JPH0285294A - 溶解性の改良されたα―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フエニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、熔解性の改良されたα−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメヂルエステル（以下α−ＡＰＭ
と略す）の製造法に関する。

さらに詳しくは、α−ＡＰＭを水性媒体より精製するに
際して、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセル
ローズナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムお
よびポリアクリル酸ナトリウムからなる群から選ばれる
１種以上の添加物の存在下に精製を行って、溶解性が改
良されたα−ＡＰＭの製造法に関するものである。

α−ＡＰＭはジペプチド系の甘味料として広く知られて
いる。良質な甘味特性ならびに蔗糖の２００倍近い高甘
味度を有し、ダイエツト甘味剤としてその需要が大きく
伸長しているものである。

（従来技術及び問題点） α−ＡＰＭは、Ｌ−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルとから成るジペプチド化合物であり
、その製法は化学的な方法、微生物を利用した生化学的
な方法に大別され、それぞれ種々の方法が開示されてい
る。

例えば、化学的な製法としては、アミノ基を保護したし
一アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルを適当な媒体中で縮合させたのち、常法によっ
て保護基を脱離させて製造する方法（例えば米国特許３
．７８６□０３９号）が代表的製法の一つである。また
、生化学的な方法としてはＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−し−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルを金属プロテアーゼの存在下に縮合させてＮ−
ベンジルオキシカルボニル−α−し一アスパルチルＬ−
フェニルアラニンメチルエステルを製造したのち、接触
還元によりベンジルオキシカルボニル基を除去して製造
する方法を挙げることができる。工業的にα−ＡＰＭを
製造する場合、いずれの製造法を利用するにしても反応
マスよりα−ＡＰＭを単離して最終製品とするに際し、
粗製のα−ＡＰＭを精製する工程は不可欠である。この
精製工程は、通常、水または含水低級アルコール（以下
、水および水を含む溶媒を水性媒体という）からの再結
晶精製によるのが一般的である。

また粗製のｃｔ−ＡＰＭの品質によっては水性媒体中、
懸濁状態で撹拌処理して不純物を除去する方法も行われ
ている。しかしながら、このような精製法によって得ら
れるα−ＡＰＭは乾燥時に固いブロフクを形成し、その
為、粉砕して製品化する必要があり取扱いに難点を生じ
易い傾向がある。

また乾燥に長時間要し、その為にα−ＡＰＭの分子内環
化物であるジケトピペラジン化合物が増加し易い傾向が
あり、安定した品質を存する製品を得る上でも問題点の
ある方法と言わざるを得ない。

加えて、この従来の再結晶精製法で得られるα−ＡＰＭ
は製品の水への溶解性（溶解速度）が劣るという欠点を
持ち合わせている。例えば、５０％メタノール水溶液（
体積％）からの再結晶で得たα−ＡＰＭの場合、その粉
砕品の２５０ｍｇを２５０！＠！の水に室温で撹拌下に
投入し、３０秒毎に撹拌と静置を繰り返してその溶解性
を調べたところ、５分後においても未溶解のα−ＡＰＭ
がかなりの看残存しており、完全に溶解するまでには１
５分以上の時間を必要とする。また水から再結晶精製し
て得たα−ＡＰＭの溶解性もほぼ同程度である。

