルの添加は反応プロセスを助ける。

Ｙおよび／ｉ　７’ｃはＣがヒドロキシである式（１）
の生成物に対応するメトキシ前駆体を下記の反応（２）
に示すようにＦＡ裂させることによって製造される。

反応　（２） ヒドロキシル化生成物への転化たとえばベンジルオキシ
前駆体の加水分解をもたらす他の合成法は轟業者に周知
で６Ｄ、これらの場合に使用しうる。

必要とするハロピリジン類は商業的に入手することがで
き、また文献に記載の梗準製造法を使用することによっ
て製造しうる。関連する３−置換ピリジン類の製造はＢ
ａｌｄｗｉｎらの米国特許第４．３２９．５５１号（１
９８２年５月１１日発行）に記載されており、これをそ
の全体の記載において引用によってここにくみ入れる。

好ましい合成中間体である中間体インドリルアルキルア
ミノプロパツール（ＩＩＢ；Ｒ＝Ｈ）は適切な置換イン
ドリルアルキルアミン（Ｊを炭素ナトリウム含有の還流
アルコール中で３−クロロ−１，２−プロパンジオール
と反応させることによって好都合に製造しうる。この方
法は次の反応（３）の反応式によって示される。

反応　（３） ＜ｍ）Ｍ （１１Ｂ）Ｂ 上記の反応（３）の反応式において、Ｒ１、Ｒ”、Ａ、
Ｂ、およびＣは式（１）で定義したとおシである。

Ｒが水素以外の本発明の式（Ｔ）の生成物は、Ｒが水素
である対応する式（υの生成物をアシルハライドたとえ
ばウンデカノイルクロライド、ピパロイルクロライド、
ベンゾイルクロライド、パラ−メトキシベンゾイルクロ
ライド；または酸無水物たとえば酢酸など；のような適
当なアシル化剤で処理することによって好都合に製造し
うる。この反応は下記の反応（４）に示す反応式によっ
て説明される。

反応　（４） インドリルアルキルアミン（１）は上記のＫｒｅｉｇｈ
ｂａｕｍらの特許およびＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されておシ、
これをそこに紹介されている引例と共にここにくみ入れ
る。これらの方法はこれらの引例に具体的に記載されて
いないが本発明にとって中間体として必要な他のインド
リルアルキルアミン中間体あ製造にも適用しうるけれど
も、更に具体的に説明するために式（町の化合物の代表
的な合成法を以下に述べる０ 本発明の化合物は通常の製薬上の情習に従って配合して
たとえば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、乳化液、懸濁液
などのよう力単位調剤量の医薬組成物を作ることができ
る０固体処方物は非毒性の製薬上の賦形剤たとえば炭酸
カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カル
シウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；
トウモロコシ粉、デンプンまたはアルギン酸のような造
粒および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアの
ような結合剤：およびステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸またはタルクのよう々結合剤；との混合状態で
活性成分を含む０錠剤は被覆しなくてもよく、あるいは
周知の技術によって被櫟して胃腸系での崩壊および吸収
を妨けて長時間にわたる持続作用を与えることもできる
。

非経口投与に好適な液体処方物は式（１）の化合物の溶
液、懸濁液、または乳化液を包含する。式（１）の化合
物の医薬調剤形体の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に好
適であることの知られている１種またはそれ以上の非毒
性賦形剤との混合状態で活性成分を含む。好適な賦形剤
はたとえば、ナトリウム−カルボキシメチルセルローズ
、メチルセルローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーズ、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、
トラジェヵンスガム、およびアカシアガムのような懸濁
剤である。好適な分散または湿潤剤は天然産ホスファチ
ドたとえばペクチン、ポリオキシスチレンステアレート
である。

活性成分をたとえはオリーブ油、ゴマ油、またはココヤ
シ油のような植物油、あるいはたとえば液体パラフィン
のような鉱油中に懸濁させることによって非水性懸濁液
を配合するとともできる。医薬組成物に一般に使用され
る甘味剤および芳香側たとえばサッカリン、シフラミン
酸ナトリウム、砂糖およびキャラメルを含有させて味の
よい経口処方物とすることもできる□この組成物はまた
他の吸収剤、安定剤、湿潤剤および緩衝剤を含むことも
できる。

本発明を構成する化合物、その製造法、およびその生物
学的作用は次の実施例から更に明らかになるであろう。

然しこれらの実施例は本発明の説明のためのものであっ
て本発明をその形体および範囲において限定するものと
解すべきではない。上記の合成法を説明するための下記
の実施例において、温度は摂氏℃で表わしておシ、融点
（ｍ、戸〕は未補正のものである。核磁気共鳴（ＮＭＲ
）スペクトル特性は基準物質としてのテトラメチルシラ
ン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍ　（百万分の１部）として
表示した化学シフト（りをいう。Ｈ−ＮＭＲスペクトル
データ中の種々のシフトについて報告した相対面積は分
子中の特定の官能型の水素原子の数に相当する。多重性
についてのシフトの性質はブロード・シングレット（ｂ
ｓ）、シングレット（ａ）　、マルチプレツ）　（ｒｎ
）、またはダプレツ）　（ｄ）として報告しである。使
用した略号はＤＭＳＯ−ｄｓ　　（重水素ジメチルスル
ホキサイド）、ＣＤＣｌ５　　（重水素クロロホルム）
であり、その他は常用のものである。赤外（ＩＲ）スペ
クトルの記述は官能基同定値をもつ吸収波数（３−”）
のみを含む。希釈剤として臭化カリウム（ＫＢｒ）を使
用するＩＲ測測定採用した。

