JPH0288519A - 医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は、ポリビニルアルコール（以下ＰＶＡと略す）
を主たる基剤原料とする医薬品の組成に係り、特に坐剤
等の粘膜適用型製剤に適切な医薬品組成物に関するもの
である。さらに詳しくは、従来のＰＶＡヒドロゲル基剤
の組成に、実質的には水と混じり合わない有機溶媒を添
加して、いわばエマルジョン型ＰＶＡヒドロゲルを新規
に形成させることにより、難水溶性薬物を安定かつ均一
に含有せしめ、ひいては徐放性製剤を得るための組成に
関する。

（２）従来の技術 ＰＶＡのゲル化法は、従来数多く知られている。

それらを大別すると、 ■いわゆる架橋化剤を添加し、化学反応を介して共有結
合もしくはイオン結合を形成させることによりゲル化さ
せる方法。

■特に添加物を加えず、放射線を照射するか、または凍
結・解凍操作を施すことによりゲル化させる方法。

の二者に分類される。

■の場合、添加物としては、例えばアルカリ性水溶液、
金属塩類、アミノ化合物、フェノール類。

ホウ酸類、有機ケイ素化合物、アルデヒド類、カルボン
酸類またはオレフィン類等が知られている。

しかしながら、これらを添加して得られるゲルのうち、
ある物はその機械的強度に劣り、またある物はその経時
安定性に欠ける。さらに何より、これらを添加すること
により得られるゲルを医薬品として生体に適用する際、
最も危惧されるのは、当該ゲルから漏出する添加物もし
くはその反応生成物の生体に対する刺激性である。上記
添加物は、その大部分が生体に対して有害な作用を有す
るため、現実的には医薬品として応用することは極めて
困難である。

上記■の場合、ＰＶＡそれ自体は生体に対して極めて低
刺激性であるため、医薬品基剤としての応用の可能性は
極めて高い。しかしながら、放射線照射によるＰＶＡの
ゲル化法（特開昭５０−５５６４７、コバルト６０より
発生するγ線照射によるゲル化法）を行うには、放射線
照射施設を必要とするためその製造には比較的大きな経
費を要するうえ、これにより得られるゲルは、機械的強
度に劣る軟弱なゲルにすぎない。

一方、凍結・解凍操作による低温結晶化法（特開昭６０
−１７７０８６）、凍結・部分真空乾燥法（特開昭５７
−１３０５４３）等により得られるＰＶＡヒドロゲルは
、医薬品基剤として充分な機械的強度を有し。

また生体に対して極めて低刺激性であり、さらに安価に
かつ簡便に製造できるという優れた特性を有する。しか
しながら、かかる方法によるゲルは、その著しい高含水
性ゆえ、水溶性薬物を溶解させることは容易ながら、難
水溶性薬物をその中に安定かつ均一に含有せしめること
は極めて困難である。

かかるＰＶＡヒドロゲルを基剤として、難水溶性薬物を
含有するいわゆる坐剤を調製した場合、当該坐剤からの
薬物溶出挙動は１体温もしくは体液により溶解または融
解することを特徴とする一般の坐剤基剤に含有せしめた
場合のそれと比較すると、著しく徐放的となることが知
られており、またその徐放性の程度は、その製剤のｐＨ
を変えることによりある程度調節でき（例えば、岩本洋
子、他１日本薬学会第１０７年会講演要旨集（１９８７
）、Ｐ８９４）、本発明者も別途それを確認している。

しかしながら、既述の如く、かかる方法によるＰＶＡヒ
ドロゲルでは、難水溶性薬物を均一に含有させることが
困難なうえ、経時的に難水溶性薬物が製剤表面等に析出
することが多いため、これをそのまま医療現場に供給す
ることは不可能である。

