PT621032E - Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco - Google Patents

Description

<S2T03Z - 1 -DESCRIÇÃO

"DISPOSITIVO DE DISTRIBUIÇÃO DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACO" A presente invenção relaciona-se com comprimidos que são controlados no tempo para libertar intermitentemente um agente activo ou numa selecção pré-seleccionada do tracto gastro intestinal, especificamente o cólon.

Uma distribuição paramétrica do fármaco refere-se à libertação de fármacos em sincronia com os seus requisitos temporais ou local óptimo de absorção, maximizando desse modo o efeito terapêutico enquanto que simultaneamente minimiza os efeitos secundários ou degradação in vivo. Um exemplo de distribuição paramétrica de fármacos é a distribuição de um fármaco a uma região pré-seleccionada do tracto gastro intestinal, tal como o cólon. Outro exemplo é a distribuição de um fármaco intermitentemente em tempos pré-seleccionados de modo que o paciente receba o fármaco quando necessário. A distribuição de um fármaco benéfico no cólon tem sido o objectivo de projectos de investigação. Muitos fármacos são ineficazmente entregues pelas enzimas presentes nos fluídos do tracto gastro intestinal superior, particularmente fármacos do tipo proteína ou péptido. Alguns fármacos são mais prontamente ou mais prognosticamente absorvidos pelo tecido do cólon do que pelo tracto gastro intestinal superior. A distribuição de um fármaco benéfico no cólon também é terapeuticamente indicado para o tratamento de doenças do tecido do cólon. Em -2-

Uuj tais circunstâncias, o fármaco não deve ser absorvido antes da localização no cólon a fim de que as suas concentrações não sejam reduzidas ou mesmo esgotadas antes de alcançar o local de acção pretendido. Tal tratamento pode ser benéfico para uma variedade de doenças do cólon incluindo doenças inflamatórias dos intestinos, colite ulcerosa, enterites, Crohn local, colite de crónica não específica, e diverticulite. O tratamento primário tem sido tentado rectalmente utilizando supositórios e clisteres. Administração rectal, enquanto que muitas vezes mais eficaz que a administração oral, é limitada no que as suas formas de dosagem de administração rectal são capazes de produzir os resultados intencionais apenas nas áreas imediatas, não alcançando as porções superiores do cólon. Isto porque o comprimento do cólon alcançado é de pendente do volume, alcançando normalmente apenas tanto como a curvatura esplénica. Posteriormente, se o paciente sofrer de inflamações graves do recto, ele pode ter dificuldades com a retenção dos clisteres.

Uma forma de dosagem de administração oral para o tratamento de doenças do cólon pode habitualmente ser preferida e é muitas vezes exigidas. Têm sido tentadas formas de tratamento de administração oral, utilizando comprimidos, cápsulas, e outros do género. Contudo, para chegar ao cólon intacto, a forma de dosagem deve resistir às adversidades do percurso através do tracto gastro intestinal. Essas adversidades constituem pelo menos um milhão de variações de dobras em concentração de ião hidrogénio, largas variações em pressão osmótica dos fluidos circundantes, uma variedade de enzimas, e uma grande força mecânica de trituração. A maioria desta formas de dosagem de administração oral resultam numa distribuição do fármaco numa porção superior do tracto gastro intestinal -3- Ι/Αη ou, no caso de formas de dosagem de libertação controlada, distribui o fármaco por todo o comprimento do tracto gastro intestinal em vez de uma distribuição concentrada principalmente no cólon. Assim, em qualquer dos casos, enquanto as dosagens alcançam o cólon, a concentração do fármaco é reduzida ou mesmo esgotada. Adicionalmente, o ambiente acídico e enzimático do estômago pode inactivar uma quantidade substancial do fármaco, particularmente os fármacos do tipo proteína ou péptido. Mesmo que o fármaco seja libertado do estômago na sua forma activa, tais fármacos são ffequentemente metabolizados ou inactivados no intestino delgado. Assim, pouco ou nenhum do fármaco destas formas de dosagem convencional está disponível para produzir um resultado terapêutico no cólon, especialmente se a forma de dosagem alcançar o cólon essencialmente desprovido de fármaco. A distribuição do fármaco ao cólon também é dificultado por causa da incerteza do tempo de transito desde a ingestão oral até chegar a este local pré-determinado. O tempo de retenção no estômago é muito variável, dependendo tanto do tamanho da forma de dosagem como da comida presente na altura da ingestão. O dispositivo de libertação do fármaco pode permanecer dentro do estômago desde cerca de 0,5 a cerca de dez horas. O dispositivo depois entra no intestino delgado onde o tempo de retenção é significativamente mais constante e menos dependente da quantidade de comida presente. Pode levar desde cerca de três a cerca de seis horas para percorrer o comprimento do intestino delgado até ao princípio do cólon. O dispositivo pode então ficar dentro do cólon desde cerca de dez a cerca de catorze horas num indivíduo com mobilidade normal. O intervalo de tempo necessário para retardar a libertação do fármaco de uma forma de dosagem administrada oralmente até ao início do cólon é largo. Este intervalo de tempo pode ser consideravelmente apertado pela medição do tempo desde a chegada ao intestino delgado em vez de desde o tempo -4- de ingestão. A libertação do fármaco no estômago pode ser prevenida pela utilização de um revestimento entérico que seja resistente aos fluidos gástricos. Desde que o revestimento não seja solúvel em fluídos com pH ácido, tal como os do estômago, a aplicação ao exterior da forma de dosagem inibe a libertação antes de alcançar o pH mais elevado do intestino delgado. Uma vez que a forma de dosagem alcança o intestino delgado e o revestimento entérico se dissolve, a libertação do fármaco necessita de ser retardado apenas por mais três a seis horas para resultar num agente substancialmente não activo sendo distribuído antes do cólon.