元素分析は重量％として報告しである。

中間体の合成 Ａ０式（ＩＩＩ）の中間体 実施例　１ ３−（２−アミノ−２−メチルグロビル）−６−メドキ
シインドール および冷却をつづけながら次の成分を次々に加えた：１
＆９−の酢酸、７．２ｍｌの３７％ポルムアルデヒド、
２７−の９５チエタノール。えられたかくはん溶液を冷
却用浴で〇〜−５℃に保ちなから６−メドキシインドー
ル（１０，Ｏｆ。

０．０７モル〕を分割して加えた。この混合物をがくは
んし、３０℃まで（時間にわたって徐々に加温し、次い
でかくはんしながらｓｏ’ｃに３０分間保った。次いで
反応混合物を１０〜１５℃に急冷し、１７０ｍ１０２Ｎ
−ＭＣＩ　で酸性にした。この酸性混合物を脱色しくダ
ルコＧ−６０）、Ｐ遇してＰ液を冷却およびかくはんし
なから２４５−の２ｏ％ＮａＯＨを使用して塩基性にし
たうえられた褐色油状沈殿をエーテル抽出し、抽出物を
水洗し、乾燥しくＭｇ５Ｏｄそして濃縮して褐色油状残
ｍ（１４１Ｆ）をえた。残渣をイソプロピルエーテルお
よびヘキサンから再結晶化させて９９（６５％）の６−
メドキシグラミンを黄褐色固体としてえた。融点８８〜
９０℃。

６−メドキシグラミン（７，７ｆ、１０４モル）、２−
二トロブロバｙ（２６，５ｆ、ｒｌ、５モｈ）、および
Ｎａ０Ｈ（１，７ｆのペレッ）、［Ｌ（１４モル）から
成る混合物を窒素雰囲気下で３〜５時間還流させた。反
応混合物を室温に冷却し、１０％酢酸で酸性化し、エー
テル抽出したつエーテル抽出物を水洗し、乾燥しく　Ｍ
ｇ　Ｓ　Ｏ４）、真空濃縮して残渣をえた。アルコール
−水からの残渣の再結晶にょ如７．６ｔ（８０％）の３
−（２−メチル−２−二トロプロビル）−６−メドキシ
インドールを黄褐色固体としてえた。融点９８〜１００
′ｃ。

このニトロプロピルインドールおよび活性化ラネーニッ
ケル（４，２ｆ）を９５％エタノール８ｏ−中に入れ、
加熱して還流させた。加熱を中止して９５％エタノール
８−中の８５チヒドラジン水和物（７，８９）から成る
溶液を滴下状に加えた。次いで反応混合物を２時間還流
下に加熱し、室温に冷却し、濾過した。Ｐ液を濃縮して
残渣油を得た。

これを徐々に酸性化してエチルアセテート・イソプロピ
ルエーテルから再結晶させて４．２２の生成物をえた。

融点１２５〜１２８℃。

実施例　２ １３０−の乾燥Ｅｔ、Ｏ中のインドール−２−カルボン
酸（１（１０ｔ、ａｏ６モｋ）と塩化ｆオニル（２０，
Ｏｆ　。

０．１７モル）とから成る溶液を窒素雰囲気下室源で１
２〜１８時間かくはんした。反応混合物を１過し、を液
を濃縮して残液を得て、これを乾燥Ｅｔ、０　の１５０
ｄ中にとった。このエーテル溶液を９０−のＥｔ２０　
中のジメチルアパン８０−で処理したつエーテル反応混
合物を漉網乾固し、残渣をイソプロピルアルコール中で
再結晶化させた。ｆ過して固体を分離し、４．０ｆ（３
４％）の２−インドリルアミド生成物をえた。融点１８
１〜１８３℃。

このアミドを１０−のＴＨＦにとかし、この溶液を、５
〇−のＴＨＦ中のリチウムアルミニウムハイドライド３
ｔから力るかくはん懸濁液に窒素雰囲気下で加えた。還
流下で２時間加熱後、反応混合物を冷却し、少量の水お
よび希ＮａＯＨ溶液で分解させた。この混合物を沢過し
、−一液を濃縮して残渣油を得て、これを絶対エタノー
ル中にとってや＼過剰のジメチルサルフェートで処理し
た０見られたアルコール性溶液を室温で４時間かくはん
し、次いで真空濃縮して乾燥させ、残渣としてトリメチ
ルアミン第４級塩をえた。

粗第４級塩生成物（３０９％０．０１モル］をＮａ０Ｈ
（２，０１Ｆ、ペレツ）、０．０５モル）および２−ニ
トロフロパン（１５ｍ）と混合し、混合物を窒素雰囲気
下に還流状態で１時間加熱した。えられた暗色濃厚混合
物を冷却し、水で希釈し、酢酸でｐＨ約６にまで酸性化
し、次いでＥｔ、０で抽出した。これらのエーテル抽出
物を集め、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濃縮して
暗色残渣をえた。これをシリカカラム上でクロマトグラ
フ処理し、メチレンクロライドで希釈した。メチレンク
ロライドを除き、粗生成物をイソプロピルアルコール−
水から再結晶化してα４ｆの２−　（２−メチル−２−
ニトロプロピル）インドールをクリーム色の固体として
えた。融点１０２〜１０３℃。

とのニトロ生成物を上記実施例１で使用した方法によシ
ラネーニッケルおよびヒドラジンで還元して所望のイン
ドールアルキルアミンを白色固体としてえた。融点１３
０〜１３５℃。