この他、水溶性有機溶媒を添加して、上記と類似のＰＶ
Ａヒドロゲルを得る方法（例えば特開昭５９−６７９４
６、脱毛防止用頭部保冷用ゲル、または特開昭６１−２
５２２８１．　　多孔質透明ＰＶＡゲルの製造法）も知
られている。しかしながら、多価アルコールの難水溶性
薬物に対する溶解能は一般に小さいため、これらを当該
ゲルの組成に加えても、極少量の難水溶性薬物しか可溶
化できないか、もしくは−旦均一に溶解したかに見えた
薬物が、保存中にゲル表面に析出してくる等の問題があ
り、好ましくない。また、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルアセトアミド等の非プロトン性極性有機溶媒の難水
溶性薬物に対する溶解能は一般に大きいので、これらを
当該ゲルの組成に加えた場合には、比較的大量の難水溶
性薬物を可溶化することができる。しかしながら、これ
らの極性有機溶媒は、生体膜、特に皮膚や粘膜を損傷す
ることが知られているため、実質的には医薬品製剤とし
て使用できないか、使用する場合でもその用法及び用量
は著しく限定される。したがって、上記効果を期待し得
るほど比較的大量にこれらを粘膜適用型製剤中に添加す
ることは、実質的に困難である。

（３）発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、上記従来技術の問題点を解決し、ＰＶ
Ａヒドロゲル中に難水溶性薬物を安定かつ均一に含有せ
しめ、ひいては同ゲルを用いた徐放性製剤を得るための
医薬品製剤処方を提案することにある。

（４）課題を解決するための手段 本発明者は、上記問題点を解決する目的で、ベンジルア
ルコール、オクチルドデカノール及びオレイルアルコー
ルの中より選ばれる１種もしくはそれ以上の組合せをＰ
ＶＡヒドロゲルの組成に組み込んだ。

ベンジルアルコールは、第十−改正日本薬局方中に製剤
原料として収載されており、局所麻酔剤。

溶解補助剤、抗菌剤、その他の用途で幅広く用いづれて
いる安全性の高い添加剤である。特に、その難水溶性薬
物に対する溶解能は大きく、そのことが製剤原料として
用いられるひとつの大きな要因と思われる。

オクチルドデカノールは、化粧品原料基準に収載されて
おり、クリーム類、乳液、ヘアオイル等の化粧品、特に
サンタンオイルのベースオイルとして顔のみならず全身
に使用されるなど、その生体刺激性は極めて低い。また
オレイルアルコールは、同じく化粧品原料基準に収載さ
れており、クリーム類、ヘアローション等の化粧品原料
としての応用、その他面塑剤、医薬品基剤等の用途に幅
広く用いられている。

しかしながら、ベンジルアルコール、オクチルドデカノ
ール及びオレイルアルコールは、いずれも水との相溶性
は極めて低く、実質的には相互に混じり合わない。

一方、ＰＶＡは、水溶液中において可溶化剤としてはた
らくことが知られており、エマルジョンやサスペンショ
ンを安定化する性質がある（例えば、日本公定書協会編
、化粧品原料基準第二版注解、ｐ　１０８８）。そこで
本発明者は、実質的に混じり合わない水と上記アルコー
ル、及びＰ　Ｖ　Ａ、　　ざらに難水溶性の薬物を加熱
混合することにより安定なエマルジョンを得、これに凍
結・解凍操作を施した。驚くべきことに、このエマルジ
ョンは、そのままの状態でヒドロゲルに変換でき、しか
も当該組成中の薬物は、長期間保存中に析出することが
なかった。特に、薬物溶解能が大きいベンジルアルコー
ルはともかく、これと比較すると薬物溶解能があまり大
きくないオクチルドデカノールやオレイルアルコールを
用いた場合でも、かかる難水溶性薬物を安定かつ均一に
含有せしめることができ、このようなことは当初子期し
得なかったことである。

かくして、これまで困難とされていた難水溶性薬物を安
定かつ均一に含有するＰＶＡヒドロゲル製剤の調製が可
能になったわけであるが、その組成の詳細については以
下に述べる。

本発明では、いわゆるエマルジョンの分散質としてベン
ジルアルコール、オクチルドデカノール及びオレイルア
ルコールの中より選ばれる１種もしくはそれ以上の組合
せを用いる。これら以外のアルコール、例えば、炭素数
が１０未満の脂肪族アルコールは、生体刺激性を有して
いたりまた一般に不快な臭気を有するため、医薬品添加
物としては好ましくない。また、炭素数が１０以上の脂
肪族アルコールは、その多くが常温で固体でありエマル
ジョンを形成し得ないか、またあるものは生体刺激性を
有するなど、好ましくない。一方、芳香族アルコールは
、一般に生体刺激性が強いばかりでなく、ある種の薬理
活性を有するものも少なくなく、その多くが固体である
ことを含めて医薬品基剤としては不適当である場合が多
い。これらの事項を考慮して、当該エマルジョンの分散
質としてはベンジルアルコール、オクチルドデカノール
及びオレイルアルコールが好適に選ばれた。