Alguns fármacos também podem alcançar o cólon passivamente, formas de dosagem por via oral convencionais não são projectadas para distribuir os seus conteúdos especifícamente no cólon. Geralmente, são formuladas para serem sistemas de libertação imediata que se desintegram no estômago, duodeno, ou intestino delgado, permitindo ao fármaco ser imediatamente exposto ao ambiente local. São conhecidas formas de dosagem de libertação controlada, por exemplo Oral Osmotic Systems ou OROS® (Alza Corporation). Embora os benefícios da libertação controlada sejam significantes, tais como redução no número de doses e níveis de fármaco no sangue regulares, geralmente não são mais eficazes do que os comprimidos convencionais na distibuição do agente activo primeiramente ao cólon.

Algumas formas de distribuição têm sido desenvolvidas na tentativa de entregar o agente activo primeiramente ao cólon. Estes métodos contam com as condições ambientais circundantes do sistema, particularmente pH, contagem bactérial e/ou tempo. -5-

Wong, et al. (Patentes US n.° 4,627,851; 4,693,895; e 4,705,515) revelam uma parte central tri-laminada na qual a primeira camada é composta de uma composição insolúvel, mas semi-premiável, a segunda é uma combinação microporosa de polímero insolúvel em água e soluto osmótico, e a terceira contém uma composição entérica. Esta forma de dosagem tem um retardamento no começo da distribuição por um período de cerca de duas horas após a saída do estômago, após o qual apenas cerca de 50% do fármaco é libertado dentro de vinte e quatro horas. Este esquema de tempo de distibuição do fármaco é insuficiente para assegurar que a carga do fármaco seja entregue no cólon.

Theeuwes et al. (Patente U.S. n.° 4,904,474) revela uma forma de dosagem que tem um compartimento interno de duas camadas com uma primeira camada do fármaco numa camada de excipiente adjacente a uma passagem de saída e uma segunda camada de um componente de impulso. O compartimento interno é cercado por uma parede semi-permeável e depois por uma camada entérica. Esta forma de dosagem resulta num retardamento no ataque da distribuição no fluido intestinal por um período de cerca de duas horas. Isto representa um período de retardamento muito curto, e uma razão de distribuição muito lenta para assegurar a carga de fármaco libertada ao cólon.

Ikushima (EP-A-0 425 699) revela um núcleo de comprimido revestido com três camadas. A segunda camada dissolve-se numa reacção com pelo menos um ingrediente do núcleo (ver 5, linhas 16-17).

Ring, et al. (WO 91/07949) revela um núcleo de comprimido revestido com lâminas. O exterior laminado é um polímero acrílico erodível e o laminado interior consiste primeiramente em amilose em estado vítreo que apenas pode ser degradado na presença da microflora fecal. -6- -6-

C/CsíSL·^ O sistema de distibuição de fármaco paramétrico instantâneo também pode ser utilizado para entregar o fármaco intermitentemente em tempos pré-seleccionados tais que o paciente recebe o fármaco quando necessário. Isto é de particular importância no tratamento de doenças que tenham sintomas que não permaneçam constantes ao longo do dia e da noite. A pressão sanguínea é conhecida para seguir um ritmo circadiano durante um período de 24 horas. Em alguns pacientes a pressão elevada ocorre de manhã logo após o despertar do indivíduo, sugerindo que poderá ser apropriado a distribuição de um agente anti-hipertensivo tais como um bloqueadores-β tal a um tal paciente suficientemente antes de despertar de modo a atenuar os efeitos da doença no melhor intervalo de tempo. De forma a realizar isto sem perturbar o sono do paciente, é necessário administrar o fármaco à noite numa forma que seja activado mesmo antes de o paciente acordar. É por consequência um objecto da presente invenção fornecer um sistema de distribuição para administração oral de um agente activo farmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente, tanto intermitentemente a tempos pré-seleccionados como a uma região pré-seleccionada do tracto gastro intestinal, particularmente à porção inferior do intestino delgado e/ou cólon, mais particularmente ao cólon. É outro objecto desta invenção fornecer uma forma de dosagem para principalmente entregar todo o fármaco terapêutico ao cólon. E ainda outro objecto desta invenção fornecer uma forma de dosagem que compreenda um núcleo de comprimido revestido com uma camada de retardamento para retardar a distibuição do fármaco para assegurar o tempo requerido para a forma de dosagem percorrer através do intestino delgado. -7- ψ E ainda outro objecto desta invenção fornecer uma forma de dosagem na qual a membrana semi-permeável seja suficientemente forte para resistir às pressões hidrostáticas do núcleo osmótico. É um objectivo posterior desta invenção fornecer uma forma de dosagem que compreenda um revestimento entérico sobre uma parede semi-permeável para posterior retardamento da distibuição do agente activo durante o tempo exigido para a forma de dosagem para passar pelo estômago. É ainda um objectivo posterior desta invenção fornecer uma forma de dosagem que resista à dissolução no fluído gástrico por pelo menos duas horas, posterior retardamento na iniciação da libertação do agente activo por pelo menos três horas, e libertação de pelo menos 70% do seu agente activo dentro de vinte e quatro horas.

Continua ainda a ser objectivo desta invenção fornecer um sistema de distibuição que liberte o fármaco intermitentemente a tempos pré-seleccionados.