α−ＡＰ〜１のこの水への溶解性はα−Ａ　Ｐ　Ｍの甘
味剤としての需要分野の大半が清涼飲料への利用である
現状から、製品スペックを決定する上での重要な因子に
なることは明らかである。α−ＡＰＭ原体の溶解性を改
良することに関する先行技術は少ない。特開昭５８−１
７７９５２号にはα−ＡＰＭを水性溶液から冷却晶析す
るにあたってα−ＡＰＭの初Ｍ濃度を２〜１０重量％に
設定した水性溶液を機械的撹拌等の強制流動を与えるこ
となく伝導伝熱支配下に冷却し、全体を見掛は上氷菓（
シャーベント）状の疑似固相と成したのち、さらに必要
に応じて冷却することによってα−ＡＰＭの結晶を改良
し、ひいては濾過性の改善ならびに嵩比重等の粉体特性
の改良を行っている。そして、この方？！＝で得られる
α−ＡＰＭは従来品に比較して溶解性の点でも優れてい
ることが記載されている。しかしながら、この方法は確
かに溶解性を含めた種々の粉体特性は著しく改良される
が、水性溶液からの晶析に際して機械的撹拌等の強制流
動を与えることなく冷却して晶析させる方法を採る必要
があるので、通常の晶析装置では、スケールが太き（な
るに伴い、冷却に著しく長時間を要し工業的には限界を
生じる。したがって、この先行技術では冷却時間を短縮
するために、冷却面から被冷却体への最大距離を規定し
、それに見合った特殊な晶析装置を提唱している。この
ように特開昭５８−１７７９５２号の方法は特殊な晶析
装置を使用しない限り工業的な方法とは成り得ない。

（問題点を解決するための手段） 本発明は、α−ＡＰＭを水性媒体より精製するに際して
、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルローズ
ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびポ
リアクリル酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種以
上の添加物の存在下に精製操作を行い、その後面液分離
してα−ＡＰＭを回収することから成る溶解性の改良さ
れたαＡＰＭの製造法である。

本発明の方法に供されるα−ＡＰＭは、フリーであって
も、鉱酸またはスルホン酸の塩であっても良い。またそ
の製法に限定されるものではなく、Ｗｌｈの方法によっ
て製造されるα−ＡＰＭが使用される。α−ＡＰＭの塩
が用いられる場合、α−ＡＰＭの塩の水性媒体溶液中に
、あるいは同溶液に無機塩基を添加し、ｐＨをａ−ＡＰ
Ｍの等電点に調節した後、フリーのα−ＡＰＭの場合と
同様にアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ーズナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよ
びポリアクリル酸ナトリウムからなる群から選ばれる１
種以上の添加物を加えることによって行うことができる
。

α−ＡＰＭの塩は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩
、硝酸塩等の鉱酸塩またはメタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ナフタ
リンスルホン酸塩等の脂肪族スルホン酸塩または芳香族
スルホン酸塩を挙げることができるが、好ましくは塩酸
塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩が使用される。

本発明の方法は、溶媒として、通常水あるいはメタノー
ル、エタノール、イソプロパツールまたは第３級ブタノ
ールなどの低級アルコールを含む水性媒体が用いられる
。勿論、本発明の目的を損なわない範囲においてその他
の水と混和する有機溶媒の使用も可能である。低級アル
コールを含む水性媒体を溶媒として用いる場合、低級ア
ルコール類の濃度は６０重量％程度までなら特に問題は
なく使用できる。これらの水性媒体の使用量については
、特に制限はないが、容積効率および作業性の面から、
通常、α−ＡＰＭに対して３〜５０重量倍の範囲で使用
される。

本発明の方法で使用する添加物は、アルギン酸ナトリウ
ム、カルボキシメチルセルローズナトリウム、デンプン
グリコール酸ナトリウムおよびポリアクリル酸ナトリウ
ムからなる群から選択される水溶性の添加物であって、
これらの添加物は通常は単独で用いられるが２種類以上
を混合して用いても何ら差支えない。添加物の使用量は
、少なすぎると精製されたα−ＡＰＭの溶解性（溶解速
度）が改良されず、多すぎると固液分離性が悪くなるこ
とから精製されるα−ＡＰＭに対して０．０１〜３重景
％、好適には０．０２〜２重量％である。

これらの添加物は固形のまま添加しても良く、またはあ
らかじめ水に適当な濃度に溶解または懸濁させたものを
添加する方法でも良い。

本発明の方法は、精製処理を前記の添加物の存在下に実
施するところに特徴を有する方法であって、精製方法と
しては特に限定はない。例えば、α−Ａ　Ｐ　Ｍを水性
媒体から晶析精製する方法またはα−ＡＰＭを水性媒体
中実質的に懸ン発状態で処理する方法があげられる。α
−ＡＰＭを晶析精製する場合、先ず水性媒体にα−ＡＰ
Ｍを溶解させる。不溶物等がある場合には濾過操作によ
り除去される。その後通常の撹拌条件下に晶析操作が行
われる。前記添加物ばあらかしめ添加しておいてもよく
、またはα−ＡＰＭを溶解したのち溶液中に添加しても
よい。あるいは晶析の途中または晶析後の愁眉液中に添
加する方法でも本発明の目的は達成される。