本発明では、ベンジルアルコール、オクチルドデカノー
ル及びオレイルアルコールの中より選ばれる１種もしく
はそれ以上の組合せを、製剤全体の重量百分率で２−１
５％添加するのが好ましい。

添加する上記アルコールの重量百分率が２％未満の場合
には、難水溶性薬物に対して充分な溶解性が得られず、
また、これが１５％を越える場合には、得られたゲルを
長期間保存している際に、当該ゲルにおいて一部固相・
液相分離を起こすため、好ましくない。

本発明に用いるＰＶＡは、そのケン化度が９５モル％以
上、好ましくは９７モル％以上要する。これより低いケ
ン化度１例えば９０モル％未満では、得られるゲルの機
械的強度に劣り、本発明の目的は達成されない。また、
その平均重合度は、１４００以上を要し、それ以下では
極めて軟弱なゲルが得られるにすぎない。ただし、平均
重合度の異なるＰＶＡを２種類以上混合して本組成物を
調製する場合には、その一方の平均重合度が１８００以
上であれば、他方に同５００−１０００のＰＶＡを用い
ることも可能である。

本発明では、これらのＰＶＡを製剤全体の重量百分率で
５−３０％用いる。これ以上の濃度では。

ＰＶＡが完全に溶解しなかったり、また溶解しても例え
ばその粘度が１００００ｃＰを越えて、後述する操作上
不都合が生ずる。特に平均重合度が１４００以上のＰＶ
Ａを用いる場合には、その濃度は１０−２５重量％が好
ましい。また、平均重合度が５００−１０００及び１８
００以上のＰＶＡを混合して用いる場合には、それらの
濃度をそれぞれ１−２０及び１０−２５重量％とするの
が好ましい。

上記組成、すなわち基剤に薬物をその必要量（０，０１
−３０重量％）加え、さらに水を加えて１００％とし、
これを加熱溶解せしめ均一な粘性エマルジョンを得る（
以下、これを薬物含有ゾルと称す）。

なお、添加する薬物が高温下で不安定な場合には。

上記組成よりその薬物及び上記アルコールを除いた成分
を予め加熱溶解させ、適度な温度以下になつた後、別途
に調製した薬物の上記アルコール溶液をこれに加えて混
合し、均一な薬物含有ゾルを得る。

この薬物含有ゾルを所望の成形用鋳型に注入し、凝固点
以下の温度１通常−１０−−２０’　Ｃにて凍結し、　
ｌ−５’Ｃにて徐々に解凍する。この凍結・解凍操作を
施す回数は、多いほど得られるゲルの機械的強度が増加
するが、通常１−３回程度が好ましい。

本発明の対象となる難水溶性薬物は、その常用量を溶解
せしめるのに水１ｍｌ以上を要する薬物を意味する。し
かしながら、それら全ての薬物に関してその必要量を含
有せしめることができるわけではないが、例えば以下に
掲げる薬物がその対象となり得る。ドロペリドール等の
全身麻酔薬、プリミドン・フェニトイン・カルバマゼピ
ン等の抗てんかん薬、フルラゼパム・トリアゾラム等の
鎮静・睡眠薬、シメチジン等の抗潰瘍薬、ケトプロフェ
ン・プラノプロフェン・インドメタシン等の消炎鎮痛薬
、アロプリノール・ベンズプロマン等の痛風用薬、レボ
ドパ等の抗パーキンソン薬、テオフィリン等の気管支拡
張薬、フマル酸ケトチフエン・トラニラスト等の抗アレ
ルギー薬、メキタジン等の抗ヒスタミン薬、塩酸プラゾ
シン・カプトプリル等の降圧薬、ニフェジピン・ジビリ
ダモール・硝酸イソソルビド等の冠血管拡張薬、＠酸ニ
カルジピン・酒石酸イフェンプロジル・ペントキシフィ
リン等の末梢血管拡張薬、ピンドロール等のβ−受容体
遮断薬、ユビデカレノン等の強心薬、フルオロウラシル
・テガフール等の抗悪性腫瘍栗、アシクロビル・アジド
チミジン等の抗ウィルス薬、トンペリトン等の制吐薬、
ヒドロコーチシン・プレドニゾロン等の副腎皮質ホルモ
ン類、プロゲステロン等の性ホルモン類、α−トコフェ
ロール、エルゴカルシフェロール、フィトナジオン等の
ビタミン類もしくはその誘導体等が挙げられる。これら
の薬物は、当該製剤からの放出性を制御する目的で、部
分的もしくは完全に製剤掌上許容し得る塩を形成させた
形で用いることができる。また、水溶性薬物を当該処方
に組み込むことはもちろん可能であるが、そのような処
方において上記アルコールを添加することによる新規性
もしくは利点が特に見受けられない。

