JPH0285245A

JPH0285245A - 新規化合物

Info

Publication number: JPH0285245A
Application number: JP1162851A
Authority: JP
Inventors: Jan Olle Karlsson; ヤン・オツレ・カールソン; Erik Morgan Herman Sohtell; エリク・モルガン・ヘルマン・ソーテル; Rolf Christer Westerlund; ロルフ・クリステル・ヴエステルルンド
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1988-06-28
Filing date: 1989-06-27
Publication date: 1990-03-26
Also published as: ZA894544B; KR900000383A; SE8802428D0; PT90992A; DD284027A5; CN1039028A; FI893118A0; NO892564L; DK300989A; NO892564D0; FI893118A7; EP0353211A1; AU3671189A; DK300989D0; YU132789A; HUT51291A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新しい型の短かいレニン阻害剤、それらの合成
、活性成分として該化合物を含有する医薬組成物および
高抑圧、うっ血性心麻痺およびその他の心血管疾患の治
療薬剤としての該化合物の使用に関する。

レニンは天然のタンノにり質分解酵素であり、それは腎
臓から血液中に放出される。レニンの唯−知られている
作用は血液中を循環しているアンジオテンシノーゲンを
切断してアンジオテンシンＩにすることである。該アン
ジオテンシンＩは下記の構造式：％式％を有するデカペプチドである、これは次いでアンジオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってさらに切断されて下
記のオクタペプチドのアンジオテンシン■：Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅを生成する。該ペプチＦ″は知られている
最も強力な血圧上昇剤のうちの１つである。該ペプチド
のこの点における生物活性は一部には血管調整作用によ
りそして一部にはアルドステロン仲介による抗利尿およ
び抗塩分利尿作用による。

レニンアンノオテンシン系による高面圧抑制のための努
力は、最近までは主としてＡＣＥの阻害に対してなされ
てきた。この方針は臨床的に有用であることが判明した
けれども、種々の副作用の１つの理由としてＡＣＥの非
特異性が言われてきた。レニンはアンジオテンシノーゲ
ンに対する特異性が高いので、このレニン酵素の阻害剤
は種々の型の高抑圧に対する抑匍１にお・いて有利であ
ることが判明し得た。

レニン阻害剤の合成における最も初期の努力は主として
単純八個類似体に対して向けられていた。アミノ酸配列
を柚々変えることに工りＨａｂｅｒ氏等はレニン阻害剤
の効力を堆大させるのに成功した。さらにまた、有効性
は該阻害剤中における切断しやすいジペプチド単位を非
分裂性単位例えばスタチン（Ｂｏｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、
　Ｎａｔｕｒｅ。

３０３．８１（１９８３）　）または種々のイソステレ
類（５ｚｅｌｋｓ　ｅｔ　ａｌ、　Ｎａｔｕｒｅ、　２
９９．５５５（１９８２）　）で置き換えることによっ
て達成された。この型の化合物は非常に有力であること
が判明したが、しかし作用期間が短かった。これは該ペ
プチドのタンノクク質分解での不安定性に原因があった
ので、本技術分野の最近の研究の多くは潜在的に切断さ
れやすいペプチド結合の数を減少させたより小さな阻害
剤を合成することに向けられている。この主題における
最近の出版物のいくつかについてはＭａｔｓｕｄａ氏等
著Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔ。

１０４１（１９８５）、Ｐｌａｔｔｎｅｒ氏等著１９　
ｔｈ　ＡＣ８−ｍｅｅｔｉｎｇ　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
　（１９８６）、Ｈａｎｓｏｎ氏等著Ｂｉｏｃｈｅｍ、
　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、　１３２　
、１５５　（１９８５）およびＴｏｄａ氏等著Ｅｕｒ、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　１２９　、３９３（１９８６）
を参照されたい。より短い阻害剤に関する最近の特許出
願の例としてはヨーロッパ特許第１８６９７７号（５ａ
ｎｋｙｏ　）、同特許第１９０８９１号（Ｋ１５ｓｅｉ
　）、同特許第１７２３４６号（Ａｂｂｏｔｔ　）、同
特許第１８９２０３号（Ａｂｂｏｔｔ　）、同特許第１
７２３４７号（Ａｂｂｏｔｔ　）および同特許第１８１
１１０号（Ｋｉｓｓｅｉ　）がある。

本発明に工ればレニン阻害効果を示す下記−紋穴（Ｉ）
の化合物が提供される。

式中Ｒ’　”　Ｈ：低級アルキル（炭素数１〜３）Ｆｔ２＝
直鎖または分岐した低級アルキルまたはアルケニル（炭
素数１〜６）であって、場合により低級アルコキシ、シ
アノ、フルオロ、低級チオアルキルで置換されているも
のニジクロアルキル（炭素数３〜７）；アリール（炭素
数６〜１０）ニジクロアルキルアルキル（炭ａ数４〜９
）；アリールアルキル（Ｆｌ１７〜１１）Ｒ５＝直鎖ま
たは分岐した低級アルキル（炭素８／３〜６）；シクロ
アルキルアルキル（炭Ｘ６４〜１１）；アリールアルキ
ル（炭素数７〜１１）ＲＪ＝Ｈ：直鎖または分岐した低
級アルキル（炭素数１〜５）Ｒ５＝直ａまたは分岐した低級アルキル（炭素数１〜５
）ニジクロアルキル（炭素数３〜７）；アリール（炭素
数６〜１０）；アリールアルキル（炭素数７〜１１）ニ
ジクロアルキルアルキル（炭素数４〜８）ｑ＝Ｑ〜２ｏ　　＝　　Ｑ　〜２ｐ＝Ｑ〜２ｎ＝０〜２Ｘ＝ＣＨ：ＮＺ　＝　Ｏ：　ＣＨ（Ｒ８）　：存在セずｗ　＝　ｏ　
：　ＣＨ（Ｒ８）　；存在せずＲ６＝直鎖または分岐し
た低級アルキル（炭素数１〜６）；シクロアルキル（炭
素数６〜７）；アリール（炭素数６〜１０）またはハロ
ゲン（例、Ｆ、Ｃ１）、低級アルコキシ（炭素数１〜３
、例、メトキシ）、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキル
（炭素数１〜３１例、メチル）、シアノから選択された
１〜３個の置換基によシ置換されたそのアリールＲ７＝Ｒ６に定義の通りＲ８＝低級アルキル（炭素！！５！１〜３）である。

ただしＡＷＯ８８１０５０４９として発行された国際特
許出願Ａ　ＰＣＴ／ＳＥ　８７１００６３３で開示した
いずれかの化合物は本特許請求の範囲から除外し、そし
て具体的には下記の式で表わされる化合物Ｈ即ち上記式Ｉにおいて、Ａ　＝　Ｄｂａ　（Ｊ２１１ち
ｐ＝＝＝Ｑ、Ｘ＝ＣＨ，ｎ＝ｏ＝１、Ｚ＝Ｗ＝存在せず
、Ｒ６＝　Ｒ７＝フェニル）、Ｒ’＝Ｈ，Ｒ２＝プロピ
ル、Ｒ５＝シクロヘキシルメチル、Ｒ４−メチル、ｑ　
＝　２　ｋ−よひＲ５＝−ＣＨ（ＣＨｘ）２；である化
合物を除外する。

上記−紋穴（１１の化合物には、その生理学的に許容し
得る塩およびその光学異性体が包含される。

高血圧、うつ崩性心麻痺、および他の心血管疾患の治療
のために式Ｉの化合物を単独でまたは式Ｉによるレニン
阻害剤とアミロリド、ブメタニド、クロルタリドン、フロセミド
、ゲンドロンルメチアジド、ヒドロクロロチアジドおよ
びスピロノラクトンのようが利尿剤；ピラゾシンのようなα−アドレナリン作動性辿断剤；アテノロール、ベータキソロール、メトゾロロール、ピ
ンドロール、フロパノロールおよびチモロールのような
β−アドレナリン作動性遮断剤；ラペタロールのようなα−お工びβ−アｒレナリン作動
性遮断剤；クロニジンおよびメチルドパのようなＣＮＳ　−剤；ヒドラジノ、インソルビドジニトレート、インンルビド
モノニトレートおよびニトログリセリンのような血管拡
張剤；カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルおよびラミ
プリルのようなＡＣＥ−阻害剤；およびアムロジピン、ジルチアゼム、アムロジピン、ニフェジ
ピン、ニトレンジピンおよびベラパミルのようなＣａ−
アンタゴニスト；よりなる群から選択された１以上の心血管作用剤とを組
み合わせて使用してもよい。

以下の化合物が好ましい。

Ｄｂａ−ＡｇＩ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−ＣＲ）−
８０２−Ｃ’Ｈ（ＣＨ３）２Ｄｎｍａ−Ａｐｅ−ｃｈａ
−（ｏＨ）−Ａｘａ−（Ｂ〕−５ｏ２−ｃｎ（ｃｎｓ）
＋Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−［ＯＨ］−Ａｌａ−［Ｒ：
］−］８０２−ＣＨ３Ｄｂａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ　（０Ｈ
）−Ａｌａ−（ＲＪ−３０２−シクロヘキシルＤｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−［ＯＨ］−Ａｌａ−（ＲＪ−
８Ｏ２−フェニルＤｎｍａ−ＡｇＩ−Ｃｈａ−（ＯＨ）
−Ａｌａ−［Ｒ，］−］８Ｏ２−ＣＨ２−フェニルＤｂａ　（２，３，２’、３’−Ｃｔ）−Ａｐｅ−Ｃｈ
ａ−（ＣＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−８Ｏ２−シクロヘキシ
ルＤｂａ　（４，４’−ＯＨ）　−Ａｐｅ−Ｃｈａ−［Ｏ
Ｈ］−１ａ−（Ｒ）−８Ｏ２−ｃＨ（ＣＨ３）２Ｄｂａ　（４−ＯＨ）　−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−
Ａｌａ−［Ｒ）−８Ｏ２−ＣＨ（ＣＨ５）２Ｄｂａ（４，４’−Ｃ１）　−Ａｐｅ−Ｃｈａ−［ＯＲ
３−Ａｌａ−［Ｒ）−８Ｏ２−シクロヘキシルＤｔｍａ−Ｃｐｇ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（ＲＪ
−３Ｏ２−ＣＨ（ＣＨ５）２Ｄｂａ−Ｃｐｇ−Ｃｈａ−
（ｏＨ，）−Ａｌａ−（ＲＪ−８０２−ＣＨ（ＣＨ３）
２Ｂｎｍａ−Ｖａｌ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ（Ｒ）
−８０２−ＣＨ（ＣＨｘ）２Ｄｎｍａ−Ｐｈｇ−Ｃｈａ
−［ＯＨ］−Ａｌａ−（ＲＪ−８０２−ＣＨ（ＣＨ３）
２Ｄｎｍａ−Ａｇｌ−Ｌｅｕ−Ｃ０Ｈ）−Ａｌａ−（Ｒ
）−８０２−ＣＨ（ＣＨｓ　）　２Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃ
ｈａ−（ＯＨ）−Ｇｌｙ−（ＲＪ−８０２−ＣＨ（ＣＨ
３）２ｐｎｍａ−Ａｇ１−ａｈａ−（ｏＨ）−ｏｘｙ−
（ｎ）−ｓｏ２−ａＨ（ｃＨｓ）２Ｄｂａ−Ａｇｌ−Ｃ
ｈａ−（ＯＨ）−Ｖａｌ−ＣＨ３−８０２−ＣＨ（ＣＨ
３）２Ｄｎｍａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ｏＨ）−ｖａｘ−
（Ｒ）−ｓｏ２−ｃＨ（ＣＨ３）２Ｂｐｍａ−Ｃｐｒａ
−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−３Ｏ２−ＣＨ（
ＣＨ３）　２Ｄｂａ−ｃｐｒａ−ａｈａ−（ｏＨ，］−
Ａ１ａ−（Ｒ）−ｓｏ２−ｃＨ（ｃＨｓ）２Ｂｐｍａ−
Ａｇｌ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−８Ｏ２−
ＣＨ（ＣＨ３）２定義および略号定義特記しない限り本明細書では下記の定義が適用される。

