DD284027A5 - Verfahren zur herstellung von renininhibitoren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Renininhibitoren, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesze Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I oder physiologisch vertraegliche Salze einschlieszlich der optischen Isomeren derselben hergestellt. Formel I{Verfahren; Herstellung; Renininhibitoren; Humanmedizin; Veterinaermedizin; therapeutische Zwecke; Praeparate}
Description
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen körnen für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten verarbeitet werden, die als Renininhibitoren wirken.
Renin ist ein natürliches protealytisches Enzym, das von der Niere in das Blut abgegeben wird. Seine einzige Funktion ist die, zirkulierendes Angiotensinogen in Anglotensin I zu spalten, welches ein Decapeptid der folgenden Struktur ist:
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Dieses wiederum wird durch Angiotensin umwandelndes Enzym (ACE) gespalten, was zur Bildung des Octapeptids Angiotensin Il führt:
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Dieses Peptid ist eines der stärksten bekannten blutdruckerhöhenden Mittel. Seine diesbezügliche biologische Aktivität beruht teilweise auf einer gefäßregulierenden Wirkung und teilweise auf einer durch Aldosteron vermittelten antidiuretischen und antisaliuretischen Wirkung.
Bemühungen, hohen Blutdruck mit Hilfe des Reninangiotensin-Systems zu steuern, richteten sich bis in jüngste Zeit hauptsächlich auf die Hemmung von ACE. Obwohl sich dieses Prinzip als klinisch brauchbar erwies, wurde die Nichtspezif ität von ACE als ein Grund für verschiedene Nebenwirkungen verantwortlich gemacht. Da Renin äußerst spezifisch für Angiotensinogen ist, könnten sich Inhibitoren für dieses Enzym als vorteilhaft bei der Bekämpfung verschiedener Formen von Hypertension erweisen. ,
Die frühesten Bemühungen zur Herstellung von Renininhibitoren richteten sich hauptsächlich auf einfache Substratanainge. Durch Veränderungen in der Aminosäuresequenz hatten Haber et al. Erfolge bei der Erhöhung ihrer Wirksamkeit. Weitere Wirksamkeit wurde erreicht, indem die leicht spaltbare Dipeptideinheit in den Inhibitoren durch eine nichtspaltbare Einheit, wie Statin (Boger et al., Nature, 303,81, (1983]) oder verschiedene Isostere (Szelke et al., Nature, 299,555 [1982]) ersetzt wurden. Verbindungen dieses Typs erwiesen sich als sehr wirksam, hatten aber kurze Wirkungsdauer. Dies wurde proteolytischer Instabilität der Peptide zugoschrieben, und so wurden viel der jüngsten Arbeiten auf diesem Gebiet darauf gerichtet, kleinere Inibitoren mit verminderter Anzahl potentiell spaltbarer Peptidbindungen zu machen. Als einige Publikationen auf diesem Gebiet aus jüngster Zeit sei auf folgende hingewiesen: Matsuda et al., Chem. Lett. 1041 (1985), Plattner et al., 19ith ASC-mesting, New York (1986), Hanson et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 132,155 (1985) und Toda et al., Eur. J. Pharm., 129,393 (1986). Jüngste Patentanmeldungen bezüglich kürzerer Inhibitoren sind beispielsweise die EP-A-186977 (Sankyo Jie EP-A-190 891 (Kissei), die EP-A-172 346 (Abbott), die EP-A-189 203 (Abbott), die EP-A-172 347 (Abbott) und die EP-A-181110 (Kissei).
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer kurzer Renininhibitoren.
Darlegung des W«*ens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung kurzer Renininhibitoren, die erhöhte Wirksamkeit bei der Behandlung von Hypertension, Herzversagen und anderer Herzgefäßerkrankungen haben.
Die folgenden Definitionen werden in der Beschreibung und im Erfindungsanspruch verwendet, wenn nichts anderes ausdrücklich angegeben ist.
1. Die Bezeichnung «Aminosäure" schließt Aminosäuren natürlichen und unnatürlichen Ursprungs ein.
2. Alle Aminosäuren können entweder L- oder D-Konfiguration haben, doch haben sie vorzugsweise L-Konfiguration, wenn nichts anderes angegeben ist.
3. Alle asymmetrischen Zentren können entweder R- oder S-Konfiguration haben, wenn nichts anderes ausdrücklich angegeben ist.
4. Bezugnahme auf Carbonsäuren und Aminosäuren sollte als die entsprechenden Acyl rest e gelesen werden, es sei denn, daß aus dem Kontext ersichtlich ist, daß die freie Säure eingeschlossen ist.
5. Der Ausdruck „Aryl" bedeutet einen carbozyklischen oder heterozyklischen aromatischen Ring und schließt Phenyl, Thionyl, Pyridyl und Naphthyl ein. Die Anzahl der für Aryl angegebenen Kohlenstoffatome schließt Ringheteroatome ein, wenn solche vorkommen.
In der Beschreibung und im Erfindungsanspruch werden folgende Abkürzungen verwendet:
| Dba | = Dibenzylessigsäure |
| AgI | = Allyglycin |
| Cha | = Cyclohexylalanin |
| AIa | = Alanin |
| Ape | = 2-Aminopentansäure(=Nva) |
| Dnma | = Di-(i-naphthylmethyl)-essigsäure |
| His | = Histidin |
| Dtma | = Di-(2-thienylmethyl)-essigsäure |
| Cpg | = Cyclopentylglycin |
| Cpra | = Cyclopropylalanin |
| Bnma | = Benzyl-(1-naphthylTiethyl)-essigsäure |
| Cya | = Cyanoalanin |
| Dpa | = Diphenylessigsäure |
| Dpp | = 3,3-Diphenylpropansäure |
Dba(2,3,2',3'-CIDba(2,3,2',3'-Me)Dba(4,4'-OH)Dba(4-OH)Dba(4,4'-OMe)Dba(4,4'-NOj)
2-Thienylalanin
Valin
5,5,5-Trifluor-2-aminopentansäure
Leucin
CH(OH)-CH2
CH2
tert.-Butoxycarbonyl '
R7-W-(CH2)O
'X-(CH2J-C(O)-
geradkettiges oder verzweigtkettiges niedermolekulares Alkyl oder Alkenyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), gegebenenfallsmit niedermolekularem Alkoxy, Cyano, Fluor der niedermolekularem Thioalkyl substituiert, Cycloalkyl (3 bis7 Kohlenstoffatome), Aryl (6 bis 10 Kohlenstoffatome), Cycloalkylalkyl (4 bis 9 Kohlenstoffatome) oder Arylalkyl (7 bis11 Kohlenstoffatomegeradkettiges oder verzweigtkettiges niedermolekulares Alkyl (3 bis 6 Kohlenstoffatome), Cycloalkylalkyl (4 bis11 Kohlenstoffatome) oder Arylalkyl (7 bis 11 Kohlenstoffatome)
geradkettiges oder verzweigtkettiges niedermolekulares Alkyl (1 bis δ Kohlenstoffatome), Cycloalkyl (3 bis
7 Kohlenstoffatome), Aryl (6 bis 10 Kohlenstoffatome), Arylalkyl (7 bis 11 Kohlenstoffatome) oder Cycloalkylalkyl (4 bis
8 Kohlenstoffatome)
X = CH,N
7 Kohlenstoffatome), Aryl (6 bis 10 Kohlenstoffatome) entweder als solche oder durch 1 bis 3 Substituenten substituiert, die unter Halogen (z. B. F, Cl), niedermolekularem Alkoxy (1 bis 3 Kohlenstoffatome, z. B. Methoxy), Nitro, Hydroxy, niedermolekularem Alkyl (1 bis 3 Kchleistoffatome, z. B. Methyl) und Cyano ausgewählt sind
Diese Verbindungen zeigen Renininhibitorwirkung. Ausgeschlossen vom Schutz sind die Verbindungen, die in der internationalen Patentanmeldung PCT/SE 87/00633, veröffentlicht unter der Nummer WO 88/05049, beschrieben sind, und speziell die Verbindung der Formel
Oba - Nva · NH
d. h. mit Ausschluß der Verbindung der obigen Formel I, worin A = Dba (d. h. ρ = O, X = CH, η = ο = I, Z = W = nichtvorhanden, Re = R7 = Phenyl), R1 = H, R2 = Propyl, R3 = Cyclohexylmethyl, R4 = Methyl, q = 2 und R6 = -CH(CH3I2.