Este, e outros objectivos são aperfeiçoados pela presente invenção que dizem respeito a um sistema de distibuição osmótica para a administração oral de um agente activo farmaceuticamente aceitável tanto intermitentemente a tempos pré-seleccionados como a regiões pré-seleccionadas do tracto gastro intestinal, particularmente na porção menor do intestino delgado e/ou ao cólon, mais particularmente ao cólon. Este sistema de distibuição de fármaco compreende: a) um núcleo sólido compreendendo um agente activo; b) uma camada de revestimento de retardamento sobre o núcleo; c) uma membrana revestida semi-permeável sobre uma camada de -8-

retardamento, a membrana opcionalmente contendo um orifício de libertação; e opcionalmente d) um revestimento entérico sobre a membrana semi-permeável.

Tais sistemas resistem à dissolução no fluído gástrico por pelo menos duas horas e por consequência limita a libertação do agente activo no fluído intestinal por aproximadamente dez por cento ou menos por pelo menos três horas após o dispositivo passar através do piloro devido à camada de retardamento. O dispositivo assim conta uma libertação contínua controlada do agente activo na região pré-seleccionada do tracto gastro intestinal numa razão média pré-determinada, preferencialmente a uma razão de cerca de 5 por cento até cerca de 25 por cento em peso por hora. Adicionalmente, o dispositivo conta com substancialmente todo o agente activo para ser libertado numa região pré-seleccionada do tracto gastro intestinal, preferencialmente 70-100 % no prazo de vinte e quatro horas de ingestão.

Preferencialmente, o dispositivo liberta o seu agente activo in-vitro de acordo com o seguinte esquema, em que o tempo é horas a partir da absorção correspondendo à libertação in-vivo do agente activo a partir da hora da ingestão:

Temno (horas! Fluído 2 gástrico 0-4 Ouantidade total libertada (%) 5 intestinal 0-10 6 intestinal 0-20 8 intestinal 0-50 10 intestinal 10-80 12 intestinal 20-100 18 intestinal 50 - 109 24 intestinal 70-115 -9-

Assim, o dispositivo de distribuição colónico deve distribuir desde cerca de 50 % a cerca de 100 %, mais particularmente desde cerca de 60 % até cerca de 90 %, mais particularmente desde cerca de 70 % a cerca de 80 % do seu agente activo ao cólon. O núcleo sólido compreende um agente activo e opcionalmente pode incluir outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo agentes osmóticos, lubrificantes, aglutinantes, agentes molhantes, ligantes, enchimentos, e agentes de suspensão/espessamento. Qualquer núcleo que possa ser adequado para um sistema osmótico oral pode ser utilizado na presente invenção, incluindo as várias modificações correntemente conhecidas na técnica tais como vaivém OROS.

Agentes activos úteis no núcleo incluem, mas não estão limitados a, proteínas e péptidos, anti-estamínicos, anti-anginais, corticosteróides, inibidores 5-lipoxigenase, anti-hipertensivos, e antagonistas de receptores leucotrieno B4. proteínas e péptidos incluem, mas não estão limitados a, transformadores de factores de crescimento (TGF), factores de ligação de imunoglubina E (IgE), interleucinas, interferonas (IFN), factores de crescimento tipo insulina (IGF), factores de crescimento do leite, anticuagulantes, e hormonas paratiróide (PTH). Agentes específicos activos incluem, teofilina, IGF-I, PTH (1-34) e análogos seus, TGFa, TGFPi, TGFp2, TGFp3, IFNa, IFNa híbrido, IFNy, N-hidroxi-N-((6-fenoxi-2H-1 -benzopiran-il)-metil)-ureia, 4-[5-[4-(aminoiminometil)fenoxi]-pen-toxi] -3 -metoxi-N,N-bis( 1 -metiletil)-benzamida-(Z)-2-butenodioato, N- [2 [ [2- [ [4-(4-fluorofenil)fenil]metil]-l,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-6-isoquinolinil]oxi]etil]-N-hidroxiureia, l-(l-benzo[b]tien-2-iletil)-l-hidroxiureia, ácido 5-[2-(2-carboxi-etil)-3- {6-(para-metoxifenil)-5E-hexenil}-oxifenoxij-valérico, hirudina, heparina, calcitonina, ácido 5-aminossalicílico, dipropionato de beclometasona, betame-tasona-17-valerato, metassulfobenzoato de prednisole, pivalato de tixocortol, - 10- (Μη budesonide, fluticasona, fumarato de metoprolol, tartarato de metoprolol, tetra-hidroaminoacridina (THA), galantamina, ursodiol, clorato de clomipramina, sulfato de terbutalina, aminoglutetimida, mesilato de deferoxamina, estradiol, isoniaside, metiltestosterona, metirapona, e rifampina. De particular importância são teofilina, IGF-I, PTH (1-34) e análogos seus, TGFa, TGFpi, TGFp2, TGFp3, IFNa, IFNa híbrido, IFNy, hirudina, heparina, calcitonina, ácido 5-aminos-salicílico, dipropionato de beclometasona, betametasona-17-valerato, metassulfo-benzoato de prednisole, pivalato de tixocortol, budesonide, fluticasona, e metoprolol. Praticamente qualquer outro agente activo que seja conhecido como sendo colonicamente absorvente ou utilizado para tratamento tópico do cólon pode ser utilizado como um agente activo na presente invenção desde que seja compatível com o sistema de componentes. O núcleo pode incluir um agente osmótico se necessário ou desejável para realizar o perfil de descarga desejado. O agente activo, por exemplo, fumarato de metoprolol, pode ser suficientemente solúvel para induzir uma pressão hidrostática interna aceitável para eliminar o necessário para qualquer agente osmótico adicional. Agentes osmóticos convenientes incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos inorgânicos e orgânicos ou ácidos orgânicos não-aniónicos de solubilidade em água particularmente elevada, e.g. hidratos de carbono tais como açúcar, ou amino-ácidos, ou outros agentes activos possuindo solubilidade conveniente.