インドールアルキルアミン類の追加の実施例を第１表に
示す。

第１表 インドールアルキルアミン 実施例　　ＲＩ　　　　Ｒ２Ａ　　　　Ｂ　　　　Ｃ４
１１，−１−１，−一＋＋鞠、ユ、−−−−−曙３　　
　　Ｍｅ　　　Ｈ３−Ｉ（Ｍｅ　　　　Ｈ４Ｍｅ　　　
Ｍｅ　　　　２−Ｍｅ　　　ＨＨ５Ｍｅ　　　Ｍｅ　　
　　２−ＨＨ５−Ｂｒ６　　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　
　２−ＨＨ５−ＯＭｅ７　　　　ＨＭｅ　　　　２−Ｈ
ＨＨ ８ＨＭｅ　　　　２−Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　　５−ＯＰ
ｒ９　　　　ＨＭｅ　　　　３−Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　
　５−Ｂｒ１０　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　　２−１ｉ
　　　Ｈ６−ＯＭｅｌｌ　　　Ｍｅ　　　Ｈ２−Ｅｔ　
　　！（４−Ｃ１１２Ｍｅ　　　Ｈ２−ＨＨ７−ＯＭｅ Ｂ０式（Ｉｔ）の中間体 実施例　１３ α、α−ジメチルーβ−（３−インドリル）エタナミン
（１０，Ｏｆ、（１０５モル）とＮａ１ＣＯ３（１１，
５？　、１０．１１モル〕と３−クロロ−１，２−プロ
パンジオール（７，（１゜０．０６モル）とＥｔＯＨ（
２５０ｍｇ）との混合物を還流下で一夜かくはんした。

冷却後、混合物をｆｉ適し、真空濃縮した。残液をＥｔ
ＯＡｃ　　にとかし、脱色（ダルコＧ−６０）して１０
〇−容量にまで蒸発させた。溶液から白色固体を析出さ
せ、これをＥｔＯＡｃ　　から再結晶化して７．７Ｆ（
５５Ｌ）の生成物をえた。融点１１２〜１１４℃。この
物質は７モルの水で結晶化した。

この方法または類似の方法において式（ＩＩＩ）の他の
中間体を使用して種々の式（Ｉｔ）の中間体をえた。

生成物の合成 実施例　１４ Ｃ＝Ｈ） ３−（［２−（ｊ−インドリル）　−１，１−ジメチル
エチル〕アミ／　）　−１，２−プロパンジオール（ａ
ｙ、ｓｆ、　ＣＬ１８モル）および水酸化ナトリウム（
油中５７％分散液７．６　ｆ、０．１８モル〕を２．５
ｔのトルエン中でかくはんし、窒素雰囲気下３時間７０
℃に加熱した。次いで混合物をかくはんしながら室温に
冷却させ、１８−クラウン−６−エーテル（ｏ、ｓｒ）
、無水粉末状に意ｃｏ、（粉末６２．１１Ｆ、０．４５
モル）および２−クロロ−３−シアノピリジン（２５，
Ｏｆ。

１１８モル〕を上記かくはん混合物に次々に加え、次い
で全体を更に４２時間かくはんした。濃縮乾燥して残漬
をえた。これを熱いＨ，ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配さ
せた。室温に冷却後、水性層を分離し、追加のＥｔＯＡ
ｃ　　で洗浄し、この洗浄物をもとの　ＥｔＯＡｃ層と
一緒にした。このＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し
て約Ｉ容量にまで濃縮した。冷却して固体を沈殿させ、
濾過によシ分離して約４１ｔ（６２チ）の粗生成物塩基
をえた。

この塩基のイソプロピルアルコール溶液をエタノール性
ＭＣＩ　で処理することによってこの塩基を塩酸塩に転
化させた。絶対エタノールからの粗塩酸塩の再結晶化に
よシ白色固体をえた。融点１８１〜１８３℃。

分析：　（４１Ｈ２４ＮａＯｚ・ＨＣＩ　　として、計
算値：Ｃ，６２，９２；　　Ｈ，６，２９；　　Ｎ、１
五９８゜実測値：Ｃ，６２，８５：　　Ｈ，６，２９：
　　Ｎ、　１４．０４゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　
　１．３０（６，ｓ）：　　３．２０（４，ｍ）：３．
９９（！１．　ｍ）；　　６．０２（１，ｄ（４，０Ｈ
ｚ））；　　７．５ｒＪ（６，ｍ）；　　ａ３１（１，
ｄｄ（２，ｏ、７．６Ｈｚ））；ａ５１（１，ｄｄ［：
２．０，５．６Ｈｚ］）；　　１１Ｌ８２（１，ｂｓ）
；９．３２（１，ｂｓ）；　　１１．２７（１，ｂａ）
。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　７５０．　　１１１０．　１３１０
．　１４４０゜１４６０、　　１５８０．　　１５８Ｂ
、　　　２２５０．　　２７９０゜２９８０、　　　ａ
ｎｄ　　３４００　　ｃｍ　　　□シクラメート塩の製
造 上記のように合成した粗塩基（２，ｆの粗塩基）を５０
−のメタノール中のシフラミン酸（１ｆ）で処理するこ
とによってシクラメート塩を製造した。メタノール溶液
を加温し、ｆｔ”過し、１液を真空濃縮して残渣を得、
これを１０−のアセトニトリル中で結晶化させた。メタ
ノール−アセトニトリルからの粗塩の再結晶化により２
．０ｔの白色固体をえた。融点１７２〜１７４℃。