einschließlich optischer Isomerer.
oder mehrere Herzgefäßmittel aus der Gruppe der Diuretika, wje Amilorid, Bumetanid, Chlortalidon, Furosernid,
der a-adrenergischen Blocker, wie Parzosin,der ß-adrenerrjischen Blocker, wie Atenolol, Betaxolol, Metoprolol, Pindolol, Propanolol und Timolol,der α- und ^ c-dranergischen Blocker, wie Labetalol,der CNS-Mittel, wie Clonidin und Methyldopa,der gefäßerweiternden Mittel, wie Hydralazin, Isosorbiddinitrat, Isosorhidmononitrat und Nitroglycerin,der ACE-Inhibitoren, wie Captopril, Enalapril, Lisinopril und Ramipril, undder Ca-Antagonisten, wie Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nifedipin, Nitrendipin und Verapamil, umfassen.
S(O)q - R*
erfolgt im wesentlichen dadurch, daß man zunächst den nachfolgend als das Isostere bezeichneten Teil der allgemeinen Formel
OH
S(OIq -
bereitstellt, anschließend eineoderzwei Kupplungsreaktionen durchführt und gegebenenfalls nach oder zwischen diesen einigeweitere Manipulationen am Isosterteil durchführt und so zu Strukturen der Formel I kommt.
Formel
OH
S(OIq - R
worin R3, R4, R6 und q wie oben in Verbindung mit Formel I definiert sind, nach Standard-Peptidsynthesemethoden mit geeigneten Aminosäuren gekoppelt wird und in jenen Fällen, wo die Reaktionen zu einem Diastereomerengemisch führen, diese Diastereomeren gegebenenfalls durch Standard-Chromatographie- oder Umkristallisationsmethoden getrennt werden und gegebenenfalls ein optisches Isomeres isoliert wird
Vorzugsweise wird das Isostere an der N-Endgruppe mit einem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel
worin R1, R2 und A wie in Verbindung mit Formel I oben definiert sind und T eine üblicherweise in Peptidsynthesen verwendete aktivierende Gruppe ist und vorzugsweise unter-C(O)R10 oder-C(O)OR10 ausgewählt ist, worin Rt0 eine geradkettige oder verzweigtkettige niedermolekulare Alkylgruppe, N-Benzotriazolylgruppe, N-Succinimidylgruppe, Nitrophenylgruppe oder Azidogruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Ethylacetat, Toluol, Dimethoxyethan, DMF oder THF, bei einer Temperatur von -50 bis 10CC unter Bildung einer Verbindung der Formel I entweder direkt oder nach Entfernung einer Schutzgruppe umgesetzt oder mit einem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 wie in Verbindung mit der Formel I definiert sind, R8 eine Schutzgruppe ist und T wie oben definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Ethylacetat, Toluol, Dimethoxyethan, DMF oder THF bei einer Temperatur von -50 bis 1000C umgesetzt, worauf die Schutzgruppe R8 entfernt und eine Gruppe A-T, worin A wie für die Formel I definiert ist und T die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Ethylacetat, Toluol, Dimethoxyethan, DMF oder THF, bei einer Temperatur von -50 bis 1000C unter Bildung einer Verbindung der Formel I entweder direkt oder nach Entfernung einer Schutzgruppe eingeführt wird.
I. Synthese von Isosteren Die Reste
OH
S(OIq - R
die nachfolgend als die Isosteren bezeichnet werden, werden nach den folgenden Verfahren hergestellt:
Stufe 1 Methode A
R9NH
CHO + Mt
R3
• 2
worin ein metallorganisches Reagenz 2 einen Aminoaldehyd 1 in einer geschützten Form unter Bildung der Verbindung 3 (Z = oder S) angreift.
Methode B Y
R3
OHC
ZR
,10
HOOC
H R4
RlO
OH
ZR
10
3a
worin ein geeignetes Carbonsäurederivat 4 und ein aiiphatischer Aldehyd 5 in einer Aldolreaktion reagieren und nach einer Curtius-Umlagerung der freigesetzten Carbonsäure ein Oxazolidinon 6 ergeben, das durch alkalische Hydrolyse gespalten werden kann, um den erwünschten Aminoalkohol 3 a (Z = O, S) zu ergeben.
Stufe 2
Umwandlung von Z= O in Z = S und von Z = S in Z = SO oder SO2. Der Sauerstoff wird als ein Ether oder Ester eingeführt. In irgendeiner Stufe in der Synthese ergibt eine Spaltung der Ether bzw. eine Reduktion der Ester den Alkohol 7.
D - CH2-OR
D - CO2R
DCH2- OH
Der Sauerstoff in 7 wird durch Schwefel ausgetauscht, indem zunächst der primäre Alkohol in eine austretende Gruppe überführt wird, so daß 8 gebildet wird. Der Schwefel wird dann durch Behandlung von 8 mit einem Thiolat eingeführt. Der resultierende Thioether 9 kann zu Sulfoxid 10 oder Sulfon 11 vor oder nach der Kopplung der Säuren oxidiert werden.
D-CH2-L
D - CH2- SR
D - CH2- SO 10
D - CH2- SO2R 11*
werden.
OH R4
R 3
R10
NaH
8a
Nach den erforderlichen Umwandlungen kann der Oxazolidinonring dann gespalten werden, um den freien Aminoalkohol 12 zu ergeben.
OH R4
R9- N
0 - T +12
R9- N
OH
S(O)n- R
1. Schutzgruppen-
entfernung v
2. A-T '
S(O)n- R
10
oder in einer Stufe
A - N
,1
0 - T
+ 12
SiO)n- R
In jenen Fällen, in denen die Umsetzung zu einem Gemisch von Diastereomeren führen, können diese durch Standard-Chromatographie- oder -Umkristallisationsmethoden getrennt v/erden.
