JPH0296594A - Ａｎｐ関連新規ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、心房性ナトリウム利尿ペプチド（以下ＡＮＰ
という）様生理活性を有する新規ペプチド、並びにＡＮ
Ｐ様生理活性作用に対し、拮抗的に作用する新規ペプチ
ドに関する。

［従来の技術］ ＡＮＰはナトリウム利尿作用及び降圧作用を釘するペプ
チドホルモンとして、最初ラットの心房より発見された
（Ｆｌｙｎｎ、　Ｔ、　Ｇ、、　ａｔ　ａｔ、。

Ｂｉｏｅｈｅｍ、　［３ｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｃｓ、　Ｃ
ｏｍｍｕｎ、、　１１７．８５９　（１９８３）　；Ｃ
ｕｒｒｉｃ、　Ｍ、　Ｇ、、　ａｔ　ａｌ、、　５ｃｉ
ｅｎｃｅ、　２２３．６７　（１９８４）；′１゛旧ｂ
ａｕｌｔ、　Ｇ、、　Ｃｔ　ａｌ、、　ＰＥＢ５　Ｌｃ
ｔｔ、、　１６７、３５２（１９ｇ４））。現在までに
、同様な生理活性を示すペプチドホルモンがラット以外
の補乳類の心房（Ｋａｎｇａｗａ、に、、ａｔ　　ａｔ
、、Ｂｉｏｃｈｃｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　１］、８．１３１　（１
９８４））　、脳（５ｕｄｏｈ　。

Ｔ、、　ａｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ、　３２３．７
８　（１９８８））、さらにはカエル（特願昭６３−１
７３７４０号）、ニワトリ（特願昭６３−１７３７３９
９　）の心房からも単離され、それらの構造も明らかに
なっている（第１図参照）。

ヒトにおいては、心房より単離されたＡＮＰは主にα、
β、γ型の３種が存在しくＫａｎｇａｗａ、　Ｋ、。

ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、
　Ｒｃｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　１１８゜１３１　（１
９８４）、　Ｋａｎｇａｗａ、　Ｋ、、　ａｔ　ａｌ、
、　Ｎａｔｕｒｅ、　３１３゜３９７　（１９８５）、
　Ｏｉｋａｗａ、　Ｓ、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕ
ｒｅ、　３０９゜７２４　（１９８４））　　この内α
型ＡＮＰ　（以下αｈＡＮＰと略す）が主に血中を循環
していることが判っている（Ｍｌｙａｔａ、　Ｙ、、　
Ｂｉｏｅｈｃｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

１ンａｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　１２９．２４８　（１
９８５））　。ａ　−ｈＡＮＰの構造は下記に示す様に
２８個のアミノ酸から構成され、分子内にジスルフィド
結合（７位、２３位）による５３員環構造を有するペプ
チドであり、そのアミノ酸配列は以下の式で表わされる
。

し−ｍ−−］ Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ａ　ｒｇ−Ｉ　１　ｃ−Ｇ　Ｉ　ｙ−
Ａ　Ｉ　ａ−Ｇ　ｌ　ｎ−３ｅｒ−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ｌｃｕ
−Ｇ　Ｉ　ｙ−ＣｙｓＡｓｎ−８ｃｒ−Ｐｈｃ−Ａｒｇ
−′ｒｙｒ−０１１又、その生理活性はナトリウム利尿
活性の他に平滑筋弛緩活性、血圧降下活性、及びアルド
ステロン分泌抑制活性など多様な生理活性を示すことが
判ってきた（Ａｔａｒａｓｈｉ、　Ｋ、、　ｅｔ　ａｔ
、、　５ｃｉｅｎｃｅ。

２２４、９９２　（１９８４））。

一方、α−ｈＡＮＰの発見以来、α−ｈＡＮＰを基によ
り比活性の高い、あるいは選択的薬理活性を何する誘導
体の合成研究がなされており、α−ｈＡＮＰの構造活性
相関についてもいくつかの知見が得られてきた。例えば
、α−ｈＡＮＰの環外Ｎ末端部アミノ酸配列（Ｈ−５ｅ
ｒ−ＬｃｕＡｒｇ−Ａｒｇ−５ｃｒ−５ｅｒ）は、この
配列を全部除去してもＡＮＰ本来の活性が維持される（
Ｍｉｎａｍｉｔａｋｃ、　Ｙ、、　ａｔ　ａｌ　”Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９８４、”　　ｅｄ
、ｂｙ　Ｎ、ｌｚｕｍｉｙａ、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ、　０ｓａｋａ　ｐ２
２９　（１９８５）、　Ｃｈｉｎａ、　Ｎ、。

ｅｔ　　ａｌ　　”Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　　１９８４．”　　ｃｄ　　ｂｙ　Ｎ。

Ｉｚｕｍｌｙａ、　　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ　Ｆｏｕｎｄａｔｆｏｎ、　　０ｓａｋａ。

ｐ２４１　（１９８４））。しかし、環外のＣ末端部ア
ミノ酸配列（−Ａｓｎ−５ｃｒ−Ｐｈｃ−Ａｒｇ−Ｔｙ
ｒ−ＯＨ）の全部、あるいは一部を除去すると活性は激
減する（Ｔｈｉｂａｕｌｔ、　Ｇ、、　ａｔ　ａｔ、、
　Ｂｉｏｃｈｃｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｃｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　１２５．９３８　（１９
８４））　。これらのことから、α−ｈＡＮＰの構造１
−７位から２８位のアミノ酸配列がα−ｈＡＮＰの薬理
活性発現に重要であることが判ってきた。さらに、α−
ｈＡＮＰの分子内ジスルフィド結合を開裂した誘導体［
Ｃｙｓ　（Ａｃｍ）　７・２３）　ａ　−ｈＡＮＰが極
めて低い生理活性しか示さないことから（ｌｌａｙａｓ
ｈｉ、　Ｙ、。

ｅｔ　ａｌ、、　”ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　１９８５：”　ｅｄ、　ｂｙ　Ｙ。

Ｋ１５ｏ、　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｆｏ
ｕｎｄａｔｉｏｎ、　０ｓａｋａ。

ｐ２７　（１９８Ｂ）、　５ｃｈｉｌｌｅｒ、　Ｐ、　
Ｗ、、　ｅｔ　ａｌ、＋　［３ｉｏｃｈｃｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｃｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　　１
３１．１０５６　（１９８５））、α−ｈＡＮＰ内の７
位と２３位で形成されているジスルフィド結合により維
持される環状構造は、α−ｈＡＮＰの生理活性発現に必
須であることが判る。又、α−ｈＡＮＰの分子内ジスル
フィド結合をメチレン結合に置換した誘導体では、α−
ｈＡＮＰの生理活性の１０〜１５％しか活性を示さない
こと（Ｃｈｉｎａ、　Ｎ、、　ｅｔ　ａｌ、、　”Ｉｎ
　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆ　ｔｈｅ　Ｎ１ｎｔｈ　
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ：　　ｅｄ。

ｂｙ　Ｄｅｂｅｒ、　Ｃ，Ｍ、、　ｅｔ　ａｔ、、　９
４５　（１９８５））、及び、７位のシスティン残基を
メルカプトプロピオン酸に置換し、７位と２３位をジス
ルフィド結合を形成させた誘導体ではα−ｈＡＮＰと同
様な活性を示すことから（Ｓｅｈｉｌｌｃｒ、　ａｔ　
ａｔ、、　Ｂｉｏｅｈｃｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｃｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　　１
４３．４９９　（１９８７））、α−ｈＡＮＰの分子内
ジスルフィド結合は、ただ単に７〜２３位で形成される
環状構造を維持するために重要なだけでなく、ジスルフ
ィド結合のＳ原子がα−ｈＡＮＰの生理活性発現に重要
であることを示唆している。しかし、現在までα−ｈＡ
ＮＰ誘導体のうち、α−ｈＡＮＰの７位。

２３位で形成されているジスルフィド結合、特にＳ原子
のコンホメーションとα−ｈＡＮＰの生理活性との構造
活性相関については詳細には調べられていない。さらに
現在までに合成されたαｈＡＮＰ誘導体は、いずれもα
−ｈＡＮＰの多様な生理活性、すなわちナトリウム利尿
作用、血管弛緩活性、血圧降下作用、アルドステロン分
泌抑制活性などを分離できるまでには至っていない。

［発明が解決しようとする課題］ 従って、本発明の目的の一つは、α−ｈＡＮＰと同様な
生理活性を釘する新規α−ｈＡＮＰ誘導体を作製するこ
とであり、第二の目的は、αｈＡＮＰに比べてより合成
の容易な、したがってより合成コストを軽減することが
できる新規αｈＡＮＰ誘導体を作製することである。さ
らに第三の目的は、α−ｈＡＮＰの生理活性に対し、ア
ゴニスト又はアンタゴニスト的作用を示す新規α−ｈＡ
ＮＰ誘導体を作製し、α−ｈＡＮＰの示す多様な生理活
性を分離することである。

［課題を解決するための手段］ 本発明者は、今までに報告されたα−ｈＡＮＰ誘導体の
構造活性相関から、α−ｈＡＮＰのＮ末端部位１〜６位
のアミノ酸配列を除いたα−ｈＡＮＰ誘導体（以下α−
ｈＡＮＰ　（７−２８）と略す）がα−ｈＡＮＰと同様
な生理活性を示すことから、α−ｈＡＮＰ　（７−２８
）を基本骨格として以下に述べる観点から新規α−ｈＡ
ＮＰ誘導体を作製した。すなわち、前記したように、α
ｈＡＮＰの７〜２３位で形成されるジスルフィド結合は
、ただ単にこの結合により形成される環状構造を維持す
るのに重要なだけでなく、ジスルフィド結合のＳ原子そ
のものがα〜ｈＡＮＰの生理活性発現には必須であるこ
とにまず注１した。

さらに詳しく言えば、α−ｈＡＮＰのジスルフィド結合
に伴なうＳ原子のコンホメーションがα−ｈＡＮＰの生
理活性発現、言い換えればα−ｈＡＮＰとα−ｈＡＮＰ
のレセプターとの結合、及び結合した後のシグナルトラ
ンスダクションに対し、影響しているのではないかと考
えた（すでに一つのシグナルトランスダクションとして
、α−ｈＡＮＰはα−ｈＡＮＰのレセプターと結合する
ことにより、細胞内ｃＧＭＰ（環状グアノシン−３゛、
５−モノフオスフエート）産生をひきおこすことが判っ
ている。）。この様な観点から、本発明者らはＡＮＰ及
びその関連物質において、ジスルフィド結合を形成する
システィン残基を他の異常アミノ酸で置換した誘導体を
種々合成することを計画した。なお、本発明で合成した
新規α−ｈＡＮＰ誘導体の生理活性検定は、血管平滑筋
培養細胞におけるレセプター結合能と、ｃＧＭＰ産生能
及び摘出血管を用いた血管弛緩活性を測定することによ
り行った。