（５）作用 本発明により得られる組成物は、その組成中にベンジル
アルコール、オクチルドデカノール及びオレイルアルコ
ールの中より選ばれる１種もしくはそれ以上の組合せを
含有している。これらのアルコールは、既述した如く生
体に対する刺激性が極めて低く、かつ難水溶性薬物に対
する溶解能を有するものの、水との相溶性は極めて低い
。この相互に混じり合わない水−上記アルコール両相を
ＰＶＡにて可溶化することにより、安定かつ均一なエマ
ルジョンとすることができた。さらに、これに凍結・解
凍操作を施すことにより、エマルジゴン状態を保持した
ままヒドロゲル化することができた。

この方法により、従来困難であった難水溶性薬物をＰＶ
Ａヒドロゲル中に安定かつ均一に含有せしめることがで
きた。これは、多価アルコールやジメチルスルホキシド
等の非プロトン性極性有機溶媒等、水に可溶な溶媒をＰ
ＶＡヒドロゲル中に添加した場合とは本質的に異なり、
水に溶けない上記アルコールを用いたからこそ得られた
、いわばエマルジョンａＰＶＡヒドロゲルにより初めて
可能になった新知見である。この組成において、難水溶
性薬物は主にこのエマルジョンの上記アルコール相に安
定に分布しているために、長期保存中に難水溶性薬物が
結晶として分離もしくは析出しないものと推察される。

また、難水溶性薬物のうち、塩形成等により水に可溶化
できる薬物に関しては、その度合を変えることにより当
該ゲルからのその平均溶出速度をある程度制御すること
ができる。さらに塩形成等によっても水に可溶化できな
い薬物に関しても、当該ゲルに含有せしめた場合の溶出
挙動は、体温もしくは体液により溶解または融解するこ
とを特徴とする一般の坐剤基剤に含有せしめた場合のそ
れと比較すると、著しく徐放的となる。かかる性質その
ものは、本発明によらずとも他のＰＶＡヒドロゲルによ
りもたらされ得るが、そのような製剤においては、既述
の如く薬物が析出する等その経時的安定性に欠ける。す
なわち、本発明によりＰＶＡヒドロゲル中に難水溶性薬
物を安定かつ均一に含有せしめることが初めて可能とな
り、ひいてはかかる薬物の溶解速度制御型の徐放性製剤
が調製可能となったわけである。

（６）実施例 次に実施例をあげて本発明による医薬品組成物について
説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるも
のではない。なお、下記文中に用いられる単位％は、特
にことわりのある場合を除き、すべて重量百分率を意味
する。

（実施例　１）ＲＧ−１の調製 テオフィリン８．４２ｇ、ベンジルアルコール８．０ｇ
、蒸留水４８．４ｇ及びＰＶＡ　（日本合成化学工業（
株）製ゴーセノール　ＮＦＩ−２６、ケン化度９９，４
モル％以上、平均重合度２６００）　１５．２ｇを２０
０ｍ１入りガラス製ビーカーに入れ、オートクレーブ（
１１゜°Ｃ１１，２気圧）中にて４０分間加熱した。内
圧が常圧と等しくなった後、熱時攪拌して均一な薬物含
有ゾルを得た。これを市販の坐剤成形用鋳型（（株）カ
ナエ製、ポリ塩化ビニル製、　１．９ｇ用鋳型）に１．
９０ｇずつ分注した。分注後、鋳型の開口部を粘着テー
プにて簡易に密封し、−１０°Ｃにて１０時間放置する
ことにより上記ゾルを凍結後、　４°Ｃにて１４時間放
置することによりこれを解凍した。この凍結・解凍操作
をさらに１工程繰り返すことにより、１剤中、テオフィ
リン２００ｍｇ及びベンジルアルコール１０％をそれぞ
れ含有するＲＧ−１を得た。