この晶析精製法において、α−ＡＰＭを水性媒体に溶解
させる温度はα−ＡＰＭ溶液の熱的な安定性を考慮して
通常７０°Ｃ以下が良い。これより高い温度で溶解させ
ると、ジケトピペラジン化合物の副生し、好ましくない
。

α−ＡＰＭの溶解濃度は特に限定はなく、通常２重量％
から溶解温度での飽和溶解度までの範囲で任意に選択で
きる。

α−ＡＰＭを水性媒体中実質的に２．４状態で前記添加
物の存在下に撹拌処理する方法の場合、水性媒体の量は
粗製α−ＡＰＭの精製に必要な量であれば特に制限はな
く、また処理温度も０〜６０°Ｃの範囲で任意に選ぶこ
とができる。

一方、原料としてα−ＡＰＭの塩を用いる場合、水性媒
体中にα−ＡＰＭの塩を溶解させる。不溶物がある場合
には濾過操作により不溶物を除去する。その後、通常の
攪拌条件下に無機塩基を添加し、α−ＡＰＭの等電点に
ｐＨを調節する。この後、フリーのα−ＡＰＭの場合と
同様に処理することによって精製することができる。

α−ＡＰＭの等電点は５．６であるが、この近傍の値に
調節しても本発明の目的を達成できる。

本発明の方法で用いられる無機塩基としては、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、アンモニア水等を挙げることができる。

この方法において、α−ＡＰＭの鉱酸および有機スルホ
ン酸塩を水性媒体中に溶解させる温度はα−ＡＰＭの鉱
酸およびを機スルホン酸塩ン容ン夜の熱的な安定性を考
慮して５０″Ｃ以下が好ましく、通常は２５〜３０°Ｃ
である。これより高い温度で溶解させるとジケトピペラ
ジン化合物が副生じ、好ましくない。

α−ＡＰＭの鉱酸および有機スルホン酸塩の熔解濃度は
特に限定はなく、が通常２重量％から溶解温度での飽和
溶解度までの範囲で任意に選択できる。

（作用） 本発明の方法で得られたα−ＡＰＭは水に対して良好な
溶解性を示す。また乾燥時に通常の晶析精製においてみ
られるような固い塊を形成するようなことが比較的少な
く、乾燥後の取扱いも容易である。

（実施例） 以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

尚、実施例中の溶解性試験は以下の方法によった。

〔溶解性試験方法］ 粉砕したα−ＡＰＭのサンプル２５０ｍｇを、２６±２
°Ｃの純水２５Ｏｎ＋　１中に撹拌下（マグ不チソクス
クーラーを用い３５０〜３６０ｒｐｍで撹拌する）に投
入し、３０秒毎に撹拌と静置を繰り返し、試料が完溶す
るまでの時間を測定する。

実施例１ 粗製α−ＡＰＭ２２ｇ（純度９５％）を４０％（体積％
）メタノール水を容液４２０ｇ中に投入し、６０°Ｃま
で昇温しで溶解し、熱濾過して＠量の不溶物を除去した
。得られた溶液中にカルボキシメチルセルローズナトリ
ウムをあらかじめ１重量％濃度で溶解した水溶液１０．
０　ｇを添加したのち、撹拌下に冷却し晶析を行った。

５°Ｃまで冷却したのち濾過し冷水で洗浄した。

得られた湿ケーキは５０〜６０°Ｃで乾燥することによ
り１７．８ｇの精製されたα−ＡＰＭを得た。　高速液
体クロマトグラフィーにて純度分析の結果純度９７．２
％であった。また乾燥減量（１０５°Ｃ／４時間）は３
．２％であった。