［具体的な説明］ 本発明者らは、ＡＮＰ及びその関連物質の中からα−ｈ
ＡＮＰの誘導体であるα−ｈＡＮＰ（７〜２８）を選び
、その７位及び２３位のし一システィン（Ｌ　−ｃｙｓ
ｔｅｉｎ）残基をＬ−ペニシラミン（Ｌ　−ｐｅｎｉｅ
ｉｌｌａｍｉｎｅ）、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｐｅｎｉｅ
ｉｌ　ｆａｍｉｎｅ）、及びＤ−システィン（Ｄ　−ｅ
ｙｓｔｅｉ　ｎ）で置換した誘導体を系統的に化学合成
した。次にこれらの誘導体の活性を、前記の方法を用い
て測定した。

この結果、α−ｈＡＮＰ　（７−２８）の７位と２３位
をＤ−ペニシラミンに置換した誘導体（（ＤＰｅｎ”２
３）　ａ　−ｈ　Ａ　Ｎ　Ｐ　（７−２８））がフルア
ゴニスト活性を示すことが判った。さらに、７位をＬ−
ペニシラミン、２３位をＤ−ペニシラミンに置換した誘
導体（［Ｐｅｎ７．　ＤＰｅｎ２３）　ａ　−ｈ　Ａ　
Ｎ　Ｐ（７−２８））はα−ｈＡＮＰと比べα−ｈＡＮ
Ｐ特異的レセプターへの結合能は変らないが、ｃＧＭＰ
産生を抑えられるという結果、すなわち、この誘導体は
α−ｈＡＮＰのアンタゴニストとして作用する可能性が
あることを見出し、本発明を完成した。また、これらの
化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸等、又は有
機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、ク
エン酸等と共に常法に従って酸付加塩に転換できる。

なお、本発明においては、具体的実施例としてα−ｈＡ
ＮＰ　（７−２８）の誘導体について記すが、本発明の
知見からすれば、同様の誘導体の作製はすでに構造が明
らかにされているα−ｈＡＮＰ様活性を示す他のペプチ
ド（例えば第２図に示すペプチド等）に適応できること
は自明である。

本発明のペプチドは、椋準的なペプチド合成法に依って
製造できる。例えば−船釣な総置として、［生化学実験
講座１．タンパク質の化学■、第■部２０７頁から４９
５頁」　（東京化学同人）「ペプチド合成の基礎と実験
・泉屋信夫他共著」　（丸善）かある。また、ＡＮＰ関
連ペプチドに関しては、「ペプチド　ケミストリー　１
９８４　２２９頁から　２３４頁１２３５買から２４０
頁、及び２４１頁から２４６頁、泉屋編集」　（蛋白研
発行）などに、その合成法が詳細に記載されている。本
発明ペプチドは、基本的には−に記の文献に記載されて
いる合成法に準じて合成できるものである。本発明ペプ
チドは、保護基のついたアミノ酸を、所謂「液相法」と
称せられる方法で縮合、延長させ、弗化水素で全保護基
を除去した後、ジスルフィド結合反応を経て製造された
ものである。

本明細書において特に標記のないアミノ酸はＬ一体であ
り、試薬類を含め下に示される略号を用いた。

Ａｓｐ　（ｏｃｈｃｘ）　：β−シクロヘキンルーし一
アスパラギン酸、 Ｓｃｒ　（Ｂｚｌ）　　：　０−ベンジル−Ｌ−セリン
、Ｇ１０：Ｌ−グルタミン、 Ｇｌｙニゲリシン、 Ａｌａ：Ｌ−アラニン、 Ｃｙｓ　（Ｍｅ　Ｂｚｌ）　　：　４−メチルベンジル
−しシスティン、 ＤＣｙｓ　（Ｍｅ　Ｂｚｌ）　　：　４−メチルベンジ
ル−Ｄシスティン、 Ｐｅｎ　（ＭＢｚｌ）　　：　４−メトキシベンジル−
Ｌペニシラミン、 ＤＰｃｎ　（ＭＢＺＩ）：　４−メトキシベンジル−Ｄ
ペニシラミン、 Ｍａｔ：Ｌ−メチオニン、 １１ｃ：Ｌ−イソロイシン、 Ｌｃｕ：Ｌ−ロイシン、 Ｔｙｒ　（Ｂｒ−Ｚ）　　：　０−２−ブロモベンジル
オキシカルボニル−し−チロシン、 Ｐｈｅ：Ｌ−フェニルアラニン、 Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　　：　Ｇ　−トシル−Ｌ−アルギ
ニン、Ｂｏｃ−：ｔ−ブチルオキシカルボニル、０Ｂｚ
ｌ：ベンジルエステル、 ＴＦＡ：　トリフルオロ酢酸、 ＤＭＦ　ニジメチルホルムアミド、 ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド、 ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン、 ＷＳＣｉ：水溶性カルボジイミド、 ＨＯＢｔ　　：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｔ
ＦＥ：ｌ・リフルオロエタノール、 ＡｃＯＨ：酢酸、 ＤＣＣニシンクロへキンルカルボジイミド、Ａｃ０Ｅｔ
　：酢酸エチル、 ０Ｐａｃ：フェナシルエステル、 ＤＣＨＡ：ジンクロヘキンルアミン。

薄層クロマトグラフィー 担体：　５ＩＬＩＣＡ　ＧＥＬ　６０　Ｆ−２５４（Ｍ
ｅｒｅｋ）（ンリカ　　ケル） 展開溶媒 Ｒｆ　　　ＣｌＩＣｌ３　：　ＭｃＯＩＩ　：　Ａｃ０
ＩＩ＝　９５：５：３Ｒｆ’　　　Ｃ１１Ｃ１３：Ｍｅ
ｏｌｌ：ｌＩ２０＝８：３：Ｌ（下層）Ｒｆ　　　Ｃｌ
ＩＣｌ３：　Ｔｒ’Ｅ＝６　：　１Ｒｆ　　　ＣｌＩＣ
ｌ３：　ＭｃＯｔｌ　：＋＋２０　：　Ａｃ０１！＝１
０：１０：１０：１　　（下層）Ｒｆ５ＣＩＩＣＩ３：
　ＭｃＯＩＩ　：　Ａｃ０ＩＩ＝　８５：１５：５訂　
　ＣｌＩＣｌ３：　ＴＦＥ　：　Ａｃ０１１＝　９　：
　１　：　１Ｒｆ　　　ＣｌＩＣｌ３　　＋　１”ＦＥ
：　Ａｃ０１１＝　６：　１　：　１Ｒｆ　　　ｎＢｕ
Ｏｌｌ　　：ＡｃＯＨ：ピリジン：Ｈ２０＝４：ｉ：ｌ
：２Ｒ１”　　　ｎＢｕＯｌｌ　　：　Ａｃ０ｔ（：ピ
リジン：ｌ１２０−３０：２０：６：２４ 上記の展開系を用いて中間体、及び最終品の純度検定を
行なった。

分析用高速液体クロマトグラフィー 機　器＝島津ＬＣ−６Ａ　　ンステム カラム：　ＹＭＣ−Ｐａｋ　Ａ−３０２０ＤＳ　　４．
６φＸ１５０ｍ１展開系＝１８％ＣＨ３ＣＮ１０．１％
ＴＦＡから６０％ＣＨ３ＣＮ１０．１％ＴＦＡまでの３
０分リニアグラジェント １−記の系で本発明ペプチドの分析を行なった。

実施例　１ ＯＢｚｌの製造 Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　　−ＯＨ（８４，５ｇ、
　０．１６８ｕ＋ｏｌ）と、Ｈ−Ｔｙｒ　（Ｂｒ−Ｚ）
−０Ｂｚｌ−ＴｏｓＯＨ（１００，Ｏｇ、０．１５２ｍ
ｏｌ）　、及びＨＯＢ　ｔ（２３，６ｇ　、０．１７５
［１１０１）とを、ＤＭＦ　−ＣＨ２Ｃ１２（１５０−
２５０ｍ１）中に懸濁させた。このものを−２０°Ｃに
冷却し、Ｗ　Ｓ　Ｃ１（３２，０ｍｌ　、０．１７５ｍ
ｏｌ）を滴下し、徐々に室温に仄しながら撹拌した。３
時間後、ＣＨ２Ｃｌ□を減圧留去し、油状残渣をＡｃＯ
Ｅｔ（１ｇ）で抽出した。抽出液を５％Ｎ　ａ　ＨＣ０
３（５００［）ＩＩ　Ｘ　３　）、ＩＮ　　Ｉ（ＣＩ（
５００［ＴｌｌＸ３）飽和食塩水（１，１１）　Ｘ３）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。Ａｃ０Ｅｔを減圧
留去し、残渣をエーテル、ヘキサンのデカン）・洗浄を
くりかえしたのち、−＼キサンで結晶化した。

収量１２８．３ｇ　（９４，４％）、 Ｈ重点６９〜７０°Ｃ，（α　）”°−９．６°　　（
ｃ−０，７，Ｍｃｏｌｌ）。

Ｒｆ　１０．４２．　Ｒｆ　２０．７６゜元素分析Ｃ４
２Ｈ４８Ｎ５０□。ＳＢｒとして、理論値　Ｃ、５Ｂ、
４７．　Ｈ、５，４１，Ｎ・７．８３測定値　Ｃ、５６
，１５，Ｈ、５，４８，Ｈ、７，８３Ｂｏｅ−Ａｒｇ　
（Ｔｏｓ）　　−Ｔｙｒ　（Ｂｒ−Ｚ）　　−０８ｚｌ
（１２７，３ｇ　、０．１４２ｍｏｌ）に冷却したＴ　
Ｆ　Ａ　（３４０ｏ＋Ｉ　）と４Ｎ　　ＨＣΩ／ジオキ
サン（４２，７ｍｌ　、０．１７０ｍｏｌ）を加え室温
で１時間撹拌したのち、ＴＦＡを減圧留去。ベンゼン（
１００ｍｌ　Ｘ　３　）でフラッシュ後、残渣をエーテ
ルで沈殿させた。このものをエーテルで洗浄、Ｋ　ＯＨ
上で１時間減圧乾燥したのち、Ｄ　Ｍ　Ｆ　（２５０ｍ
ｌ　）に溶解させた。Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−０Ｈ（３７，１
ｇ、　Ｏ，１４２ｍｏｌ）　、ＨＯＢｔ（２０，３ｇ、
０．１５０ｍ１）を順次加え、−２０°ＣでＷＳ　Ｃ１
（２７，５ｍｌ、　０．Ｌ５０［００１）を滴下した。

