JPH029815A - 改良されたコアー膜付着性質を有する医薬的に許容される活性剤を含む浸透性連続分散性経口投与システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬物の経口投与のための浸透性投与システムは知られて
いる。これらのシステムは、治療効果を付与するために
長時間にわたって調節され且つ連続的な態様で活性剤を
分散する。そのようなシステムは、典型的にはアメリカ
特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号
、第４，０１６，８８０号明細書及び同様のものにより
示される。このシステムは、胃腸液を吸収することがで
きる半透性に形状化された壁膜、単独で又は医薬的に許
容できる賦形剤、たとえば結合剤、浸透的に活性的な伝
達剤及び錠剤賦形剤又はその組合せと共に活性剤を含む
コアー室、及び前記コアー室及び外部環境と通ずる、活
性剤を分散するための壁膜中の少なくとも１つの通路を
使用する。胃腸管において、システムは、半透性壁膜に
対して浸透圧グラジェントを示す溶液又は懸濁液を形成
するために、活性剤及び／又は浸透的に活性的な溶質を
溶解する胃腸液を半透膜を通して吸収する。壁膜は水に
対してのみ浸透性であるが、しかし浸透的に活性的な溶
液又は懸濁液に対しては実質的に浸透性ではないので、
薬物を含む溶液又は懸濁液は、活性化に基すいて外部環
境に壁の通路を通して通じる。一般的に、そのようなシ
ステムのための有用な半透性壁材料及び装置パラメータ
ーは、アメリカ特許第３，９１６，８９９号明細書に記
載され、そしてこの開示を引用により本明細書に組込む
。

不運なことには、医薬的に許容できる多くの固形活性剤
及び浸透的に活性的な従来の伝達剤は、半透膜を形成す
るフィルム材料に対して不十分な結合能力を有する。従
って、そのような活性剤又はそのような活性剤の混合物
及び伝達溶質から成る、圧縮されたコアー錠剤又は同様
のものをフィルム被覆する試みは、そのコアーと半透膜
との間に不良な付着性をもたらす、結果として、その半
透膜被膜は、コアーをはがす傾向がある。この問題は、
半透膜材料を含む溶液により従来の空気懸濁技法、たと
えばＷｕｒｓｔｅｒＡｉｒ懸濁技法を用いてそのような
コアー錠剤を被覆する試がなされる場合、より一層悪化
し、すなわちコアー錠剤は静電荷を得、さらにコアーと
その得られた膜フィルムとの間の均等な付着性をさらに
減じる。

比較的高い量の従来のポリマー錠剤結合剤、たとえばポ
リ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリ−Ｃ２〜Ｃ３−アルキ
レングリコール又はヒドロキシ低級アルキル−セルロー
ス又はその混合物がコアー組成物中に均一的に分配され
る場合でさえ、離層又は膜剥離をもたらす、コアーと膜
被膜との間の不良な付着性が特徴的に観察される。

また、過剰量の従来のポリマー結合剤の使用は、使用さ
れる医薬的に許容される特定の活性剤のために所望され
る単位投与量が十分に高い場合、そのような多量の結合
剤を使用するコアーが、宿主への従来の経口単位投与量
のための大きさを越えるために一般的に所望されない。

さらに、過剰量の従来のポリマー結合剤は、胃腸管にお
ける活性剤の溶解性及び開放性を過度に遅らせ又は１又
は複数の通路を詰まらせることによって、コアー中の活
性剤の所望とする連続的な開放フロフィールを妨害し、
それによって装置の可能性ある破裂を引き起こす。

活性剤含有コアーが、水溶性フィルム層の個別的な内部
の薄い層により実質的に均等に被覆され、この後、この
処理されたコアーが、前記内部層に付着結合する半透膜
材料から成る外部層により被覆され、前記欠点を実質的
に有さない浸透的に活性化された安定したラミネート装
置が形成されることが発見された。

〔発明の目的〕 メトプロロールの経口投与のための浸透性投与システム
を提供することが本発明の目的である。

そのシステムは、医薬的に許容できるメトプロロール塩
を含有する形状化された固形錠剤コアー、前記コアーを
被覆する水溶性フィルム材料の個別的な内部層、前記内
部層を囲み且つ付着結合される形状化された半透壁及び
胃腸管中に調節された連続的な態様でメトプロロールを
分散するために、前記コアー及び外部環境と通ずる両層
を通しての少なくとも１つの通路を含んで成る。