ここで得られたα−ＡＰＭの結晶について溶解性試験を
行った結果、５分以内に完溶した。

実施例２ 粗α−ＡＰＭ２２ｇ（純度９５％）を１０％（体積％）
メタノール水ｉ６？＆４８０ｇ中に投入し６２°Ｃまで
昇温しで溶解し、熱濾過して微量の不溶物を除去した。

得られた溶液を撹拌下に３０゛Ｃまで冷却してα−ＡＰ
Ｍを晶析させた。その後、カルボキシメチルセルローズ
ナトリウムを１重量％濃度で溶解した水溶液１０．０　
ｇを添加し同温度で１時間かきまぜたのち、さらに５°
Ｃまで冷却し析出している結晶を濾過し、少量の冷水で
洗浄後５０〜６０°Ｃで乾燥した。

収Ｗｋ　１７．６　ｇ　　純度９６．８％　乾燥減量値
３．６％ここで得られたα−ＡＰＭの溶解性試験を行っ
た結果、５分以内に完溶した。

比較例１ カルボキシメチルセルローズナトリウムを添加しない他
は実施例１と同様に晶析精製をおこなった。得られたα
−ＡＰＭの純度はほぼ同じであったが、溶解性試験を行
った結果、完溶するまでに１２．５分間要した。

比較例２ カルボキシメチルセルローズナトリウムを添加しない他
は実施例２と同様に晶析精製をおこなった。得られたα
−ＡＰＭの純度はほぼ同じであったが、溶解性試験を行
った結果、完溶するまでに１１．５分間要した。

実施例３ α−ＡＰＭ・塩酸塩２水和物３６．６ｇを水３６７．５
ｇ中に投入し、２５〜３０°Ｃで溶解し、濾過して微量
の不溶物を除去した。得られた溶液中に２５〜３０°Ｃ
で撹拌下、２８％アンモニア水６．４ｇを加えてｐＨ５
，６に調節した。次いでカルボキシメチルセルローズナ
トリウムをあらかじめ１Ｍ量％濃度に溶解した水溶液１
４．７ｇを添加した。次いで攪拌下に５°Ｃまで冷却し
た後、濾過し冷水で洗浄した。得られた湿ケーキを５０
〜５５°Ｃで乾燥することにより、２７．９ｇのα−Ａ
ＰＭを得た。高速液体クロマトグラフィーにて分析した
結果、純度９７．２％であった。

また乾燥減量（１０５°Ｃ／４時間）は３．２％であっ
た。

ここに得られたα−ＡＰＭの結晶について溶解性試験を
行った結果、５分以内に完溶した。

実施例４ α−ＡＰＭの硫酸塩３９．２ｇを水４２０ｇ中に投入し
２５〜３０°Ｃで溶解し、濾過して微量の不溶物を除去
した。得られた溶液中に同温で２８％アンモニア水１２
．４　ｇを加え、ｐＨ５，６に調節した。次いでカルボ
キシメチルセルローズナトリウムを１重■％濃度に溶解
した水溶液１４．７　ｇを添加し同温度で１時間かきま
ぜた後、５°Ｃまで冷却し析出している結晶を濾過し、
少量の冷水で洗浄後、５０〜５５°Ｃで乾燥した。

収量２６．５　ｇ　、純度９７．０％、乾燥減量（１０
５°Ｃ／４時間）３．６％であった。

ここに得られたα−ＡＰＭの結晶について溶解性試験を
行った結果、５分以内に完溶した。

比較例３ カルボキシメチルセルローズナトリウムを添加しない他
は実施例３と同様に晶析精製を行った。

得られたα−ＡＰＭの結晶の純度は実施例３とほぼ同し
であったが、溶解性試験を行った結果、完溶するまでに
１２．５分を要した。

比較例４ カルボキシメチルセルローズナトリウムを添加しない他
は実施例４と同様に晶析精製を行った。

得られたα−Ａ　Ｐ　Ｍの結晶の純度は実施例４とほぼ
同じであったが、溶解性試験を行った結果、完溶するま
でに１３．５分を要した。

実施例５〜１０、比較例５．６ 粗α−ＡＰＭ　（純度９５％）の晶析精製に際して媒体
組成、α−ＡＰＭｆｉ度、カルボキシメチルセルローズ
ナトリウムの添加量及び添加時期などの条件を表−１に
示すように種々変えて、実施例１と同じ操作で晶析精製
を行い、結果を表−１にまとめた。

