JPH03101638A

JPH03101638A - 光学活性リグナン類中間体の製造方法

Info

Publication number: JPH03101638A
Application number: JP1238137A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Achinami; 阿知波　一雄; Toshiaki Morimoto; 森本　俊明; Mitsuo Chiba; 三男千葉
Original assignee: Toyotama Koryo Co Ltd
Current assignee: Toyotama Koryo Co Ltd
Priority date: 1989-09-13
Filing date: 1989-09-13
Publication date: 1991-04-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は光学活性リグナン類中間体、即ち光学活性α一
置換コハク酸ハーフエステル誘導体および光学活性β一
置換−γ−プチロラクトン誘導体の製造方法に関する。

光学活性、α一置換コハク酸ハーフエステル誘導体およ
びβ一置換−γ−プチロラクトン誘導体は抗腫瘍活性な
どの薬理作用のある光学活性リグナン類の合成中間体と
しての用途がある。

［従来技術コ一般式：＊Ａ−　　ＣＨｔ　　ＣＨＣＯａ　　ＲＣＨａ　　ＣＯ２　　Ｈ（式中、Ｒはアルキル基、Ａｒはアリール基、＊は不斉
炭素を表わす）で示される、光学活伶α一置換コハク酸ハーフエステル
誘導体および．一般式０（式中、Ａｒはアリール基、＊は不斉炭素を表わす）で、示される光学活性β一置換−γ−プチロラクトン誘
導体を製造する方法として、例えば５α一置換コハク酸
ハーフエステル誘導体を光学分割する方法（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏ１．２６，３９９
７（１９８５））　、または、Ｌ−グルタミン酸を出発
物質とする多段階の不斉合成（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔｅｒｓ，４６８７　（１９７Ｂ）　）が知ら
れている．発明者らは先にβ一置換イタコン酸ハーフエ
ステル誘導体をＢＰＰＭを配位子としたロジウム錯体を
触媒に用い、不斉水素化反応を行い、光学活性α一置換
コハク酸ハーフエステル誘導体に導く方法（Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏ１．１２．５１５（１９７９）　
）を報告した．この不斉水素化反応を用いる方法は上記
光学分割法、または不斉合成法に比べ、工程が短く、か
つ高収率で目的とする中間体が得られることから工業的
な製造を可能にするものとして期待される．［発明が解決しようとする課題］しかしながら、従来のＢＰＰＭを配位子としたロジウム
錯体を触媒とする不斉水素化反応の場合、光学収率７８
％ｅ．ｅ．程度であり、実操業上、満足できる水準には
達していなかった．この方法を実用性のあるものとする
には、より高い光学収率および活性を示す水素化触媒、
特に不斉触媒配位子の開発が必要とされるところである
．そこで、本発明者は、上記事情に鑑み、上記不斉水素化
触媒の配位子について種々検討した結果、１．３−ジオ
キソラン骨格を有する（＋）または（−）−ＭＯＤ−Ｄ
　Ｉ　ＯＰを上記触媒配位子として使用する時、ＢＰＰ
Ｍに比べ、高い光学収率および活性が得られることを見
い出し本発明を完成をしたものである．本発明は、（＋
）または（−）−ＭＯＤ−Ｄ　Ｉ　ＯＰを利用して、光
学活性α一置換コハク酸ハーフエステルおよび、β一置
換−γ−ラクトン誘導体の工業的製造方法を間発するこ
とを目的とする。ここで（＋）または（−）−ＭＯＤ−
Ｄ　Ｉ　ＯＰとは（＋）又は（−）−トランス−４．５
−ビス［ビス（４−メトキシー３．５−ジメチルフェニ
ル）ホスフイノメチル］−２．２−ジメチル−１．３−
ジオキソランの略称である．［課題を解決するための手段］前記目的を達成するため本発明の光学活性リグナン類中
間体の製造方法は一般式で表わされるβ一置換イタコン酸ハーフエステル誘導体
を不斉ビスホスフィンーロジウム錯体を触媒とする不斉
水素化反応させることを特徴としている．このとき不斉
ビスホスフィンは（＋）または（−）−ＭＯＤ−Ｄ　Ｉ
　ＯＰを用いることができる．本発明で触媒配位子として使用される、一般式（式中本
は不斉炭素を表す）で表わされる（＋）又は（−）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰは上
記式中、４個のホスフィフノ基以外の骨格がそれぞれ、
下式（式中、Ｒはアルキル基、Ａｒはアリール基を表わす．
）これら不斉ビスホスフィンは、Ｌ　−　（＋）一および
Ｄ−　（−）一酒石酸ジエチルより公知の方法により得
られる（−）および（＋）　−トランスー４．５−ビス
（トシロキシメチル）−２．２−ジメチル−１．３−ジ
オキソランに、ビス（４−メトキシ−３．５−ジメチル
フエニル）ホスフィンをノルマルブチルリチウムと処理
して得られるリチウムホスファイドを低温で反応せしめ
ることにより製造される．さらに、不斉ビスホスフィンは，　　［Ｒｈ（ＣＯＤ）
ＣＩ２１　ｚ　　（ＣＯＤはシクロ才クタジエン）、お
よびホウフッ化ナトリウムとの反応により得られる、ロ
ジウムカチオン錯体として、あるいは、［Ｒｈ　（ＣＯ
Ｄ）Ｃβ］２と反応器内で調整する中性錯体として、本
発明中の水素化反応の触媒に用いられる．本発明は、上記錯体を触媒として、ストッペ（Ｓｔｏｂ
ｂｅ）反応により製造されるβ一置換イタコン酸ハーフ
エステル誘導体を当モル量のトリエチルアミン存在下、
水素圧１気圧、３０℃で反応を行い、相当する光学活性
ａ一置換コハク酸ハーフエステル誘導体を製造し、さら
に、このものを水素化ホウ素カルシウムで還元処理する
ことにより、光学活性β一置換一γ−プチロラクトン誘
導体を製造するものである。