本発明のこれらの及び他の目的は、次の詳細な開示によ
り詳しく記載される。

〔発明の詳細な記載〕

本発明は、約５〜１２重量％の活性剤／時の速度で胃腸
管中に活性剤の約５０〜約９０重量％の調節された連続
的な開放のために医薬的に許容できるメトプロロール塩
を含む、温血補乳類へのメトプロロールの投与のために
適切な浸透性経口投与システムに関する。その浸透性経
口投与システム（ＯＲＯＳ）は、実質的に次の成分から
成る：ａ）医薬的に許容できるメトプロロール塩及び医
薬的に許容できる錠剤結合剤、並びに場合によっては浸
透的に活性的な伝達剤及び／又は医薬的に許容できる追
加の添加剤の有効量を含んで成る浸透的に活性的な組成
物から成る錠剤コアー；ｂ）　前記コアーの約０．３重
量％〜約１０重量％の間の量で存在する、錠剤コアーａ
）上への水溶性且つ均等の被膜の個別的な内部層； Ｃ）前記内部層を囲み且つ付着的に結合される、メトプ
ロロールに不透過性であり且つ胃腸液に透過性である個
別的な半透性外部層；及びｄ〉　前記錠剤コアーａ）及
び外部環境と通ずる、活性剤メトプロロールを分散する
ための両層ｂ）及びＣ）を通しての少なくとも１つの通
路。

錠剤コアーａ）は、５〜２０重量％、好ましくは８〜１
０重量％の錠剤結合剤、０〜５重量％、好ましくは１〜
５重量％、より好ましくは２〜４重量％の錠剤滑剤、０
〜７５重量％、好ましくは０〜４５重量％、より好まし
くは０〜２０重量％の浸透的に活性的な伝達剤及び残り
の重量％の適度に水溶性の医薬的に許容されるメトプロ
ロール塩（これらすべてはコアー組成物の合計重量に基
づかれる）を含む。

適度に水溶性の医薬的に許容されるメトプロロール塩は
、最っとも好ましくはメトプロロールフマレートである
。この塩は、メトプロロール及び／又は浸透性伝達剤の
濃縮された浸透性活性溶液を連続して形成するために、
半透性外部層ａ）及び水溶性層ｂ）を通して錠剤コアー
ａ）への分散により吸収される水性流体により、胃腸管
における活性化に基づいて水性環境下で溶解する。その
濃縮された塩溶液は、外部の水性胃腸管液に対して浸透
圧グラジェントを示し、そして錠剤コアー室及び外部環
境の両者と通ずる、層ｂ）及びＣ）における１又は複数
の通路を通して開放され、調節された速度、好ましくは
一般的に一定速度で医薬的活性剤が分散される。半透性
壁を通して胃腸管からの体液の流入は一般的に浸透圧グ
ラジェントにより生せしめられ、そしてシステムのコア
ーａ）におけるメトプロロール塩の連続した溶解を引き
起こす。

都合上選択されたメトプロロール塩は、活性剤がコアー
組成物の内部溶解の速度を維持することによって長時間
にわたって連続した態様で開放されるように、吸収され
る水性体液中で単に限定された又は適度な溶解性を有す
る。

好ましくは、メトプロロール塩は、水中に塩を溶解する
ことによって単に決定され得る、約３７℃での０．１〜
約０．６ｇ／ｃｍ’の水中溶解性を示す、医薬的に許容
されるメトプロロール塩は、七ノー及びジカルボン酸の
低級アルカノエート、たとえばフマレート、マレエート
及びアセテート、最っとも好ましくはフマレート塩であ
る。

適切な錠剤用滑剤は、当業界において既知のもの、たと
えばシリカ、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸及び高分子量、好ましくはｔ
ｏｏｏ以上の分子量のポリエチレングリコール、好まし
くはステアリン酸マグネシウムを包含する。

浸透性活性伝達剤は典型的には、糖アルコール、たとえ
ばマンニトール又はソルビトール、又は多糖類、たとえ
ばデキストローヌ及びマルｌ−−スと組合された糖であ
り、又は他の成分、たとえば塩化ナトリウム又はカリウ
ム又は尿素と相溶できる生理学的に耐性のイオン塩であ
る。多くの解離性化合物もまた適切である。

結合剤成分は通常、錠剤技術に使用される典型的な錠剤
結合剤のいずれかから選択される。好ましくはポリ−Ｎ
−ビニルピロリドンであり、最つとも好ましくは１０，
０００〜６０，０００の分子量を有するものである。Ｐ
ｏｖｉｄｏｎｅ　ＵＳＰ　（ＵＳ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐ
ｏｅｉａ）が好ましく、そしてこれは、ＧＡＦから商凛
”Ｐｌａｓｄｏｎｅ”として入手できる。結合剤は好ま
しくは、合計コアー重量に基づいて５〜２０重量％、よ
り好ましくは８．５〜１５重量％及び最つとも好ましく
は８．３〜１３重量％の量で使用される。

ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンは、この添加剤が錠剤工程
においてメトプロロール塩の脆砕性を減じるので、錠剤
結合剤として好ましい。

上記錠剤コアーは、コアーに基すいて０．３〜１０％、
好ましくは０．５〜２重景量比範囲にある、水溶性薄フ
イルム形成結合剤層から実質的に成る均等な被膜材料の
個別的な内部層により被覆される。

医薬的に許容できる水溶性フィルム形成材料が実質的に
適切である。好ましい材料として、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メ
チルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ（オキ
シプロピレン）ポリ（オキシエチレン）−コポリマー（
ポロキサマー及び逆ボロキサマー）を挙げることができ
るが、但しこれだけには限定されない。ポリエチレング
リコールは適切な４００〜８，０００の平均分子量を有
するが、但しセルロース誘導体は３〜４０００ｃｐｓの
粘度を有する。上記フィルム形成結合剤の混合物、好ま
しくは少なくと５０％のヒドロキシプロピルメチルセル
ロース及び最つと好ましくはヒドロキシプロピルメチル
セルロースと残りの量のポリエチレングリコール及び／
又はポリビニルピロリドンとの混合物もまた適切である
。さらに、フィルム形成結合剤層はまた、１０％までの
粘着防止剤、最つども好ましくは合計のフィルム形成結
合剤層に基づいて１０重量％までのタルク又は二酸化チ
タンを含むことができる。使用される場合、その粘着防
止剤は典型的には、２５ミクロン以下の平均粒子サイズ
を有する。

個別的な半透性外部層はメトプロロールに対して実質的
に不透性であるが、しかし胃腸液に対して透過性であり
、そしてフィルムを形成することができる材料からのも
のであり、そしてメトプロロール塩に悪影響を与えない
、その個別的な外部層は、内部層を取り囲み、そして付
着結合し、そして胃腸管中で不溶性であり、そして非浸
蝕性であり、又は活性薬物開放期間の最後に対応する生
物浸蝕の予定期間の後、生物浸蝕性である。それぞれの
場合、それは胃腸管溶媒に対して半透性であるが、しか
し活性剤溶質に対しては半透性でなく、そして本発明の
システムの構成のために適切である。適切な材料が当業
界で浸透膜及び逆浸透膜として知られている膜を形成す
る。その材料として、市販の無可塑化酢酸セルロース、
可塑化トリアセチルセルロース、アセチル寒天、トリア
セチルアミロース、βアセチルグルカン、βトリアセチ
ルグルカン、酢酸セルロースカルバミド酸エチル、酢酸
フタル酸セルロース、酢酸セルロースカルバミド酸メチ
ル、酢酸琥珀酸セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸セ
ルロース、酢酸セルロース炭酸エチル、酢酸セルロース
スルホン酸メチル、酢酸セルローススルホン酸ブチル、
酢酸プロピオン酸セルロース、ポリ（ビニルメチル）エ
ーテルポリマー、酢酸オクタン酸セルロース、酢酸ラウ
リン酸セルロース、酢酸セルローススルホン酸ｐ−トル
エン、エチルセルロース、イナゴマメガムのトリアセテ
ート、アセチル化されたヒドロキシエチルセルロースを
有する酢酸セルロース、ヒドロキシル化されたエチレン
ビニルアセテート、ポリマーエポキシ化合物から製造さ
れた浸透膜材料、酸化アルキレン−アルキルグリシジル
エーテル、ポリウレタン、ポリグリコール酸及び当業界
で知られているポリカチオン−ポリアニオン膜を挙げる
ことができる。一般的に、約０．０１〜１０ｃｉ／ｃ１
１１２×時又は日もしくはそれ以上の長さの間の流体透
適性を約３０℃で飽和された生成物溶液に対して大気圧
下で有し、そして同時に、メトプロロール塩溶液に対し
て高い程度の不透過性を有するような膜が有用である。

好才しい半透膜材料は、ポリウレタン、酢酸セルロース
、エチルセルロース及び酢酸醋酸セルロースを包含する
。最っとも好ましくは、酢酸セルロースである。

遊離メトプロロール塩基として現わされる、コアーに存
在するメトプロロール塩の量は、多様であるが、しかし
好ましくは単位錠剤装置当たり約３０〜約４００ｍＨで
ある。好ましくは、コアーは、それぞれ塩の形で、約３
０〜約４００ｍｇのメトプロロール、より好ましくは１
００〜４００＋ａｇのメトプロロール、さらにより好ま
しくは２００〜４００ｍｇのメトプロロール、最つども
好ましくは２５０〜４００ｍｇのメトプロロールを含む
。