α-Disubstituierte Säuren, die durch A definiert sind, werden durch Standardalkylierung vond Malonesterderivaten und anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung hergestolit. Im Falle, in welchem die beiden a-Substituenten verschieden sind, können die resultierenden Verbindungen als Racemate verwendet werden. Dpa ist im Handel erhältlich, Dmca bekommt man durch katalytische Hydrierung von Dba, und Dpea bekommt man durch Hydrolyse des entsprechenden aus 3-Brom-1,5-diphenylpentan hergestellten Nitrils.
Die verwendeten Aminosäuren sind entweder im Handel erhältlich oder werden nach veröffentlichten Methoden hergestellt. Die in den obigen Formeln in den Abschnitten I bis IV verwendeten Symbole haben in der obigen Definition und andernorts folgende Bedeutung:
Mt
R9R3R4 R10Y R6 V L
O oder S(O)n
einMotall
niedermolekulares Alkyi
wie oben beschriebenwie oben beschrieben
wie oben beschriebenH2 oder =0
eine austretende Gruppe
OH R
NH
-10- 284 027 mit oder ohne an den Stickstoff gebundene Aminosäureroste
A = wie oben beschrieben T = eine aktivierende Gruppe.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen nach der Erfindung enthalten. Sie kön ι für die Verwendung bei der Senkung des Blutdruckes in Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren, für, ile oder rektale Verabreichung oder in sterilen Lösungen oder Suspensionen für parenteral oder nasale Verabreichung formuliert werden. Etwa 0,001 bis 500mg einer Verbindung werden dann mit einem physiologisch verträglichen Trägermaterial, Bindemittel, Schutzmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff usw. in der Form einer Dosierungseinneit vermengt, wie von der üblichen pharmazeutischen Praxis verlangt wird. Die Wirkstoffmenge in diesen Präparaten ist derart, daß eine geeignete Dosis im angegebenen Dereich erhalten wird. Variationen und Veränderungen, die einem G aleniker auf der Hand liegen, liegen innerhalb des Erfindungsgedankens.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen als Arzneimittel für die Benandlung von Hypertension, kongestiven Herzstörungen oder anderen Herzgefäßerkrankungen. So bekommt man beispielsweise durch Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine dar Verbindungen nach der Erfindung als Wirkstoff enthält, an einen Patienten, der an Hypertension leidet, eine Blutdruckverminderung. Die Substanz wird vorzugsweise oral verabreicht, doch kann auch der parenteral, rektale und nasale Weg verwendet werden. Die Dosis liegt vorzugsweise bei 0,001 bis 500mg Wirkstoff und wird vorzugsweise ein- bis dreimal täglich verabreicht. '
Ausführungsbeispiele
Herstellung von DbB-AgI-ChS-(OH)-AIa-(R)-SO2(CH),),
Xl
a) Herstellung von
80C-NH
Das Zwischenprodukt Il wurde gemäß N. Cohen et al, J. Org. Chem., 41,3505 (1976) hergestellt, und das Zwischenprodukt III wurde gemäß J. Boger et al, J. Med. Chem. 28,1779 (1985) hergestellt.
8OC-NH
III
Zu einem gerührten Gemisch von 1,4g (0,057 Mol) pulverisiertem Magnesium in 14 ml wasserfreiem THF wurden ein Jodkristall und einige Tropfen einer Lösung von 9,9g (0,048 Mol) Il in 20ml trockenem THF zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluß gebracht, und nachdem die Umsetzung begonnen hatte, wurde der Rest der Lösung von Il mit solcher Geschwindigkeit zt gegeben, daß der Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei Rückfluß während einer weiteren Stunde gerührt, dann auf 0 his 5°C gekühlt, wo1 auf eine Lösung von 4,9g (0,019 Mol) von III in 35ml trockenem 1HF tropfenweise zugegeben wurde, während die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemiscli wurde 3h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 30ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 30 ml Wasser gegossen. 120ml Ether wurden zugegeben, und das Gemisch wurde heftig gerührt. Die wäßrige Schicht wurde mit
2 χ 40 nl Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden üb'jr Natriumsulfat getrocknet, und der Ether wurde verdarr.rft Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel chromatographiert und mit ',-»eiOlether/EthylacetaKBiDeluinrt. Ausbeute: 3,4g (46%) vor.! und 0,65g (9%) des Diastereomeren Ib
b) Herstellung von
Vl
IV
Zu einer Lösung von 1,5g (3,OmMoI) I in 15ml Dimethylformamid wurden 0,24g (1OmMo!) Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Mineralöl) zugesetzt. Das Gemisch wurde 5h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 7ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 7ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 3x 30ml Methylenchl orid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 1,1 g (91 %) IV, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe vervendet wurde, c) Herstellung von
O HN O
Eine Lösung von 1,1g IV in 6ml 4M HCI und 6ml Dioxan wurde auf einem Wasserbad von 90°C eine Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und dann auf Kieselgel mit Ethylacetat chromatographiert. Ausbeute 0,50g (56%) V. Alternativ kann IV mit zwei Äquivalenten Trimethylsilyljodid in Methylenchlorid 30min behandelt werden. Die organische Phase wird dann mit Na2S2O3(aq) und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4), um das Produkt zu ergeben, d) Herstellung von
HN Ο
V|
Eine Lösung von 0,50g (1,9mMol) V und 0,23g (2,2mMol) Triethylamin in 5ml Methylenchlorid wurde auf 0°C gekühlt. Methansulfonylchlorid, 0,24g (2,1 mMol), wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt und die Umsetzung durch TLC überwacht. Ein Anteil von 5ml Petrolether (40 bis 6O0C) wurde zugegeben, und Triethyiammoniumchlorid wurde abfiltriert. Die Lösung wurde eingedampft und ergab 0,75g (100%) Vl, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde, e) Herstellung von
VII