Exemplos de compostos solúveis em água para induzir osmose no núcleo incluem sais inorgânicos tais como cloreto de sódio, de potássio ou de magnésio, ou hidrogeno ou di-hidrogenofosfato de sódio ou de potássio; sais de ácidos orgânicos tais como alginato de sódio, ascorbato de sódio, benzoato de sódio, citrato de sódio, edetato de di-sódio, fumarato de sódio, acetato de sódio ou potássio, ou succinato de magnésio; ácidos orgânicos tais como ácido algínico, - 11 -

ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido edético, ácido málico, ou ácido sórbico; hidratos de carbono tais como dextrose, sorbitol, xilitol, maltitol, manitol, arabinose, ribose, xilose, glucose, dextrose, fructose, galactose, manose, sacarose, maltose, lactose, ou rafmose; amino-ácidos solúveis em água tais como glicina, leucina, alanina ou metionina; ou outras misturas tais como sulfato de magnésio, carbonato de magnésio, ureia, sacarina, sacarina de sódio, glicerina, hexileno-glicol, polietilenoglicol, ou propilenoglicol; e misturas destes.

Excipientes de adicionais incluem lubrificantes de compressão, deslizantes, agentes molhantes para ajudar na dissolução dos componentes, ligantes, e agentes de suspensão/espessantes. Lubrificantes adequados incluem estearato de cálcio, behenato de glicerilo, óleos vegetais hidrogenados, estearato de magnésio, óleo mineral, polietilenoglicol, estearilfumarato de sódio, ácido esteárico, talco, e estearato de zinco. Deslizantes adequados incluem dióxido de silício fundido ou coloidal, silicato de cálcio, silicato de magnésio, talco, e sílica hidrogel. Agentes molhantes adequados incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, cloreto de cetilpiridínio, docusato de sódio, lecitina, monoxinol 9 ou 10, octoxinol 9, poloxâmero, polioxil 35 óleo de castor, polioxil 40 óleo de castor hidrogenado, estearato de polioxilo 50, éter polioxil 10 oleílico, éter polioxil 20 cetoestearílico, estearato de polioxilo 40, polissorbato 20, 40, 60, ou 80, laurilsulfato de sódio, ésteres de sorbitano, ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano, e Tiloxapol (4-(1,1,3,3-tetrametilbutiI)fenol) polímero com formaldeído e oxirano). Ligantes adequados incluem, mas não estão limitados a, acácia, ácido alfínico, carboximetilcelulose de sódio, dextrina, etilcelulose, gelatina, glucose, goma de guar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilo metilcelulose, hidroxipropil-aluminossilcato de magnésio, metilcelulose, celulose microcristalina, óxido de polietileno, polivinilmetacrilatos, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, xarope, e zeína. Agentes de suspensão/espessantes adequados incluem acácia, agar, ácido algínico, bentonite, - 12- carbomero, carboximetilcelulose de cálcio, carragenano, carboximetilcelulose de sódio, amido de milho, dextrina, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, caulino, lecitina, metilcelulose-aluminossilicato de magnésio, celulose microcristalina, pectina, poloxamero, alginato de polietileno glicol, óxido de polietileno, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, acetato de vinilo, celulose pulverizada, amido pré-gelatinizado, alginato de propilenoglicol, dióxido de silício, alginato de sódio, tragacanto, e goma de xantano. A camada de retardamento é incluída para impedir a dissolução e libertação do agente activo no tempo necessário para o sistema de distribuição do fármaco percorrer através do intestino delgado. A camada de retardamento é capaz de atrair a água através da membrana semi-permeável enquanto que dificulta que a água alcance o núcleo activo por um designado período de retardamento. A camada de retardamento vai tipicamente conter tanto os componentes osmoticamente activos, solúveis em água, como os componentes insolúveis e/ou que incham. Os agentes osmóticos solúveis filtram a camada e a suspensão de pelo menos alguns dos componentes insolúveis e/ou que incham remanescentes. O agente activo vai mais tarde difundir através desta suspensão remanescente a assim a libertação do agente activo é dependente não apenas da composição do núcleo interior, mas também da composição da camada. A camada de retardamento compreende um ligante, um agente osmótico, e um lubrificante de compressão. Ligantes adequados incluem, mas não estão limitados a, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose de sódio, dextrina, etilcelulose, glucose, goma guar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, óxido de polietileno, polivinilmetacrilatos, polivinilo pirrolidona, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, xarope, e zeína. Agentes osmóticos adequados incluem, mas não estão - 13- limitados a, sais inorgânicos tais como cloreto de sódio, potássio ou magnésio, ou hidrogeno ou di-hidrogenofosfato de sódio ou de potássio; sais de ácidos orgânicos tais como alginato de sódio, ascorbato de sódio, benzoato de sódio, citrato de sódio, edetato de dissódio, fumarato de sódio, acetato de sódio ou de potássio, ou succinato de magnésio; ácidos orgânicos tais como ácido algínico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido edético, ácido málico, ou ácido ascórbico; hidratos de carbono tais como dextratos, sorbitol, xilitol, malitol, manitol, arabinose, ribose, xilose, glucose, dextrose, fructose, galactose, manose, sacarose, maltose, lactose, ou rafmose; amino-ácidos solúveis em água tais como glicina, leucina, alanina, ou metionina; ou outras misturas tais como sulfato de magnésio, carbonato de magnésio, ureia, sacarina, sacarina de sódio, glicerina, hexilenoglicol, polietilenoglicol, ou propilenoglicol; e misturas destes. Lubrificantes de compressão adequados incluem estearato de cálcio, behenato de glicerilo, óleos vegetais hidrogenados, estearato de magnésio, óleo mineral, polietilenoglicol, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, talco, e estearato de zinco.