（実施例　２）ＲＧ−２の調製 実施例１と同様の操作により、塩酸プラゾシン１０７　
ｍｇ、ベンジルアルコール２．４ｇ、ｉ留水５７．５ｇ
、ＰＶＡ（ゴーセノール　Ｎｉｌ−２６）　　８．０ｇ
及びＰＶＡ　（ゴーセノール　ＮＬ−０５、ケン化度９
８．５モル％以上、平均重合度５００）　１２．０ｇを
２００ｍ１入りガラス製ビーカーに入れてオートクレー
ブ中にて加熱処理し、熱時攪拌することにより均一な薬
物含有ゾルを得た。これを同様に１．５ｇ用坐剤成形用
鋳型に１．５０ｇずつ分注し、凍結・解凍操作を２回施
すことにより、１剤中、塩酸プラゾシン２．０ｍｇ及び
ベンジルアルコール３％をそれぞれ含有するＲＧ−２を
得た。

（実施例　３）ＲＧ−３の調製 ＰＶＡ（ゴーセノール　ＮＨ−２０、ケン化度９８．５
−９９．４モル％、平均重合度２０００）　１６．０ｇ
及び蒸留水５９．２ｇを２００ｍ１入りガラス製ビーカ
ーに入れ、オートクレーブ中（１１０’　Ｃ，１，２気
圧）にて４０分１１１１加熱した。内圧が常圧と等しく
なった後、ベンジルアルコール４．４ｇに塩酸ニカルジ
ピン０．９３ｇを別途溶かした溶液４．８４ｇを熱時加
えて攪拌し、均一な薬物含有ゾルを得た。これを実施例
１にて記載した如く、成形用鋳型に１．９０ｇずつ分注
し。

凍結・解凍操作を２回施すことにより、１剤中、塩酸ニ
カルジピン２０ｍｇ及びベンジルアルコール５％をそれ
ぞれ含有するＲＧ−３を得た。

（実施例　４）ＲＧ−４の調製 実施例１と同様の操作により、テガフール１２．６ｇ、
ベンジルアルコール１０．４ｇ、蒸留水４３．４ｇ及び
ＰＶＡ（ゴーセノール　Ｎ１（−２８）　１３．６ｇを
２００ｍ１人りガラス製ビーカーに入れてオートクレー
ブ中にて加熱処理し、熱時攪拌することにより均一な薬
物含有ゾルを得た。これを同様に、成形用鋳型に１．９
０ｇずつ分注し、凍結・解凍操作を２回施すことにより
、１剤中、テガフール２００ｍｇ及びベンジルアルコー
ル１３％をそれぞれ含有するＲＧ４を得た。

（実施例　５）ＲＧ−５の調製 実施例１と同様の操作により、ピンドロール０．５３ｇ
、ベンジルアルコール４．０ｇ、蒸留水５９．５ｇ及び
ＰＶＡ　（ゴーセノール　ＮＨ−２０）　１６．０ｇを
２００ｍ１入りガラス製ビーカーに入れてオートクレー
ブ中にて加熱処理し、熱時攪拌することにより均一な薬
物含有ゾルを得た。これを同様に、成形用鋳型に１．５
０ｇずつ分注し、凍結・解凍操作を２回施すことにより
、１剤中、ピンドロールｌ　０ｍｇ及、びベンジルアル
コール５％をそれぞれ含有するＲＧ−５を得た。

（実施例　６）ＲＧ−６の：Ｍ製 実施例１と同様の操作により、メキタジン１６０岨、オ
クチルドデカノール４、Ｏｇ、蒸留水６０．６ｇ及びＰ
ＶＡ　（ゴーセノール　Ｎｉｌ−２６）　１５．２ｇを
２００ｍ１入りガラス製ビーカーに入れてオートクレー
ブ中にて加熱処理し、熱時攪拌することにより均一な薬
物含有ゾルを得た。これを同様に、成形用鋳型に１．５
０ｇずつ分注し、凍結・解凍操作を２回施すことにより
、１剤中、メキタジン３　、０ｍｇ及びオクチルドデカ
ノール５％をそれぞれ含有するＲＧ−６を得た。