Zu einer Lösung von 0,75g (1,9mMol) Vl in 5ml trockenem THF wurde eine Suspension von Natriumisopropylthlolat in 5ml trockenem THF zugesetzt, die aus 0,18g (2,3 mMol) Isopropylthiol und 0,11 g (2,SmMoI) Natriumhydrid (55%igo Dispersion in Mineralöl) erzeugt worden war. Das Reaktio.isgemisch wurde 2 h gerührt. Die Umsetzung wurde durch TLC überwacht. Sodann wurden 15ml Methylenchlorid und 5ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde heftig gerührt. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die wäßrige wurde mit 5ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden übor Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft und ergaben 0,62g (100%) VII, welches direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde, f) Herstellung von
VIII
Eine Lösung von 0,60g i1,6mol) /Ii und 1,0g 55%igermeta-Chlorperbenzoesäure (3,2 mMol) in 20ml Methylenchlorid wurde 3 h bei Raumtemperatur gerüh; t. Das Gemisch wurde dann mit 50ml M NaOH und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde einer Schnellchromatographie auf Kieselgel mit Petrolether/ Ethylacetat (1:1) unterzogen. Ausbeute: 0,43g (78%)
g) Herstellung von
IX
Eine Suspension von 0,43g (1,2 mMol) VIII und 0,28 g (5,OmMoI) Kaliumhydroxid in 10ml Ethanol wurde gerührt und über Nacht auf 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Ethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt begann zu kristallisieren und wurde als solches in der folgenden Stufe verwendet. Ausbeute: 0,34g ,'86%). h) Herstellung von
8oe-NH
Zu einem eisgekühlten Gemisch von 0,29g (1/ImMoI) Boc-Agl-OH und 0,37g (2,7mMol) Hydroxybenzotriazol in 6ml Methylenchlorid wurden 0,66g (1,6mMol) N-C,'cloliexyl-N'-(2-morpholinoethyl)-carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat (CME-CDI) zugesetzt. Nach 20 min wurde das Eisbad entfernt, und das Gemisch wurde dann 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in 5 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und auf 0°C gekühlt, wonach eine Lösung von 0,34g (1,1 mMol) IX zugegeben und der pH-Wert durch Zugabe von N-Methylmorpholin auf 8 eingestellt wurde. Das Eisbad wurde nach 30min entfernt und das Reaktionsgemisch dann über Nacht gerührt. Es wurde nunmehr in Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde zweimal mit 0,5M HCI, einmal mit gesättigter NaHCOa-Lösung (wäßrig) und zweimal mit Wasser gewaschen. Trocknen und Eindampfen ergaben das Rohprodukt als Kristalle, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde. Ausbeute: 0,41 g (75%). i) Herstellung von
Xl
Der Hydroxybenzotriazolester von Dibenzylessigsäure wurde (nach der gleichen Methode, wie in der vorausgehenden Stufe beschrieben) aus 0,21 g (0,87 mMol) Dba, 0,24g (1,7mMol) Hydroxybenzotriazol und 0,42g (0,99mMol) CME-CDI in 10ml Methylenchlorid hergestellt. 0,41 g (0,79mMol) der V irblndunp X wurden in einem Gemisch von 1,8ml Methylenchlo.·"d und 0,60ml Trifluoressigsäure gelöst. Nach 1,5h wurde das Gemisch eingedampft und erneut in 5ml trockenem Dimethylformamid gelöst und zu einer Lösung des Hydroxybenzotriazolesters in 5 ml trockenem Dimethylformamid bei O0C zugegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von N-Methylmorpholin auf 8 eino«- .,teilt, und das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur drei Tage gerührt. Das gleiche Aufarbeitungsverfahren wie in der vorausgehenden Stufe wurde angewendet, und das Rohprodukt wurde durch Schnellchromatographie unter Verwendung von Petrolether/Ethylacetat (1:1) gereinigt. Ausbeute: 0,31 g (61 %).
(Siehe Tabellen 1 und 2)
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgte auf ähnliche Weise wie oben in Beispiel 1 beschrieben.
Injektionslösung
Eine Lösung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
| Remninhibitor | ig |
| Ethanol (99,5%ig) | 100 ml |
| Polyethylenglycol 400 | 400 ml |
| Wasser für Injektion auf | 1000 ml |
Der Wirkstoff wird in dem Gemisch von Ethanol und Polyethylenglycol gelöst. Wasser wird bis zum Endvolumen zugegeben, wonach die Lösung durch ein steriles 0,2-pm-Filter filtriert und aseptisch in sterile Ampullen (5ml) gefüllt wird.
Injektionslösung
Eine Lösung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
| Renininhibitor | ig |
| Natriumchlorid | 9g |
| Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,5 g |
| Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,2 g |
| Wasser für Injektion auf | 1000 ml |
Der Wirkstoff, Natriumchlorid und Konservierungsmittel werden in dem Hauptteil des Wassers gelöst, wonach das Volumen auf 1000ml eingestellt wird. Die Lösung wird durch ein steriles 0,2 pm-Filter filtriert und aseptisch in sterile Ampullen (5ml) gefüllt.
Lösung für nasale Verabreichung
Renininhibitor 10g
Glycerin 200 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 1 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,2 g
Wasser für Injektion auf 1000 ml
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in Glycerin und dem Hauptteil des Wassers gelöst. Das Volumen wird dann auf 1000ml eingestellt, und die Lösung wird in sterile Polyethylenbehälter gefüllt.
Tabletten für orale Verabreichung
1000 Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
| Renininhibitor | 10g |
| Lactose | 100g |
| Polyvinylpyrrolidion | 20 g |
| Avicel | 20 g |
| Magnesiumstearat | 2g |
Der Wirkstoff und Lactose werden mit einer wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung vermischt. Das Gemisch wird getrocknet und unter Bildung von Granalien vermählen. Das Avicel und dann das Magnesiumstearat werden zugemischt. Das Gemisch wird nun in einer Tablettenmaschine komprimiert und ergibt 1000 Tabletten, von denen jede 10 mg aktiven Bestandteil enthält.
-14- 284 >*»7
| Renlninhibltor | 10mg |
| Magnesiumstearat | 2 mg |
| Lactose | 188 mg |
[1982]) und besteht in einer radioimmunometrischen Bestimmung der Menge von Angiotensin I, die aus Angiotensinogen durch
zugesetzt, das EDTA und 0,6m Citratpuffer (20ml) enthielt. Nach einer Inkubation während 60min bei 370C wurde '"!-markiertes
und das resultierende Gemisch wurde 3h bei Raumtemperatur inkubiert. 2 ml destillie 1es Wasser wurden dann zugesetzt,wonach die Flüssigkeit mit einem Sauggebläse entfernt wurde. Die Radioaktivität der 'ugeln wurde dann unter Verwendung
einer gamma-Scintillationsmelhode bestimmt. .