Excipientes adicionais de camada podem incluir deslizantes e agentes molhantes. Deslizantes adequados incluem, mas não estão limitados a, dióxido de silício fundido ou coloidal, silicato de cálcio, silicato de magnésio, talco, e hidrogel de sílica. Agentes molhantes adequados incluem cloreto de benzalcónio, cloreto de cetilpiridínio, docusato de sódio, lecitina, monoxinol 9 ou 10, octoxinolo 9, poloxâmero, polioxil 35 óleo de castor, polioxil 40 óleo de castor hidrogenado, estearato de polioxilo 50, éter polioxil 10 oleílico, éter polioxil 20 cetoestearílico, estearato de polioxilo 40, polissorbato 20 ou 40, polissorbato 60 ou 80, laurilsulfato de sódio, ésteres de sorbitano, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano, e Tyloxapol® (polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol) com formaldeído e oxirano). - 14-

Alguns excipientes podem ser incluídos no sistema para servir como mais do que uma função. Por exemplo, a glucose pode ser incluída como ligante e/ou agente osmótico, e o talco pode ser incluído como um deslizante e/ou um lubrificante. A camada de retardamento pode ser aplicada ao núcleo utilizando os meios convencionais conhecidos na tecnologia, por exemplo utilizando uma prensa de comprimidos ou um pulverizador de revestimento. Se aplicada como um sólido, a camada de retardamento é preferencialmente entre cerca de 125% e 275%, e mais preferencialmente entre cerca de 150% e 250% do núcleo em peso. Se aplicada como um líquido, a camada de retardamento é entre cerca de 10% e 100%, ou entre cerca de 20% e 80%, e preferencialmente entre cerca de 30% e 60% do núcleo em peso. Contudo, em ambos os casos as gamas podem variar com base nas propriedades da suspensão/solução dos materiais seleccionados, e nas propriedades da permeabilidade da razão de controlo da membrana. A membrana semi-permeável pretende-se que seja suficientemente rígida de modo que mantenha a integridade física do comprimido da invenção mesmo no seu ambiente de utilização sem afectar adversamente o agente activo. O termo “semi-permeável”, como definido aqui, refere-se a uma membrana que, sob condições idênticas, transporta diferentes espécies moleculares a diferentes razões. Neste caso, a membrana é permeável aos fluídos gastro-intestinais, mas é menos permeável ao agente activo ou agente osmótico. Se é menos permeável ao agente activo suspenso ou solubilizado, é necessário incluir pelos menos um orifício através da membrana, enquanto que se é permeável ao agente activo ou agente osmótico, o orifício de libertação é opcional. A membrana compreende um material que pode formar filmes e tipicamente compreende qualquer dos materiais de membrana porosas conhecidos -15-

Uuj ^ na técnica de fazer comprimidos. Materiais típicos para formar as membranas são os conhecidos na técnica para formar membranas de osmose ou de osmose reversa, incluindo membranas policatiões-polianiões. Os materiais de membranas porosas incluem acetato de celulose, etilcelulose, ésteres de ácido polimetacrílico e éster do ácido acrílico/copolímero do ácido metacrílico com grupos amónio quaternário, triacetato de celulose, acetato de agar, triacetato de amilose, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, etilcarbamato de acetato celulose, ftalato de acetato celulose, metilcarbamato de acetato celulose, succinato de acetato celulose, dimetilaminoacetato de acetato de celulose, etilcarbonato de acetato celulose, metilsulfonato de acetato celulose, butilsulfonato de acetato celulose, éteres de celulose, propionato de acetato celulose, polímeros de éter polivinil-metílico, laurato de acetato celulose, metil celulose, p-toluenossulfonato de acetato celulose, triacetato de goma de alfarroba, acetato de celulose com hidroxietilcelulose acetilada, etilenovinilacetato hidroxilado, epóxidos poliméricos, óxido de alquileno-éteres alquilglicidílicos, poliuretanos, e ácido poliglicólico. Preferencialmente, o material da membrana é acetato de celulose, etilcelulose, ésteres de ácido metacrílico e éster do ácido acrílico/copolímero do ácido metacrílico com grupos amónio quaternários.

Altemativamente, a membrana semi-permeável pode ser compreendida por materiais de membrana não porosa nas quais sejam formados poros. Isto é realizado pela inclusão de um material solúvel em água que forme o poro no insolúvel, solução de material de membrana não-porosa. Quando a membrana é exposta a um ambiente aquoso, o material que forma o poro dissolve-se, resultando na formação dos poros. Assim, a porosidade da membrana é directamente proporcional à quantidade de material que forma o poro incorporado na membrana. Os materiais de membrana não porosa incluem acrílicos, poliuretanos, silicones, polietilenos, cloretos de polivinilo, e etilcelulose. Os materiais que formam poros incluem lactose, sacarose, manitol, - 16- UΆη polietilenoglicol (PEG), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e tensioactivos ou outros aditivos solúveis. A membrana semi-permeável pode ser aplicada utilizando técnicas convencionais de revestimento de filme conhecidas na técnica, por exemplo pulverização de camada fluidificada. A escolha da membrana semi-permeável representa uma regra importante no controlo da libertação do agente activo. Por exemplo, é conhecido que o valor do acetilo é um factor importante na determinação da razão de libertação das membranas construídas a partir do acetato de celulose. Acetato de celulose de grau compendiai está disponível comercialmente com um valor de acetilo nominal 32% ou 40%. As membranas construídas a partir do material de valor de acetilo 32% libertam o fármaco de semelhantes núcleos de fármaco a uma razão mais rápida do que as membranas construídas com a mesma quantidade de acetato de celulose em peso contendo um valor de acetato de 40%.