（実施例　７）ＲＧ−７の調製 実施例１と同様の操作により、ユビデカレノン１．２６
ｇ、オクチルドデカノール８．０ｇ、蒸留水５４．１ｇ
及びＰＶＡ　（ゴーセノール　Ｎ１１−２０）　１６．
０ｇを２００ｍＪ入りガラス製ビーカーに入れてオート
クレーブ中にて加熱処理し、熱時攪拌することにより均
一な薬物含有ゾルを得た。これを同様に、成形用鋳型に
１．９０ｇずつ分注し、凍結・解凍操作を２回施すこと
により、１剤中、ユビデカレノン３０ｍｇ及びオクチル
ドデカノール１０％をそれぞれ含有するＲＧ−７を得た
。

（実施例　８）ＲＧ−８の調製 実施例１と同様の操作により、プラノプロフェン４．６
３ｇ、　　オクチルドデカノール８．０ｇ、　　蒸留水
５３．０ｇ及びＰＶＡ　（ゴーセ／−ルＮＨ−２６）　
１５．２ｇを２００ｍ１入りガラス製ビーカーに入れて
オートクレーブ中にて加熱処理し、熱時攪拌することに
より均一な薬物含有ゾルを得た。これを同様に、成形用
鋳型に１．９０ｇずつ分注し、凍結・解凍操作を２回施
すことにより、１剤中、プラノプロフェン１１０■及び
オクチルドデカノールｌＯ％をそれぞれ含有するＲＧ−
８を得た。

（実施例　９）ＲＧ−９の調製 実施例１と同様の操作により、プレドニゾロン０．８４
ｇ、オレイルアルコール４．０ｇ、　　蒸留水５５．２
ｇ、ＰＶＡ　（ゴーセノール　Ｎ１ｌ−２６）　　８．
０ｇ及びＰＶＡ　（ゴーセノール　ＮＬ−０５）　１２
．０ｇを２００ｍ１入りガラス製ビーカーに入れてオー
トクレーブ中にて加熱処理し、熱時攪拌することにより
均一な薬物含有ゾルを得た。これを同様に、成形用鋳型
に１．９０ｇずつ分注し、凍結・解凍操作を２［１１８
１１施すことにより、１剤中、プレドニゾロン２０ｍｇ
及びオレイルアルコール５％をそれぞれ含有するＲＧ−
９を得た。

（実施例　１０）ＲＧ−１０の調製 実施例１と同様の操作により、ケトプロフェン３．１６
ｇ、ベンジルアルコール４．０ｇ、蒸留水５６．８ｇ及
びＰＶＡ　（ゴーセノール　ＮＨ−１８、ケン化度９８
．０−９９．０モル％、平均重合度１８００）　１６．
０　ｇを２００ｍ１入りガラス製ビーカーに入れてオー
トクレーブ中にて加熱処理し、熱時攪拌することにより
均一な薬物含有ゾルを得た。これを同様に、成形用鋳型
に１．９０ｇずつ分注し、凍結・解凍操作を２回施すこ
とにより、１剤中、ケトプロフェン７５ｎＩｇ及びベン
ジルアルコール５％をそれぞれ含有するＲＧ−１０を得
た。

（実施例　１１）ＲＧ−１１の、ｉ７ｉ製実施例１０と
同様の操作により、ケトプロフェン３．１６ｇ、ベンジ
ルアルコール４．０ｇ、　５％水酸化ナトリウム水溶液
４．９ｇ、蒸留水５１．９ｇ及びＰＶＡ　（ゴーセノー
ル　Ｎｌ＋−１８）　１６．０ｇより均一な薬物含有ゾ
ルを得た。これを同様に、成形用鋳型に１．９０ｇずつ
分注し、凍結・解凍操作を２回施すことにより、１剤中
、ケトプロフェン７５ｍｇ（０，５当量ナトリウム塩）
及びベンジルアルコール５％をそれぞれ含有するＲＧ−
１１を得た。

（実施例　１２）ＲＧ−１２の調製 実施例１０と同様の操作により、ケトプロフェン３．１
６ｇ、　　ベンジルアルコール４．０ｇ、　５％水酸化
ナトリウム水溶液９．９ｇ、　　蒸留水４６．９ｇ及び
ＰＶＡ　（ゴーセ）−ルＮｔｌ−１８）　１６．０ｇヨ
り均一な薬物含有ゾルを得た。これを同様に、成形用鋳
型に１．９０ｇずつ分注し、凍結・解凍操作を２回施す
ことにより、１剤中、ケトプロフェン７５ｍｇ　（１，
０当量ナトリウム塩）及びベンジルアルコール５％をそ
れぞれ含有するＲＧ−１２を得た。