本発明のメトプロロール塩含有経口浸透性システムは、
β１−アドレルセプター阻害剤に敏感な哺乳類、たとえ
ばヒトにおけるこれらの状右を処置するために適切であ
る。好ましくは、メトプロロール及びその医薬的に許容
できる塩が有用であることか知られている種々の疾病、
たとえば高血圧症、狭心症、心臓不整脈の処置に、及び
心血管の死を減じるために心筋梗塞を有する患者の血流
力学的安定性への処置に適応性が見られる。

錠剤の形で入手できるメトプロロールタルトレートは、
即座の開放プロフィ−を有し、そして速度調節された連
続的分散形では存在しない。複数回の投与に基づいて、
そのような非連続的形は、血漿レベル及びβ−しゃ断の
程度の点でピークと谷との間に変動を生ぜしぬる。その
ような従来の形でのより頻度の高い投与はこれらの変動
を減じるが、それはある患者に負担であり、そしてコン
プリアンスを減じることができる。血圧を減じる目的の
みの場合、１日１回の従来のメトプロロール塩の投与が
適切であるけれども、不整脈を調節するためには１日３
回の投与法が好都合であり、そして心筋梗塞症及び狭心
症のそれぞれの徴候のためには１日２回の投与法が好都
合である。

本発明のシステムは、前記すべての徴候のために、単位
投与量当たり約２５〜約５００ｍｇの活性剤、好ましく
はメトプロロール、より好ましくは約３０〜５００ｍｇ
のメトプロロール塩基を塩の形で、最っとも好ましくは
１：１フマレート塩の形ですべて開放するための１日１
回の投与法を提供し、ここで前記活性剤の約５０〜約９
０％までが約５〜約１２重量％／時の実質的に連続した
速度で開放される。

コアー室は、フィルム形成結合剤により被覆されたフィ
ルムである錠剤の形で存在し、そしてこの°゛被覆れた
コアー′°は、半透膜材料により被覆されたフィルムで
ある。このコアー組成は、好都合には、適度に水溶性の
メトプロロール塩と錠剤結合剤、好ましくはボリルＮ−
ビニルピロリドンとを、水もしくはエタノール又は水−
エタノール混合液の存在下でトライブレンドし、そして
粒状化することによって、又は前記医薬的活性剤と錠剤
結合剤（すなわちポリ−Ｎ−ビニルピロリドン又はヒド
ロキシプロピルメチルセルロース又はその混合物）の水
溶液、エタノール溶液又はエタノール水溶液とを混合し
、続いてその混合物を粒状化し、次にその粒状物を乾燥
せしめ、そしてそれを微粉砕し、そして場合によっては
前記乾燥された微粉砕された粒状物と錠剤滑剤とをブレ
ンドし、そして最後にその得られた粒状物を錠剤に圧縮
し、コアーを形成することのいづれかによって、混合す
ることによって調製される。

次に、コアーが、フィルム形成結合剤、たとえばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース又は他のフィルム形成結
合剤材料の溶液により薄く且つ均等に被覆され、そして
その被覆されたコアー錠剤は次いで、半透膜材料を含む
フィルム形成溶液により、たとえば従来のフィルム被覆
技法、たとえばＷｕｒｓｔｅｒ　Ａｉｒ懸濁技法又は被
覆パンを用いて被覆され、半透性に形状化された壁内に
コアー錠剤が得られる。この得られた装置は、調節され
た速度で、コアーから胃腸管に濃縮された又は飽和され
た溶液としてメトプロロール塩を浸透性的に開放するた
めに、両層を通しての少なくとも１つの通路を付与され
る。この通路は、半透膜フィルム形成溶液及び水又は胃
腸液溶解性材料を含む、コアー錠剤を被覆するための不
均質溶液を用いることによって、その場で形成され得、
それによって使用環境下で通路がその場で形成され、又
は形状化された半透性壁が、機械的に又はレーザーを用
いて穴を開けられ、１つの又は複数の通路が形成される
。

通路のオリフィスサイズは、コアーのサイズ、所望され
る正確な開放プロフィール及び通路の数に依存して異な
るであろう。１つの通路が存在する場合、オリフィスの
サイズは、たとえば約０．１瞳ｍ〜約０　、８ｍｍであ
り得る。