１、″アミノ酸”の用語は天然および非天然の両温のア
ミノ酸を包含する。

２、　全てのアミノ酸はＬ−またはＤ−のいずれか一方
の配置を有することができるが、しかし特記しない限シ
Ｌ−配置が好ましい。

６、　全ての不斉中心は特記しない限りＲまたはＳのい
ずれか一方の配置であることができる。

４、　カル？ン酸およびアミノ酸の呼称は明らかに遊離
酸が含まれる情況でない限り対応するアシル残基として
読まれるべきである。

５、　用語“アリール”とは炭素環式または複素環式芳
香族環であり、フェニル、チエニル、ピリジルおよびナ
フチルを包含する。アリールとして記載されている炭素
数には、起こυ得る環中の複素原子を包含する。

略号Ｄｂａ　＝ジベンジル酢酸Ａｇ１　＝アリルグリシンＣｈａ　＝シクロヘキシルアラニンＡｌａ　＝アラニンＡｐθ＝２−アミノペンタン酸（＝Ｎｖａ）Ｄｎｍａ　
＝ジ（１−ナフチルメチル）酢酸Ｈ１ｓ　＝ヒスチジンＤｔｍａ　＝ジ（２−チエニルメチル）酢酸ｃｐｇ　＝
シクロペンチルグリシンＣｐｒａ　＝シクロプロピルアラニンＢｎｍａ　＝ベンジル（１−ナフチルメチル）酢酸Ｃｙ
ａ　＝シアノアラニンＤｐａ　＝ノフェニル酢酸Ｄｐｐ　＝　３．３−ジフェニルプロノ９ン酸Ｄｃｍａ
　＝＝　Ｊ　（シクロヘキシルメチル）酢酸Ｔａ１＝２
−チエニルアラニンＰｈｇ　＝フェニルグリシンＶａｌ　＝バリンＤｂｃ　＝　ジベンジルカルバミン酸Ｆ’ａｐｅ　＝　５．５．５−トリフルオロ−２−アミ
ノペンタン酸Ｂｃｍａ　＝ベンジル（シクロヘキシルメチル）酢酸Ｄｂａ　（２，３，２’、　３’−Ｃｔ）　＝ジ（２，
３−ジクロロペンノル）酢酸Ｄｂａ（２，３，２’、３’−Ｍｅ）＝ソ（２，３−ツ
メチルベンジル）酢酸Ｄｂａ（４，４’−０Ｈ）＝　ジ（４−ヒドロキシペン
ツル）酢酸Ｄｂａ（４−ＯＨ）＝ベンジル（４−ヒ）％０キシベン
ジル）酢酸Ｄｂａ（４，４’−ＯＭｅ）＝ジ（４−メトキシペンツ
ル）酢酸Ｄｂａ　（４，４’−ＮＯ２）＝ゾ（４−ニトロベンジ
ル）酢酸Ｄｂａ（４，４’−Ｃｔ）　＝ジ（４−クロロベンジル
）酢酸Ｄｐｅａニジ（フェニルエチル）酢酸Ｌｅｕ　＝ロイシンＧｌｙ　＝グリシンＢｐｍａ　＝ベンジル（４−ピリジルメチル）酢酸Ｉｐ
ｓ　＝　Ｏ−イソプロピルセリン（ＯＨ）　＝　ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２［Ｒ）　＝　ＣＨ２Ｂｏｃ　＝　ｔ−ブトキシカルポニル本発明の別の目的は本発明化合物の製造方法である。す
なわち下記の式で表わさねる本発明化合物の合成は本質的には、以後イ
ソステレ（１ｓｏｓｔｅｒｅ　）と称する下記部分を最
初に合成し次に結合反応を１回かまたは２回行ない、場
合により該イソステレ部分をさらにいくつかの操作に付
すか、または操作を介在させることによって式■の構造
を得ることで実施される。

従って本発明はさらに次の式（ただしＲ３、Ｒ”　。

Ｒ５およびｑは式Ｉで定義の通り）で表わされるイソステレを標準的被ブチｒ合成法により
適切なアミノ酸と結合させ、得られた反応物がノアステ
レオマ−の混合物である場合、標準的なりロマトグラフ
イーまたは再結晶法により分離し、所望により光学異性
体を単離させる式Ｉの化合物の製造方法に関する。

好ましくは、このイソステレをＮ−末端基において、下
記式（ここでＲ１、Ｒ２およびＡは式■で定義した通りであ
り、Ｔはペプチド合成において標準的に使用される活性
基であり、好ましくは−ｃ（ｏ）ｎｉ。

または−ｃ（ｏ）ｏＲ＋ｏ　（ここでＲｌＯは直鎖また
は分岐した低級アルキル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル、Ｎ
−スクシンイミジル、ニトロフェニルまタハアノドであ
る））で表わされるアミノ酸誘導体ト塩化メチレン、ク
ロロホルム、酢酸エチル、トルエン、ジメトキシエタン
、　ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性溶媒中で一５０
℃〜１００℃の温度で反応させて、直接または脱保論後
、式■の化合物を形成させるか、または下記式のような不活性溶媒中、−５０Ｃ〜１００℃の温度下で
導入し、直接または脱保護の後代１の化合物を形成させ
る。

■、イソステレの合成以後イソステレと称する下記部分を以下の方法により製
造する。

（ここでＲ１とＲ２Ｉｄ式Ｉで定義した通りであり、Ｒ
８は保護基であり、Ｔは上記定義の通りである）で表わ
されるアミノ酸誘導体を塩化メチレン、クロロホルム、
酢酸エチル、トルエン、ジメトキシエタン、ＤＭＦまた
はＴＨＦのような不活性溶媒中−５０℃〜１００℃の温
度で反応させ、保設基Ｒ８を除去し、そして基Ａ−Ｔ　
（ここでＡは式！で定義した通りであり、Ｔは上記定義
の通りである）ヲ塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エ
チル、トルエン、ジメトキシエタン、ＤＭＦまたｉ　Ｔ
ＨＦ圧第１段階方法Ａここでは有機金属試薬２と保護された形態にあるアミノ
アルデヒド１が反応し化合物３（Ｚ＝０またはＳ）を形
成させる。

方法Ｂ（Ｚ＝Ｏ，Ｓ）を得る。

第２段階ｚ＝ＯをＺ＝８へ　およびＺ＝ＳをＺ　＝　ＳＯまたけ
８０２へ変換する。酸素はエーテルまたはエステルとし
て導入される。合成のある段階でエーテルの分解および
エステルの還元が起こシそれぞれアルコール７を収量す
る。

ここでは、カルゼン酸誘導体４と脂肪族アルデヒド５を
アルドール反応で反応させ、遊離したカルデン酸のクル
チウス転位の後オキサゾリジノン６を製造させ、これを
アルカリ加水分解により開裂して所望とするアミノアル
コール３ａ７中の酸素は最初に第１アルコールを離脱基
に変換することに工ってイオウで置換される。

すなわち８が生成する。

次にとのイオウは下記８をチオレートで処理することＫ
より導入される。得られたチオエーテル９は酸の結合の
前または後にスルホキシド１０またはスルホン１１に酸
化され得る。

−」８を合成する際にはある釉の用心をしなければならない
。

これらのヒドロキシイソステレ類において第二ヒドロキ
シ基は例えばオキサゾリゾノン８ａの形態で保睡されな
ければならない。

■、イソステレ類のアミノ酸およびＮ−末端基への結合これは標準的なペプチドおよびアミド合成手法例えばイ
ンステレ類を２釉の別個の工程にふ・いて適当な酸のヒ
ドロキシベンゾトリアゾールエステルおよびヒドロキシ
スクシンイミドエステルと結合させるような手法を用い
てなされる。

＆必要とする変換を行なった後次にオキサゾリジノン環は
次いで開裂されて遊離アミノアルコール１２とされうる
。

またＶｉ１段階で ■、ジアステレオマーの分離前記各反応でノアステレオマ−の混合物が生成する場合
にはそれらは標準的なりロマトグラフイーまたは再結晶
法によって分離され得る。

■、出発物質の製造Ａにより定義されたα、α−二置換酸はマロン酸エステ
ル誘導体の標準的アルキル化によシ、次いで加水分解お
よび脱カルボキシルにより製造される。二種のα−置換
基が異なる場合、得られた化合物はラセミ混合物として
使用し得る。

Ｄｐａは商業的に入手可能であり、　ＤｍｃａはＤｂａ
の接触水素化により得られ、そしてＤｐｅａは３−ブロ
モ−１，５−ノフェニルペンタンかｌ造Ｌ７’Ｃ対応す
るニトリルを加水分解することにニジ得られる。