（比較例　１）ＲＧ−１３の調製 実施例４と同様の操作により、テガフール１２．６ｇ、
蒸留水５３．８ｇ及びＰＶＡ　（ゴーセノール　ＮＨ−
２６）　１３．６ｇを２００ｍ１入りガラス製ビーカー
に入れてオートクレーブ中にて加熱処理し、８時攪拌す
ることにより均一な薬物含有ゾルを得た。これを同様に
、成形用鋳型に］、９０ｇずつ分注し、凍結・解凍操作
を２回施すことにより、１剤中、テガフールを２００ｍ
ｇ含有し、ベンジルアルコールを含まないＲＧ−１３を
得た。

（比較例　２）ＲＧ−１４の調製 実施例８と同様の操作により、プラノプロフェン４．６
３ｇ、　　蒸留水６０．２ｇ及びＰＶＡ　（ゴーセノー
ル　ＮＨ−２６）　１５．２ｇを２００ｍ１入りガラス
製ビーカーに入れてオートクレーブ中にて加熱処理し、
熱時攪拌することにより均一な薬物含有ゾルを得た。

これを同様に、成形用鋳型に１．９０ｇずつ分注し、凍
結・解凍操作を２回施すことにより、１剤中、プラノプ
ロフェン１１０ｍＫを含有し、オクチルドデカノールを
含まないＲＧ−１４を得た。

（比較例　３）ＲＧ−１５の調製 実施例１ｏと同様の操作により、ケトプロフェン３．１
６ｇ、蒸留水６０．８ｇ及びＰＶＡ　（ゴーセノール　
ＮＨ−１８）　１６．０ｇより均一な薬物含有ゾルを得
た。これを同様に、成形用鋳型に１．９０ｇずつ分注し
、凍結・解凍操作を２回施すことにより、１剤中、ケト
プロフェン７５ｍｇを含有し、ベンジルアルコールを含
まないＲＧ　−１５を得た。

（比較例　４）ＲＧ−１６の調製 実施例１０と同様の操作により、ケトプロフェン３．１
６ｇ、　５％水酸化ナトリウム水溶液４．９ｇ、蒸留水
５５．９ｇ及びＰＶＡ　（ゴーセ／　　）Ｌｉ　　Ｎｌ
＋　　１８）１６．０　ｇより均一な薬物含有ゾルを得
た。これを同様に、成形用鋳型に１．９０ｇずつ分注し
、凍結・解凍操作を２回施すことにより、１剤中、ケト
プロフェン７５ｍｇ　（０，５当量ナトリウム塩）を含
有し。

ベンジルアルコールを含まないＲＧ−１６を得た。

（試験例　１）製剤表面における結晶析出性ＲＧ−１，
２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，
１３，１４，１５及び１６を調製直後、それぞれ１個ず
つ（１群３例）ガラス製スクリュー管瓶（（株）井内盛
栄堂製、ラボラン　パック、ＩＯ耐用）に入れて密栓を
施した後、それぞれ４°、２０’及び４０°Ｃの温度条
件下にて保存し、製剤表面における薬物結晶析出の有無
を観察した。何れの条件下でも同様の結果が得られたが
、このうち２０°Ｃ保存で得られた結果を表−１にまと
めた。

（試験例　２）製剤からの薬物溶出挙動第十−改正日本
薬局方の溶出試験法（パドル法）に準拠して行った。す
なわち、溶出試験器（富山産業（株）製、　ＮＴＲ−５
５３）を用いて、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ
７，４）　１０１００Ｏ中にＲＧ−１０，１１，１２，
１５及び１６をそれぞれ１個ずつ加え、３７°Ｃ１５０
ｒｐｍにて攪拌した。これらの試験液を経時的に０．５
０ｍ１ずつ採取し、この採取液に２．０ｍｌの蒸留水を
加えてよく混合し、それぞれ２６０ｎｍにおける吸光度
を測定した。各採取時刻における吸光度を試験開始４８
時間後のそれに対する百分率で表し、これを各製剤にお
ける経時的溶出率とした。表−２には、特に各製剤のＬ
　　ｓ及び２４時間後の溶出率をそれぞれ記した。