−１５°Ｃで１時間撹拌後、室温で更に５時間撹拌した
。反応液にＡｃ０Ｅｔ（ＩＵ）を加え実施例１−１と同
様の洗浄乾燥操作を行った。

Ａｃ０Ｅｔを減圧留去後、油状残渣をエーテル、ヘキサ
ンでデカント洗浄した。ヘキサンで結晶化して結晶を得
た。

収量１３９．２　ｇ　（９５，４％）、元素分析値Ｃ５
１Ｈ５７Ｎ　ｅ　０１ｔ　Ｓ　Ｂ　ｒとして、計算値　
Ｃ、５８，７８，Ｈ、５，５１，Ｎ　、　８．０７測定
値　Ｃ、５８，６３，Ｈ、５，６０，Ｎ　、　７．９１
Ｂｏｅ−Ｐｈｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　　−Ｔｒｙ　（
Ｂｒ−Ｚ）ＯＢｚｌ（１３８，７ｇ　、０．１３３［０
０１）に冷却したＴ　Ｆ　Ａ　（３００ｍｌ）と４Ｎ　
　ＨＣＩ／ジオキサン（３９，９ｍｌ　、０．１６０ｍ
ｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下
留去後ベンゼン（１００ｎ＋ｌ　ｘ　３　）を加えフラ
ッシュした。残渣をエーテルで沈殿させ、ン月収し、エ
ーテル（１０Ω）で洗浄後、Ｋ　ＯＨ上で１時間減圧乾
燥した。このものをＤ　Ｍ　Ｆ　（２４０ｏ＋Ｉ　）に
溶かし、Ｂｏｅ−Ｓｃｒ　（Ｂｚｌ）　　−ＯＨ（３９
，３ｇ　、０．１３３ｍｏｌ）、ＨＯＢ　ｔ　　（１８
，９ｇ　、　０．１４０［＋１０１）を順次加えた。

２０　’Ｃに冷却しＷ　Ｓ　Ｃ１（２５，６ｍｌ　、　
０．１４０ｍｏｌ）を滴下、−１５℃で１時間撹拌後、
室温で２時間反応させた。反応液にＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ（
１，５Ω）を加え、５％ＮａＨＣＯ３（１，Ｑ　Ｘ３）
　、ＩＮ　　ＨＣ１（１Ωｘ３）　、ＮａＣ１水溶液（
１Ω×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ａｃ
０Ｅｔを減圧留去した後、油状残渣をエーテルでデカン
ト洗浄、続いてエーテルを用いて沈殿させた。

Ａｃ０Ｅｔ−エーテルより再沈殿させた。

収量１４８．６ｇ　（９２，３％）。

融点８９°Ｃ，（α）　３０−１２．２°（ｃ−０，５
，ＭｅＯＩＩ）　。

Ｒｆ　　Ｏ，３８，Ｒｆ２０．８２゜ 元素分析Ｃ６１Ｈｅｇ　Ｎ　７０　ｔ３Ｓ　Ｂ　ｒとし
て、計算値　Ｃ、６０，０９，Ｈ、５，［３２，Ｎ　、
　８．０４測定値　Ｃ、５９，８０，Ｈ、５，６３，Ｎ
　、　７．８８１−４　　：　　Ｂｏｃ−Ａｓｎ−Ｓｅ
ｒ　（Ｂｚｌ）　　−Ｐｈｅ−の製造 Ｂｏｃ−Ｓｅｐ　（Ｂｚｌ）　　−Ｐｂｅ−Ａｒｇ　（
Ｔｏｓ）Ｔ　ｙｒ　（Ｂ　ｒ−Ｚ　）　　−０Ｂ　ｚｌ
（１４８，９ｇ　、０．１２２ｒＢｏｌ＞をＴ　Ｆ　Ａ
　（３５０ｍｌ　）処理した。４Ｎ　　ＨＣＩ／ジオキ
サン（３６，６ｍｌ　、０．１４７ｍｏｌ）を加え減圧
下、ＴＦＡを留去した。残渣にベンゼン（ｌｏＯｍｌ　
Ｘ　３　）を加えフラッシュ後、エーテルで沈殿させた
。エーテル洗浄（ｌｏｇ）後、ＫＯＨ上で１時間乾燥し
、ＤＭＦ（３５０ｍｌ）に溶かした。このものに、Ｂｏ
ｅ−Ａｓｎ−ＯＨ（２８，８ｇ　、０．１２４ｍｏｌ＞
、ＨＯＢ　ｔ（１７，７ｇ　、０．１３１ｍｏｌ）を順
次溶解させ、−２０℃でＷ　Ｓ　Ｃ１（２５，６ｍｌ。

０．１３１ｍｏｌ）を滴下した。−１５℃で１時間、室
温で終夜撹拌した後、反応液を氷水に加え沈殿させた。

このものを水、続いてヘキサンでバッチ洗浄し、ＣＨＣ
ｌ　　−ＭｅＯＨ（１−０，５Ω）中に懸濁、トルエン
を加え、減圧濃縮し、エーテルで沈殿させた。粗沈殿を
ＣＨＣＩ３−Ｍｅ　ＯＨ（４００−１００ｍｌ）に加温
しながら溶かし、エーテル（２Ω）に滴下した。生ずる
ゲル状物を）月収、エーテル洗浄した。

収量１４９．７　ｇ　（９２，０％）。

融点１４２〜１４３℃、 〔α〕３°−２２，４°（ｅ−１，０，ＤＭＥ）。

υ Ｒｆ　　Ｏ，３３，Ｒｆ２０．７２゜ 元素分析値Ｃ６５Ｈ７４０１５Ｎ９ＳＢｒとして、計算
値　Ｃ、５ｇ、５５．Ｈ、５，５９，Ｎ　、　９．４Ｂ
測定値　Ｃ、５８，２７，Ｈ、５，５４，Ｎ　、　９．
４７Ｎｏ、　１６　） Ｂｏｅ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ
　（Ｔｏｓ＞−Ｔ　ｙｒ　（Ｂ　ｒ−Ｚ　）　　−０Ｂ
　ｚｌ（Ｌ４５．Ｏｇ　、Ｏ，ＬＯ９ｍｏｌ）を常法に
従い４Ｎ　　ＨＣＩ／ジオキサン（３２，７ｍｌ。

０．１３０ｍｏｌ）存在下１時間室温でＴ　Ｆ　Ａ　（
３００ｍｌ　）処理した。ＴＦＡ留去後の残渣をエーテ
ルで粉末とした。エーテル洗浄、乾燥後、Ｄ　Ｍ　Ｆ　
（２５０ｍｌ　）に溶かした。　０．１当量のＥｔ３Ｎ
でｐＨ６、ｏに調整し、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ　（Ｍ　ｅ　Ｂ
ｚｌ）　　−ＯＨ（３５，８ｇ　、０．１０９ｍｏｌ）
、ＨＯＢ　ｔ（１６，２ｇ　、　０．１２ｍｏｌ）を加
える。溶解後−２０°Ｃに冷却し、ＷＳＣｉ（２２，０
ｍｌ、　Ｏ，１２ｍｏｌ）を滴下した。−１５°Ｃで１
時間、室温で終夜撹拌後、反応液を氷水に加え沈殿させ
た。水、エーテルでバッチ洗浄し、ＣＨＣ１−Ｍｅ　Ｏ
Ｈ（１−１，５Ω）中に懸濁後、トルエンを加え濃縮し
た。このものにエーテル（３Ω）を加えて沈殿させた。

ン月収後、ＣＨＣｌ　　−ＭｅＯＨ（５００−３００ｏ
＋１）に加温して溶かし、エーテル（４Ω）中に滴下し
、生じたゲル状沈殿を）戸数し、エーテルで洗浄した。

収量１５６．５ｇ　（９３，２％） 上実施例と同様の方法を用い、 Ｙ　（Ｒ）　　：　　ＤＣＹｓ　（Ｍｅ　Ｂｚｌ）　・
＝１７゜Ｐｅｎ　（ＭＢｚｌ）＝−１８゜ ＤＰ　ａｎ　（Ｍ　Ｂ　ｚｌ）　−１９を合成した。表
１にこれら化合物の収率、物性値を示す。

実施例　２ Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｈ２０（１００，５ｇ、　　　
０．４０ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃ１２（３００ｍｌ　）に懸
濁させ、ｌ・ルエン（５０ｍｌ　ｘ　３　）でフラッシ
ュした。得られた脱水物と、Ｈ−Ｇ　ｌｙ−ＯＥｔ　　
−ＨＣ１（６０，２ｇ、０．４３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃ１
２（６５０ｍｌ　）中に懸濁させた。−１５℃に冷却し
、ＷＳＣｊ（７８，８ｍｌ、　０．４３ｍｏｌ）を滴下
、−１５°Ｃで１時間、室温で終夜反応させた。ＣＨ２
Ｃｌ２を留去し、残渣をＡｃ０Ｅｔ（１，Ｑ）で抽出、
５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（５００ｍｌ　Ｘ　２）　、Ｉ　
Ｎ　　ＨＣｌ　（５００ｍｌ　Ｘ　２　）　Ｎ飽和食塩
水（１Ω×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。

Ａｃ０Ｅｔを留去して得られる油状残渣をヘキサンで結
晶化し、更に、Ａｃ０Ｅｔ／ヘキサンで再結晶した。

収量１１６．２ｇ　（９１，０ｇ）　。

融点７９°Ｃ，［α）　３０−２８．２°（ｅ−１，０
，ＭｅＯＩＩ）　。

Ｒｆ　　Ｏ，６６、Ｒｆ３０．５３ ■ 元素分析値Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２０５として、計算値　Ｃ、
５６，９４、Ｈ、８，９２，Ｎ　、　８．８５測定値　
Ｃ、５６，９０、Ｈ、９，１９，Ｎ　、　８．８［３２
−２：　Ｂｏｃ−Ｌｃｕ−Ｇｌｙ−０Ｈ（７）製造Ｂｏ
ｃ−Ｌｃｕ−Ｇ　ｌｙ−ＯＥｔ（１０３，６ｇ、０．３
２８ｍｏｌ）のＭ　ｅ　ＯＨ溶液（３００ｍｌ）中に、
水冷下、２Ｎ　　ＮａＯＨ（２８７ｍｌ　、０．３６１
ｍｏｌ）を滴下した。３０分後　２０℃以下でＭｅＯＨ
を減圧留去し、６Ｎ　　ＨＣＩでｐ１１３とした。Ａ　
ｃ　ＯＥ　ｔ（５００ｍｌ　Ｘ　２）で抽出し、飽和食
塩水（５００ｍｌ　ｘ　３　）洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させた。Ａｃ０ＥＬを留去し、残渣をヘキサンで結
晶化した。同一溶媒系で再結晶した。