使用したアミノ酸は商業的に入手するか、文献記載の方
法に従って製造される。

前項Ｉ〜■中の式中で使用された記号は前に定義されて
いる場合はその意味を保持し、それ以外は下記のように
称する。

Ｚ＝○：　５（０）。

Ｍｔ＝金属Ｒ＝低級アルキルＲ９＝　Ｎ−保護基Ｒ３＝上記記載の通りＲ′Ｉ＝上記記載の通りＲ１Ｌｌ＝もし２＝０なら〇−保時基オ工ヒＺ　＝ｓ（
ｏ）ゎならばＲ５Ｙ＝カルボキシル基または同等物Ｒ５＝上記記載の通りＶ＝Ｈ２、＝０Ｌ＝遊離基窒素にはいかなるアミノ酸残基が結合していても、いな
くてもよいＡ＝上記記載の通りＴ＝活性基本発明のさらに別の目的は本発明化合物を含有する医薬
組成物である。すなわち、それらは例えばＨ口または直
腸投与用の錠剤、カプセルもしくはエリキシルまたは非
経口または点鼻用の滅菌性溶液もしくＦｉ懸濁液のよう
な組成物中で珀１圧降下用に調製されうる。すなわち、
約０．００１〜５０ｎｙの化合物を、一般に容認された
製薬業で必要とされる単位剤形で生理学的に許容しうる
ビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香
料叫と配合させる。これらの製剤中の活性化合物の葉は
、上記に示した範囲での適当な投与量が得られる量であ
る。製剤について当業者に自明な変更および変化は本発
明の範囲内にあることが意図される。

本発明の別の目的は高血圧、うつ血性上・麻痺またはそ
の他の心臓面管挟患の治療用薬物としての該化合物の使
用である。すなわち、例えば活性成分として本発明化合
物の１柚を含有する組成物を高血圧の患者に投与するこ
とＫよって抑圧の降下が得られる。該物質は駐日的に投
与することが好ましいが、しかし非経口、直腸および点
鼻経路もまた使用され５る。投与量は活性成分０．００
１〜５０■であるのが好１しくそして１日当たり１〜３
回で投与するのが好ましい。

本発明の最良実施態様以下に本発明の％質をより詳細に吠施例によって説明す
る。

実施例　１Ｄｂａ−ＡｇＩ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−［：Ｒ］
−８０２−Ｃ！（（ＣＨ３）　２の製造ａ）下記Ｉの製法ＴＪ下記中間体■をＮ、Ｃｏｈｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ。

ａｌ、３５０５（１９７６）　　に従って製造しそして
中間体ｍをＪ、Ｂｏｚｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ　、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２８　、１７７９（１９８５）
に従って製造した。

無水ＴＨＦ中における粉末マグネシウム１．４２（０，
０５７モル）の攪拌混合物に沃素の結晶、および乾燥Ｔ
ＨＦ　２０−中に溶解したｎ　９．９　ｆ　（０，０４
８モル）の溶液数滴を加えた。この混合物を還流させそ
して反応の開始後に■の溶液の残留物を還流が維持され
るような速度で加えた。添加の完了後、この反応混合物
をさらに１時間還流下に攪拌し次いで０〜５℃に冷却し
、温度を１０℃以下に保持しながら乾燥ＴＨＦ　３５　
ｄ中におけるＩｎ　４．９　ｔ　（０，０１９モ＃）１
７）溶液を滴加した。

この反応混合物を室温で３時間攪拌し次に飽和環化アン
モニウム溶液３０威および水３０ｍＪ上に注いだ。エー
テル１２０ｄを加えそして混合物を激しく攪拌した。水
性珈をエーテル４０μずつで２回抽出した。合一した有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エーテルを蒸発した。

粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけそ
して石油エーテル／酢酸エチル５：１で溶離した、収ｉ
ｔ：　Ｉ　５．４　ｆ　（４６チ）およびジアステレオ
マー１ｂｏ、６！Ｍ（９係）。

ツメチルホルムアミド１５酎中に溶解した１１、５　Ｆ
　（３，９ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油
中の５５チ分散液）０．２４Ｆ（１０ミリモル）を加え
た。この混合物を室温で５時間攪拌し次いで飽和塩化ア
ンモニウム溶液７　ｍｌおよび水７ｒＩＬｌ上に注いだ
。この混合物をメチレンクロライド６０１ずつで６回抽
出した。合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しそし
て蒸発してＩｔ／　１．１　ｆ　（９１Ｌ）を得、これ
はそれ以上精製しないで次の工程において使用された。

４ＭＨＣｌ６１１Ｌｌおよびジオキサンｌ、　ｒａｔ中
に溶解した■・１．１ｔの溶液を９０℃湯浴上で１時間
加熱した。この反応混合物を蒸発し、次い、で酢酸エチ
ルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた
。収量：Ｖｏ、５０ｔ（５６％）。あるいはまた、■を
メチレンクロライド中において３０分間２当量のトリメ
チルシリルヨーダイトで処理することができる。次いで
有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ５（水溶液）、水で洗浄しそして
乾燥しくＭｇＳＯ４）て生成物を得た。

メチレンクロライ）’５ｍｊ中に溶解したｖｏ、ｓ。

？（１，９ミリモル）およびトリエチルアミン０．２３
Ｆ（２，２ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。メタン
スルホニルクロライド０．２４Ｆ（２，１ミリモル）を
加えた。この反応混合物を２時間攪拌し、反応をＴＬＣ
によってモニターした。石油エーテル（４０〜６００）
５１ｎ１部分を加え、トリエチルアンモニウムクロライ
Ｐを炉去した。この溶液を蒸発してＭｏ、７５１（１０
０％）を得た。

これは次の工程で直接使用された。

リモル）および水素化ナトリウム（鉱油中の５５幅分散
液）　０．１１？（２，５ミリモル）から得られた〕を
乾燥ＴＨＦ　５　ｒｎｌ中にＭ濁した懸濁液を加えた。

この反応混合物を２時間攪拌した。この反応をＴＬＣに
よってモニターした。次にメチレンクロライド１５１ｎ
ｌおよび水５１１Ｌｌを加え、その混合物を激しく攪拌
した。２層を分離し、その水性層をメチレンクロライド
５　ａｌで抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し次いで蒸発して■０．６２Ｆ（１００１を得た
。これは次の工程で直接使用された。

乾燥ＴＨＦ　５　ｒ！Ｌｌ中に溶解した■０．７層Ｍ（
１，９ミリモル）の溶液にナトリウムイソプロピルチオ
レート〔インプロピルチオール０．１８９（２，３ミメ
チレンクロライド２０鯰中に溶解した■０．５（１１（
１，６ミリモル）および５５％ｍ−クロロ過安息香酸１
．　Ｏｆ　（３，２ミＩ）モル）の溶液を室温で３時間
攪拌した。次にこの混合物を１ＭＮａＯＨ５０１Ｒ１次
に水で洗浄しそして最後１７ｃ硫酸ナトリウムで乾燥し
蒸発した。粗生成物を石油エーテル−酢酸エチル１／１
を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
にかけた。

収量：０．４３り（７８幅）。

エタノール１０１中に懸濁した■０．４３ｆ（１，２ミ
リモル）および水酸化カリウム０．２８ｆ（５，０ミＩ
Ｊモル）の懸濁液を攪拌しそして１００℃に一夜加熱し
た。反応混合物を水中に注ぎ次いでメチレンクロライド
で３回抽出した。合一した有機フラクションを水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発した。粗生成物が結
晶化し始めそしてそれはその１１で次の工程において使
用された。収−１ｉ：０．３４９（８６％）。

メチレンクロライｔ’６ｍ／中のＢｏａ−Ａｇｌ−ＯＨ
Ｏ，２９ｆ　（１，４ミリモル）およびヒドロキシベン
ゾトリアゾール０．３７Ｆ（２，７ミ１，１モル）の水
冷した混合物中ＫＮ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モ
ルホリノエチル）カルざソイミド−メト−ｐ−トルエン
スルホネート（ＣＭＥ−Ｃ１：Ｈ）　０．６６　？　（
１，６ミリモル）を加えた。２０分抜水浴を取り除き次
にその混合物を３時間攪拌した。溶媒を蒸発によ）除去
した。残留物を乾燥ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶
解し、０℃に冷却し、その中ｌｃ■の０．３１’（１，
１ミリモル）の溶液を加え、Ｎ−メチルモルホリンを添
加することにより一二８に調整した。水浴を３０分後に
取り除き、反応混合物を次いで終夜撹拌した。次いでそ
れを水に注ぎ入れ酢酸エチルで３回抽出した。合一した
有機相を０．５ＭＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３（ａ
ｑ）で１回、そして水で２回洗浄した。乾燥し蒸発させ
ることにより粗生成物を結晶として得た。これを精製せ
ず次の工程に使用した。収量０．４１ｆ（７５係）。

ジベンジル酢酸のヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ルを（前記段階に記載したのと同じ方法により）メチレ
ンクロライド１０１１ｄ中のＤｂａ　０．２１　？　（
０，８７ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０
．２４５Ｆ（１，７ミリモル）およびＣＭＥ−ＣＤＩ　
Ｏ，４２り（０，９９ミリモル）から製造した。

化合物Ｘ、０．４１９　（０，７９ミリモル）をメチレ
ンクロライド１．８コとトリフルオロ酢酸０．６０７ｄ
との混合物に溶解させた。１．５時間後、混合物を蒸発
し乾燥ジメチルホルムアミド５ｄに再度溶解し、０℃で
乾燥ジメチルホルムアミド５ｄ中のヒドロキシベンゾト
リアゾールエステルの溶液に加えた。Ｎ−メチルモルホ
リンを添加することにより、−＝８に調整し、この反応
混合物を次いで室温で３日間攪拌した。前記の段階と同
じように同様の後処理を行ない、粗生成物を石油エーテ
ル／酢酸エチル（１／１）を用いるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。収ｊｉＯ，３１ｆ（６１％
）１Ｈ−ＮＭＲ（ｃＤｃｔ３）　：　０．８〜１．８　
（ｍ　、　２４　Ｈ）それの１．２５（ｄ。

３Ｈ）、１．３８　（ｄ　、　３Ｈ）、１．４０（ｄ、
３Ｈ）：２゜１９（ｍ、ＩＨ）；２．１５〜２．３５　
（ｍ　、　２Ｈ）　：　２．４〜３．１　（ｍ、８Ｈ）
　：３．５０（ｍ。

ＩＨ）：３．６２（ｍ、ＩＨ）；３．７８（ｂｓ、ＩＨ
）；４゜２９（’ｂ（１゜ＩＨ）：４．７８（ｄ、ＩＨ
）：４．８８（ｄ、ＩＨ）：５．３０（ｍ、ＩＨ）：５
．７０（ｂｄ、ＩＨ）　；５．８５（ｂｄ、ＩＨ）　；
７．１〜７．４（ｍ、１０Ｈ）以下の化合物を上記実施
例１に記載したのと同様な方法で得た。製造した化合物
およびＮＭＲＫよる分析結果を同様に示す。