分析：（４１Ｂ３４　Ｎ４０！・Ｃ，Ｈ１３Ｎｆ１３Ｓ
　として、計算値：　　Ｃ，５９，６５；　　Ｈ，６，
８７；　　Ｎ、　１２．８９゜実測値：　　Ｃ，５９，
７４；　　Ｈ，６，７７；　　Ｎ、　１２．８２゜実施
例　１５ 実施例１４の方法を使用し、３−（（２−（３−インド
リル）　−１，１−ジメチルエチルコアミノ）−１，２
−プロパンジオール（１α４ｆ、０．０４モル）、水床
化ナトリウム（１，７ｆ、α０４モル〕、５ｏｏｎ）ル
エン、４−クロロ−３−シアノピリジン（，５，５？、
　０．０４モル）　（Ｗｉｅｌａｎｄａｎｄ　Ｂｉｅｎ
ｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、、　　９６．
２６８−２７４（１９６３）参照〕、１８−クラウン−
６−エーテル（０，１１？）および無水に２ＣＯｓ　（
１３，７ｆ、０．１モル）を用いてガム状物質（１５ｆ
）をえた。このガム状物質をシリカカラム上でクロマト
グラフ処理し、メチレンクロライド（９０部）、メタノ
ール（１０部）および水酸化アンモニウム（１部）で溶
出して２つの留分をえた０溶出されるべき第２留分け６
．８ｔのガムを与え、このものを酢酸エチル中で結晶化
させて５ｔの固体をえた０融点１２４〜１２６℃。この
物質を酢酸エチルから再結晶化させて白色固体をえた。

融点１２６〜１２８℃。

分析：　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４０１１として計算値：　　Ｃ
，６９，２１；　　Ｈ，６，６４”、Ｎ、１ａ３８．）
実測値：　　Ｃ，６９，４２；　　Ｈ，６，７５；−Ｎ
、　１５．６５゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．
００（６，ｓ）；　　１．５５（１，ｂｌ）；２．７５
（４，ｍ）；　　五９０（１，ｍ）；　　４．２７’（
２，ｍ）；５．１０（１，ｂｓ）：　　７．２５（６，
ｍ）；　　８．６４（１，ｄ［：６．０Ｈｚ’：ｌ）；
　　ａ７８（１，ｓ）：　　１０．８２（１，ｂｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ニア４５．　１０１０．　１１９０．　
　１２９０゜１３１５、　　１４５５．　　１４９５．
　　１５２０．　　１５９０゜２２２５、　　２９７０
．　　　ａｎｄ　　３４００　０ｎ　　　、ｌ実施例　
１６ 実施例４に述べたのと同様の方法を使用して、３−（（
２−（３−インドリル）　−１，１−ジメチルエチルコ
アミノ〕−１，２−プロパンジオール（１α５２．０．
０４モル）、水素化ナトリウム（１，７ｆ、α０４モル
〕、４００−のトルエン、２−クロロニコチンアミド（
５，６ｆ、０．０４モル）、１８−クラウン−６−エー
テル（α１１ｔ）および無水粉末状に２ＣＯｓ　（１１
８９，０，１６−ｖ−ル）を反応させて１７りの残渣ガ
ムをえた。仁のガムをシリカカラム上でクロマトグラフ
処理し、メチレンクロライド（９０部〕、メタノール（
１０部）および水酸化アンモニウム（１部）で溶出した
。生成物含有留分を集めて濃縮し、残漬をえた。との残
渣を酢酸エチル中で結晶化させて５．２ｇの物質をえた
つ融点６８〜７２℃。酢酸エチルから再結晶化させ、真
空オーブン中で乾燥して４ｔの白色固体をえた。融点１
３１〜１６３℃０ 分析：　Ｃ２１Ｈ２１１Ｎ４０３として計算（ｆｆｌ：
　　ｃ、　６５．９ｓ；　　ｍ、　６．８６；　　Ｎ、
　１４．６５０実側値：　　Ｃ，６５，８０；　　Ｈ，
６，８５；　　Ｎ、　１４．３１゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：　　１．０３（６，ｓ）；　　Ｚ７７（４，ｍ
）；Ａ９５（１，ｍ）；　　４．４６（２，ｍ）；　　
７．２０（６，ｍ）ニア、８１（２，ｂｓ）；　　１ｌ
Ｌ３０（２，ｄ［６，１Ｈｚ］）；１０．８５（１，’
ｂ＠）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　７４０．　　７８０．　１１００
．　１２３５゜１４５０、　　１４６０．　　１５Ｂ５
．　　１６７０．　　２９７０゜３３３０、　　　ａｎ
ｄ　　３４７０　　ｏｎ　　□実施例　１７ メトキシ生成物のヒドロキシ生成物への転化−一般的方
法　　　　　　　□ メトキシ生成物をメチレンクロライドにとかして、水浴
で冷却状態を保ちながら窒素雰囲気下でかくはんするり
メチレンクロライド中のポロントリブロマイドの３当量
を滴下状に加える。添加後に水浴を除き、反応混合を室
温で６〜８時間かくはん讐る。反応混合物を再び水浴で
冷却し、過剰のＨ，Ｏを滴下状に加えることによって過
剰の反応試剤を分解してガム状物質を沈殿させる。上澄
液をガム状物質からデカンテーションして、ガム状物質
を２つの部分の水で洗う。ガムを熱水にとかし、活性炭
（ダルコ）で処理し、ｆ過し、Ｐ液を冷却して水酸化ア
ンモニウムによシルＨ約８まで塩基性にする。えられた
沈殿をｒ過し、水洗し、乾燥し、そして更にシリカゲル
上でのカラムクロマトグラフによって精製し、ＣＨＣｌ
５　（９０部）−メタノール（１０部）−ＮＨ４０Ｈ（
１部）で溶出する。生成物含有留分を濃縮して残漬を得
て、これをエタノール−水から再結晶化させて純粋なヒ
ドロキシ生成物をうる。