収量９Ｌ、Ｌｇ　（９７，１％）。

融点１２０〜１２２℃。

（α）　３０−２５．９°（ｃ＝０．４．　Ｍｃｏｌｌ
）　。

Ｒｆ　５０．６２．　Ｒｆ　２０．２６゜元素分析値Ｃ
１３Ｈ２４Ｎ２０５として、計算値　Ｃ、５４，１５、
Ｈ、８，３９，Ｎ　、　９．７２４１１ｊ定値　Ｃ、５
３，８５、Ｈ、８，５７，Ｎ　、　９．７５２−３　：
　Ｂｏｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−０Ｐａｅの製造Ｂｏｃ−Ｌ
ｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ（９０，０ｇ、３１２１＋１１００
１）のＤＭＦ溶液（ＬＯＯｍｌ）中に一１５°ＣでＰａ
ｅ−Ｂｒ（８８，４ｇ　、　３４３ｍｍｏｌ）を溶かし
込む。続いてＥ　ｔ−３Ｎ　（４５，９ｍｌ、　３２８
ｍｍｏｌ）を滴下し、−１３６Ｃで３０分間、室温で４
時間撹拌した。Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ（８００ｍｌ）を反応
液に加え、５％Ｎ　ａ　ＨＣ０３（５００ｍｌ　Ｘ２）
　、ＩＮ　　ＨＣ１（５００ｍｌＸ２）　、飽和食塩水
（５００ｏ＋Ｉ　Ｘ　３　）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４」
二で乾燥させた。Ａｃ０Ｅｔ留去後、ヘキサンで結晶化
した。

少量のＡＣＯＥｔとエーテル、ヘキサンより再結晶した
。

収量Ｌ１４．９ｇ　（９Ｌ、Ｏｇ）　。

融点１１２°Ｃ，［α］　３０−２９．４°（ｅ＝０．
５．　ＭｅＯＩＩ）　。

Ｒｆ　　Ｏ，５３，Ｒｆ３０．５１゜ 元素分析値　Ｃ２、Ｈ３ｏＮ２０６として、計算値　Ｃ
、６２，０５、Ｈ、７，４４，Ｎ　、　６．８９測定値
　Ｃ、６２，１１、Ｈ、７，５７，Ｎ　、　６．９２２
−４　：　Ｂｏｅ−Ｓｃｒ　（Ｂｚｌ）　−Ｇｌｙ−○
Ｅｔの製造 Ｂｏｅ−Ｓｃｒ　　（Ｂｚｌ）　　　−０Ｈ（Ｌ１２．
２ｇ　、３８０ｍｍｏｌ）とＨ−Ｇｌｙ−ＯＥ　ｔ−Ｈ
ＣＩ　　（５５，７ｇ、３９９ｍｍｏｌ）をＣＨＣ１２
（ＧＯＯｍｌ）に！′：ｌ：ＥＪさせた。−１５℃に冷
却し、Ｗ　Ｓ　Ｃｆ＜７３．０ｍｌ　、　３９９ＵＩｆ
ｆＩｏｌ）を滴下、−１５℃で１時間、室温で終夜撹拌
した。ＣＨ２Ｃｌ。

を減圧留去後、残渣をＡｃ０Ｅｔ（１Ω）で抽出し、５
％ＮａＨＣＯ３（５００ｍｌＸ　２）　、Ｉ　Ｎ　　Ｈ
Ｃ１（５００ｍｌ　ｘ　２　）　、飽和食塩水（１Ω×
３）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後Ａｃ０Ｅｔを留
去、油状残渣を得た。

収量　１４６．１ｇ（＞　１００％）　。

Ｒｆ　　Ｏ，６６、Ｒｆ５０．７８ ■ ２−５　：　Ｂｏｃ−Ｓｅｒ　（Ｂｚｌ）　Ｇｌｙ−０
Ｈ−ＤＣＨＡの製造 油状物として得られたＢｏｅ−５ｃｒ（Ｂｚｌ）　Ｇｌ
ｙＯＥｔ　（１４６，１ｇ、３８抛ｍｏ１以下）をＭ　
ｅ　ＯＨ（４００ｍｌ　）に溶かし、常法に従い、ケン
化した。Ｍ　ｅ　ＯＨを減圧留去し、６Ｎ　　ＨＣＩで
酸性とした後、Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ（５００ｍｌＸ２）抽
出した。Ｈ２Ｏ（１，Ｑｘ３）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、Ａｃ０Ｅｔを減圧留去した。油状残渣をＭ　ｅ
　ＯＨ（２００ｏ＋Ｉ　）に溶かし、Ｄ　ＣＨＡ　（７
５，６ｍｌ　、３８０ｍｍｏｌ）を加えた。

このものにエーテル（２ｇ）を加え析出する結晶を）戸
数後ヘキサンで洗浄した。

収量１７６．９ｇ　（８７，１％） 融点１３８〜１４２°Ｃ９ ［α）　１）　＋４．８°（ｅ−０，７，ＤＭＳＯ）Ｒ
ｆ　　Ｏ，２４，Ｒｆ５０．７７ 元素分析値　Ｃ２９Ｈ４６Ｎ３０６として計算値　Ｃ、
６５，３ｇ　、　Ｈ、８，７０，Ｎ　、　７．８９４（
り定値　Ｃ、６５，１９、Ｈ、８，８８，Ｎ　、　７．
８１Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　（８０，０ｇ
、１９７ｎ＋ｍｏｌ）を、４Ｎ　　ＨＣＩ／ジオキサン
（５９，０＋ｏｌ　、２３６ｍＩｎｏｌ）存在下、室温
で１時間Ｔ　Ｆ　Ａ　（２００ｍｌ　）処理。

ＴＦＡを減圧留去し、ベンゼン（１００ｍｌ　Ｘ　３　
）フラッシュした。油状残渣にエーテルを加え粉末とし
た。このものをエーテル洗浄（８Ω）し、ＫＯＨ上２時
間乾燥した後、Ｄ　Ｍ　Ｆ　（３００ｔｎｌ　）に溶か
した。ＨＯＢｔ　　（２９，３ｇ、２１７ｍｍｏｌ）、
Ｂｏｅ−５ｃｒ　（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−０Ｈ−ＤＣＨＡ
（ｌｌＯ，３ｇ。

２０７［１１１１１０１）を順次加え一２０°Ｃに冷却
下、ＷＳＣｉＨＣ１（４１，５ｇ、　２１７ｍｍｏｌ）
を数回に分は加えた。

−２０°Ｃで１時間、室温で終夜撹拌後、生じたＤＣＨ
Ａ−ＨＣｌ塩を消去し、消液を濃縮した。ＡｃＯＥｔ（
１ｇ）を濃縮液に加え、５％ＮａＨＣＯ３（ＩＮ　Ｘ２
）　、ＩＮ　　ＨＣ１（１ｇ×２）、飽和食塩水（ｌｕ
　Ｘ３）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、Ａｃ０
Ｅｔを留去、析出する結晶をエーテルとヘキサンで粉砕
し、ン月収した。少量のＡｃ０Ｅｔに加温して溶かし、
エーテル、ヘキサンより再結晶した。

収量　１２０．Ｏｇ　（９５，２％）。

融点６４〜６７°Ｃ，Ｃａ）　　　１９．５°（ｃ−０
，４，ＭｃＯＨ）Ｒｆ　　Ｏ，４０，Ｒｆ２０．４４ 元素分析値ＣＨＮ　　Ｏ−１／２Ｈ２０として、計算値
　Ｃ、６Ｌ、ＯＯ、Ｈ、６，９８，Ｎ　、　８．８２測
定値　Ｃ、６Ｌ、０８　、　Ｈ、７，０２，Ｎ　、　８
．４７Ｂｏｃ−Ｓｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−ＯＰａｃ（ｌ１９．Ｏｇ　、１８６１１１ＬＯ
ＯＩ）を常法に従いＴＦ　Ａ　（２２０ｍｌ　）処理し
た。４Ｎ　　ＨＣＩ／ジオキサン（５，７ｍｌ　、　２
２３ｍｍｏｌ）を加え、ＨＣｌ塩とした後、ＴＦＡを減
圧留去した。ベンゼン（ｌｏＯｍｌ　Ｘ　３　）フラッ
シュ後、油状残渣をエーテルで粉末とした。このものを
エーテル洗浄し、ＫＯＨ−ヒで減圧乾燥後、Ｄ　Ｍ　Ｆ
（２２０ｏ＋Ｉ）に溶かした。Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ（
４８，０ｇ。

１９５ｍｍｏｌ）、）ｉ　０　Ｂｔ（２７，６ｇ　、２
０４［０［１１０１）を順次溶解させ、−２０℃でＷ　
Ｓ　Ｃｉ　　（３７，４ｍｌ、　２．０４ｍｍｏｌ）を
滴下、−１５℃で１時間、室温で撹拌した。３時間後に
固化した反応物を、氷水で粉砕し、水、ヘキサンで洗浄
した。粗精物をＣＨＣ１３Ｍ　ｅ　ＯＨ（１，６〜０．
２Ω）中に溶かし、濃縮、エーテル（３Ω）を加え、生
じた高粘度の沈殿を）角取した。このものを再度ＣＨＣ
１３Ｍ　ｅ　ＯＨ（３００〜１００ｍ１）中に）び濁さ
せ、エーテル（３ｇ）に滴下した。沈殿物を角取し、エ
ーテルで洗浄した。

収量１２６．７ｙ：（８９％）。

融点２０８〜２１０℃。

〔α）　３Ｏ−ｔｔ、ｇｏ（ｃ−０，６，ＤＭＳＯ）　
。

Ｒｆ　　Ｏ，６６、Ｒｆ５０．７７゜ 元素分析値Ｃ３８Ｈ５゜Ｎ６０□１として計算値　Ｃ、
５９，３［ｉ、Ｈ、６，８２，Ｎ　、　１０．９３測定
値　Ｃ、５９，２５，Ｈ、６，８２，Ｎ　、　１０．８
３Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｅ
ｕ−ＧｌｙＯＰａｅ　（７，６８ｇ、　Ｌｏ、Ｏｍｍｏ
ｌ）をＴＦＡ　（３０ｍｌ）処理４Ｎ　　ＭＣＩ／ジオ
キサン（３，０ｍ１．１２．０１１１０１）を加え、Ｈ
Ｃｌ塩として、ＴＦＡを留去した。エーテルを加え沈殿
とし、ン月収し、エーテル洗浄（５００ｍｌ）、ＫＯＨ
上で減圧乾燥した。このものと、Ｂｏｅ−Ａｌａ−ＯＨ
（１，９９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）　、ＨＯＢｔ（１，
４９ｇ　、　１１．Ｏｍｍｏｌ）をＤＭＦ　（３０ｍｌ
）に溶かし、１５°ＣでＷ　Ｓ　Ｃｉ（１，９８ｍ１．
　ＬＬ、ｏ［１１１１１０１）を滴下した。