und als plCw ausgedrückt, d.h. als der negative Logarithmus der molaren Konzentration, die erforderlich ist, um 50%ige
Ausführungsbeispiel Nr. PlC60
1. Dba-Agl-Cha-i OH)-AIa-IR]-SO2-CH(CH3J2 8,8
2. Dnma-Ape-Cha-IOHl-Ala-lRl-SCvCHICHj);, 8,2
3. Dba-Ape-Cha-(OH]-Ala-[R]-SO2-CH3 7,8
4. Dnma-Agl-Cha-[OH]-Ala-IR]-SOrCH2CH(CH3)2 7,1
5. Dba-Agl-Cha-lOHl-Ala-lRl-SOj-Cyclohex-l 8,5
6. Dba-Ape-Cha-[OH]-Ala-lR]-SO2-Phenyl 7,9
7. Dnma-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH2-Phenyl 7,5
8. Dba-Ape-Cha-IOH]-Ala-[R)-S02-CH2-Cyclohexyl
9. Dba(2,3,2',3'-CI)-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-Cyclohexyl 7,4
10. Dba(?. 3,2',3'-Me)-AgI-ChB-[OH]-AIa-[R]-SO2-CyClOhOXyI 7,8
11. DbalM'-OHJ-Ape-Cha-IOHl-Ala-lRl-SOj-CHtCHjlj 7,4
12. Dba-His-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 6,7
13. Dba(4-OH)-Ape-Cha-(OH)-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 )> 8,0
14. Dba(4,4'-OMe)-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-Cyclohexyl 6,6
15. Dba(4,4'-OMe)-Agl-Cha-[OHl-Ala-[R]-SO2-CH2-Phenyl 6,2
16. Dba(4,4'-NO2)-Ape-Cha-[OH]-Ala-(R]-SO2-CH2-Phenyl 5,9
17. DbalM'-NOjJ-Agl-Cha-IOHI-Ala-lRI-SOj-Cyclohexyl 6,7
18. Dba(4,4'-CI)-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-Cyclohexyl 7,1
19. Dtma-Cpg-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 7,4
20. Dba-Cpg-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 7,3
21. Dpa-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH2)2 5,8
22. Dpea-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 6,2
23. Bnma-Val-Cha-lOHl-Ala-IRI-SOj-CHfCHah· 7,8
24. Dba-Tal-Cha-[OH]-Ala-{R]-SO2-CH(CH3)2 6,6
25. Dcma-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 6,4
26. Dnma-Phg-Cha-IOHl-Ala-lRl-SOrCHICHak 7,8
27. Dba-Ape-Leu-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 6,1
28. Dnma-Agl-Leu-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 8,1
29. Dba-Ape-Cha-lOHl-Gly-IRJ-SOj-CHfCHak 7,8
30. Dnma-Agl-L.ia-(OH]-Gly-[RJ-SO2-CH(CH3)2 8,4
31. Dba-Agl-Cha-[OH]-Val-[R]-SO2-CH(CH3)2 7,4
32. Dnma-Ape-Cha-IOHI-Val-lRI-SOrCHICH·,),
33. Dba-Ape-Cha-IOHl-Ala-IRl-SO-CHICHjJj
34. Dba-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-S-CH(CH3)2
35. Dbc-Cya-Cha-[OH]-Ala-[R)-SO2-CH(CH3)2 5,0
36. Bpma-Cpra-Cha-[OH]-Ala-lR]-SO2-CH(CH3)2» 8,6
37. Dnma-lps-Cha-lOH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 7,8
38. Bnma-Agl-Cha-IOHl-Ala-IRJ-SOrCHICH.,)^ 8,7
39. Bcma-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 7,4
40. DpP-APe-ChB-[OH]-AIa-[R]-SO2-CH(CH3I2
beleplel Nr. PlC60
4?! Dba-Fape-Cha-|OH]-Ala-|R]-SO2-CH(CH3)2·
42. Dba-Cpra-Cha-[OH].AIa-[R]-SO2-CH(CH3)2 8,3
43. Dba-Ape-Cha-IOHl-Ala-IRJ-S-CHfCHalj
44. Bpma-Agl-Cha-IOHl-Ala-IRl-SOj-CHICHaii·
45. Dtma-Ape-Cha-|OH]-Ala-|R)-SO2-CH(CH3)j 8,3
46. Dba-Ala-Cha-(OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 5,9
47. Dnma-Aol-Cha-IOHl-Ala-IRj-SOj-CHIChUj 8,5 * Dia8tereonierengemlach
1H-NMR(CDCI3): 0,8-1,8(m,24H)-hiervon1,25(d,3H),1,38(d,3H),1,40(d,3H),2,19(m,1 H); 2,15-2,35 (m, 2H); 2,4-3,1 (m,8H); 3,50 (m, 1 H); 3,62 Im, 1 H); 3,78 (bs, 1 H); 4,29 (bq, 1 H); 4,78 (d, 1 H); 4,88 (d, 1 H); 5,30 (m, 1 H); 5,70 (bd, 1 H); 5,85 (bd, 1 H); 7,1-7,4 (m, 10H).
1H-NMR (CDCI3): 0,50-1,80 (m, 32H) - hiervon 1,08 (d, 3H), 1,24 (zwei überlappende d, 6H); 2,00 (m, 1 H); 2,59 (dd, 1 H); 2,85 (m, 2 H); 3,08 (m, 1 H); 3,31-3,60 (m, 5H); 3,70 (bd, 1 H); 4,15 (m, 1 H); 5,62 (bd, 1 H); 5,37 (bd, 1 H); 7,20-7,55 (m, 8H); 7,62 (d, 1 H); 7,69 (d, 1 H); 7,75 (d, 1 H); 7,80 (d, 1 H); 7,85 (d, 1 H); 7,91 (d, 1 H).
1H-NMR (CDCI3) 0,7-1,8 (m, 25H); - hiervon 0,72 (verzerrtes t, 3H), 1,15 (d, 3H); 2,28 (m, 1 H); 2,70-2,95 (m, 8H) - hiervon 2,90 (s,3H); 3,021 (dd, 1 H); 3,12 (dd, 1 H); 3,52 (m, 1 H); 3,60 (m, 2H); 4,16 (m, 1 H); 5,75 (bd, 1 H); 5,98 (bd, 1 H); 7,10-7,35 (m, 10H).
1H-NMR (CDCI3): 0,7-1,75 (m, 24H) - hiervon 1,05 (d, 3H); 1,07 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 1,83 (m, 1 H); 2,05 (m, 2H); 2,25 (m, 1 H); 2,64 (dd, 1 H); 2,72 (m, 2H); 2,92 (dd, 1 H); 3,08 (m, 1 H); 3,3-3,62 (m, 7H); 4,15 (q, 1 H); 4,48 (d, 1 H); 4,67 (d, 1 H); 5,1 (m, 1 H); 5,42 (d, 1 H); 5,7 (d, 1 H); 7,3-7,57 (m, 8H); 7,74 (m, 3H); 7,85 (m, 3H).
1H-NMR (CDCI3): 0,8-1,8 (m, 24H)- hiervon 1,16 (d, 3H); 2,04 (bd, 2H); 2,1-2,4 (m, 5H); 2,7-3,1 (m, 8H); 3,5-3,65 (m, 2H); 3,83 (d,1 H); 4,32 (q, 1 H); 4,78 (d, 1 H); 4,87 (d, 1 H); 5,29 (m, 1 H); 6,00 (t, 2H); 7,1-7,4 (m, 10H).
Beispiel β
1H-NMR (CDCI3): 0,68-1,80 (m, 25H) - hiervon 0,70 (verzerrtes t, 3H), 1,15 (d, 3H); 2,23 (m, 1 H); 2,70-3,06 (m, 6H); 3,12 (dd, 1 H);3,47 (m, 1 H); 3,58 (m, 1 H); 3,70 'bd, 1 H); 4,20 (m, 1 H); 5,79 (bd, 1 H); 5,85 (d, 1 H); 7,10-7,35 (m, 10H); 7,58 (t, 2H); 7,68 (t, 1 H); 7,90
'H-NMR (CDCI3): 0,75-1,75 (m, 18H) - hiervon 1,00 (d, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,08 (m, 1 H); 2,77 (dd, 1 H); 3,10 (m, 1 H); 3,32-3,50 (m, 7H); 3,56 (dd, 1 H); 4,00 (zwei AB-d, 2H); 4,35 (q, 1 H); 4,48 (d, 1 H); 4,66 (d, 1 H); 5,30 (m, 1 H); 5,48 (d, 1 H); 5,60 (d, 1 H); 7,25-7,48 (m, 13H); 7,70-7,87 (m, 6H).