Materiais de membrana preferidas incluem copolímeros de éster metacrílico, poli(etilacrilato, metilmetacrilato), por exemplo EUDRAGIT® NE 30 D, poli(etilacrilato, metilmetacrilato, cloreto de etilmetacrilato de trimetilamónio), por exemplo, EUDRAGIT® RL ou EUDRAGIT® RS, polimetilmetacrilato-copolímeros de ácido metacrílico, acetato de celulose, e etilcelulose, e combinações destes.

Um ou mais orifícios de libertação podem ser incluídos através da membrana semi-permeável. Este orifício é incluído para permitir a passagem do agente activo e dos excipientes solúveis, tanto como adição ou como uma alternativa aos poros da membrana semi-permeável. Pode ser utilizado para posterior controlo da razão de libertação do agente activo fazendo variar o seu tamanho. Tipicamente, o tamanho dos orifícios de libertação é entre cerca de 0,05 - 17- mm e cerca de 1,5 mm, mais estritamente entre cerca de 0,15 mm e cerca de 0,4 mm. O revestimento entérico é incluído para prevenir a dissolução da camada e núcleo no estômago. Pode consistir de qualquer material farmaceuti-camente aceitável que seja resistente ao fluido gástrico, que seja um material solúvel apenas em fluídos com pH superior ao do estômago. Materiais de revestimento entérico incluem, mas não estão limitados a, ftalato de acetato de celulose NF, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose NF, ftalato de polivinil celulose NF, e copolímero de ácido metacrílico NF. Assim, num meio de pH baixo, o revestimento entérico vai ser insolúvel impede a intromissão da água através da membrana semi-permeável que por outro lado pode dissolver a camada de retardamento. Pode ser aplicada sobre a membrana semi-permeável utilizando técnicas convencionais de revestimento de filme conhecidas na técnica, por exemplo revestimento de cuba perfurada.

Na ingestão, o sistema de distribuição do fármaco encontra o fluído gástrico acídico, mas permanece intacto por causa do revestimento entérico. Depois de o estômago empurrar o sistema através do piloro para o duodeno, o sistema é exposto a fluídos de pH mais elevado e o revestimento entérico dissolve-se. Uma vez que a membrana semi-permeável é exposta a estes fluídos, o sistema é activado. A água do tracto gastro-intestinal é embebida através da membrana por difusão e começa por dissolver selectivamente a camada de retardamento. Como os componentes solúveis desta camada de retardamento são selectivamente dissolvidos, eles são libertados tanto através da membrana, como através do orifício de libertação, até que esteja esgotado. A camada de retardamento directamente sob a membrana evita a água de atingir o núcleo do fármaco activo, assim fornecendo a libertação retardada do agente activo. Uma vez que a camada de retardamento tenha sido esgotada dos componentes solúveis, - 18- ^ u^-η a suspensão de material insolúvel mantida no lugar pela membrana, continua a envolver o núcleo do fármaco activo. Eventualmente, o núcleo activo é alcançado pela água, aumentando a pressão dentro da membrana à medida que os agentes do núcleo osmótico embebem mais e mais água. Como o fármaco é dissolvido ou suspenso, esta pressão hidrostática força o agente activo através da membrana e/ou através do orifício de libertação para distribuir o fármaco a uma razão controlada. A razão de libertação do fármaco é baseada nas propriedades osmóticas do núcleo, a solubilidade do fármaco e excipientes, e a razão de permeação da água através da membrana, e para uma extensão mais limitada, a viscosidade da solução ou suspensão, a suspensão de material a partir da camada de retardamento esgotada, e o tamanho dos poros da membrana ou orifício de libertação.

Como uma extensão ao sistema básico, uma camada posterior do agente activo pode ser incluída para entregar uma explosão inicial do agente activo antes do sistema alcançar cólon. Este agente activo pode ser igual ou diferente daquele que está dentro do núcleo. A camada de agente activo adicional pode ser aplicada sobre o revestimento entérico para entregar uma libertação imediata do agente activo. Altemativamente, esta camada adicional pode ser aplicada sob a camada entérica para libertar na porção superior do intestino delgado.

Para entregar intermitentemente o agente activo, o sistema básico é alterado pela inclusão de uma camada adicional de agente activo entre a camada de retardamento e a membrana. Esta camada de agente activo compreende um agente activo e pode opcionalmente incluir outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo agentes osmóticos, lubrificantes, deslizantes, agentes molhantes, ligantes, enchimentos, e agentes de suspensão/espessantes.

Os seguintes exemplos são apresentados para posterior ilustração e - 19-

explicar a presente invenção e não devem ser tomados como limitantes em qualquer aspecto.

Exemplo 1 - Preparação do sistema de distibuicâo colónico

Um sistema de distibuição colónico é preparado a partir dos seguintes ingredientes: QUANTIDADE (mg) 190 22,2 5,8

INGREDIENTES Núcleo

Fumarato de Metoprolol Povidona, USP Estearato de Magnésio, NF Camada de retardamento

Dextratos, NF 148

Celulose Microcristalina, NF (PH 101) 148

Hidroxietil Celulose, NF (250H) 72,15

Estearato de Magnésio, NF 1,85

Membrana Semi-permeável

Acetato de Celulose, NF (398-10) 3,39

Acetato de Celulose, NF (320 S) 23,49

Hidroxipropilmetilcelulose, USP (15 cps) 1,56

Polietilenoglicol, NF (3350) 1,56

Revestimento Entérico

Copolímero do Ácido Metacrílico, Tipo C, NF 24,72

Hidróxido de Sódio, NF 0,36

Polietilenoglicol 8000, NF 2,46

Talco, USP 2,46 -20- O fumarato de Metoprolol e povidona são misturados e granulados com uma solução de álcool aquosa. A granulação é então seca, calibrada, e combinada com estearato de magnésio. O pó lubrificado seco é comprimido em núcleos de comprimidos utilizando técnicas de compressão convencionais.