適切なピリジンとインドリルアルキルアミンとを用いて
出発し、式（１）の生成物の追加実施例を上記と実質的
に同じ方法を使用して合成することができる。

合成しうる式（Ｉ）の追加の生成物の若干を第２表に示
す。

これら式中のＧはえらばれた中間体（■）〔実施例１〜
１２第２表 ＬＡ；ｔ、；ｆ１３ 第２表（つづき） ０　。

第２表（つづき） ろ 生物学的評価 これらの生物学的試験は、おる範囲のベーターアドレナ
リン連断活性をもつ進管拡張剤としての多数の式（Ｉ）
のイし金物の心臓血管プロフィルを評価するために使用
した。

実施例　３１ アドレナリン−ベータ受容体遮断剤以外の抗高血圧剤の
効力は自然の高血圧症ネズミにおいて通常推定される。

体重１Ｋｇ当１５０ｑの試験化合物の経口投与の前およ
び２４時間後に試験動物の血圧を測定した。観察された
心臓鼓動数の変化チも同様に記録した。１９〜２４　ｍ
Ｈ９の範囲の血圧降下は“疑問”であると考えられる。

“活性”および”不活性″の評価はこの範囲よシ大きい
低下およびこの範囲よシ小さい低下である。

実施例　５２ アンジオテンシン保持神経節遮断のネズミのモデルを活
性の血管拡張剤成分の推定のスクリーニングテストとし
て使用する。麻酔ネズミの静脈投与から３０分後の血圧
変化チを測定する。静脈投与は体重１Ｋｇ当り３ｗ１ｇ
の試験化合物により行なう。ボーダーラインの活性は投
与から３０分後れる。゛活性”および１不活性″の評価
はこの範囲よシ大きいおよびこの範囲よシ小さい低下で
ある。

実施例　３３ イソプロテレノールの固定した試験調剤量に対する心臓
弛緩期の血圧および心臓鼓動数の応答は等縁付けした調
剤量の試験化合物を麻酔大に３分間にわたって静脈投与
する前および投与から１５分後に見られる。股の動脈と
静脈との支脈にカニユーレを挿入して血圧を記録し、塩
水中にとかした薬品を投与する。バジ（ｖａｇｉ　）を
首の中央頚部区域に左右同形に区分し、犬を２０／分の
割合および２０睦絢のストローク容量の室内空気と機械
的に通気させる（バーバード呼吸器）。圧力パルスによ
って表示される心臓タコメータを用いて心臓の鼓動を監
視する。すべての測定をペックマンＲ−６１２レコーダ
に記録する。薬品の効果はイソプロテレノール応答の５
８％抑制を生せしめる累積投与１１）（マイクログラム
／Ｋｑ）の用語で表わされる。

明細書に使用した略号は次の意味をもっている。ｐｈは
フェニル基を表わし、Ｐｒはプロピル基を表わし、Ｍｅ
はメチル基を表わし、そしてＥｔはエチル基を表わす０
また、現代の有機化学で許容される変換を明細書中に使
用した。アルキルの構造については、簡単化した形で結
合線のセグメントをはつきシとしたＣおよび■１の基の
表示の代υに用いた。従って、たとえば式（１）は次の
ように壱くこともできる。