1H-NMR (CDCI3): 0,71-2,19 (m, 36H) - hiervon 0,73 (verzerrtes t, 3H); 1,11 (d, 3H); 2,74-2,88 (m, 3H); 3,00-3,17 (m, 6H); 3,39 (m,1 H); 3,64 (m, 1 H); 4,26 (m, 1 H); 5,72 (bd, 1 H); 6,00 (bd, 1 H); 7,07-7,22 (m, 4H); 7,32-7,35 (zwei überlappende d, 2H).
1H-NMR(CDCI3): 0,80-1,98 (m,28H)-hiorvon 1,11(d,3H);2,08-2,28(m,15H)-hiervon2,14(s,3H);2,16(s,3H);2,26(s,2H); 2,27 (s, 3H); 2,57 (m, 1 H); 2,69-3,08 (m, 7H); 3,43 (m, 1 H); 3,58 (m, 1 H); 4,30 (q, 1 H); 4,75 (dd, 1 H); 4,87 (dd, 1 H); 5,27-5,38 (m, 2H); 5,70-5,76 (zwei überlappende d, 2H); 6,95-7,05 (m, 6H).
1H-NMR (DMSO-de): 0,70-1,90 (m, 31 H)-hiervon 0,78 (t, 3H); 1,12 (d, 3H); 1,28 (zwei überlappende d, 6H); 2,25 (m, 1 H); 2,55 (m, 2H); 2,68 (m, 1 H); 2,83 (m,3H); 3,10 (dd, 1 H); 3,23 (ept, 1 H); 3,51 (m, 1 H); 3,81 (m, 1 H); 4,16 (m, 1 H); 4,70 (d, 1 H); 6,64 (d,2H); 6,71 (d, 2H); 6,92 (d, 2H); 7,03 (d, 2H); 7,18 (d,1 H); 7,83 (d,1 H); 9,10 (s, 1H); 9,16 (s,1 H).
1H-NMR (CDCI3): 0,7-1,8 (m, 24H)-hiervon 1,15 (d, 3H); 1,38 (dd, 6H); 2,27 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 2,7-3,2 (m, 10H); 3,39 (bs, 1 H);3,50 (m, 1 H); 4,42 (m, 1 H); 5,82 (bd, 1 H); 6,43 (bs, 1 H); 6,72 (bs, 1 H); 7,1-7,4 (m, 11 H); 7,44 (s, 1 H).
1H-NMR (CDCI3): Gemisch von zwei Diastereomeren, von denen eines zwei Rotamere gibt- 0,65-1,65 (m, 2x 31 H); 2,25 (m, 1H); 2,35 (m, 1 H); 2,45 (m, Rotameres); 2,63-3,16 (m, 2x 8H); 3,45-3,62 (m, 2x 2H); 3,68 (m, geringeres Rotameres); 3,38 (m, ger. Rotameres); 4,07-4,24 (m, 2x 2H); 5,30 (d, geringeres Rotameres); 5,80 (d, 1 H); 5,96-6,08 (m, 3H); 6,35 (d, ger. Rotameres); 6,71 (d, 2H); 6,75 (d, 2H); 6,96 (d, 2H); 7,03 (d, 2H); 7,10-7,32 (m, 2x 4H).
1H-NMR (CDCI3): 0,7-2,2 (m, 33H) - hiervon 0,74 (t, 3H); 1,16 (d, 3H); 2,33 (m, 1 H); 2,6-3,1 (m, 3H); 3,55-3,65 (m, 2H); 3,75(s + m, 4H); 3,77 (s, 3H); 5,90 (bd, 1 H); 6,08 (bs, 1 H); 6,77 (d, 2H); 6,82 (d, 2H); 7,04 (d, 2H); 7,13 (d, 2H).
1H-NMR (CDCI3): 0,75-1,75 (m, 18H) - hiervon 1,10 (d, 3H); 2,10 (m, 1 H); 2,28 (m, 2H); 2.55-3,00 (m, 7H); 3,48 (m, 1 H); 3,62 (m, 1 H); 3,71-3,80 (m, 7H) - hiervon 3,75 (zwei s, 6H); 4,20-4,30 (m, 3H) - hiervon 4,25 (s, 2H); 4,82 (dd, 1 H); 4,89 (dd, 1 H); 5,28 (m, 1 H); 5,72 (bd, 1 H); 5,95 (bd, 1 H); 6,80 (dd, 4H); 7,05 (d, 2H); 7,11 (d, 2H); 7,40 (m, 5H).
1H-NMR (CDCI3): 0,64-1,75 (m, 25H) - hiervon 0,68 (verzerrtes t, dH), 1,05 (d, 3H); 2,25 (m, 1 H); 2,65-2,78 (m, 5H); 3,06 (dd, 1 H); 3,16 (dd, 1 H); 3,35 (bs, 1 H); 3,56 (m, 2H); <,18-4,30 (m, 3H) - hiervon 4,25 (s, 2H); 5,80 (d, 1 H); 6,00 (d, 1 H); 7,28-7,45 (m, 9H) -hiervon 7,31 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 8,10-8,17 (zwei überlappende d, 4H).
1H-NMR (CDCI3): 0,8-1,8(m, 24H)-hiervon 1,13 (d,3H); 1,95 (bd, 2H); 2,1-2,4(m, 5H); 2,7-2,9(m, 5H); 2,96(dd, 1 H); 3,10(d 1, 1 H); 3,18 (dd, 1 H); 3,49 (d, 1 H); 3,59 (m.. 1 H); 3,64 (m, 1 H); 4,30 (q, 1 H); 4,85 (dd, 1 H); 4,88 (d, 1 H); 5,30 (m, 1 H); 5,82 (d, 1 H); 6,01 · (d, 1 H); 7,33 (d, 2 H); 7,38 (d, 2 H); 8,14 (d, 2 H); 8,16 (d, 2 H).
1H-NMR (CDCI3): 0.70-2,30 (m, 36H) - hiervon 0,76 (verzerrtes t, 3H), 1,14 (d, 3H); 2,65 (m, 1 H); 2,70-3,15 (m, 8H); 3,45 (m, 1 H);3,65 (m, 1 H); 3,83 (bs, 1 H); 4,24 (m, 1 H); 5,46 (d, 1 H); 6,01 (d, 1 H); 7,08 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 7,26 (d, 2H).
1H-NMR (CDCI3): 0,75-1,80 (m, 32H) - hiervon 1,18 (d, 3H), 1,39 (zwei überlappend.* lubletts, 6H); 2,40 (m, 1 H); 2,80 (m, 2H); 3,05-3,14 (m, 4 H); 3,21 (m, 2 H); 3,44 (bd, 1 H); 3,64 (m, 1 H); 3,70 (m, 1 H); 4.17 (m, 1H»; 5,95 (m, 2H); 6,80-7,20 (m, 6H)-hiervon 7,12 (d, 1H); 7,15 (d, 1 H).