実施例　２Ｄｎｍａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−ＳＯ，−ＣＨ（ＣＩ、）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ）　：　０．５０＝’１．
８０（ｍ、３２Ｈ）−それの１．０８（ｄ、３Ｈ）　；
　１．２４（二つの重なり合っ？：ｄ、６Ｈ）；２．０
０（ｍ、　ＩＨ）　；　２．５９（ｄｄ、　ＩＨ）　；
　２．８５（ｍ、２Ｈ）　；　３．０８（ｍ、ＩＨ）　
；　３．３１〜３．６０（ｍ、５Ｈ）　；　３．７０（
ｂｄ、ｌＨ）；４．１５（ｍ、　ＩＨ）　；　５．６２
（ｂｄ、　ＩＨ）　；　５．８７（ｂｄ、　ＩＨ）　；
　７．２０〜７．５５（ｍ、８Ｈ）　；　７．６２（ｄ
、ＩＨ）　；　７．６９（ｄ、ＩＨ）；７．７５（ｄ。

ＩＨ）　；　７．８０（ｄ、ｌＨ）　；　７．８５（ｄ
、ｌＨ）　；　７．９１（ｄ、ＩＨ）。

実施例　３Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａ　ｌａ−（Ｒ）
−ＳＯ２−ＣＨ５’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）　：　０
．７〜１．８　（ｍ、２５Ｈ）−それの０．７２　（歪
んだｔ、３Ｈ）　；　１．１５（ｄ、３Ｈ）　；　２．
２８（ｍ、ＩＨ）；２．７０〜２．９５（ｍ　、　８Ｈ
）−それの２−９０（ｓ、３Ｈ）　；　３．０２１（ｄ
ｄ、　ＬＨ）　；　３．１２（ｄｄ、　ＩＨ）　；　３
．５２（ｍ、　ＩＨ）　；　３．６０（ｍ。

２Ｈ）　；　４．１６（ｍ、ＩＨ）　；　５．７５（ｂ
ｄ、ＩＨ）　；　５．９８（ｂｄ、ＩＨ）；７．１０〜
７．３５（ｍ、ｌ０Ｈ）。

実施例　４Ｄｎｍａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−５０２−ＣＨ２Ｃｌ（ＣＨｘ）ｔ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＬ）　：　０．７〜１．７５（ｍ、２４Ｈ）−それの
１．０５（ｄ、３Ｈ）　；　１０７（ｄ、３Ｈ）　；　
１．０９（ｄ、３Ｈ）　；　１．８３（＋ｎ、ｌＨ）　
；　２２−０５（，２Ｈ）　；　２．２５（ｍ、ＩＨ）
　；　２．６４（ｄｄ。

ＩＨ）　；　２．７２（ｍ、２Ｈ）　；　２．９２（ｄ
ｄ、ｌＨ）　；　３．０８（ｍ、ｌＨ）　；３．３〜３
．６２（ｍ、７Ｈ）　；　４．１５（ｑ、　ＩＨ）　；
　４．４８（ｄ、　ＩＨ）　；４．６７（ｄ、　ＩＨ）
　；　５．１（ｍ、　ＩＨ）　；　５．４２（ｄ、　Ｌ
Ｈ）　；　５．７（ｄ。

ＩＨ）　；　７．３〜７．５７（ｍ、８Ｈ）　；　７．
７４（ｍ、３Ｈ）　；　７．８５（ｍ。

３Ｈ）。

実施例　５Ｄｂａ−Ａｇ　１−Ｃｈａ−（ＯＨ）　−Ａ　１ａ−Ｃ
Ｒ）　−５Ｏ、−シクロヘキシル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ）　：　０．８−１．８（ｍ、
２４Ｈ）−それの１．１６（ｄ、３Ｂ）　；　２．０４
（ｂｄ、２Ｈ）　；　２．１１−２−４（，５）１）　
；２．７〜３．１（ｍ、８Ｈ）　；　３．５〜３．６５
（ｍ、２Ｈ）　；　３．８３（ｄ。

ＩＨ）　；　４１２（ｑ、　ＩＨ）　；　４．７８（ｄ
、　ＩＨ）　；　４．８７（ｄ、　ＩＨ）　；５．２９
（ｍ、ｌＨ）　；　６−００（ｔ、２Ｈ）　；　７．１
〜７．４（ｍ、１ＯＨ）。

実施例　６Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−ＣＯＨ）−Ａｌａ−（：Ｒ）
−３Ｏ２−７工＝　ル’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）　
：　０．６８〜１．８０（ｍ、２５Ｈ）−それの０．７
０（歪んだｔ、３Ｈ）　；　１．１５（ｄ、３Ｈ）　；
　２．２３（ｍ、ＩＨ）　；２．７０〜３．０６（ｍ、
６）１）；　３．１２（ｄｄ、ＩＨ）；　３．４７（ｍ
、ｌ＋＋）；３．５８（ｍ、ＩＨ）；　３．７０（ｂｄ
、ＩＨ）；　４．２０（ｍ、ＩＨ）；　５．７９（ｂｄ
、ＩＨ）：　５．８５（ｄ、ＩＨ）；　７．１０−７．
３５（ｍ、ｌ０Ｈ）；７．５８（ｔ、２Ｈ）；　７．６
８（ｔ、ＬＨ）；　７．９０（ｄ、２Ｈ）。

実施例　７Ｄｎｍａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−５ｏｗ−ＣＨｚ−フェニル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ）　：　０．７５〜１．７
５（ｍ、１８Ｈ）−それの１．００（ｄ、３Ｈ）；　１
．８５（ｍ、２Ｈ）；　２．０８（ｍ、ＩＨ）；　２．
７７（ｄｄ、ｌＨ）；　３．１０（ｍ、ＬＨ）；　３．
３２−３．５０（ｍ、７Ｈ）；３．５６（ｄｄ、ＩＨ）
　；　４．００　（二つのＡＢ−ｄ、２Ｈ）　；　４．
３５（ｑ、ＩＨ）；４．４８（ｄ、ＩＨ）；　４．６６
（ｄ、ＩＨ）；　５．３０（ｍ、ＩＨ）；　５．４８（
ｄ、ＩＨ）；　５−６０（ｄ、ＩＨ）；　７．２５−７
．４８（ｍ、１３Ｈ）；７．７０〜７．８７（ｍ、６Ｈ
）。

実施例　８Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａ　Ｉａ−ＣＲ）
　−５ｏ　２−ＣＨｚ−シクロヘキシル実施例　９Ｄｂａ（２，３，２’　、３’−ＣＱ）−Ａｐｅ−Ｃｈ
ａ−ＣＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−３ｏ。

−シクロヘキシル ’Ｈ−ＮＩＪＲ（ＣＤＣ（２３）　：　０．７１〜２２
−１９（，３６Ｈ）−それの０．７３　（歪んだｔ、３
Ｈ）　　；　１．１１（ｄ、３Ｈ）　；　２．７４〜２
．８８（ｍ、３Ｈ）；　３．ＯＯ〜３．１７（ｍ、６Ｈ
）；　３．３９（ｍ、ＩＨ）；　３．６４（ｍ、ＩＨ）
；　４．２６（ｍ、ＩＨ）；　５．７２（ｂｄ、ＩＨ）
；　６．００（ｂｄ。

ＬＨ）　；　７．０７＝　７．２２（ｍ、４Ｈ）　；　
７．３２−７．３５（二つの重なり合ったｄ、２Ｈ）。

実施例　１０Ｄｂａ−（２，３，２’　、３’−ＩＪｅ）−Ａｇｌ−
Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−３Ｏ８−シクロヘ
キシル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　：　０．８０〜１．９８（
ｍ、２８Ｈ）−それの１．１１（ｄ、３Ｈ）　；　２．
０８〜２．２８（ｍ、　１５Ｈ）−それの２．１４（ｓ
、３Ｈ）　；　２．１６（ｓ、３Ｈ）　：　２．２６（
ｓ、２Ｈ）；２．２７（ｓ、３Ｈ）；２．５７（ｍ、Ｉ
Ｈ）　；　２．６９〜３．０８（ｍ、７Ｈ）　；　３．
４３（ｍ、ＩＨ）　；３．５８（ｍ、ＩＨ）；　４．３
０（ｑ、ＩＴ（）；　４．７５（ｄｄ、ＬＨ）；　４．
８７（ｄｄ、　ＩＨ）　；　５．２７−５．３８（ｍ、
２Ｈ）　；　５．７０−５．７６（二つの重なり合った
ｄ、２）り　；　６．９５〜７．０５（＋＋＋、６Ｈ）
。

実施例　１１Ｄｂａ（４，４’−０Ｈ）−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）
−Ａｌａ−ＣＲ）−ＳＯ，−ＣＨ（ＣＨ３）ｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　０．７０−１．
９０（ｍ、３１Ｈ）−それの０．７８（ｔ、３Ｈ）　；
　１．１２（ｄ、３Ｈ）　；　１．２８　（二つの重な
り合ったｄ、６Ｈ）　；　２．２５（ｍ、ＩＨ）　；　
２．５５（ｍ、２Ｈ）；２．６８（ｍ、ＬＨ）　；　２
．８３（ｍ、３Ｈ）　；　３．１０（ｄｄ、ｌＨ）　；
　３．２３（ｓｅｐｔ。

ＩＨ）　；　３．５１（ｍ、ＬＨ）　；　３．８１（ｍ
、ＬＨ）　；　４．１６（ｍ、ｌＨ）　；４．７０（ｄ
、ＩＨ）　；　６．６４（ｄ、２Ｈ）　；　６．７１（
ｄ、２Ｈ）　；　６．９２（ｄ、２Ｈ）　；　７．０３
（ｄ、２Ｈ）　；　７．１８（ｄ、ＬＨ）；７．８３（
ｄ、ＬＨ）；９．１０（ｓ、ＩＨ）　；　９．１６（ｓ
、ＩＨ）。

実施例　１２Ｄｂａ−ｔ（ｉｓ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−八ｌａ−（Ｒ）
−３ｏｗ　　　ＣＨ（ＣＨ３）！’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（
４ｓ）：０．７−１．８（ｍ、２４Ｈ）−それの１．１
５（ｄ、３Ｈ）　；　１．３８（ｄｄ、６Ｈ）　；　２
．２７（ｍ、　ＬＨ）　；　２．４３（ｍ。

ＩＨ）；　２．７〜３．２（ｍ、１０Ｈ）；　３．３９
（ｂｓ、ｌＨ）；　３．５０（ｍ。

ＬＨ）；　４．４２（ｍ、ＩＨ）；　５．８２（ｂｄ、
ＩＨ）；　６．４３（ｂｓ、ＩＨ）；６．７２（ｂｓ、
ｌＨ）；　７．１〜７．４（ｍ、ＩＩＨ）；　７．４４
（ｓ、ＩＨ）。

実施例　１３Ｄｂａ（４−ＯＨ）−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌ
ａ−（Ｒ）−５０，−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ” ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ）　：二つのジアステレオマー
の混合物で一つは二つの回転異性体を生じる０、６５〜
１．６５（ｍ、２Ｘ３１Ｈ）　；　２．２５（ｍ、　Ｉ
Ｈ）　：　２．３５（ｍ。