第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（１） （１） 〔上記式中において、Ｘは−ＣＨ０ｌ−ＣＮ、−ＣＦ、
   、−ＣＯＮＲ’Ｒｂ、　ｔタハ−ＣＯ２Ｒ’　（Ｒ１１
   ＞ヨヒＲｂＩｄ　独立に水素またはＲｅからえらばれ、
   Ｒｅは低級アルキル（Ｃｔ〜Ｃ，）、アリール、！ｉた
   はアリール低級アルキルであυうる〕から成る群からえ
   らばれ；Ｙはピリジン環の第２置換基を表わし、水素、
   ハロゲン、低級（Ｃｔ〜ｃ４）アルコキシ、アリール−
   低級アルコキシ１．ヒドロキシ、または１ −Ｃ−０−アルキル（該アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキル
   ）であり；インドリルアルキルアミツブ、ロポキシ側釦
   はピリジン環の２−または３−位に結合しておシ；Ｒは
   水素または１ −Ｃ−Ｌ（ＬはＣｔ〜ＣＩＧアルキル、フェニル、また
   はフェナルキルからえらばれる〕であ’）；Ｒ１，Ｒｚ
   、ＡおよびＢは独立に水素または低級アルキルからえら
   ばれ；Ｃはインドールのベンゾ項中の置換基を表わし、
   水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、また
   はヒドロキシからえらばれ：そしてインドリル系はその
   ２−または５−位によって結合している〕 をもつ化合物およびその酸付加塩。 ２　インドリルアルキルアミノプロポキシ側鎖がピリジ
   ンの２−位に結合している特許請求の範囲第１項記載の
   化合物り ３．　インドリル環がその３−位において結合している
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、　　Ｘがシアノまたはアミドであシ；Ｙが水素であ
   り；Ｒが水素であり　；　ＨｌおよびＲ冨が低級アルキ
   ルでｈ　如；ＡおよびＢが水素であシ；Ｃがハロゲン、
   水素、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシである
   特許請求の範囲第２項または第３項に記載の化合物。 ５．２−［２−ヒドロキシ−３−［（２−（ＩＨ−イン
   ドール−３−イル）　−１，１−ジメチルエチル〕アミ
   ノ〕プロポキシ〕−３−ピリジン−カルボニトリルまた
   は製薬上許容しうるその酸付加塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ６、酸付加塩がシフラミン酸付加塩である特許請求の範
   囲第５項記載の化食物。 ２　酸付加増が塩酸付加塩である特許請求の範囲第５項
   記載の化合物。 ａ　　４−［２−ヒドロキシ−５−［［：２−（１旦−
   インドール−５−イル）　−１，１−ジメチルエチル〕
   アミノ〕プロポキシ〕−３−ピリジンカルボニトリルま
   たは製薬上許容しうるその酸付加塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物−１ ９、２−〔２−ヒドロキシ−３−（（２−（ＩＨ−イン
   ドール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル〕アミノ
   〕フロポキシ〕−３−ピリジンカルボキシプミドまたは
   製薬上許容しうる酸付加塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物０ １０、血管拡張によって治療の恩恵を受ける状態にある
   哺乳動物に特許請求の範囲第１項記載の化合物の非毒性
   有効血管拡張調剤量を投与することを特徴とする哺乳動
   物体中に血管拡張効果を生せしめる方法。 １１、高血圧症状をもっ哺乳動物体中に特許請求の範囲
   第１項記械の化合物の非毒性有効血管拡張調剤量を投与
   するととを特徴とする高血圧症の治療法。 １２、製薬用担体と哺乳動物体重１ＫＩｉ当りｎ、１ｍ
   ｃｇ〜１ｏ。 ■の有効非毒性調剤量を与える量の次式（１）の化合物
   とから成る哺乳動物体への体組織投与に好適な調剤単位
   の医薬組成物： （１） 〔上記式中において、Ｘは−ＣＨ０，−ＣＮ、−ＣＦ３
   、−ＣＯＮＲ’Ｒｂ、１ｆｃｕ　−ＣＯ２Ｒｅ（Ｒ’お
   ｊびＲｂｔｉ独立に水素またはＲｅからえらばれ、Ｒｅ
   は低級アルキル（ＣＩ−Ｃ４）、アリール、捷たはアリ
   ール低級アルキルでありうる）から成る群からえらばれ
   ；Ｙはピリジン環の第２簡換基を表わし、水素、ハロゲ
   ン、低ａ（Ｃｔ〜Ｃ４）アルコキシリアリールー低級ア
   ルコキシ、ヒドロキシ、または−し０−アルキル（該ア
   ルキルはＣ１−Ｃ６アルキル）であり；インドリルアル
   キルアミノプロポキシ側鎖はピリジン環の２−または３
   −位に結合しておシ；Ｒは水素または一〇−Ｌ（Ｌはｃ
   ｔ−Ｃ＋ｏアルキル、フェニル、またはフエナルキルカ
   ラエらばれる）であり；　Ｒ”　、Ｒ”　、ＡおよびＢ
   は独立に水素またけ低級アルキルからえもばれ；Ｃはイ
   ンドールのベンゾ環中の置換基を表わし、水素、ハロゲ
   ン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキシ
   からえらばれ↓そしてインドリル系はその２−または３
   −位によって結合している〕。 １３、式（１，１の化合物が２−〔２−ヒドロキシ−３
   −（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）　−１，１
   −ジメチルエチルコアミノプロポキシ〕−５−ピリジン
   カルボニトリルまたは製薬上許容しうるその酸付加塩で
   ある特許請求の範囲第１２項記載の医薬組成物０ １４、式（１）の化合物が４−〔２−ヒドロキシ−３−