Adicionar os dextratos, celulose microcristalina, e hidroxietil celulose a um misturador planetário. Passar o estearato de magnésio através de uma tela e adicionar ao misturador. Misturar por aproximadamente cinco minutos.

Adicionar aproximadamente 185 mg da mistura anterior à cavidade seca de uma prensa de comprimidos de pancada única Colson ajustada com uma punção de comprimidos 14/32”. Colocar um dos núcleos activos na camada inferior e adicionar outros 185 mg da mistura. Comprimir os materiais para formar um revestimento prensado, comprimido revestido.

Combinar 456 mg cloreto de metileno e 114 mg de álcool metílico por comprimido para formar a solução. Dissolver os ingredientes da membrana semi-permeável na solução utilizando um propulsor tipo misturador.

Pulverizar os comprimidos revestidos com a solução anterior num Revestidor UniGlatt utilizando os seguintes parâmetros:

Temperatura de Entrada de Ar 45-50°C

Pressão de Atomização de Ar 2,0 Bar

Velocidade de Pulverização 15-25 mL/min

Furar os comprimidos revestidos com uma broca de berbequim mecânico de 0,040” utilizando um berbequim manual e arranjo laboratorial.

Para 100 g de dispersão de revestimento entérico, adicionar 20 g de -21 - ΐΑΛη ^ copolímero do ácido metacrílico para 45,4 g de água enquanto misturam. Num segundo recipiente, misturar 0,3 g de hidróxido de sódio com 6,7 g de água e adicionar esta mistura ao primeiro recipiente. Num terceiro recipiente misturar 2,0 g de polietilenoglicol 8000 com 15,1 g de água e adicionar isto ao primeiro recipiente. Continuar a misturar enquanto se adiciona 2,0 g de talco e 8,5 g de água para formar a suspensão.

Aplicar a suspensão anterior aos comprimidos revestidos num Revestidor de Cuba Perfurada Glatt GC 300 12” utilizando os seguintes parâmetros:

Temperatura de Entrada de Ar 50-65°C 2,5 Bar 1,1 mm, 35° 15-22 mL/min

Pressão de Atomização de Ar Tamanho e Tipo de Bico Velocidade de Pulverização

Exemplo 2 - Teste de Dissolução A razão de libertação de um comprimido do exemplo 1 é determinado utilizando um pré-enxaguamento de duas horas em HC1 0,1N e depois uma dissolução teste padrão utilizando um Cesto de Rotação USP e os seguintes parâmetros:

Velocidade de Agitação 100 rpm

Comprimento de Onda 275 nm

Temperatura 37 °C

Meio HC1 0,1N: 0-2hr; tampão fosfato (pH=7,5): 2-24hr

Os resultados do teste de dissolução são os seguintes: -22- 91 Ι/ϋίη

Tempo Libertação Total Velocidade (horas) (% Total) (%/hr) 0-2 <0,5 insignificante 3-5 <0,5 insignificante 6 1,7 1,3 7-8 16,5 7,4 9-10 33,6 8,6 11-12 48,3 7,4 13-14 61,0 6,4 15-18 76,2 3,8 19-24 82,7 1,1

Exemplo 3 - Membrana semi-permeável administrada aquosamente O sistema de distribuição de libertação controlada no qual a membrana semi-permeável é aplicada aquosamente é preparada a partir dos seguintes ingredientes: QUANTIDADE por comprimido (mg) 80,0 98.0 10.0 10,0 2,0 por comprimido (mal 409,0 23.2 23.2 4,6

INGREDIENTES Núcleo

Acetaminofeno

Malitol

Hidroxipropilmetilcelulose, 15 cps Polietilenoglicol, 8000 Estearato de Magnésio Camada de retardamento Dextratos

Polietilenoglicol, 8000 Hidroxipropilmetilcelulose, 15 cps Estearato de Magnésio -23- -23- de dispersão (g) 121,2 45,5 3.3 3.3 826,7

Membrana Semi-permeável por lOOOg

Acetato de Celulose Latex, 25% (preparado a partir de acetato de celulose, USP)

Triacetato de Glicerilo

Hidroxipropilmetilcelulose, 15 cps

Talco /

Agua Desionizada

Todos os componentes do núcleo são misturados e calibrados. A mistura é então comprimida em núcleos de comprimidos utilizando técnicas convencionais de fazer comprimidos.

Todos os componentes da camada de retardamento são de seguida calibrados e misturados. A camada é comprimida à volta do núcleo do fármaco fazendo encher parcialmente uma cavidade de forma larga de uma prensa de comprimidos com a camada de mistura, colocando um núcleo de comprimido nesta camada e adicionando mais camada de mistura para encher a cavidade da forma. Os materiais são então comprimidos para formar um revestimento prensado, comprimido revestido.

Agitar conjuntamente triacetato de glicerilo, hidroxipropilmetilcelulose e talco para formar uma papa. Adicionar toda a água desionizada enquanto continua a agitação. Quando todos os componentes tenham formado uma mistura uniforme, adicionar o látex de acetato de celulose e continuar para misturar a dispersão.