1H-NMR(CDCI3): 0,65-1,80 (m, 33 H)-hiervon 1,18(d,3H); 1,39 (zwei überlappende d,6H); 2,05 (m,1 H); 2,34 (m, 1 H); 2,73-3,15(m, 7 H); 3,63 (m, 2 H); 3,75 (d, 1 H); 4,15 (m, 1 H); 5,98 (bd, 1 H); 7,10-7,35 (m, 10 H).
1H-NMR(CDCI3): 0,80(m, 1 H); 0,92(m, 1 H); 1,05-1,82 (m, 22H)-hiervon 1,14 (d,3H), 1,35(dd,6H); 2,39(m, 1 H); 2,48(m,2H); 2,77 (dd, 1 H); 3,02 (dd, 1 H); 3,08 (m, 1 H); 3,13 (m, 1 H); 3,65 (m, 1 H); 3,82 (m, 1 H); 4,48 (Q, 1 H); 4,94 (s, 1 H); 4,98 (m, 2 H); 5,64 (m, 1 H); 6,22 (m, 2H); 7,20-7,38 (m, 10H).
1H-NMR(CDCI3)IOJO-^Os (m,36H)-hiervon0,95(t,3H),1,18(d,3H),1,36(d,6H);2,17(m,1 H); 2,35-2,70 (m, 4 H); 2,78 (dd,1 H);3,05 (m, 2H); 3,65 (bd, 1 H); 3,70 (bd, 1 H); 3,90 (m, 1 H); 4,56 (m, 1 H); 6,32 (d, 1 H); 6,65 (d, 1 H); 7,05 (m, 10H).
1H-NMR(CDCI3)IO1SeId); 0,47 (d); 0,51 (d);0,58(d);0,8-1,9(m)-hiervon1,08(d),1,14(d), 1,31 (d), 1,32 (d),1,33(d),1,34(d); 2,0 (m); 2,29 (ml; 2,61 (dd); 2,75 (dd); 2,85-3,85 (m); 4,03 (dd); 4,15 (dd); 5,78 (d), 5,80 (d), 5,85 (d); 5,98 (d); 7,15-7,55 (m); 7,65-7,95 (m).
1H-NMR (CUCI3): 0.79-0,90 (m, 2H); 1,07-1,61 (m, 22 H); ?,12 (m, 1 H); 2,66-3,12 (m, 10H); 3,33 (m, 1 H); 3,52 (m, 1 H); 3,65 (m, 1 H); 4,57 (dd, 1 H); 5,52 (d, 1 H); 5,94 (d, 1 H); 6,38 (d, 1 H); 6,81 (t, 1 H); 7,05 (d, 1 H); 7,12-7,30 (m, 10H).
1H-NMR (CDCI3): 0,76-1,84 (m, 57 H) - hiervon 1,14 (d, 3 H), 1,35 (d, 6 H); 2,36-2,50 (m, 2 H); 2,59 (m, 1 H); 2,80 (dd, 1 H); 3,05-3,15(m, 2H); 3,72 (m, 1 H); 3,87 (m, 1 H); 4,50 (q, 1 H); 6,79 (d, 1 H); 6,87 (d, 1 H).
1H-NMR (CDCI3): 0,7-1,8 (m, 24 H) - hiervon 0,94 (d, 3 H), 1,22 (d, 3 H), 1,26 (d, 3 H); 2,08 (m, 1 H); 2,55 (dd, 1 H); 2,72 (dd, 1 H); 2,89 (m, 1 H); 3,07 (bs, 1 H); 3,11 (m, 1 H); 3,29 (dd, 1 H); 3,33 (dd, 1 H); 3,41 (dd, 1 H); 3,50 (m, 1 H); 3,58 (dd, 1 H); 3,67 (m, 1 H); 5,34 (d, 1 H); 6,12 (d, 1 H); 6,40 (d, 1 H); 6,84 (d, 2H); 7,0-7,9 (m, 17H).
1H-NMR (CDCI3): 0,67-1,70(m,27H)-hiervon0,70(t,3H),0,88(d,3H),0,89(d,3H), 1,14(d,3H), 1,38 (d,3H); 2,23(m,1 H);2,70-3,10 (m, 8H); 3,41 (m, 1 H); 3,62 (m, 1 H); 3,79 (m, 1 H); 4,21 (m, 1 H); 5,72 (d, 1 H); 5,86 (d, 1 H); 7,12-7,30 (m, 10H).
1H-NMR(CDCI3): 0,86(d,3H); 0,88(d,3H); 1,09(d,3H); 1,26(d,3H); 1,28(d,3H); 1,30-1,52 (m,5H); 1,88(m, 1 H); 2,00-2,08(m, 2H); 2,60 (dd, 1 H); 2,84-2,94 (m, 2H); 3,04 (m, 1 H); 3,34-3,49 (m, 5H); 3,52-3,59 (m, 2H); 4,16 (q, 1 H); 4,50 (dd, 1 H); 4,67 (dd, 1 H); 5,13 (m, 1 H); 5,50 (d, 1 H); 5,73 (d, 1 H); 7,32-7,49 (m, 8H); 7,71-7,87 (m, 6H).
1H-NIvIR(CDCI3): 0,70-1,75 (m,28H)-hiervon 0,73 (t,3H), 1,37 (d,3H),1.38(d,3H);1,83-2,00(m,2H);2,70(m,1 H); 2,78-3,13(m, 8H); 3,47 (m, 1 H); 3,68 (m, 1 H); 4,10 (q, 1 H); 5,55 (d, 1 H); 5,87 (d, 1 H); 7,12-7,32 (m, 10H).
1H-NMR(CDCI3): 0,73-1,70(m,22H)-hiervon 1,35(d,6H); 1,76-1,95(m, 2H); 2,03(m, 1 H); 2,70(m, 1 H); 2,82-2,92 (m,2H); 3,03-3,08 (m, 2 H); 3,32-3,47 (m, 4H); 3,58-3,68 (m, 2 H); 3,97 (q, 1 H); 4,39 (dd, 1 H); 4,63 (dd, 1 H); 5,02 (m, 1 H); 5,11 (d, 1 H); 5,68 (d, 1 H); 7,30-7,53 (m, 8H); 7,68-7,94 (m, 6H).
Beispiel 36 Die Verbindung besteht aus zwei Epimeren.
'H-NMR(CDCI3): -0,21 bis-0,15(m,2x 1 H); -0,11 bis -0,02(m,2x 1 H);0,09-0,18i*i,2x 1 H),0,24-0,29(m,2x 2H);0,80-1,75 (m, 2x 27H)-hiervon 1,14 (zwei überlappende d,2x 3H), 1,39 (vier überlappende d, 2x 6H); 2,20 (m, 1 H); 2,26 (m, 1 H); 2,70-2,88 (m, 2x 4H); 2,90-3,12 (m, 2x 4H); 3,42 (m, 1 H); 3,53 (m, 1 H); 3,60-3,67 (m, 2x 1 H); 4,26-4,35 (m, 2x 1 H); 5,72 (d, 1 H); 5,85 (d, 1 M); 6,17 (d, 1 H); 6,22 (d, 1 H); 7,09-7.33 (m, 2x7H); 8,42 (breit s, 2x 1 H); 8,51 (breit s, 2x 1 H).