２時間後に固化するが、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（２０ｍｌ）を
加え室温で終夜撹拌した。反応物を氷水で粉砕し、水、
エーテルで洗浄した。ＣＨＣＩ３−ＭｅＯＨ（５０−１
０ｍ１）に加温しながら溶解させ、エーテル（１Ω）に
滴下、生ずる粘稠な沈殿をン月収し、エーテルで洗浄し
た。さらに、Ｍｅ　ＯＨ（１００ｍｌ　）中に懸濁し、
エーテル（５００ｎ＋ｌ）を加え、粉末化した。ン月収
し、エーテルで洗浄した。

収量７．７８　（９２，６％） 融点２１７°Ｃ，［α］　３０−１３．４°（ｅ−０，
６，ＤＭＳＯ）Ｒｆ　　Ｏ，６５，Ｒｆ５０．７６ 元素分析値Ｃ４，Ｈ５□Ｎ７０．２として計算値　Ｃ、
５８，６３，Ｈ；　６．８４．　Ｎ　、　１１．ｆ３７
ｉ’１ｌｌｌ定値　Ｃ、５８，３３，Ｈ、６，８０，Ｎ
　、　１１．５５Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ　（
Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｙ　−ＯＰ　ａｃ　
（５，７８ｇ　、６．８８０１１１１０１）をＡｃＯＨ
（７０ｍｌ）に加温して溶かした。室温になるまで放冷
後、亜鉛末（９，００ｇ　、　１３７．８０［ｏｍｏｌ
）を加え、４０°Ｃで激しく撹拌した。１時間後、亜鉛
末を？戸去し、ン戸液を濃縮した。トルエンと水を加え
、フラッシュを３回繰り返した後、氷水を加え粉末にし
た。水とヘキサンでバッチ洗浄し、ＫＯＨで減圧乾燥し
た。

このものをＤＭＦ　（２０ｍｌ）中に懸濁させ、エーテ
ル（２００ｍｌ）を加え粉末とした。ン月収し、エーテ
ルで洗浄した。

収量４．２７ｇ　（８７，１％）。

融点２０２°Ｃ（分解）。

〔α）　３０−１２．３°（ｃ−０，５，ＤＭＳＯ）。

Ｒｆ　　Ｏ，２２，Ｒｆ２０．Ｌ３゜ 元素分析値ＣＨＯＮ　−Ｈ２Ｏとして、計算値　Ｃ、５
３，５７，Ｈ、７，２２，Ｎ　、　Ｈ，２５実測値　Ｃ
、５３，５２，Ｈ、７，０５，Ｎ　、　１２．９９アミ
ノ酸組成： Ｓ　ｅｒｏ、８８（１）　、　Ｇ　ｌｕｏ、９３（１）
　、　Ｇ　ｌｙｌ、８７（２）　。

Ａ　ｌａｏ、９８（１）　、　Ｌ　ｅｕ■、　ｒｅｃｏ
ｖ、　ｏｆ　Ｌｅｕ９８．２％ 実施例　３ の製造 ３−１　：Ｂｏｃ−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＯＥｔの製造Ｂｏ
ｅ−１１ｃｍ　ＯＨ・１／２Ｈ２０（ＬＬｏ、５ｇ、４
６０＋ｎｍｏｌ）をＣＨＣ］、　２　（３００ｍｌ）に
懸濁し、トルエン（１００ｍｌ　Ｘ　２　）でフラッシ
ュした。得られた油状物とＨ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ　−ＨＣ
ｌ　（（３７，４ｇ　、４８３ｍｍｏｌ）とをＣＨ２Ｃ
１（４００ｏ＋１）中に懸濁させ、−２０°Ｃに冷却し
、Ｗ　Ｓ　Ｃ１（８８，４ｍｌ　、４８３ｍｍｏｌ）を
滴下した。

−１５℃で１時間、室温で５時間撹拌したのち、ＣＨ２
Ｃｌ□を減圧留去した。残渣をＡｃＯＥｔ（１ｇ）で抽
出、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（１！：ＩＸ２　）、ＩＮ　
　ＨＣＩ（１，Ｑ　Ｘ２）　、飽和食塩水（１ΩＸ３）
で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。Ａｃ０Ｅｔを減
圧留去し、ヘキサンで結晶化した。同一溶媒系で再結晶
した。

収量１２０．３ｇ　Ｃ８２，７％）。

融点１０４°Ｃ２〔α〕３°−２３，３°（ｃ−０，６
，ＭｅＯｌｌ）。

Ｒｆ　　Ｏ，６３，Ｒｆ　３０．５１゜■ 元素分析値Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２０５として、計算値　Ｃ、
５６，９４，Ｈ、８，９２，Ｎ　、　８．８５測定値　
Ｃ、５６，９１，Ｈ；　９．Ｌ８．　Ｎ　、　８．８３
３−２　：　Ｂｏｅ−ＩＩｅ−Ｇｌｙ−ＯＨの製造Ｂｏ
ｃ　−１１ｃｍ　Ｇ　ｌｙ　−ＯＥ　ｔ（１１０，Ｏｇ
、３４８ｍｍｏｌ）をＭ　ｅ　ＯＨ（７００ｍｌ　）に
溶かし水冷下、２Ｎ　　ＮａＯＨ（２１０ｍｌ　、４２
０［０１１１０１）を滴下する。２時間後、Ｍ　ｅ　Ｏ
Ｈを減圧留去し、６Ｎ　　ＨＣＩでｐ１１３とした後、
Ａｃ０Ｅｔ（１Ω）で抽出した。ＩＮ　　ＭＣＩ　　（
１ｇ）飽和食塩水（ＩＵＸ３）で洗浄し、Ｎ　ａ　２　
Ｓ　Ｏ４で乾燥した。Ａｃ０Ｅｔ留去中に生じた結晶を
加熱溶解させ、ヘキサンで結晶化した。少量のＣＨＣｌ
　ｓ　、　Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔに溶かし、ヘキサンより再
結晶した。

収量９２．７ｇ　（９２，４％）。

融点１３３℃、　　（α）　”０−２１．３°（ｃ−１
，３，ＭｃｏＩＩ）。

Ｒｆ　　０．３２．　Ｒｆ５０．６９ 元素分析値Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２０５として計算値　Ｃ、５
４，１５，Ｈ、８，３９，Ｎ　、　９．７２測定値　Ｃ
、５４，０２，Ｈ、８，６２，Ｎ　、　９．７１３−３
　：　Ｂｏｃ−Ｉ　Ｉｃ−Ｇｌｙ−０Ｐａｃの製造Ｂｏ
ｃ−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２８，８ｇ　、１００ｍｍ
ｏｌ）をＤ　Ｍ　Ｆ　（７０ｍｌ　）に溶解させ、−２
０℃に冷却した。

Ｐ　ａｃ　−Ｂ　ｒ（２１，９ｇ　、１ｌＯｔ＋ｎｏｌ
）を加え撹拌、溶解させＥ　ｔ　３Ｎ　（１５，４ｍｌ
、ＬｌＯｍｍｏｌ）を滴下した。１時ｊｌ後固化、ＤＭ
Ｆ　（５０ｍｌ）を追加し、３時間撹拌した。Ａ　ｃ　
ＯＥ　ｔ　（５００ｍｌ）を加え、Ｈ２０（５００ｍｌ
　）で洗浄後、ＡｃｏＥｔ層にＣＨＣ１３（１００ｍｌ
　）を加え、析出した結晶を溶解させた。Ｎａ２ＳＯ４
」二で乾燥し、溶媒を留去、析出した結晶を少量のＣＨ
Ｃｌ３に溶かし、ヘキサンで結晶化した。同−溶媒系で
再結晶した。

収量３５．７ｇ　（８６，２％）。

融点１３７°Ｃ１〔α〕３°−２７．８°（ｃ−０，７
，Ｍｅｏｌｌ）。

Ｒｆ　　Ｏ，５０，Ｒｆ３０．５０ 元素分析値Ｃ２、Ｈ３ｏＮ２０６として、計算値　Ｃ、
６２，０５，Ｈ、７，４４，Ｎ　、　６．８９測定値　
Ｃ；　６２．ＯＬ、Ｈ；７．５７．　Ｎ　；　６．８５
３−４　：　Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　　−１１ｃ
ｍ　Ｇｌｙ−ＯＰａｃの製造 Ｂｏｃ　−１１ｅ　−Ｇ　Ｉｙ　−ＯＰ　ａｅ（８，１
３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を常法に従いＴ　Ｆ　Ａ　（
５０ｍｌ）処理、４Ｎ　　ＨＣＩ／ジオキサン（６，０
ｏｎｌ　、　２４０＋１１１１１０１）を加えＨＣＩ塩
とした後、ＴＦＡを留去した。ベンゼン（２０ｍｌ　Ｘ
　２　）でフラッシュした後、油状残渣をエーテルで粉
末とした。エーテル洗浄（５００ｍｌ）後、ＫＯＨで１
時間乾燥し、ＤＭＦ　（８０＋ｎｌ）に溶かした。この
ものにＢｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−ＯＨ４１５Ａｃ
０Ｅ　ｔ　−２１５Ｈ２Ｏ（１０，６３ｇ、２１．０ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ　（２，９７ｇ　、２２．０ｍｍｏ
ｌ）を溶解させ、−２０°ＣでＷＳＣｌ（４，０ｍｌ、
　２２．０ｍｍｏｌ）を滴下、−２０°Ｃで１時間、室
温で終夜反応させた。反応液にＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　（７
００ｍｌ）を加え、５％ＮａＨＣＯ３（５００［１１１
Ｘ２）　、ＩＮ　　ＨＣＩ（５００ｍｌ　Ｘ　２　）　
、飽和食塩水（５００ｍｌ　Ｘ　３　）で洗浄後、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥した。Ａｃ０Ｅｔを留去し、Ａｃ０Ｅｔ
／ヘキサン、次いでＣＨＣ１３／　エーテルで結晶化し
た。