Pulverizar os comprimidos revestidos para o desejado peso de membrana com esta dispersão utilizando um revestidor de cuba perfurada com as seguintes condições: -24- -24- 1,0 mm 68° C 135 m3/h 10 mL/min 6,5 rpm 2,0 bar

Tamanho do Bico

Temperatura Razão de Fluxo

Razão de Bombeamento

Velocidade do Tambor

Pressão de Ar de Atomização

Furar os comprimidos revestidos com uma broca de 0,25 mm a uma profundidade de aproximadamente 1 mm.

Os comprimidos revestidos acima podem ser revestidos com uma dispersão entérica como no exemplo 1.

Exemplo 4 - Preparação de um Sistema Intermitente

Ingredientes Quantidade Núcleo Placebo por comprimido (mg) dextratos 178,0 hidroxipropilmetilcelulose, 15cps 10,0 10,0 2,0 por 1000 g de solução (g) 126,0 25.0 10.0 839,0 polietilenoglicol 8000 estearato de magnésio

Sub-revestimento do Fármaco fenilpropanolamina HC1 hidroxipropilmetilcelulose 15 cps polietilenoglicol 8000 água desionizada -25 - l/Ιύη

Camada de Atraso Dor comprimido (mel dextratos 409,0 hidroxipropilmetilcelulose, 15 cps 23,2 polietilenoglicol 8000 23,2 estearato de magnésio 4,6 Membrana Semi-permeável nor 1000 e de dispersão (e) acetato de celulose 398-10 (25% de dispersão aquosa) 121,2 gliceril triacetato 45,5 hidroxipropilmetilcelulose, 15 cps 3,3 talco 3,3 água desionizada 826,7 Revestimento Exterior do Fármaco Dor 1000 e de solução (e) fenilpropanolamina HC1 98,0 hidroxipropilmetilcelulose, 15 cps 11,0 polietilenoglicol 8000 22,0 água desionizada 869,0

Todos os componentes do núcleo são misturados e calibrados. A mistura é então comprimida para núcleos de comprimido utilizando técnicas convencionais de fazer comprimidos.

Para preparar o sub-revestimento, aquecer aproximadamente um terço da água até perto da ebulição e adicionar o hidroxipropilmetilcelulose seguido dè polietilenoglicol com agitação. Remover do aquecimento e adicionar o fenilpropanolamina HC1 seguido pela restante água. Continuar a agitar até que seja formada uma solução límpida. Pulverizar a solução do fármaco nos núcleos

Placebo num revestidor de cuba perfurada utilizando as seguintes condições: 68° C 135 m3/h 18,9% 13,5 rpm 2,00 bar 0,8 mm

Temperatura de entrada de ar Razão de fluxo do volume de ar Razão de bombeamento

Velocidade do tambor Pressão de ar de atomização Tamanho do Bico

Parar o processo quando aproximadamente 32,1 mg do sub-revestimento do fármaco (correspondendo a 22,5 mg de fenilpropanolamina HC1) tenha sido aplicado aos comprimidos numa base de comprimidos individual. A camada de retardamento e a membrana semi-permeável são aplicadas como no exemplo 5. O revestimento exterior do fármaco é aplicado de um modo semelhante ao do sub-revestimento do fármaco. O processo de revestimento é parado quando aproximadamente 30 mg do revestimento exterior é aplicado (correspondendo a 22,5 mg de Fenilpropanolamina HC1).

Furar os comprimidos utilizando uma broca de 0,25 mm e um processo mecânico para obter um orifício de libertação.

Lisboa, 8 de Novembro de 2000

LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VfCTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (6)

1. -1 - lyUuy REIVINDICAÇÕES 1. Sistema de distribuição osmótico para a administração oral de um agente activo farmaceuticamente aceitável que compreende: a) um núcleo sólido contendo um agente activo; b) um revestimento de camada de retardamento sobre o núcleo; c) um revestimento de membrana semi-permeável sobre a camada de retardamento, esta membrana opcionalmente contendo um orifício de libertação; e opcionalmente d) um revestimento entérico sobre a membrana semi-permeável.
2. 2. O sistema da reivindicação 1, em que a camada de retardamento compreende um agente osmótico.
3. 3. O sistema da reivindicação 2, em que a camada de retardamento ainda compreende pelo menos um excipiente seleccionado de um grupo consistindo de um ligante, uma suspensão higroscópica ou agente espessante, e um lubrificante de comprimidos.
4. 4. O sistema da reivindicação 1, em que a membrana semi-permeável compreende um composto seleccionado do grupo consistindo de copolímeros de éster metacrílico, poli(etilacrilato, metilmetacrilato), poli(de etilacrilato, metilmetacrilato, cloreto de metacrilato de trimetilamónioetilo), polimetil metacrilato-copolímeros de ácido metacrílico, acetato de celulose, etilcelulose, ftalato de acetato de celulose, e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.
5. 5. O sistema da reivindicação 2, em que o revestimento entérico é seleccionado do grupo consistindo de ftalato de acetato de celulose NF, -2- V ftalato de hidroxipropilmetilcelulose NF, ftalato de polivenilacetato NF, e copolímero do ácido metacrílico NF.
6. 6. O processo de preparação de um sistema de distribuição osmótica para a administração oral de um agente activo farmaceuticamente aceitável que compreende: a) a formação de um núcleo sólido contendo um agente activo; b) revestimento do referido núcleo com uma camada de retardamento; c) revestimento do referido núcleo com uma membrana semi-permeável; e, opcionalmente, aplicando a esta membrana um orifício de libertação; e/ou aplicando d) um revestimento entérico sobre a membrana semi-permeável. Lisboa, 8 de Novembro de 2000

   LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON. 14 1200 LISBOA