（以下余白） 実施例１１ 粗製ａ−ＡＰＭ２２ｇ（純度９５％）を４０％（体積％
）メタノール水溶液４２０ｇ中に投入し、６０°Ｃまで
昇温しで溶解後、微量の不溶物を除去した。得られた溶
液を撹拌下に冷却し晶析を行った。この晶析混合物中に
アルギン酸ナトリウムの２％水溶ｌ夜４．０ｇを添加し
２５°Ｃで１時間かきまぜたのち５゛Ｃに冷却し吸引濾
過した。少量の冷水で洗浄後５０〜６０″Ｃで乾燥した
。

収量１７．７　ｇ　　純度９６．８％　乾燥域Ｎ３．８
％溶解性試験の結果６．５分で完溶した。

実施例１２ 粗製α−ＡＰＭ２２ｇ（純度９５％）を１０％（体積％
）メタノール水溶液４６０ｇ中に投入し、６０″Ｃまで
昇温して溶解したのち、微量の不溶物を称去した。得ら
れた溶液を撹拌下に冷却し晶析を行った。

この晶析混合物中にデンプングリコール酸ナトリウムの
１％水溶液５．０ｇを添加し、２５°Ｃで１時間かきま
ぜた。その後、５°Ｃに冷却し吸引濾過した。

少量の冷水で洗浄後５０〜６０°Ｃで乾燥した。

収量１７．８　ｇ　　純度９７．２％　乾燥減量３．４
％ここで得られたα−ＡＰＭは溶解性試験の結果５．５
分で完溶した。

実施例１３ ２２ｇ（純度９５％）のα−ＡＰＭを含有するα−ＡＰ
Ｍの湿ケーキを水１８０ｇ中に投入し、さらに１重量％
のカルボキシメチルセルローズナトリウムの水溶液１０
ｇを添加し室温で２時間かきまぜた。

その後析出している結晶をｉｔ過し、少量の水で洗浄後
５０〜６０°Ｃで乾燥した。

収量１８．９　ｇ　　純度９７．０％　乾燥減量３．６
％ここで得られたα−ＡＰＭは溶解性試験の結果５．５
分で完溶した。

比較例７ カルボキシメチルセルローズナトリウムを添加しない他
は、実施例１３と同様に行った。得られたα−ＡＰＭの
純度は実施例１３とほぼ同じであったが、溶解性試験の
結果、完溶するまでに１３．５分要した。

実施例１４ ２２ｇ（純度９５％）のα−ＡＰＭを含存するαＡＰＭ
の湿ケーキを水１８０ｇに投入し、室温で１時間かきま
ぜて結晶を十分にほぐした。そののち、１重量％カルボ
キシメチルセルロースナトリウム塩の水溶液１．０ｇを
添加し室温で、更に２時間かきまぜた。その後析出して
いる結晶を濾過し、少量の水で洗浄後５０〜６０°Ｃで
乾燥した。　収１　１８．７ｇ純度９６．８％　乾燥減
量３．８％ 得られた結晶は溶解性試験の結果、６．５分で完全に溶
解した。

実施例１５ カルボキシメチルセルローズナトリウムの代わり１重量
％のポリアクリル酸ナトリウムの水ｌ容、・夜４、Ｏｇ
を添加する以外は実施例１４と同様に行った。

得られたα−ＡＰＭ純度は実施例１３とほぼ同じであっ
たが、冷片性試験の結果、５．５分で完全に溶解した。

実施例１６ α−ＡＰＭ・塩酸塩２水和物３６．６　ｇを１０％（体
積％）メタノール水７８液３６７．５　ｇ中に投入し、
２５〜３０°Ｃで溶解し、濾過して微量の不溶物を除去
した。２５〜３０”ＣｔＷ拌下に２８％アンモニア水６
．４ｇを加え、ｐＨ５，６に調節した後、カルボキシメ
チルセルローズナトリウムをあらかじめ１重量％濃度で
溶解した水溶液１０．０　ｇを添加した後、攪拌下に５
°Ｃまで冷却し、その後濾過し、冷水で洗浄した。