収量Ｌ２．７ｇ　（８８，８％）。

３〇− 融点９３〜９７°Ｃ，（α）　　　２５．７°（ｃ−０
，６，ＭｃＯｔｌ）。

Ｒｆ　　Ｏ，Ｇ９．　Ｒｆ３０．３１゜元素分析値Ｃ３
４Ｈ４８Ｎ６０９Ｓ・１／２Ｈ２０として、計算値　Ｃ
、５Ｂ、２５．Ｈ、６，８（１，Ｎ　、　１１．５８測
定値　Ｃ、５６，１１，Ｈ、６，７４，Ｎ　、　１１．
５２Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　　−１１ｅ−Ｇ　ｌ
ｙ−ＯＰａｃ（９，００ｇ、　１２．６ｍｍｏｌ）を常
法に従いＴ　Ｆ　Ａ　（３０ｍｌ）処理した。４Ｎ　　
ＨＣＩ／ジオキサン（３，８ｍｌ。

１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を減圧濃縮した。

残渣にエーテルを加え、粉末とし、エーテル洗浄、ＫＯ
Ｈ上で乾燥したものを、ＤＭＦ　（５０ｍｌ）に溶かし
た。Ｂｏｅ−Ａｓｐ　（ＯＣｈｃｘ）　−ＯＨ（３，９
７ｇ。

１２．８ｍｍｏｌ）　、ＨＯＢ　ｔ　（１，９０ｇ、１
３．９＋ｕ＋ｏｌ）を順次加え、−２０℃でＷＳＣｌ　
　（２，５０［１１１，１３，９１ＤＩＩＩＯ１）を滴
下した。−２０’Ｃて１時間、室温で終夜撹拌後、Ａ　
ｃ　ＯＥ　ｔ　　（５００ｍｌ）で抽出した。５％Ｎ　
ａ　ＨＣＯ３（３００ｍｌ）　、Ｉ　Ｎ　　ＨＣ１（３
００ｍｌ）　、飽和食塩水（３００ｍｌ　Ｘ　２　）で
洗浄した。固化したＡｃｏＥｔ層にＣＨＣ１ｓ　（１５
０ｍｌ）を加え、加熱溶解させた。

Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。

残渣をＣＨＣ１３−Ｍｅ　ＯＨ／　エーテルで２回再結
晶した。

収量８．２５ｇ　（７２，０％）。

融点１７３〜１７４℃。

［α］　　　　２３．３°　（ｃ−０，６，ＭｅＯＩＩ
）。

Ｒｆ　２０．７５．　Ｒｆ　３０．３３゜元素分析値Ｃ
４４Ｈ６３Ｎ７０１２Ｓとして、計算値　Ｃ、５７，８
１，Ｈ、６，９５，Ｎ　；　１０．７３４り定値　Ｃ、
５７，５１，Ｈ、７，０４，Ｎ　、　１０．７５Ｂｏｅ
−Ａｓｐ　（ＯＣｈｃｘ）　−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　　
−Ｉ　Ｉｃ−Ｇ　ｌｙ　−ＯＰ　ａｃ　（５，０２ｇ　
、５．５ｍｍｏｌ）を常法に従って１時間Ｔ　Ｆ　Ａ　
（３０ｍｌ）処理した。４Ｎ　　ＭＣＩ／ジオキサン（
１，６５ｍ１．６．６ｍｍｏｌ）を添加後、反応液を減
圧濃縮した。油状残渣をエーテルで粉末とし、ＫＯＨｌ
−で乾燥した。このものをＤＭＦ　（４０ｕ＋ｌ）に溶
解させ、Ｂｏｃ　−Ｍｅｔ　−ＯＨ（１，４４ｇ、５．
８ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢ　ｔ　（８１（ｉｍｇ、６．０
ｍｍｏｌ）を順次加え撹拌した。−２０’Ｃで撹拌しな
がら、Ｗ　Ｓ　Ｃｉ（１，０９ｍ１　。

ｅ、ｏｍｍｏｌ）を滴下した。−２０°Ｃで１時間、室
温で終夜撹拌後、反応液に氷水を加え粉末とし、水、ヘ
キサンで順次バッチ洗浄した。ＣＨＣｌ３Ｍ　ｅ　ＯＨ
（４０−５ｍ１）中に懸濁しトルエン（ＬＯｍｌ×２）
でフラッシュした。得られた粗精物を、ＣＨＣＩ　３−
　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　エーテルで２回出沈殿させた。

収量５．５０ｇ　（９５，８％）。

融点１４４℃、　　［α）　３０−２３．６°（ｃ＝０
　、７　、　ＭｅＯｌｌ）。

Ｒｆ　　Ｏ，７６、Ｒｆ３０．２９゜ 元素分析値Ｃ４９Ｈ７□Ｎ８０．３Ｓ２として、計算値
　Ｃ、５６，３０，Ｈ、６，９４，Ｎ　、　１０．７２
測定値　Ｃ、５Ｂ、０２．Ｈ、６，９Ｂ、　Ｎ　、　１
０．５４３−７　：　Ｂｏｅ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　　
−Ｍｃｔ−ＡｓｐＢｏｃ−Ｍａｔ　−Ａｓｐ　（ＯＣｈ
ｃｘ）　−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）Ｉ　ｌｃ−Ｇ　ｌｙ−Ｏ
Ｐａｃ　（３，３０ｇ、　３．１６［ＩＩｍｏｌ）を常
法に従い１時間Ｔ　Ｆ　Ａ　（２０ｍｌ）処理した。４
ＮＨＣＩ／ジオキサン（９４８μＬ　３．７９ｍｍｏｌ
）を添加し、反応液を減圧濃縮した。油状残渣にエーテ
ルを加え粉末とし、ＫＯＨで乾燥したものを、ＤＭＦ（
２５ｍｌ）に溶かした。Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−
ＯＨ・４１５　Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ　・２１５　Ｎ２０　
（１，８８ｇ、３．３２ａｕｎｏｌ）、ＨＯＢ　ｔ　（
４７０μｇ、　３．４８１１１［＋０１）を順次加え、
撹拌下、２０°ＣでＷ　Ｓ　Ｃｉ　（６３７μｍ、３．
４８ｍｍｏｌ）を滴下、２０°Ｃで１時間、室温で終夜
撹拌後、反応液に氷水を加え粉末とした。このものを、
水、ヘキサンでバッチ洗浄し、ＣＨＣＩ　３−　Ｍ　ｅ
　ＯＨ（２５−５ｍｌ）中に懸濁させ、トルエン（５ｍ
ｌ　Ｘ　２　）フラッシュした。ＣＨＣ１３−Ｍ　ｅ　
ＯＨ／エーテル、続いて熱ＭｅＯＨ／エーテルより再沈
殿した。

収量１ｔ４．Ｌｏｇ　　（９５。８％）　。

融点１３２〜１３５°Ｃ２ ３０、。

（α）　　　　２３．１°　（ｃ−０，７，ＭｅＯｌｌ
）。

Ｒｆ　　Ｏ，７４，Ｒｆ５０．７６゜ 元素分析値Ｃ６゜Ｈ９ｏＮ１□０□６Ｓ３・Ｎ２０とし
て、計算値　Ｃ、５４，２ＬＨ、６，７５，Ｎ　、　１
２．２４測定値　Ｃ、５４，２Ｂ、Ｈ、６，７５，Ｎ　
、　１２．１７Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　　−Ｍｅ
ｔ　−Ａｓｐ　（ＯＣｈｅｘ）Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｉ　
１ｃｍ　Ｇｌｙ−ＯＰａｅ　（２，５０ｇ、Ｌｇ４ｍｍ
ｏ１）を、Ｎ２置換した酢酸（３０１１１１）に溶かし
た。

亜鉛末（２，４１ｇ、３６．８０ｍｍｏｌ）を−挙に加
え、Ｎ２下、４０°Ｃで激しく撹拌した。１時間後、亜
鉛末を消去し、７戸液を減圧濃縮し、冷水を加え粉末と
した。水でバッチ洗浄、Ｐ　２０５Ｌで減圧乾燥した。

少量のＭ　ｅ　ＯＨに溶かし、エーテルで沈殿させ、エ
ーテルで洗浄した。

収量２．２０ｇ　（９６，９％） 融点１３９〜１４５℃。

（αｌ　３０−２７．２°（ｃ−０，４，Ｍｅｏｌｌ）
。

Ｒｆ　　Ｏ，４３，Ｒｆ　５０．５５゜元素分析値Ｃ５
４Ｈ８４０□５Ｎｌ。Ｓ３として、計算値　Ｃ、５２，
４１，Ｈ、６，８４，Ｎ　、　１３．５８実測値　Ｃ、
５２，２０，Ｈ、６，９ｇ、　Ｎ　、　１３．４２アミ
ノ酸組成： Ａｓｐ　１．０１（１）、　Ｇｌｙ■、　Ｍｅｔ　０．
９６（１）。

Ｉ　ｌｅ　Ｏ，９７（１）、　Ａｒｇ　１．９２（２）
、　ｒｅｃｏｖ、　ｏｆＧｌｙ９８．８％ 実施例４ Ｂ　ｏｃ　−Ｇ　ｌｙ　−ＯＨ（４７，１ｇ、２６９ｍ
ｍｏｌ）とＨＧ　Ｉｙ−ＯＢｚｌ　・ＴｏｓＯＨ（９９
，ｉ、　２９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２ＣΩ２　（２７０ｕ
＋１）に懸濁し、−２０’Ｃで撹拌下、ＷＳＣｉ　　（
５４，２ｍｌ、　２９６［１１１１１０１）を滴下した
。−２０°Ｃで１時間、室温で３時間反応後、反応液を
減圧濃縮した。残渣にＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ（１，５ｊ７　
）を加え、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　　（１ｇ×２）、Ｉ
Ｎ　　ＭＣＩ　（１ｇ×２）飽和食塩水（１ｇ×３）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。Ａｃ０Ｅｔを減圧留
去し、油状残渣をヘキサンで結晶化した。Ａｃ０Ｅｔ／
ヘキサンより、再結晶した。

収量７９．４ｇ　（９２，０％） 融点８２〜８３°Ｃ，Ｒｆ　　Ｏ，４７，Ｒｆ３０．４
５゜■ 元素分析値Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２０．として、計算値Ｃ、５
９，６１、Ｈ、６，８８，Ｎ　、　８．６９測定値Ｃ、
５９，４７、Ｈ、６，８９，Ｎ　、　８．６４４−２　
：　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨの製造Ｂｏｅ　−Ｇ
　Ｉｙ　−Ｇ　ｌｙ　−ＯＢ　ｚｌ（１６，１ｇ、５０
．０ｍｍｏｌ）をＭ　ｅ　ＯＨ（８０ｍｌ）に溶かし、
５％Ｐｄ　／Ｃ（２，０ｇ）の〜ｉ　ｅ　ＯＪ（（５０
ｍｌ）熱濁液を加えた。このものに、Ｈ２ガスを３時間
通じた後、５％Ｐｄ　／Ｃをン戸去した。１戸液を濃縮
し、残渣をヘキサンで粉砕した。