ＬＨ）　；　２．４５（ｍ、副次回転異性体）　；　２
．６３〜３．１６（ｍ。

２Ｘ　８Ｈ）　；　３．４５〜３．６２（ｍ、２Ｘ　２
Ｈ）　；　３．６８（ｍ、副次回転異性体）　；　３．
３８（ｍ、副次回転異性体）；　４．０７〜４．２４（
ｍ、２Ｘ２Ｈ）　；　５．３０（ｄ、副次回転異性体）
；５．８０（ｄ、ＬＨ）　；　５．９６−６．０８（ｍ
、３Ｈ）　；　６．３５（ｄ、副次回転異性体）　；　
６．７１（ｄ、２Ｈ）　；　６．７５（ｄ、２Ｈ）　；
　６．９６（ｄ、２Ｈ）　；　７．０３（ｄ、２Ｈ）　
；　７．１０−７．３２（ｍ、２Ｘ　４Ｈ）。

実施例　１４Ｄｂａ−（４、４’−ＯＭｅ）−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（Ｏ
Ｈ）−Ａ　ｌａ−（Ｒ）−５ｏｗ−シクロヘキシル皿Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）　：　０．７−２．２　（
ｍ、３３Ｈ）−それの０．７４（ｔ、３Ｈ）；　１．１
６（ｄ、３Ｈ）；　２．３３（ｍ、ＩＨ）；　２．６〜
３．１（ｍ、８Ｈ）；　３．５５〜３．６５（ｍ、２Ｈ
）；３．７５（ｓ＋　ｍ、４Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ
）　；　５．９０（ｂｄ、ＩＨ）　；　６．０８（ｂｓ
、ＩＨ）　；　６．７７（ｄ、２Ｈ）；　６．８２（ｄ
、２Ｈ）；　７．０４（ｄ、２ｕ）；　７．１３（ａ。

２１）。

実施例　１５Ｄｂａ（４，４’−ＯＭｅ）−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（Ｏ）
ｉ）−Ａｌａ−（Ｒ）−３ｏ、−ＣＨ。

−フェニル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）　：　０−７５〜１．７５
（ｍ、１８Ｈ）−それの１−１０（ｄ、３Ｈ）；　２．
１０（ｍ、ＩＨ）；　２．２８（ｍ、２Ｈ）；　２．５
５〜３．００（ｍ、７Ｈ）；　３．４８（ｍ、ｌＨ）；
　３．６２ＣＩＩ１．ＬＨ）；　３．７１−３．８０（
ｍ、７Ｈ）−それの３．７５（二つのｓ、６Ｈ）　；　
４．２０〜４．３０（ｍ、３Ｈ）−それの４．２５（ｓ
、２Ｈ）　；　４．８２（ｄｄ、ＩＨ）；４．８９（ｄ
ｄ、ｌＨ）；　５．２８（ｍ、ＩＨ）；　５．７２（ｂ
ｄ、ＩＨ）；　５．９５（ｂｄ、ＩＨ）；　６．８０（
ｄｄ、４Ｈ）；　７．０５（ｄ、２８）；　７．１１　
（ｄ。

２Ｈ）；　７．４０（ｍ、５Ｈ）。

実施例　１６Ｄｂａ（４，４’−Ｎｏｔ）−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ
）−Ａｌａ−（Ｒ）−５ｏ、−ＣＨｚ−フェニル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４ｓ）　：　０．６４〜１．７５
（ｍ、２５Ｈ）−それの０．６８（歪んだｔ、３Ｈ）　
；　１．０５（ｄ、３Ｈ）　；　２．２５（ｍ、ＩＨ）
　；２．６５〜２．７８（ｍ、５Ｈ）；　３．０６（ｄ
ｄ、ＬＨ）；　３．１６（ｄｄ。

１Ｂ）；　３．３５（ｂｓ、１）１）；　３．５Ｂ（ｍ
、２Ｈ）；　４．１８〜４．３０（ｍ、３Ｂ）−それの
４．２５（ｓ、２Ｈ）　；　５．８０（ｄ、ＩＨ）　；
　６．００（ｄ、　ＩＨ）　；　７．２８〜７．４５（
ｍ、９Ｈ）−それの７．３１（ｄ、２）１）；７−３６
（ｄ、２Ｈ）　；　８．１０〜８．１７　（二つの重な
り合ったｄ、４１）。

実施例　１７Ｄｂａ−（４，４’−Ｎｏｔ）−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（Ｏ
Ｈ）−Ａｌａ−（Ｒ）−５ｏ２−シクロヘキシル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ）　：　０．８〜１．８　
（ｍ、２４Ｈ）−それの１．１３（ｄ、３Ｈ）；　１．
９５（ｂｄ、２Ｈ）；　２．１〜２．４（ｍ、５Ｈ）；
２．７〜２．９（ｍ、５Ｈ）；　２．９６（ｄｄ、ＬＨ
）；　３．１０（ｄｄ、ＩＨ）；３．１８（ｄｄ、ＩＨ
）；　３．４９（ｄ、ＩＨ）；　３．５９（ｍ、ＬＨ）
；　３．６４（ｍ、ＬＨ）；　４．３０（ｑ、ＩＨ）；
　４．８５（ｄｄ、ＩＨ）；　４．８８（ｄ。

ＩＨ）；　５．３０（ｍ、ＩＨ）；　５．８２（ｄ、Ｉ
Ｈ）；　６−０８（ｄ、ＩＨ）；７．３３（ｄ、２Ｈ）
；　７．３８（ｄ、２Ｈ）；　８．１４（ｄ、２Ｈ）；
　８．１６（ｄ、２Ｈ）。

実施例　１８Ｄｂａ（４，４’−Ｃｆｆ）−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ
）−Ａｌａ−（Ｒ）−Ｓｏ２−シクロヘキシル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（４ｓ）　：　０．７０〜２．３０
（ｍ、３６Ｈ）−それの０．７６（歪んだｔ、３Ｈ）　
；　１．１４（ｄ、３Ｈ）　；　２．６５（ｍ、ｌＨ）
；２．７０〜３．１５（ｍ、８Ｈ）；　３．４５（ｍ、
ＩＨ）；　３．６５（ｍ、ｌＨ）；３．８３（ｂｓ、Ｉ
Ｈ）；　４．２４（ｍ、ＬＨ）：　５．４６（ｄ、ＬＨ
）；　６．０１（ｄ、ＩＨ）；　７．０８（ｄ、２Ｈ）
；　７．１７（ｄ、２８）；７．２１（ｄ、２Ｈ）；７
．２６（ｄ、２Ｈ）。

実施例　１９Ｄｔｍａ−Ｃｐｇ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−Ｓｏｗ−ＣＨ（ＣＨｚ）ｚ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２
ｓ）　：　０．７５〜ｌ１−８０（，３２Ｈ）−それの
１．１８（ｄ、３Ｈ）　；　１．３９（二つの重なり合
っｔ；二重項。

６Ｈ）　；　２．４０（ｍ、ＩＨ）　；　２．８０（ｍ
、２Ｈ）　；　３．０５〜３．１４（ｍ。

４Ｈ）　；　３．２１（ｍ、２Ｈ）　；　３−４４（ｂ
ｄ、　ＩＨ）　；　３．６４（ｍ、ｌＨ）　；３．７０
（ｍ、ｌＨ）；　４．１７（ｍ、ｌＨ）；　５．９５（
ｍ、２Ｈ）；　６．８０〜７．２０（ｍ、６Ｈ）−それ
の７．１２（ｄ、ＩＨ）　；　７．１５（ｄ、ｔｏ）。

実施例　２０Ｄｂａ−Ｃｐｇ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−
Ｓｏ、−ＣＨ（ＣＨｓ）２息Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ
）　：　０−６５〜１１−８０（，３３Ｈ）−それの１
．１８（ｄ、３Ｈ）　；　１．３９　（二つの重なり合
ったｄ　、　６Ｈ）　；２．０５（ｍ、ｌＨ）　：　２
．３４（ｍ、ＩＨ）　；　２．７３〜３．１５（ｍ、７
Ｈ）　；３．６３（ｍ、２Ｈ）　；　３．７５（ｄ、　
ＩＨ）　；　４．１５（ｍ、　ＩＨ）　；　５．９８（
ｂｄ、　ＩＨ）　：　６．０１（ｂｄ、　１Ｂ）　；　
７．ｌＯ〜７．３５（ｍ、　１０８）。

実施例　２１Ｄｐａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−
５Ｏｘ−ＣＨ（ＣＨｚ）ｚＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ０１２ｓ
）：　　０．８０（ｍ、ＩＨ）；　　０．９２（ｍ、ｌ
Ｈ）；１．０５〜１．８２（ｍ　、　２２Ｈ）−それの
１．１４（ｄ、３Ｈ）　；　１．３５（ｄｄ、６Ｈ）　
；　２．３９（ｍ、　１８）　；　２．４８（ｍ、２Ｈ
）　；　２．７７（ｄｄ。

ＩＨ）　；　３．０２（ｄｄ、ＬＨ）　；　３．０８（
ｍ、ｌＨ）　；　３．１３（ｍ、ｌＨ）　；３．６５（
ｍ、　ＩＨ）　；　３．８２（ｍ、　ＬＨ）　；　４．
４８（ｑ、　ＩＨ）　；　４．９４（ｓ、ＩＨ）　；　
４．９８（ｍ、２Ｈ）　；　５．６４（ｍ、　ＩＨ）；
６．２２（ｍ、２Ｈ）；７．２０〜７１８（ｍ、ｌ０Ｈ
）。

実施例　２２Ｄｐｅａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−５Ｏｘ−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）
　：　０．７０〜２２−０５（、３６Ｈ）−それの０．
９５（ｔ、３Ｈ）　；　１．１８（ｄ、３Ｈ）　；　１
．３６（ｄ、６Ｈ）　；　２．１７（ｍ、ＩＨ）　；　
２．３５〜２．７０（ｍ、４Ｈ）　；　２．７８（ｄｄ
、ＩＨ）；３．０５（ｍ、２Ｈ）　；　３．６５（ｂｄ
、　ＩＨ）　；　３．７０（ｂｄ、　ＩＨ）　；　３．
９０（ｍ。