   ［（２−（ＩＨ−インドール−３−イル）　−１，１−
   ジメチルエチル〕アミノ〕プロポキシ〕−３−ピリジン
   カルボニトリルまたは製薬上許容しうるその酸付加塩で
   ある特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 １５、式（１）の化合物が２−〔２−ヒドロキシ−５−
   （（２−（１！！−インドール−３−イル）　−１，１
   −ジメチルエチル〕アミノ〕プロポキシ〕−３−ピリジ
   ンカルボニトリルまたは製薬上許容しうるその酸付加塩
   である特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 １６次式（１，） （１） 〔上記式中において、Ｘは−ＣＨ０ｌ−ＣＮ、−ＣＦ、
   、−ＣＯＮＲ’Ｒｂ、　ｔ７’ｃバーＣ０ｚＲｃ（Ｒ’
   オｊヒＲｂｔｉ　独立に水素またはｕｅからえらばれ、
   ビは低級アルキル（Ｃｔ〜Ｃ４）、アリール、またはア
   リール低級アルキルであシうる）から成る群からえらば
   れ；Ｙはピリジン環の第２置換基を表わし、水素、ハロ
   ゲン、低級（Ｃ１〜Ｃａ）アルコキシ、アリール−低級
   アルコキシ、ヒドロキシ、または−Ｃ−Ｏ−アルキル（
   該アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキル〕でアシ；インドリル
   アルキルアミノプロポキシ側鎖はピリジン環の２−〇 または３−位に結合しておシ；Ｒは水素または−Ｃ−Ｌ
   （ＬｉｊＣｌ−ｗＣ１ｇアルキル、フェニル、またはフ
   ェナルキルからえらばれる〕であり；　Ｒ１−Ｒ”　、
   ＡおよびＲは独立に水素または低炉アルキルからえらば
   れ；Ｃはインドールのベンゾ環中の置検基を辰わし、水
   素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、または
   ヒドロキシからえらばれ；そしてインドリル系はその２
   −または３−位によって結合している〕 をもつ化合物およびその酸付加塩の製造法であって、（
   ａ）　　次式（Ｍ）の２−置換ピリジン（ｆＶ） 〔式中のＸおよびＹは上記定義のとおシであシ：ｚはヒ
   ドロキシまたはハロゲンである〕を次式…Ａ、ＪＩＢ、
   および■Ｃから成る群からえらばれたＷ置換プロパツー
   ルまたは初期プロパツール中間体（ＩＩ、１ 〔ただし式中のＤは水素またはフェニル好ましくはフェ
   ニルであシ；Ｇは次式の基 （式中の”　、Ｒ”　ｓ　Ａ％　ＢおよびＣは上記定義
   のとおり）であシ；Ｗは２がヒドロキシであるときはハ
   ロゲン好ましくは塩素であシ、２がハロゲンであるとき
   はヒドロキシである〕とカップリングさせ；そして （ｂ）　　り化合物（ＩＩＡ）を化合物Ｃ■）と反応さ
   せるときにはイの生成物を酸性条件下での加水分解によ
   って上記式（Ｉ）の化合物に転化させ；Ｉり化合物（Ｉ
   ＩＣ）を化合物（ＩＶ、１３と反応させるときにはエポ
   キシエーテルを生成させ、そして更に該エポキシエーテ
   ルを正味のままで或いは反応に不活性な有機溶媒の存在
   下で弐Ｈ，ＮＧ（Ｇは上記定義のとお！ｌｌ）のアミン
   と共に加熱して上記式（１）の化合物を生成させる工程
   を含む；ことから成る 上記式（１）の化合物の製造法。 １７、Ｗがヒドロキシで２がハロゲンである化合物（Ｉ
   ＩＢ）を使用し、そして工程（ａ）のカップリングが化
   合物（ｍＶ）を化合物（ＵＢ）と共に塩基の存在下で、
   すべてを不活性有機溶媒中で温和な条件で加熱すること
   から成る特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １ａ酸性条件下での加水分解にＱ、ＩＮ〜１Ｎの浸度お
   よび約２０〜１００℃の範囲内の温度を使用し、そして
   （ａ）カロ水分Ｗｔ−Ｗｘ合物の中和および沈殿の収集
   により塩基として式（１）の生成物を回収するか、又は
   （ｂ）加水分解混合物の蒸発による又は遊＃、ｊＵ基と
   酸との反応による酸付加塩を回収する工程をも含む特許
   請求の範囲第１６項記載の方法。 １９式（１）の生成物中のＹおよび／またはＣがヒドロ
   キシでおり、化合物（ＩＩＢ）を使用し：そして対応す
   るメトキシ前駆体を次の反応式（２）によって示される
   反応によって開裂させる工程をも含む特許請求の範囲第
   １６項記載の方法。 反応式（２） ２（Ｌ次式 〔上記式中において、Ｘは−ＣＨ０ｌ−ＣＮ、−ＣＦ３
   、−ＣＯＮＲ’Ｒｂ、’ｉｆｃは−ＣＯ２Ｒｅ（Ｒ’ｅ
   よびＲゝは独立に水素またはＲｃからえらばれ、ｍｅは
   低級アルキル（Ｃｓ−Ｃ４）、アリール、またはアリー
   ル低級アルキルでありうる）から成る群からえらばれ；
   Ｙはピリジン環の第２置猿基を表わし、水素、ハロゲン
   、低級（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシ、アリ−ルー低級アル
   コキシ、ヒドロキシ、または−Ｃ−アルキル（該アルキ
   ルはＣ１−Ｃｓアルキル〕であシ；インドリルアルキル
   アミノプロポキシ側鎖はピリジン環の２−または４−位
   に結合している〕 をもつ化合物およびその酸付加塩。 ２１、次式 〔上記式中において、Ｘは−ＣＨ０ｌ−ＣＮ、−ＣＦ３
   、−ＣＯＮＲ’Ｒｂ、’１ｆｃｔｉ、−ＣＯ＊Ｒｃ（Ｒ
   ’オｊヒＲｂＵ独立に水素またはＲｅからえらばれ、Ｒ
   ｅは低級アルキル（Ｃｘ−Ｃａ）、アリール、またはア
   リール低級アルキルでｓｂうる）から成る群からえらば
   れ；Ｙはピリジン環の第２置換基を表わし、水素、ハロ
   ゲン、低級（Ｃｓ〜Ｃ，）アルコキシ、アリ−ルー低級
   アルコキシ、ヒドロキシ、または−Ｃ−アルキル（該ア
   ルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルンであシ；インドリルアル
   キルアミノプロポキシ側鎖はピリジン環の２−または４
   −位に結合しており； Ｄは水素またはフェニル好ましくはフェニルであシ；Ｇ
   は次式の基 （ただし式中のＲ”　％　Ｒ”　、　ＡおよびＢは独立
   に水素または低級アルキルからえらばれる）であシ；Ｃ
   はインドールのベンゾ環中の置換基を表わし、水素、ハ
   ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキ
   シであり；そしてインドリル系はその２−または３−位
   によって結合している〕 をもつ化合物およびその酸付加塩。 ２２、次式 〔上記式中において、Ｘは−ＣＨ０，−ＣＮ、−ＣＦ、
   、−ＣＯＮＲ”Ｒｂ、または−ｃ　ｏ、　Ｒｔ’　＜　
   Ｒ１１およびｎｂは独立に水素またはＲｅからえらはれ
   、Ｒｃは低級アルキル（Ｃｍ−Ｃ４）、アリール、ｔｆ
   ｃはアリール低級アルキルであシうる）から成る群から
   えらばれ；Ｙはピリジン環の第２置換基を表わし、水素
   、ハロゲン、低Ｍ　（Ｃｌ−Ｃ４）アルコキシ、アリー
   ル−低級アルコキシ、ヒドロキシ、または−Ｃ−アルキ
   ル（該アルキルは０１〜ｃ６アルキル）であシ；インド
   リルアルキルアミノプロポキシ側鎖はピリジン環の２−
   または４−位に結合している〕 をもつ化合物の製造法であって、 次式（ＩＶ）をもつｚ−僅ｇ−ピリジン（Ｖｌ） 〔式中のＸおよびＹは前記定義のとおりであシ、２はヒ
   ドロキシまたはハロゲンである〕を次式（ＩＩＡ）のＷ
   −置換プロパノールまたは初期プロパツール中間体〔式
   中のＤは水系またはフェニル好ましくはフェニルであり
   ；Ｇは次式の基 （式中のＲ’、Ｒ２，Ａ：Ｉ−；−よびＢは独立に水素
   または低級アルキルであシ；Ｃはインドールのベンゾ環
   中の置換基を表わし、水素、ハロゲン、低Ｖ＞アルキル
   、低級アルコキシ、またはヒドロキシからえらばれる〕
   であり；そしてＷは２がヒドロキシであるときはハロゲ
   ン好オしくけ塩素であり、２がハロゲンであるときはヒ
   ドロキシである〕とカップリングさせることから成る方
   法。 ２３、次式 〔上記式中に２いて、Ｘは−ＣＨ０ｌ−ＣＮ、−ＣＦ３
   、−　ＣＯＮＲ’Ｒｂ、　ｔ　タｌｆｉ　　−Ｃ０２Ｒ
   ｅ（Ｒ’　オヨヒＲｂｌ１’１．独立ニ水素またはｌビ
   ｔ・らえらばれ、ｌｔｅは低級アルキル（Ｃｔ〜Ｃ４）
   、アリール、またはアリール低級アルキルでありうる）
   から成る群からえらばれ；Ｙはピリジン環の第２置換基
   を表わし、水素、ハロゲン、低４％　（Ｃ１−Ｃ４）ア
   ルコキシ、アリ−〇 ルー低級アルキル、ヒドロキシ、または−Ｃ−アルキル
   （該アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキル）であり；インドリ
   ルアルキルアミノプロポキシ側鎖はピリジン環の２−ま
   たは４−位に結合しておシ； Ｄは水素またはフェニル好ましくはフェニルであシ；Ｇ
   は次式の基 （たたし式中のＲ’　、　Ｒ２、ＡおよびＢは独立に水
   素または低級アルキルからえらばれる〕であり；Ｃはイ
   ンドールのベンゾ項中の筒、換基を表わし、水素、ハロ
   ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキ
   シであり；そしてインドリル系はその２−ｉ！たは３−
   位によって結合している〕をもつ化合物の製造法であっ
   て、次式（ＩＶ）をもつＺ−置換ピリジン 〔式中のＸおよびＹは前記定れのとおりであシ；２はヒ
   ドロキシまたはハロゲンである〕を次式（ｌｉｅ）のＷ
   −ｆＵ換プロパツールまたは初期プロパツール中間体１
   ＼＜／　　（［Ｉｅ） 〔式中のＷ＃′ｉｚがヒドロキシでおるときハロゲン好
   ましくは塩素であシ、２がハロゲンであるときヒドロキ
   シである〕とカップリングさせることから成る方法。 ２４、次式（ＤＢ） ＯＲ（ＨＢ） 〔上記式中において、Ｗはハロゲンまたはヒドロキシ基
   であｆｉ；Ｒは水素または［−Ｃ−Ｌ：］　　（Ｌはｃ
   １〜ｃＩｏアルキル、フェニル、’ｂｊ４！Ｘ！フェニ
   ル、またはフェナルキルがらえらばれる〕であり：そし
   てＧは （ただし式中の■ζ’　、Ｒ２、ＡおよびＢは独立に水
   素または低級アルキルからえらばれ、そしてＣはインド
   ールのベンゾ集中の置抄基を表わし、水素、ハロゲン、
   低級アルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキシがら
   えらばれる〕である〕 をもつ化合物。 ２５次式Ｃｕ１ｌ） ＯＲ（ＩＩＢ） 〔上記式中において、ＷはハロゲンまたＨヒドロキシ基
   であ、９；Ｒは水Ｌｔたｔ：Ｉ　（−Ｃ−Ｌ　）　　（
   Ｌｔ’ｌｔ　Ｃｔ−Ｃｔｏアルキル、フェニル、ｆｌ’
   ｆ換フェニル、１またけフェナルキルカラえらはれる）
   であシ；そしてＧは （ただし式中のＲ’　、Ｒ”　、ＡおよびＢは独立に水
   素または低級・アルキルからえらばれ、そしてＣはイン
   ドールのベンゾ塩中のｈｔ換基を表わし、水素、ハロゲ
   ン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキシ
   からえらげれる）である〕 をもつ化合物の製造法であって、 次式（ｍ）の化合物 〔式中のＡ％　Ｂ、Ｒ’　、Ｒ”　、およびＣは上記定
   砂のとおシである〕を還流アルコールおよび塩基好まし
   くは炭酸ナトリウム中で３−クロロ−１，２−プロパン
   ジオールと反応させることから成る方法。