1H-NMR(CDCI3): 0,70-1,85 (m, 30 H)-hiervon 0,87 (d,4H),0,99(d,3H),1,13(d,3H),1,30(dd,6H); 2,31 (m,1 H); 2,48(dd,1 H); 2,71 (q, 1 H); 2,91-3,11 (m, 4H); 3,23-3,37 (m, 3H); 3,38-3,46 (m, 2H); 3,50 (m, 1 H); 3,58-3,71 (m 2H); 4,13 (m, 1 H); 5,65 (d, 1 H); 5,96 (d, 1 H); 7,29-7,52 (m, 8H); 7,67 (d, 1 H); 7,70 (d, 1 H); 7,80 (d, 1 H); 7,75 (d, 1 H); 7,80 (d, 1 H); 7,87 (m, 1 H); 7,93 (m, 1 H).
1H-NMR (CDCI3): -0,22 (m, 1 H); -0,09 (m, 1 H); 0,08 (m, 1 H); 0,21 (m, 1 H); 0,23 (m, 1 H); 0,8-1,3 (m, 26H) - hiervon 1,14 (d, 3H), 1,39 (t, 6H); 2,20 (m, 1 H); 2,7-3,1 (m, 8H); 3,40 (m, 1 H); 3,50 (bs, 1 H); 3,88 (bd, 1 H); 4,29 (bq, 1 H); 5,68 (bd, 1 H); 5,98 (bd, 1 H); 7,1-7,4 (m, 10H).
1H-NMR(CDCI3): 0,5-1,9(m,30H)-hiervon0,79(t,3H), 1,17 (d,3H), 1,38(zwei überlappended, 6H); 2,35 (m, 1 H); 2,8 (m,2H); 2,95-3,3 (m, 6H); 3,55-3,95 (m, 3H); 4,3 (m, 1 H); 6,08 (dd, 2H); 6,79-7,17 (m, 6H) - hiervon 6,82 (d, 1 H), 6,84-6,95 (m, 3H), 7,10-7,16 (t, 2H).
Claims (23)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Hors'ellung von Verbindungen der allgemeinen Formel tworin A =OH RNHR1R7-W-(CH2)OS(O)q - R5X-(CHJ-C(O)-R1 = H, niedermolekulares Alkyl (1 bis 3 Kohlenstoffatome) R2 = geradkettigesoderverzwelgtkettiges niedermolekulares Alkyl oder Alkenyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), gegebenenfalls mit niedermolekularem Alkoxy, Cyano, Fluor oder niedermolekularem Thioalkyl substituiert, Cycloalkyl (3 bis 7 Kohlenstoffatome), Aryl (6 bis10 Kohlenstoffatome), Cycloalkylalkyl (4 bis 9 Kohlenstoffatome) oder Arylalkyl (7 bis11 Kohlenstoffatome)geradkettiges oder verzweigtkettiges niedermolekulares Alkyl (3 bis 6 Kohlenstoffatome), Cycloalkylalkyl (4 bis 11 Kohlenstoffatome) oder Arylalkyl (7 bis 11 Kohlenstoffatome) H, geradkettiges oder verzweigtkettiges niedermolekulares Alkyl (1 bis 5 Kohlenstoffatome) geradkettiges oder verzweigtkettiges niedermolekulares Alkyl (1 bis 5 Kohlenstoffatome), Cycloalkyl (3 bis 7 Kohlenstoffatome), Aryl (6 bis 10 Kohlenstoffatome), Arylalkyl (7 bis 11 Kohlenstoffatome) oder Cycloalkylalkyl (4 bis 8 Kohlenstoffatome) 0bis2 0bis2 0bis2 0bis2 CH, N O,CH(R8), nicht vorhanden O, CH(R8), nicht vorhanden geradkettiges oder verzweigtkettiges niedermolekulares Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Cycloalkyl (3 bis 7 Kohlenstoffatome), Aryl (6 bis 10 Kohlenstoffatome) entweder als solches oder durch 1 bis 3 Substituenten substituiert, die unter Halogen (z. B. F, Cl), niedermolekularem Alkoxy (1 bis 3 Kohlenstoffatome, z. B. Methoxy), Nitro, Hydroxy, niedermolekularem Alkyl (1 bis 3 Kohlenstoffatome, z. B. Methyl) und Cyano ausgewählt sind definiert wie R6niedermolekulares Alkyl (1 bis 3 Kohlenstoffatome) entweder als solche oder in der Form physiologisch verträglicher Salze und einschließlich optischer Isomerer derselben, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Isosteres der allgemeinen FormelR7 RflOHS(O)q-R:worin q, R3, R4 und R6 wie oben definiert sind, nach an sich bekannten Peptidsynthesemethoden mit geeigneten Aminosäuren koppelt und in jenen Fällen, in denen die Umsetzungen zu einem Diastereomerengemisch führt, diese Diastereomeren gegebenenfalls durch an sich bekannte chromatographische Methoden oder Umkristallisation trennt und gegebenenfalls in üblicher Weise ein physiologisch verträgliches Salz bildet und/oder ein optisches Isomeres isoliert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dba-Agl-Cha-[OH]-Ala-lR]-SO2-CH(CH3)2 führen.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dnma-Ape-Cha-(OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 führen.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dba-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2CH3 führen.
- 5. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dba-Agl-Cha-IOHl-Ala-IRJ-SOrCyclohexyl führen.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dba-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-Phenyl führen.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dnma-Agl-Cha-[OH]-Ala-IR)-SO2-CH2-Phenyl führen.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dba (2,3,2',3'-CI)-APe-ChB-[OH]-AIa-[Rl-SO2-CyClOhOXyI führen.
- 9. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dba(4,4'-OH)-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 führen.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dba(4-OH)-Ae-Cha-[OH]-Ala-[R]· SO2-CH(CH3)2 führen.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dba(4,4'-CI)-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-Cyclohexyl führen.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dtma-Cpg-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 führen.
- 13. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dba-Cpg-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 führen.
- 14. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsvorbindungen verwendet, die zu der Verbindung Bnma-Val-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 führen.
- 15. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dnma-Phg-Cha-[OH]-Ala-[R)-SO2-CH(CH3)2 führen.
- 16. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dnma-Agl-Leu-lOHl-Ala-IRJ-SOrCHiCHsk führen.
- 17. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dba-Ape-Cha-IOHl-Gly-IRJ-SOrCHfCHsk führen.
- 18. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dnma-Agl-Cha-IOHl-Gly-IRJ-SO^ChKCHs^ führen.
- 19. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dba-Agl-Cha-[OH]-Val-[R]-SO2-CH(CH3)2 führen.
- 20. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dnma-Ape-Cha-[OH]-Val-[R]-SO2-CH(CH3)2 führen.
- 21. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Bpma-Cpra"Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(HC3)2 führen.
- 22. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Dba-Cpra-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 führen.
- 23. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung Bpma-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 führen.
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