ＩＨ）　；　４．５６（ｍ、ＩＨ）　；　６．３２（ｄ
、ＩＨ）　；　６．６５（ｄ、ＩＨ）　；７．０５（ｍ
、　ｌ０Ｈ）。

実施例　２３Ｂｎｍａ−Ｖａｔ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−５ｏ、−ＣＨ（ＣＨ，）、本（二つのジアステレオマ
ーの混合物） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２３）　：　０．３８（ｄ）　
；　０．４７（ｄ）　ｉ　０．５１（ｄ）　；　０．５
８（ｄ）　；　０．８−１．９（ｍ）−それの１．０８
（ｄ）　；１．１４（ｄ）　；　１．３１（ｄ）　；　
１．３２（ｄ）　；　１．３３（ｄ）　；　１．３４（
ｄ）　；　２．０（ｍ）　：　２．２９（ｍ）　；　２
．６１（ｄｄ）　；　２．７５（ｄｄ）　；２．８５−
３．８５（ｍ）　；　４．０３（ｄｄ）　；　４．１５
（ｄｄ）　；　５．７８（ａ）　；　５．８０（ａ）　
；５．８５（ｄ）　；　５．９８（ａ）　；　７．１５
〜７．５５（ｍ）；　７．６５〜７．９５（ｍ）。

実施例　２４Ｄｂａ−Ｔａ　１−Ｃｈａ−（ＯＨ）　−Ａ　ｌａ−（
Ｒ）　−５ｏ　、−ＣＨ（ＣＨｓ　）　！’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ２３）　：　０．７９−００−９０（，２Ｈ
）　；　１−０７〜１．６１（ｍ、２２Ｈ）　；　２．
１２（ｍ、ＩＨ）；２．６６〜３．１２（ｍ、ｌ０Ｈ）
；３．３３（ｍ、　ＬＨ）　；　３．５２（ｍ、　ＬＨ
）　；　３．６５（ｍ、　ＩＨ）　；　４．５７（ｄｄ
、ＩＨ）　；　５．５２（ｄ、ＩＨ）　；　５．９４（
ｄ、ＩＨ）　；　６．３８（ｄ。

ＩＨ）　；　６．８１（ｔ、ＩＨ）　；　７．０５（ｄ
、ＩＨ）　；　７．１２−７．３０（ｍ。

１０Ｈ）。

実施例　２５Ｄｃｍａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−Ｃ０Ｈ）−Ａ　ｌａ−（Ｒ
）　−Ｓｏ　！−ＣＨ（ＣＨｓ　）　２’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣＬ）　：　０−７６−１．８４（ｍ、５７Ｈ）−
それの１．１４（ｄ、３Ｈ）　；　１．３５（ｄ、６Ｈ
）　；　２．３６〜２．５０（ｍ、２Ｈ）　；２．５９
（ｍ、ＬＨ）　；　２．８０（ｄｄ、ＩＨ）　；　３．
０５〜３．１５（ｍ、２Ｈ）；３．７２（ｍ、　ＬＨ）
　；　３．８７（ｍ、　ＩＨ）　；　４．５０（ｑ、　
ＩＨ）　；　６．７９（ｄ、ｔＨ）　；　６．８７（ｄ
、Ｉｎ）。

実施例　２６Ｄｎｍａ−Ｐｈｇ−Ｃｈａ−ＣＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−Ｓｏ、−ＣＨ（ＣＨｓ）＊Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　
：　０．７−１．８（ｍ、２４Ｈ）−それの０．９４（
ｄ、３Ｈ）；　１．２２（ｄ、３Ｈ）；　１．２６（ｄ
、３Ｈ）；　２．０８（ｍ、ＩＨ）；　２．５５（ｄｄ
、ＩＨ）；　２．７２（ｄｄ、１Ｂ）；　２．８９（ｍ
。

ＩＨ）；　３．０７（ｂｓ、ＩＨ）；　３３−１１（、
ＩＨ）；　３．２９（ｄｄ、ＩＨ）；３．３３（ｄｄ、
ＬＨ）；　３．４１（ｄｄ、ＬＨ）；　３．５０（ｍ、
ＬＨ）；　３．５８（ｄｄ、ＩＨ）；　３．６７（ｍ、
ＬＨ）；　５．３４（ｄ、ＩＨ）；　６．１２（ｄ。

ＩＨ）；　６．４０（ｄ、ＬＨ）；　６．８４（ｄ、２
Ｈ）；　７．０−７．９（ｍ。

１７Ｈ）。

実施例　２７Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｌｅｕ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−
５ｏ２−ＣＨ（ＣＨｘ）ｚ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　
：　０．６７−１．７０（ｍ、２７Ｈ）−それの０．７
０（ｔ、３Ｈ）　；　０．８８（ｄ、３Ｈ）　；　０．
８９（ｄ、３Ｈ）　；　１．１４（ｄ、３Ｈ）　；　１
．３８（ｄ、３Ｈ）　；　１．３９（ｄ、３Ｈ）　；　
２．２３（ｍ。

ＩＨ）　；　２．７０〜３．１０（ｍ、８Ｈ）　；　３
．４１（ｍ、　ＩＨ）　；　３．６２（ｍ。

ＩＨ）　；　３．７９（ｍ、　ＩＨ）　；　４４−２１
（、ＬＨ）　；　５．７２（ｄ、　ＬＨ）　；５．８６
（ｄ、　ＩＨ）　；　７．１２−７．３０（ｍ、　ｌ０
Ｈ）。

実施例　２８Ｄｎｍａ−Ａｇｌ−Ｌｅｕ−ＣＯＨ）　−Ａｌａ−ＣＲ
）−５ｏ、−ＣＨ（ＣＨ，）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２１）：　０．８６（ｄ、３Ｈ
）；　０．８８（ａ、３ｕ）；１．０９（ｄ、３Ｈ）；
　　１．２６（ｄ、３Ｈ）；　　１．２８（ｄ、３Ｈ）
；　　１．３０〜１．５２（ｍ、５Ｈ）：　　１．８８
（ｍ、ＩＨ）；　２．００−２．０８（ｎ＋、２Ｈ）：
２．６０（ｄｄ、ｌＨ）；　２．８４〜２．９４（ｍ、
２Ｈ）；　３．０４（ｍ、ＩＨ）；３．３４〜３．４９
（ｍ、５Ｈ）；　３．５２−３．５９（ｍ、２Ｈ）：　
４．１６（ｑ、ＬＨ）；　４．５０（ｄｄ、ＩＨ）；　
４．６７（ｄｄ、ＩＨ）；　５．１３（ｍ。

ＩＨ）；　５．５０（ｄ、ＬＨ）；　５．７３（ｄ、Ｉ
Ｈ）；　７．３２−７．４９（ｍ。

８Ｈ）；　７．７１−７．８７（ｍ、６Ｈ）。

実施例　２９Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）　−Ｇｌｙ−（Ｒ）
−５ｏ２−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２
１）　：　０−７０〜１．７５（ｍ、２８Ｈ）−それの
０．７３（ｔ、３Ｈ）；　　１．３７（ｄ、３Ｈ）；　
　１．３８（ｄ、３Ｈ）；　　１．８３〜２．００（＋
ｎ、２Ｈ）；　２．７０（ｍ、ＬＨ）；　２．７８−３
．１３（ｍ、８Ｈ）；３．４７（ｍ、ＩＨ）；　３．６
８（ｍ、ＩＨ）；　４−１０（ｑ、ＩＨ）；　５．５５
（ｄ、ＩＨ）；　５．８７（ｄ、ＩＨ）；　７．１２−
７．３２（ｍ、ｌ０Ｈ）。

実施例　３０Ｄｎｍａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−ＣＯＨ）−Ｇｌｙ−ＣＲ）
−５０２−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２
ｓ）　：　０．７３〜１．７０（ｍ、２２Ｈ）−それの
１．３５（ｄ、６Ｈ）；　１．７６−１．９５（ｍ、２
Ｈ）；　２．０３（ｍ、１８）；２．７０（ｍ、ｌＨ）
；　２．８２〜２．９２（ｍ、２Ｈ）；３．０３〜３．
０８（ｍ。

２Ｈ）；　３．３２〜３．４７（ｍ、４Ｈ）；　３．５
８〜３．６８（ｍ、２Ｈ）；３．９７（ｑ、ＩＨ）；　
４．３９（ｄｄ、ＩＨ）；　４．６３（ｄｄ、ＩＨ）；
　５．０２（ｍ、ｌＨ）；　５．１１（ｄ、ＩＨ）；　
５．６８（ｄ、ＬＨ）；　７．３０−７．５３（ｍ、８
Ｈ）；　７．６８〜７．９４（ｍ、６Ｈ）。

実施例　３１Ｄｂａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ｖａｔ−（Ｒ）−
Ｓｏｗ−ＣＨ（ＣＪ）ｘ実施例　３２Ｄｎｍａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ｖａｔ−（Ｒ）
−３Ｏ２−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ実施例　３３Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−
Ｓｏ−ＣＨ（ＣＨｓ）２実施例　３４Ｄｂａ−Ａｇ　Ｉ　−Ｃｈａ−（ＯＨ）　−Ａ　ｌａ−
（Ｒ）　−５−ＣＨ（ＣＨｓ　）　ｚ実施例　３５Ｄｂｃ−Ｃｙａ−Ｃｈａ−［０８）−Ａｌａ−（Ｒ）−
５ｏ２−ＣＨ（ＣＨｘ）２実施例　３６Ｂｐｍａ−Ｃｐｒａ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ
）−Ｓｏｗ−ＣＨ（ＣＨｓ）ｘ本（二つのエピマーから
なる化合物） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）　＋　　０．２１−−０−
１５（ｍ、２Ｘ　ＩＨ）　；０．１１〜Ｏ０−０２（，
２ＸＩＨ）；０．０９−０．１８（ｍ、２ＸＩＨ）　；
　０．２４〜０．２９（ｍ、２Ｘ　２Ｈ）　；　０．８
０〜１．７５（ｍ、２ｘ２７Ｈ）−それの１．１４　（
二つの重なり合ったｄ、２×３Ｈ）　；　１．３９（四
つの重なり合ったｄ、２ｘ　６Ｈ）　；　２．２０（ｍ
、ｌＨ）　；　２．２６（ｍ、ｌＨ）　；２．７０〜２
．８８（ｍ、２Ｘ４Ｈ）　；２．９０〜３．１２（ｍ、
２Ｘ４Ｈ）　；　３３−４２（、ＩＨ）　；　３．５３
（ｍ。

ＩＨ）　；　３．６０〜３．６７（ｍ、２Ｘ　ＩＨ）　
；　４．２６−４．３５（ｍ、２ＸＩＨ）　；　５．７
２（ｄ、ｌＨ）　；　５．８５（ｄ、ｌＨ）　；　６．
１７（ｄ、ＩＨ）　；６．２２（ｄ、ＩＨ）　；　７．
０９〜７．３３（ｍ、２Ｘ　７Ｈ）　；　８．４２（ブ
ロードｓ、２Ｘ　ＩＨ）　；　８．５１（ブロードｓ、
２Ｘ　ＩＨ）。