得られた湿ケーキを５０〜５５°Ｃで乾燥することによ
り２７．５　ｇのα−ＡＰＭを得た。高速液体クロマト
グラフィーにて分析した結果、純度９７．２％であった
。また乾燥減量（１０５°Ｃ／４時間）は３．２％であ
った。

ここに得られたα−ＡＰＭの結晶についに溶解性試験を
行った結果、５分以内に完溶した。

実施例１７ α−ＡＰＭ・塩酸塩２水和物３６．６　ｇを水３６７．
５ｇ中に装入し２５〜３０°Ｃで熔解し、濾過して微量
の不溶物を除去した。

得られた溶液中に２５〜３０°Ｃ撹拌下で２８％アンモ
ニア水６．４ｇを加え、ｐＨ５，６に調節した後、５５
〜６０°Ｃに昇温し同温度で１時間撹拌した。２５〜３
０°Ｃまで攪拌放冷した後、カルボキシメチルセルロー
ズナトリウムを１重量％濃度で溶解した水溶液２．９ｇ
を添加し同温度で１時間かきまぜた後、析出している結
晶を濾過し、少量の冷水で洗浄した。

得られた湿ケーキを５０〜６０°Ｃで乾燥することによ
り２６．０ｇのα−ＡＰＭを得た。

高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、純度９
７．２％であった。また乾燥減量（１０５’Ｃ／４時間
）は３．２％であった。

ここに得られたα−ＡＰＭの結晶について溶解性試験を
行った結果、５分以内に完溶した。

実施例１８ 炭酸水素ナトリウム８．８ｇを使用する以外は実施例３
と同様に行った。収５ｔ２７．０　ｇ、純度９７．０％
、乾燥域ｉｔ（１０５°Ｃ／４時間）３．６％であった
。溶解試験を行った結果、５分以内に完溶した。

実施例１９〜２２ 表−２に示す水の使用量と添加物を用いる以外は実施例
１７と同様に行った。結果を表−２に示す。

実施例２３ α−ＡＰＭのメタンスルホン酸塩３９．０ｇを使用する
以外は実施例３と同様に晶析精製を行った。

収量２７．３　ｇ　。

高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果純度９７
．１％であった。また乾燥減量（１０５°Ｃ／４時間）
は３．２％であった。

ここに得られたα−ＡＰＭの結晶について溶解性試験を
行った結果、５分以内に完溶した。

以下余白 本発明の方法は、特殊な装置、手段を必要とせず、通常
の撹拌手段を備えた晶析機を用い、撹拌条件下に晶析さ
せるか、実質的に懸濁状態で撹拌処理する方法で水への
溶解性（溶解速度）の著しく改良すれたα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルが得られ
る為、工業的利点の大きい方法である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
   ルエステルまたはその塩を水性媒体より精製するに際し
   て、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
   ズナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよび
   ポリアクリル酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種
   以上の添加物の存在下に精製することを特徴とする溶解
   性の改良されたα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
   ラニンメチルエステルの製造法。 ２）α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
   ルエステルの鉱酸および有機スルホン酸塩を水性媒体中
   、無機塩基でα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
   ニンメチルエステルの等電点に調節する特許請求の範囲
   第１項記載の製造法３）添加物の添加量が、処理される
   α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
   ステルまたはその塩に対して０．０１〜３重量％である
   特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ４）精製法が、晶析精製である特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項記載の製造法。 ５）精製法が、水性媒体中実質的に懸濁状態で撹拌処理
   して行うものである特許請求の範囲第１項または第２項
   記載の製造法。