表−１製剤表面における薬物結晶析出の有無（２０’　
Ｃにて保存） コード番号 ＲＧ−Ｉ Ｑ−２ ＲＧ−３ ＲＧ−４ ＲＧ−５ ＲＧ−６ ＲＧ−７ ＲＧ−８ ＲＧ−９ ＲＧ−１０ ＲＧ−１１ ＲＧ−１２ ＲＧ−１３ ＲＧ−１４ ＲＧ−１５ ＲＧ−１６ １週間　　０．５ケ月 無　　　　　無 無　　　　　無 無　　　　　無 無　　　　　　無 無　　　　　　無 無　　　　　無 無　　　　　無 無　　　　　　無 無　　　　　　無 無　　　　　　無 無　　　　　　無 無　　　　　　無 有　　　　　　有 有　　　　　　有 有　　　　　　有 有　　　　　　有 表−２各製剤の１，５及び２４時間における薬物溶出率
（％） コード番号 ＲＧ−１０ ＲＧ−１１ ＲＧ−１２ ＲＧ−１５ ＲＧ−１６ １時間 ２４．５ ３１．４ ３８．２ ２５．２ ３２．１ 以下余白 ５時間 ５４．５ ６６゜９ ７４．９ ５４．９ ６６．７ ２４時間 ９３．１ ９８．１ １００．０ ９４．８ ９８．７ （発明の効果） 本発明により、典型的な雑水溶性薬物であるテオフィリ
ン、塩酸プラゾシン、塩酸ニカルジピン、テガフール、
ピンドロール、メキタジン、ユビデカレノン、プラノプ
ロフェン、プレドニゾロン、ケトプロフェン等を安定か
つ均一にＰＶＡヒドロゲル中に含有せしめることが可能
になった。特に、表−１に示した如く、従来法により調
製した製剤（’ＲＧ−１３，１４，１５及び１６）では
、何れの温度条件下においても、その表面における薬物
結晶の析出が著しく、全て１週間以内に析出した。

一方、本発明によるベンジルアルコール、オクチルドデ
カノールまたはオレイルアルコールを含有した製剤にお
いては、少なくとも１ケ月間はそのようなことが認めら
れなかった。

また、難水溶性ながら塩形成により水に可溶化し得る薬
物のひとつであるケトプロフェンの製剤からの溶出に関
して、大きな影響を及ぼすのは薬物の中和度であり、製
剤中の上記アルコールの有無による影響は極めて小さか
った（表−２）。すなわち、上記アルコールは、製剤か
らの薬物の溶出にはほとんど影響を及ぼさずに、製剤中
の薬物の溶解安定性に大きく寄与していることが示唆さ
れる。これは、本発明のいわばエマルジョン型ＰＶＡヒ
ドロゲルにより初めて可能となった技術である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ベンジルアルコール、オクチルドデカノール及びオ
   レイルアルコールの中より選ばれる１種もしくはそれ以
   上の組合せと、ポリビニルアルコール、難水溶性薬物及
   び水からなる均一な粘性エマルジョンを成形用鋳型に充
   填し、凍結・解凍操作を施すことによりゲル化させるこ
   とを特徴とする薬物徐放性の粘膜適用型医薬品組成物。 ２）ベンジルアルコール、オクチルドデカノール及びオ
   レイルアルコールの中より選ばれる１種もしくはそれ以
   上の組合せが、その重量百分率として２−１５％含有さ
   れる特許請求の範囲第１項記載の医薬品組成物。 ４）ポリビニルアルコールが、ケン化度９５モル％以上
   で、平均重合度が５００以上である特許請求の範囲第１
   項記載の医薬品組成物。 ５）ポリビニルアルコールが、その重量百分率として５
   −３０％含有される特許請求の範囲第１項記載の医薬品
   組成物。 ６）難水溶性薬物が、その常用量を溶解せしめるのに水
   １ｍｌ以上を要する薬物である特許請求の範囲第１項記
   載の医薬品組成物。 ７）難水溶性薬物が、その重量百分率として０．０１−
   ３０％含有される特許請求範囲第１項記載の医薬品組成
   物。 ８）水が、その重量百分率として２５−９２％含有され
   る特許請求の範囲第１項記載の医薬品組成物。