実施例　３７Ｄｎｍｓ−１ｐｓ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−Ｓｏｗ−ＣＩ（ＣＨｓ）ｚ’　Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤＣ
α３）　：　０．７０〜１．８５（ｍ、３０Ｈ）−それ
の０．８７（ｄ、４Ｈ）　；　０．９９（ｄ、３Ｈ）　
；　１．１３（ｄ、３）り　；　１．３０（ｄｄ、６Ｈ
）　；　２．３１（ｍ、　ＬＨ）　；　２．４８（ｄｄ
、　ＬＨ）　；　２．７１（ｑ。

ＩＨ）　；　２．９１〜３．ｌｌ（ｍ、４Ｂ）　；　３
．２３−３．３７（ｍ、３Ｈ）　；３．３８〜３．４６
（ｍ、２Ｈ）；　３．５０（ｍ、ｌＨ）；　３．５８〜
３．７１（ｍ、２Ｈ）；　４．１３（ｍ、ＩＨ）　；５
．６５（ｄ、ＬＨ）；５．９６（ｄ、ＩＨ）；７．２９
〜７．５２（ｍ、８Ｈ）；　７．６７（ｄ、ＩＨ）；　
７．７０（ｄ、ＩＨ）；７．７５（ｄ、１８）；　７．
８０（ｄ、ＩＨ）；　７．８７（ｍ、１１）；　７．９
３（ｍ、ｌＨ）。

実施例　３８Ｂｎｍａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−Ｓｏ２−ＣＨ（ＣＨ３）ｚ本実施例　３９Ｂｃｍａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）　−Ａ　ｌａ−（
Ｒ）−５ｏ！−ＣＨ（ＣＨ３）　＊実施例　４０Ｄｐｐ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）　−Ａ　ｌａ−（Ｒ
）　−Ｓｏ　！−ＣＨ（ＣＨｓ　）　！実施例　４１Ｄｂａ−Ｆａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−Ｓｏｘ−ｅＨ（ＣＨｓ）ｘ本実施例　４２Ｄｂａ−Ｃｐｒａ−Ｃｈａ−［ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−Ｓｏｗ−ＣＨ（ＣＨｓ）＊’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（１
３）　：　−０−２２（ｓ、ｌＨ）　；　　０．０９（
ｍ。

ＩＨ）　；　０．０８（ｍ、　ＩＨ）　；　００−２１
（、ＩＨ）　；　００−２３（、ＩＨ）　；０．８〜１
．３（ｍ、２６Ｈ）−それの１．１４（ｄ、３Ｈ）　；
　１．３９（ｔ。

６Ｈ）；　２．２０（ｍ、ＩＨ）；　２．７−３．１（
ｍ、８Ｈ）；　３．４０（ｍ。

ＩＨ）；　３．５０（ｂｓ、ＬＨ）；　３．８８（ｂｄ
、　ｌＨ）；　４．２９（ｂｑ。

ＩＨ）；　５．６８（ｂｄ、ＩＨ）；　５．９８（ｂｄ
、ＩＨ）；　７．１〜７．４（ｍ。

１０Ｈ）。

実施例　４３Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）　−Ａ　１　ａ−（
Ｒ）　−５−ＣＨ（Ｃｌ　ｓ　）　ｚ実施例　４４Ｂｐｍａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−３Ｏ２−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ本実施例　４５Ｄｔｍａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ
ｓ）　：　０−５〜１．９（ｍ、３０１）　；−それの
０．７９（ｔ、３Ｈ）　；　１．１７（ｄ、３Ｈ）　；
　１．３８　（二つの重なり合ったｄ、６Ｈ）　；　２
．３５（ｍ、ＩＨ）　；　２．８（ｍ、２Ｈ）　；　２
．９５〜３．３（ｍ、６Ｈ）　；　３．５５〜３．９５
（ｍ、３Ｈ）　；　４．３（ｍ、　ＩＨ）　；６．０ｇ
（ｄｄ、２Ｈ）　；　６．７９〜７．１７（ｍ、６Ｈ）
−それの６．８２（ｄ、　ＩＨ）　；　６．８４〜６．
９５（ｍ、３Ｈ）　；　７．１０〜７．１６　（ｔ。

２Ｈ）。

実施例　４６Ｄｂａ−Ａｌａ−Ｃｈａ−ＣＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ：］
−５Ｏｘ−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ実施例　４７Ｄｎｍａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（Ｏｆ（）−Ａｌａ−ＣＲ
）−３ｏｗ−ＣＨ（ＣＨｘ）ｚ本　ジアステレオマーの
混合物製剤例について以下に示す。

実施例　４８注射用溶液溶液は下記成分から調製される。

レニン阻害剤　　　　　　　　　　　　　　１ｇエタノ
ール（９９，５％）　　　　　　　　　　　１００ｍα
ポリエチレングリコール４００　　　　　　４００ｍ（
１注射用蒸留水　　　　　　　　　全量がｌｏｏｏｍｄ
になるまでの１活性成分をユタノール／ポリエチレング
リコール混合物中に溶解する。水を加えて目標の容量に
し、次にその溶液を滅菌性０．２μｍフィルターに通し
てか遇しそして無菌で滅菌アンプル（５ＩＩ＋Ｑ）中に
充填、する。

実施例　４９注射用溶液溶液は下記成分から調製される。

レニン阻害剤　　　　　　　　　　　　　　１ｇ塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　　９ｇメチルｐ−ヒ
ドロキシベンゾエート　　　　０．５９プロピルｐ−ヒ
ドロキンベンゾニーｈ　　　　Ｏ，２ｇ注射用蒸留水　
　　　　　　　　全量が１０００ｍ＋２になるまでの１
活性成分、塩化ナトリウムおよび保存剤を十分量の水中
に溶解し、次にその容量を１００１００Ｏに調整する。

この溶液を滅菌性０．２μｍフィルターに通してか遇し
そして無菌状態で滅菌アンプル（５ｍＱ）中に充填する
。

実施例　５０点鼻用溶液溶液は下記成分から調製される。

レニン阻害剤　　　　　　　　　　　　　　１０ｇグリ
セロール　　　　　　　　　　　　２００ｇメチルｐ−
ヒドロキシベンゾエート　　　　１ｇプロピルｐ−ヒド
ロキシベンゾエート０．２ｇ注射用蒸留水　　　　　　
　　　全量が１０００ｍ１２になるまでの１活性成分お
よび保存剤をグリセロールおよび十分量の水中に溶解す
る。次にこの容量を１０１００Ｏに調整しそしてその溶
液を滅菌ポリエチレン容器中に充填する。

実施例　５１経口用錠剤錠剤１０００個は下記成分から調製される。

レニン阻害剤　　　　　　　　　　　　１ｈラクトース
　　　　　　　　　　　　１００ｇポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　２０９アビセル　　　　　　　　　
　　　　　　２０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　
　　２ｇ活性成分およびラクトースをポリビニルピロリ
ドンの水溶液と混合する。この混合物を乾燥し次に粉砕
して顆粒を得る。次いでアビセル次にステアリン酸マグ
ネシウムを混合する。この混合物を錠剤機中で圧縮して
各々がｌｏｍｇの活性成分を含有する錠剤１０００個を
得る。

実施例　５２経口用ゼラチンカプセル下記成分：レニン阻害剤　　　　　　　　　　　　１０ｒｎｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　２Ｔｎｇラクトース
　　　　　　　　　　　　１８８ｍ９の混合物をゼラチ
ンカプセルに充填する。

生物学的データレニン阻害剤としての本発明化合物の効力は、ヒトレニ
ン／アンジオテンシノーゲン反応を使用してインビトロ
で測定された。該検定はＩ　ｋｅｄａ氏等（Ｊ、　Ｃｌ
１ｎ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ　Ｍｅｔａｂ、　５４゜
４２３　（１９８２））の方法に基づいており、ヒト血
漿貯留中のレニンによってアンジオテンシノーゲンから
放出されるアンジオテンシンＩの量の放射線免疫測定に
よっている。

本発明化合物を０．１Ｍ酢酸（１０マイクロリツトル）
中に溶解し、次にＥＤＴＡＢよび０．６Ｍクエン酸塩緩
衝剤（２０マイクロリツトル）を含有するヒト血漿（２
００マイクロリツトル）に加えた。３７°Ｃで６０分間
インキュベートした後に、０．５ｍｇ／ｍｆｆのペプス
タチンＡを含有するＩ：６１−標識アンジオテンシンＩ
を加えた。抗体被覆の球を加え、得られた混合物を室温
で３時間インキュベートした。次に蒸留水２ｒａＱを加
え、その後液体をアスピレータで除去した。次にガンマ
シンチレーション手法を用いて６球の放射能を測定した
。

こうして得られた各化合物の効力（第１表参照）は、少
なくとも４ｍの実験の平均として与えられておりモして
ｐ＋ｃｓ。、すなわち５０％阻害を生起させるに必要と
されるモル濃度の負の対数、として示されている。

第　　１　　表Ｄｂａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−
５０２−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚＤｎ＋ｎａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ
−（ＯＨ）−Ａｌａ（Ｒ）−Ｓｏ２−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ
Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−ＣＲ）−
５ｏ２−ＣＨ。

Ｄｎｍａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−５ｏ２−ＣＨ２Ｃｌ（ＣＨｘ）ｚＤｂａ−Ａｇｌ−Ｃ
ｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−Ｓｏ、−シクロヘキ
シルＤｈａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ
）−５Ｏ，−フェニルＤｎｍａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（Ｏ
Ｈ）−Ａｌａ−（：Ｒ）−５Ｏｚ−ＣＨｔ−７エニルＤ
ｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａ　ｌａ−（Ｒ）−
３ｏ　２−ＣＨ２−シクロヘキシルＤｂａ−Ｈ１ｓ−Ｃ
ｈａ−（ＯＨ）−Ａ　Ｉａ−［Ｒ）−３ｏ、−ＣＨ（Ｃ
Ｈｓ　）２　　　　　６．７Ｄｈａ（４−ＯＨ）−Ａｐ
ｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−ＣＲ）−Ｓｏｚ−ＣＨ
（ＣＨｓ）を本　　　８．０フェニル５．９Ｄｈａ（４，４’−ＮＯｘ）−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（ＯＨ
）−Ａｌａ−（Ｒ）−３Ｏ＊−シクロヘキシル６．７Ｄｂａ（４，４’−Ｃの−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−
Ａｌａ−（Ｒ）−Ｓ０２−シクロヘキシルＤｔｍａ−Ｃｐｇ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−Ｓｏ、−ＣＩ（ＣＨｓ）ｚＤｂａ−Ｃｐｇ−Ｃｈａ−
（ＯＨ）−Ａ　ｌａ−（Ｒ）−５ｏｔ　−ＣＨ（ＣＨｓ
　）　２Ｄｐａ−Ａｇ　１−Ｃｈａ−Ｃ０Ｈ）−Ａ　１
ａ−（Ｒ）−Ｓｏ、−ＣＨ（ＣＨ、）ｘＤｐｅａ−Ａｐ
ｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａ　ｌａ−（Ｒ）−３ｏ、−Ｃ
Ｈ（ＣＨｓ　）ｔＢｎｍａ−Ｖａｔ−Ｃｈａ−（ＯＨ）
−Ａｌａ−（Ｒ）−５ｏ２−ＣＩ（ＣＨｓ）ｚ本Ｄｂａ
−Ｔａｌ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−Ｓｏｗ
−ＣＢ（ＣＨｓ）＊Ｄｃｍａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ
）−Ａ　ｌａ−（Ｒ）−ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨｓ　）！Ｄ
ｎ＋ｎａ−Ｐｈｇ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）
−３ｏｗ−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚＤｂａ−Ａｐｅ−Ｌｅｕ−
（ＯＨ）−Ａ　ｌａ−〔Ｒ）−５Ｏｘ　−ＣＨ（ＣＨｓ
　）ｚＤｎｍａ−Ａｇｌ−Ｌｅｕ−ＣＯＨ）−Ａｌａ−
（Ｒ）−５ｏ！−ＣＩ（ＣＢ３）ｚＤｂａ−Ａｐｅ−Ｃ
ｈａ−（ＯＨ）−Ｇｌｙ−ＣＲ）−５ｏｗ−ＣＨ（ＣＨ
ｓ）２Ｄｎｍａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ｇｌｙ−
（Ｒ）−５ｏ、−ＣＩ（ＣＨ，）２Ｄｈａ−Ａｇｌ−Ｃ
ｈａ（ＯＨ）−Ｖａｔ−（Ｒ）−３ｏｗ−ＣＨ（ＣＨｎ
）ｚＤｎｍａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ｖａｌ−（
Ｒ）−５ｏｗ−ＣＨ（ＣＨｓ）＊実施例（３３）　　　Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａ
ｌａ−（Ｒ）−３ｏ２−ＣＩ（ＣＨｓ）ｚ（３４）　　
　Ｄｈａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−（：０Ｈ）−Ａｌａ（Ｒ）
−５−ＣＨ（ＣＨｓ）２（３５）　　　Ｄｂａ−Ｃｙａ
−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−５ｏ２−ＣＨ（
ＣＨｘ）２（３６）　　　Ｂｐｍａ−Ｃｐｒｅ−Ｃｈａ
−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−３ｏ２−ＣＨ（ＣＨｓ）
２本（３７）　　　Ｄｎｍａ−１ｐｓ−Ｃｈａ−（Ｏ）
ｌ）−Ａｌａ−（Ｒ）−５ｏ、−ＣＨ（ＣＨｘ）ｚ（３
８）　　　Ｂｎｎ＋ａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−〔０Ｈ）−Ａ
ｌａ（Ｒ）−５Ｏｚ−Ｃ１（（ＣＨｓ）ｚ　”（３９）
　　　Ｂｃｍａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−
ＣＲ）−５ｏ２−ＣＨ（ＣＨｘ）ｚ（４０）　　　Ｄｐ
ｐ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−５ｏ
ｗ−ＣＨ（ＣＬ）ｚ（４１）　　　Ｄｂａ−Ｆａｐｅ−
Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−ＣＲ）−３ｏ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈｓ）＊本（４２）　　　Ｄｂａ−Ｃｐｒａ−Ｃｈａ（
ＯＨ）−Ａｌａ（Ｒ）−３ｏ２−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ（４
３）　　　Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ
−（Ｒ）−Ｓ−ＣＨ（ＣＨｌ）２（４４）　　　Ｂｐｍ
ａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−５Ｑ、
−ＣＨ（ＣＨｓ）を本（４５）　　　Ｄｔｍａ−Ａｐｅ
−Ｃｈａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−３Ｃｈ−ＣＨ（
ＣＨｓ）＊本（４６）　　　Ｄｂａ−Ａ　１ａ−Ｃｈａ
−ｆ：０Ｈ）−Ａ　Ｉａ−［Ｒ）−５ｏ　２−ＣＨ（Ｃ
Ｈｓ　）　２（４７）　　　Ｄｎ＋ｎａ−Ａｇｌ−Ｃｈ
ａ−（ＯＨ）−Ａｌａ−（Ｒ）−５ｏ２−ＣＨ（ＣＨｓ
）ｚ本ジアステレオマー混合物８．３８．３５．９８．５

Claims

【特許請求の範囲】１）下記の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔ここでＡ＝▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾１＝Ｈ；低級アルキル（炭素数１〜３）Ｒ＾２＝直
鎖または分岐した低級アルキルまたはアルケニル（炭素
数１〜６）であつて、場合により低級アルコキシ、シア
ノ、フルオロ低級チオアルキルで置換されているもの；
シクロアルキル（炭素数３〜７）；アリール（炭素数６
〜１０）；シクロアルキルアルキル（炭素数４〜９）；
アリールアルキル（炭素数７〜１１）Ｒ＾３＝直鎖または分岐した低級アルキル（炭素数３〜
６）；シクロアルキルアルキル（炭素数４〜１１）；ア
リールアルキル（炭素数７〜１１）Ｒ＾４＝Ｈ；直鎖または分岐した低級アルキル（炭素数
１〜５）Ｒ＾５＝直鎖または分岐した低級アルキル（炭素数１〜
５）；シクロアルキル（炭素数３〜７）；アリール（炭
素数６〜１０）；アリールアルキル（炭素数７〜１１）
；シクロアルキルアルキル（炭素数４〜８）ｑ＝０〜２ｏ＝０〜２ｐ＝０〜２ｎ＝０〜２Ｘ＝ＣＨ；ＮＺ＝Ｏ；ＣＨ（Ｒ＾８）；存在せずＷ＝Ｏ；ＣＨ（Ｒ＾８）；存在せずＲ＾６＝直鎖または分岐した低級アルキル（炭素数１〜
６）；シクロアルキル（炭素数３〜７）；アリール（炭
素数６〜１０）、またはハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ）、低
級アルコキシ（炭素数１〜３、例、メトキシ）、ニトロ
、ヒドロキシ、低級アルキル（炭素数１〜３、例、メチ
ル）、シアノから選択された１〜３個の置換基により置
換されたそのアリールＲ＾７＝Ｒ＾６に定義の通りＲ＾８＝低級アルキル（炭素数１〜３）；ただし上記記載のうちＡ＝Ｄｂａ（即ちｐ＝０、Ｘ＝Ｃ
Ｈ、ｎ＝ｏ＝１、Ｚ＝Ｗ＝存在せず、Ｒ＾６＝Ｒ＾７＝
フェニル）、Ｒ＾１＝Ｈ、Ｒ＾２＝プロピル、Ｒ＾５＝
シクロヘキシルメチル、Ｒ＾４＝メチル、ｑ＝２および
Ｒ＾５＝−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２である式 I の化合物
は除外する〕の化合物およびその生理学に許容される塩および光学異
性体。２）化合物Ｄｂａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ａｌａ
−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２。５）化合物Ｄｎｍａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ａｌ
ａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２。４）化合物Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ａｌａ
−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ＿３。５）化合物Ｄｂａ−Ａ
ｇｌ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ａｌａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−
シクロヘキシル。６）化合物Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ａｌａ
−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−フェニル。７）化合物Ｄｎｍａ−
Ａｇｌ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ａｌａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２
−ＣＨ＿２−フェニル。８）化合物Ｄｂａ（２，６，２′，３′−Ｃｌ）−Ａｐ
ｅ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ａｌａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−シ
クロヘキシル。９）化合物Ｄｂａ（４，４′−ＯＨ）−Ａｐｅ−Ｃｈａ
−〔ＯＨ〕−Ａｌａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿
３）＿２。１０）化合物Ｄｂａ（４−ＯＨ）−Ａｐｅ−Ｃｈａ−〔
ＯＨ〕−Ａｌａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）
＿２。１１）化合物Ｄｂａ（４，４′−Ｃｌ）−Ａｐｅ−Ｃｈ
ａ−〔ＯＨ〕−Ａｌａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−シクロヘキ
シル。１２）化合物Ｄｔｍａ−Ｃｐｇ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ａ
ｌａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２。１３）化合物Ｄｂａ−Ｃｐｇ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ａｌ
ａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２。１４）化合物Ｂｎｍａ−Ｖａｌ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ａ
ｌａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２。１５）化合物Ｄｎｍａ−Ｐｈｇ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ａ
ｌａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２。１６）化合物Ｄｎｍａ−Ａｇｌ−Ｌｅｕ−〔ＯＨ〕−Ａ
ｌａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２。１７）化合物Ｄｂａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ｇｌ
ｙ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２。１８）化合物Ｄｎｍａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ｇ
ｌｙ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ３）２。１９）化合物Ｄｂａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ｖａ
ｌ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２。２０）化合物Ｄｎｍａ−Ａｐｅ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ｖ
ａｌ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２。２１）化合物Ｂｐｍａ−Ｃｐｒａ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−
Ａｌａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２。２２）化合物Ｄｂａ−Ｃｐｒａ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ａ
ｌａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２。２３）化合物Ｂｐｍａ−Ａｇｌ−Ｃｈａ−〔ＯＨ〕−Ａ
ｌａ−〔Ｒ〕−ＳＯ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２。２４）次の式（ただしｑ、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
は請求項１〜２３のいずれかに定義した通り） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるイソステレを標準的ペプチド合成法により
適切なアミノ酸と結合させ、得られた反応物がジアステ
レオマーの混合物である場合、標準的なクロマトグラフ
ィーまたは再結晶法により分離し、所望により生理学的
に許容し得る塩を形成させ、および／または光学異性体
を単離させる、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合
物の製造方法。２５）レニン阻害剤として使用するための請求項１〜２
３のいずれかに記載の化合物。２６）高血圧、うつ血性心麻痺、および他の心血管疾患
の治療剤として使用するための請求項１〜２３のいずれ
かに記載の化合物。２７）請求項１〜２３に記載の化合物のいずれかの治療
的に有効な量およびさらに製薬担体を含有する、高血圧
、うつ血性心麻痺およびその他の心血管疾患用の治療製
剤。２８）ヒトおよび動物のレニンを阻害する製剤を製造す
るための活性成分としての請求項１〜２３のいずれかに
記載の化合物の使用。２９）高血圧、うつ血性心麻痺およびその他の心血管疾
患の治療製剤を製造するための活性成分としての請求項
１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。３０）高血圧、うつ血性心麻痺およびその他の心血管疾
患の治療を必要とする宿主に請求項１〜２３のいずれか
に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することから
なる上記各疾患の治療法。３１）請求項１〜３０のいずれかに記載されそして実質
的に記載されている化合物、製法、製剤、使用および治
療法。