減圧乾燥し、再度ヘキサンでバッチ洗浄した。

収量１．１．１ｇ　（９４，８％）。

融点１３０〜１３３°Ｃ，Ｒｆ　２０．１９．　Ｒｆ　
３０．３４゜元素分析値Ｃ９Ｈ１６Ｎ２０５として、計
算値Ｃ、４６，５４、Ｈ、６，９４，Ｎ　、　１２．０
６−（り定値Ｃ、４６，２４、Ｈ、７，０１，Ｎ　、　
ＬＬ、９６４−３　：　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−０Ｐ
ａｃの製造Ｂｏｃ　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｇ　ｌｙ　−ＯＨ（
１１，ｏｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍ
ｌ）を−２０°Ｃに冷却し、ｐａｃＢ　ｒ（９，９０ｇ
　、　４９．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しなからＥ　ｔ
　３Ｎ（７，０ｍｌ、　４９．７ｍｍｏｌ）を滴下した
。室温で３時間撹拌し、反応液にＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　（
３００ｍｌ）を加え５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（２００ｍｌ
　Ｘ　２）、ＩＮ　　ＭＣＩ（２００ｍｌ）飽和食塩水
（２００ｍｌ　Ｘ　３　）で洗浄後、Ｎ　ａ　２　ＳＯ
２で乾燥した。Ａｃ０ＥＴを減圧留去し、油状残渣をヘ
キサンで結晶化した。少量のＡｃ０Ｅｔに溶かし、エー
テルで再結晶した。

収ｆｆ１１４．１ｇ　（８４，９％）。

融点８７〜８９℃、Ｒｆ　、　０．３８．　Ｒｆ　２０
．７５゜元素分析値Ｃ１□Ｈ２□Ｎ２０６として、計算
値Ｃ、５ｇ、２７　、　Ｈ、６，３３，Ｎ　、　８．０
０測定値Ｃ、５８，４４、Ｈ、６，４，Ｌ、　Ｎ　、　
７．８９４−４　：　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇ　Ｉ
ｙ−ＯＰａｃの製造 Ｂｏｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ　（１１，Ｏｇ、　
３１．４１１１［＋１０１）を常法に従い１時間Ｔ　Ｆ
　Ａ　（３０ｍｌ）処理した。

４Ｎ　　ＨＣＩ／ジオキサン（９，４ｍｌ、　３７．７
ｍｏｌ）を添加し、反応液を濃縮した。残渣にエーテル
を加え、粉末とし、ＫＯＨ上で減圧乾燥した。上記の反
応で得られたＨＣ１−Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−０Ｐａｅ（
１０，２０ｇ、　３１．４ｍｍｏ１）の内から５．００
ｇ（１７，４ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ−Ｉ’ｈｃ−ＯＨ（
４，８６ｇ　、１８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２，５
９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ　（４０＋ｎｌ）
　！、：溶解させた。−２０℃で、撹拌下、ＷＳ　Ｃ１
（３，４５ｍ１．１９．２ｍｍｏ　ｌ　）を滴下した。

−２０°Ｃで１時間、室温で３時間反応後、反応液をＡ
　ｃ　ＯＥ　ｔ　（２００ｍｌ）で稀釈し、５％ＮａＨ
ＣＯｓ　（２００ｍｌ）　、ＩＮ　　ＨＣ１（２００ｒ
ｎｌ）　、飽和食塩水（２００ｍｌ　Ｘ　３　）で洗浄
した。

Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、Ａｃ０Ｅｔを減圧留去した。エ
ーテルを加え結晶化、更にＣＨＣｌ３／エーテルより再
結晶した。

収量７．９０ｇ（９１，０％）。

融点１４１〜１４３８Ｃ１ ［α］　１）　＋１１．８°　（ｃ＝０．６．ＭｅＯＩ
Ｉ）　。

Ｒｆ　　Ｏ，２９，Ｒｆ２０．７４゜ ■ 元素分析値Ｃ２６Ｈ３ＬＮ　２０７　・ｌ／２Ｈ２０と
して、計算値Ｃ、６１，６５、Ｈ、６，３７，Ｎ　、　
８．３０測定値Ｃ、６１，８７、Ｈ、６，１１，Ｐ　、
　８．３１の製造例 ＨＣＩ　　−Ｈ−Ｐｈｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　
（１，５０ｚ、　３．４６ｍｇＩｏｌ）　、Ｂｏｃ−Ｃ
ｙｓ　（Ｍｅ　Ｂｚｌ）　−０Ｈ（１，１８ｇ　、　３
．６３ｍ１Ｉｌｏｌ）及びＨＯＢ　ｔ　（５１４，８ｍ
ｇ。

３．８１ｍｍｏｌ）をＤ　Ｍ　Ｆ　（７ｍｌ　）に溶解
させた。−２０℃で撹拌しながらＷ　Ｓ　Ｃ１（８８５
，８μｍ、３．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。−２０℃で
１時間、室温で３時間撹拌後、氷水を反応液に加え粉末
とした。水、ヘキサンでバッチ洗浄後、Ｐ２Ｏ５上減圧
乾燥した。

粗精物をＣＨＣＩａ　−ＭｅＯＨ／ヘキサン、続いて、
ＣＨＣ１３−Ｍ　ｅ　ＯＨ／　エーテルより再沈殿した
。

収量２．０６ｇ　（８４，５％） 同様の方法を用いて１ 、Ｄ Ｘ　（Ｒ）　　、　　Ｃｙｓ　（ＭｅＢｚｌ）　−２１
゜Ｐｅｎ　（ＭＢｚｌ）　−２２゜ ＤＰａｎ　（ＭＢｚｌ）　・−２３ を合成した。表２にこれら化合物の収率、を示す。

物性値 ４−６　：　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ　（Ｍｅ　Ｂｚり　　−Ｐ
ｈｃ−Ｇ　ＩｙＢｏｃ−Ｃｙｓ　（Ｍ　ｅ　Ｂｚｌ）−
Ｐｈｃ−Ｇｌｙ−ｃｙｌｙ−ＯＰ　ａｃ　（２，００ｇ
、２．８４ｍｍｏｌ）をＡ　ｃ　ＯＨ（１５ｍｌ）に溶
かし、脱気する。Ｎ２置換後、亜鉛末（３，７１ｇ。

５８．７５１ＯＤＩＯ＋）を加え、再度、脱気後Ｎ２置
換した。

４０℃で１時間激しく撹拌後、亜鉛末をン戸去した。

消液を濃縮し、Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ（２００ｍｌ）抽出、
ＩＮＨＣ１（１５０ｍｌＸ２）　、飽和食塩水（１５０
０１１ｘ　３　）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した
。Ａｃ０Ｅｔを留去し、エーテルで粉末とした。収量１
．５５ｇ（９２，８％） 同様の方法により１ 、Ｄ Ｘ　（Ｒ）　　、　　Ｃｙｓ　（ＭｅＢｚｌ）　−２５
゜Ｐ　ａｎ　（Ｍ　Ｂ　ｚｌ）　−２６゜ＤＰｅｎ　（
ＭＢｚｌ）　−２７ を合成した。表３にこれらの収率、及び物性値を示す。

実施例 Ｂｏｅ−Ｃｙｓ　（Ｍ　ｅ　Ｂｚｌ）　　−Ａｓｎ−Ｓ
ｃｒ　（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　　−
Ｔｙｒ　（Ｂｒ−Ｚ）　　−０８ｚｌ（４，６０ｇ、　
２．９９ｍｍｏｌ）を−１０°ＣてＴ　Ｆ　Ａ　（３０
ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した後、室温で５０分間反
応した。４Ｎ　　ＨＣＩ／ジオキサン（８９６μ＋　、
８．５８１Ｄ［ＩＩＯ＋）を添加後、反応液を減圧濃縮
し、エーテルを加え粉末とした。ＫＯＨで乾燥し、ＤＭ
Ｆ　（１５ｎ＋Ｉ）に溶かす。このものにＢｏｃ−Ａｌ
ａ−Ｇｌｎ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）　Ｇｌｙ−Ｌｃｕ−Ｇｌ
ｙ−ＯＨ（２，２７ｇ、　３．１４ｍｍｏｌ）とＨＯＢ
　ｔ（４４４，６ｍｇ、３．２９ｍｍｏりのＤＭＳ　Ｏ
（７ｍｌ　）溶液を加え、撹拌しながら、−２０°Ｃで
Ｗ　Ｓ　Ｃ１（５９２，０μ＋、３．２９［［１１１１
０１）を滴下した。−２０℃で１時間、室温で終夜撹拌
し、反応液に氷水を加え粉末とした。このものを、水、
メタノールでバッチ洗浄後、熱メタノール中に懸濁し、
熱時罎取する。収量５．９３ｇ 同様の方法で、 Ｙ　（Ｒ）　　：　　ＤＣｙｓ　（Ｍｅ　Ｂｚｌ）　・
−２９゜Ｐｅｎ　（ＭＢｚｌ）　−３０゜ ＤＰｅｎ　（ＭＢｚｌ）　＝−３１ を合成した。表４にこれら化合物の収率、及び物性値を
示す。

実施例　６ Ｎｏ、　３２　） Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ　（Ｂｚり−Ｇｌｙ−
ＬｅｕＧｌｙ−Ｃｙｓ　（Ｍｅ　Ｂｚｌ）　　−Ａｓｎ
−Ｓｅｒ　（Ｂｚｌ）Ｐｈｅ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　　
−Ｔｙｒ　（Ｂｒ−Ｚ）　　−０Ｂｚｌ（１，２１ｇ　
、５Ｂ４．０μｍｏｌ）を−１０°Ｃで１０分、室温で
５０分間ＴＦＡ（３ｍｌ）処理した。４Ｎ　　ＭＣＩ／
ジオキサン（１４１，０μｍ、８７６．８μｍｏｌ）を
添加し、反応液を濃縮した。エーテルで粉末とし、ＫＯ
Ｈ上で減圧乾燥後、ＤＭＳ　Ｏ−ＮＭＰ　（５−３ｍ１
）に溶かした。Ｂｏｅ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　　−Ｍａ
ｔ　−Ａｓｐ（ＯＣｈｅｘ）　−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　
　−Ｉ　Ｉｅ−Ｇｌｙ−０Ｈ（７３２，９ｍｇ、５９２
．２μｍｏｌ）、ＨＯＢ　ｔ（８３，８ｍｇ、６２０．
４μ［００１）を加え、−２０℃に冷却下、撹拌しなが
らＷ　Ｓ　Ｃｉ　（１１１，５μｍ、６２０．４μｍｏ
ｌ）を滴下する。