−ｍ的に、フィルム形成半透性壁材料は、有機溶媒含有
溶液の形で、被覆された錠剤コアーに適用される。適切
な溶媒として、ジオキサン、ジエチルエーテル、低級ア
ルカノール、たとえばメタノール又はエタノール、及び
ハロゲン化された低級アルカン、たとえばクロロホルム
又は塩化メチレンを挙げることができる。単位投与量当
たりに使用される半透膜材料の量は、たとえばその膜材
料の浸透特性に依存して異なるであろう。たとえば、フ
ィルム形成材料として酢酸セルロースを、装置の合計重
量に基づいて、約４〜約３０重量％、好ましくは約１０
〜約２０重量％用いることができる。

次の例は単に本発明を例示するものであって、本発明の
範囲を限定するものではない。すべての部は、特にこと
わらないかぎり重量によってである。

鰻１ メトプロロールフマレート３８００ｇ及びヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース１９０ｇを、それぞれ３０メツ
シユ及び１６メツシユで別々にスクリーンした。次に、
スクリーンされた材料を一緒にブレンドし、そしてその
ブレンドを、７０　：　３０体積比のエチルアルコール
：水の混合物中、ポリビニルピロリドン１０％ｗ／ｗ溶
液１０００ｎ＋１と共に粉砕する。

次にその粒状物を４０°Ｃでオーブン中において１６時
間乾燥せしめ、そしてその乾燥された粒状物を微粉砕し
、そしてステアリン酸マグネシウム１２０ｇと共にブレ
ンドし、そして最終的にコアーに圧縮する。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース５６．０ｇを、塩
化メチレン／メタノール７５０ｍ１中に溶解し、そして
その溶液を、流動層装置を用いてコアーを均等に被覆す
るために使用する。ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２４ｇ、ポリエチレングリコール２４ｇ及び酢酸セル
ロース２５２ｇを、塩化メチレン／メタノール５０００
ｎｊ！中に溶解し、そしてその溶液を、流動層装置中で
、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆性コア
ーを均等にさらに被覆するため使用する。次に、その被
覆された錠剤に穴を開け、外部環境と被覆されていない
コアーとを連結する直径的０．３４ｎ＋ｍの内径をもた
らず。

例」ミニ上表− 例１の方法に従う。但し下記衣の変化が示される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、適度に水溶性の医薬的許容性のメトプロロール塩を
   含む浸透性分散性経口投与システムであって、下記成分
   ： ａ）医薬的に許容できるメトプロロール塩及び医薬的に
   許容できる錠剤結合剤、並びに場合によっては浸透的に
   活性的な伝達剤及び／又は医薬的に許容できる追加の添
   加剤の有効量を含んで成る浸透的に活性的な組成物から
   成る錠剤コアー； ｂ）前記コアーの約０．３重量％〜約１０重量％の間の
   量で存在する、錠剤コアーａ）上への水溶性且つ均等の
   被膜の個別的な内部層； ｃ）前記内部層を囲み且つ付着的に結合される、メトプ
   ロロールに不透過性であり且つ胃腸液に透過性である個
   別的な半透性外部層；及び ｄ）前記錠剤コアーａ）及び外部環境と通ずる、活性剤
   メトプロロールを分散するための両層ｂ）及びｃ）を通
   しての少なくとも１つの通路から実質的に成る、経口投
   与システム。 ２、前記メトプロロール塩がメトプロロールフマレート
   （１：１）である請求項１記載の経口投与システム。 ３、前記半透性の個別的な外部層が酢酸セルロースから
   実質的に成る請求項１記載の経口投与システム。 ４、前記錠剤コアーが塩としてメトプロロール約２５〜
   約５００ｍｇを含む請求項１記載の経口投与システム。 ５、前記コアーが塩としてメトプロロール３０〜４００
   ｍｇを含む請求項７記載の経口投与システム。 ６、前記コアーが錠剤用滑剤約１重量％〜約５重量％を
   含む請求項１記載の経口投与システム。 ７、前記錠剤用滑剤がステアリン酸マグネシウムである
   請求項６記載の経口投与システム。 ８、前記個別的な内部層がヒドロキシプロピルメチルセ
   ルロース又はポリビニルピロリドンもしくはその混合物
   の被膜から成る請求項１記載の経口投与システム。 ９、前記個別的な内部層が、ポリエチレングリコール０
   ％〜合計５０％までを含む、ヒドロキシプロピルメチル
   セルロース、ポリビニルピロリドン又はその混合物の被
   膜ポリマーから成る請求項１記載の経口投与システム。