２０℃で１時間、室温で終液反応後、氷水を反応液に加
え粉末とした。水、メタノールでバッチ洗浄し、熱メタ
ノール中に懸濁し、？濾過した。収貴１．２０ｇ　（８
９，５％）。

同様の方法を用いて、 ￥　（Ｒ）　：　　ＤＣｙｓ　（Ｍｅ　Ｂｚｌ）　−３
３゜Ｐａｎ　（ＭＢｚｌ）　＝−３４゜ ＤＰｃｎ　（ＭＢｚｌ）　・・３５ を合成した。表５にこれらの収率、物性値を示す。

実施例　７ Ｂｏｅ　−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　　−Ｍｅｔ　−Ａｓｐ
　（ＯＣｈｃｘ）Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　　−１１ｃｍ　
Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−５ｃｒ（ＢＺＩ）−Ｇｌｙ−
Ｌｃｕ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ　Ｂｚｌ）−Ａｓｎ−Ｓ
ｃｒ　（Ｂｚｌ）　　−Ｐｈｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　
　−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）　　−０Ｂｚｌ　（１，００ｇ
、３０６．４μｍｏｌ）を、１０℃で１０分、室温で５
０分間ＴＦＡ（５ｏ＋Ｉ）処理後、４Ｎ　　ＭＣＩ／ジ
オキサン（９１，９μ＋、３６７．７μｍｏｌ）を添加
し、反応液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え粉末
とし、ＫＯＨ上で乾燥し、脱Ｂｏｃ体（９６０ｍｇ、　
２９８．０μ！００１）を得た。

上記粉末２００．０ｍｇ　（８１，７μｍｌ）　、ＨＯ
Ｂ　ｔ（９，２ｍｇ、　６７．９μｍｏｌ）及びＢｏｅ
−′）Ｃｙｓ　（Ｍｅ　Ｂｚｌ）Ｐｈｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｙ−０Ｈ（３９，８ｍｇ、６７．９μｍｏｌ）をＤＭＳ
Ｏ−ＮＭＰ　−ＤＭＦ　（１−５−１ｍ１）に溶かし、
−２０°Ｃに冷却して、ＷＳＣｉ　　（１２，４μｌ、
６７５９μｍｏｌ）を滴下した。１時間後室温に戻し、
終液反応させた。反応液に冷水を加え粉末とした。この
ものを、水、メタノール、熱メタノール、エーテルで順
次バッチ洗浄した。収ｆｆｌ　２１５．２ｍｇ　（’１
３．３％） 他の１４個の最終保護ペプチドも上実施例に従い合成し
た。これらの最終保護ペプチド（ｃｏｍｐｄ、　Ｎｏ。

３６〜５０）の収率、物性値を表６に示す。

実施例　８ 最終保護ペプチド（ｃｏｍｐｄ、　Ｎｏ、３６）の脱Ｂ
ｏｅ体（１７０，０ｍｇの３６より調製）を−２°Ｃで
１時間、ＨＦｐ−ｃｒｅｓｏｌ　（９−１ｍｌ）処理し
た。ＨＦを留去したのち、エーテルを加え沈殿させた。

ン月収後、１０％Ａ　ｃ　ＯＨ（ＬＯｍｌ）に溶かし、
ＡＧ　Ｉ　−Ｘ２　（２０ｃｃ。

ＡｃＯ型）を素通りさせ低温下、溶媒を完全に留去した
。得られたフィルム状の残渣（直鎖状ペプチド）を水（
４，４ｍ１）に溶かし、１抛Ｈのペプチド溶液とした。

一方、Ｋ　　Ｆｅ（ＣＮ）　６（２３，４ｍｇ。

６１．９μｍｏりを含む、８Ｍ尿素水（３９，８ｍ１）
を調整し、撹拌下、前記のペプチド溶液を約２０分間か
けて滴下した。このとき、反応液のｐＩＩを７．０〜７
．４に保った（１０％ＮＨ４ＯＨを用いて）。滴下終了
後、ＡｃＯＨでｐＩＩ５．０としたのち、環化物を含む
反応液をＡＧ３−　Ｘ４Ａ　（３ｃｃ、Ｃｌ−型）に添
加し、素通り画分を、水で稀釈し、伝導率３　ｍｓ／ｃ
ｍ前後の溶液とした。このものを陽イオン交換カラム（
Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ　ＣＭ−２ＳＷ　２．０φＸ１５ｃ
ｍ）に添加し、水から、　０．３Ｍ　　Ｎ　Ｈ４ｏ　Ａ
　Ｃ（ｐＩＩ７．６）までの１時間グラジェントで溶出
を行なった（　７　ｍｌ　／ｍ１ｎ）。目的物を含む両
分（２１ｍｌ）を次にＣ１８カラム（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ
　Ｄ−ＯＤＳ−５２，０φＸ２５ｃｍ）に添加、■８％
ＣＨＣＮ１０．Ｌ％ＴＦＡから６０％ＣＨ３ＣＮ／０．
１％ＴＦＡへの１時間グラジェントで溶出させ（ｌｏｍ
ｌ　／　ｍ１ｎ）、９８％以上の純度をもつ両分を集め
凍結乾燥した。得られた、白色粉末をＮａＯＨ。

Ｐ２Ｏ５下、室温で２４時間減圧乾燥した。収量３６．
５ｍｇ　（３４，０％） 他の最終ペプチド（ｃｏｍｐｄ　、　Ｎｏ、　２〜１５
）も−ヒ実施例と同様の方法で製造した。表７にこれら
の最終品のアミノ酸配列を、又表８に収率、及び物性値
を示す。

実施例　９　　生理活性の測定 本発明で合成した化合物の上記活性を、ｌ１ｉｌ”ａｔ
ａら（Ｂ、　Ｂ、　ｌ？、　Ｃ，、１２８，５３８（１
９８５））、及びＳｃａｒｂｏｒｏｕｇｈら（Ｊ、　１
３．　Ｃ，、２６１，１２９６０（１９８６））の方法
に従って測定した。用いた細胞は、ラット大動脈由来の
血管平滑筋培養細胞（以下ＶＳＭＣと略す）をＲｏｓｓ
らの方法（Ｊ、　Ｃｅ１１．　Ｂｉｏｌ、、　５０．　
１７２　（１９７１））　　に従って培養した継代４〜
１５代目のものである。

１２５　−・ 結合活性は、　　　■フヘルしたα−ｈＡＮＰの結合を
５０％阻害するのに要する濃度（ＩＣ５０）を各ペプチ
ドについて求め、α−ｈＡＮＰ（７）ＩＣ５゜と比較し
、比活性を産出した。ｃＧＭＰ産生冗進活性は、１０−
９〜ｉｏ−５Ｍのα−ｈＡＮＰ及びペプチドをＶＳＭＣ
と共にインキュベートし、産出したｃＧＭＰ量を測定し
た。なお、α−ｈＡＮＰによる最大反応値を１００％と
したときの各ペプチドのＥＣ５ｏを求め、活性の指標と
した。

９−２＝摘出血管弛緩活性の測定 ｌ５ｈｉｈａｒａら化１ｆｅ　Ｓｅｉ、、　３６．１２
０５　（１９８５））の方法に準じ、ＳＤ系雌雄ラット
大動脈ラセン標本２　Ｘ　１０’Ｍノルエピネフィリン
で収縮させ、収縮が一定となったのち、本発明で合成し
たペプチドをｃｕｌＩＩｕｌａｔｌｖｃに加え、弛緩活
性を測定した。なお、測定値は、α−ｈＡＮＰによる弛
緩を１００％とし、各ペプチドのＥＣ５ｏを算出した。

上記のアッセイ系におけるｉＨ１定結果を表−９に示し
た。

［発明の効果］ 本発明におけるペプチドは、ＡＮＰ及びその関連物質に
対して、アゴニスト又はアンタゴニスト活性を有するこ
とを見出した。

【図面の簡単な説明】

第１図は各種ＡＮＰ様物質のアミノ酸配列の比較を示す
図である。 （４φ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される新規ペプチド及びそれらの生理的に許容され
   うる酸付加物、ただし、式中ＺはＭｅｔ又はＩｌｅ、Ａ
   はＨ、Ｈ−Ｓｅｒ、Ｈ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｈ−Ａｒｇ−
   Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｈ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ
   、Ｈ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ又はＨ
   −Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒで
   示されるＮ末端アミノ酸配列を示し、ＢはＯＨ、Ａｓｎ
   −ＯＨ、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−ＯＨ、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈ
   ｅ−ＯＨ、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＯＨ又は
   Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＯＨで示さ
   れるＣ末端アミノ酸配列を示す。Ｘはシステイン、Ｄ−
   システイン、ペニシラミン又はＤ−ペニシラミンを示し
   、Ｙはシステイン、Ｄ−システイン、ペニシラミン又は
   Ｄ−ペニシラミンを示す、ただし、Ｘ、Ｙがシステイン
   の場合を除く、又、一般式で‐‐‐はジスルフィド結合
   を示す。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される新規ペプチド、及びそれらの生理的に許容さ
   れうる酸付加物。ただし、式中Ｘはシステイン、Ｄ−シ
   ステイン、ペニシラミン又はＤ−ペニシラミンを示し、
   Ｙはシステイン、Ｄ−システイン、ペニシラミン又はＤ
   −ペニシラミンを示す、ただし、Ｘ−Ｙが共にシステイ
   ンの場合を除く、又、一般式で‐‐‐はジスルフィド結
   合を示す。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される新規ペプチド及びそれらの生理的に許容され
   うる酸付加物。ただし、式中Ｘはシステイン、Ｄ−シス
   テイン、ペニシラミン又はＤ−ペニシラミンを示し、Ｙ
   はシステイン、Ｄ−システイン、ペニシラミン又はＤ−
   ペニシラミンを示す、ただし、Ｘ、Ｙが共にシステイン
   の場合を除く、又一般式中‐‐‐はジスルフィド結合を
   示す。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される新規ペプチド及びそれらの生理的に許容され
   うる酸付加物。ただし、式中Ｘはシステイン、Ｄ−シス
   テイン、ペニシラミン又はＤ−ペニシラミンを示し、Ｙ
   はシステイン、Ｄ−システイン、ペニシラミン又はＤ−
   ペニシラミンを示す、ただし、Ｘ、Ｙが共にシステイン
   である場合を除く、又、一般式で‐‐‐はジスルフィド
   結合を示す。