［発明の効果］本発明を使用することにより、９０％ｅ．ｅ．以上の光
学純度を持つα一置換コハク酸ハーフエステル誘導体を
定量的に製造できる．また、一回の再結晶で９９％ｅ．
ｅ．以上の光学純度のものが製造できる．さらにこのも
のを還元処理することにより容易に高収率で光学活性β
一置換−γ一プチロラクトン誘導体を製造できる．本発明は、簡便な操作で、高い光学純度のものが高収率
で、製造できることから、工業的製造を可能にしつる方
法である．［製造例１本発明で使用される不斉ビスホスフィンは例えば次に示
す製造例によって製造される．製造例１　　　＋　　−
ＭＯＤ−ＤＩＯＰ１−（１）、４−メトキシー３．５−
ジメチルブロモベンゼンの合成４−ブロモー２．６−ジメチルフェノール２０ｇ　（９
９．５ミリモル）ジメチル硫酸２５ｇ（１９８ミリモル
）、５０％テトラブチルアンモニウムブロマイド水溶液
３．３ｇをベンゼン１００ｍｌに溶解し、室温攪拌下４
８％水酸化ナトリウム水溶液２１ｇを滴下した。滴下後
、室温で１時間攪拌を続け、次いで１．５時間加熱還流
し、反応を完結させた．室温まで冷却し、水５０ｍｌを
加え分離したベンゼン層をさらに水５０ｍｌ飽和食塩水
ＬＯＯｍｌで洗浄した．ベンゼン層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後、ベンゼンを減圧下留去し、黄色液体２０
．８５ｇを得た．このものは、ＮＭＲ等により４−メト
キシー３．５−ジメチルブロモベンゼン（Ｉ）であるこ
とを確認した．この化合物（Ｉ）は収率９７％であった
。

１　−　（２）　ビス（４−メトキシー３．５−ジメチ
ルフェニル）ホスフィン才キサイドの合成前工程で得た
化合物（Ｉ）９．６７ｇ　（４５ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン（３０ｍｌ）中でマグネシウム粉末１．１２
ｇ　（４６ミリモル）と処理しグリニャール試薬を調整
し、次いで、このものに亜リン酸ジブチル２．９１ｇ　
（１５ミリモル〉のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶
液を滴下し、室温でｌ時間攪拌した後、２時間加熱還流
した．室温まで冷却後、減圧下テトラヒドロフランを留
去して得られた灰色の残渣をエーテルに溶解し、次いで
このものに水冷下１０％塩酸５０ｍｌをゆっくり滴下し
、加水分解した．エーテル層を分離し、水層をさらにエ
ーテルで抽出し（５０ｍｌ２回）、先のエーテル層と合
わせ飽和重曹水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した．エーテルを減圧下留去後、得られた黄色
の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、粘稠な
無色油状物２．９６ｇを得た．このものはＮＭＲ等によ
りビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホ
スフィンオキサイド（ＩＩ）であることを確認した．こ
の化合物（ＩＩ）は収率６２−％であった．１　−　（３）　　　ビス（４−メトキシー３．５−ジ
メチルフェニル）ホスフィンの合或アルゴンガス雰囲気下、前工程で得た化合物（ＩＩ１）
１．６０ｇ　（５．０ミリモル）のトルエン溶液（１８
ｍｌ）にトリクロルシラン３．３９ｇ（２５．０ミリモ
ル）を加え、８０〜９０℃の油浴中で１２時間加熱攪拌
した．次いで、水冷下、脱気した２５％水酸化ナトリウ
ム水溶液２０ｍｌをゆっくり滴下した．滴下後、生成し
た白色固体が完全に溶解し、トルエン層が透明になるま
で室温で攪拌を続けた．トルエン層を分離し、水層を脱
気したベンゼン５０ｍｌで抽出し、これを先のトルエン
層と合わせて脱気した水５０ｍｌで洗浄すると共に、次
いで脱気した飽和食塩水で洗浄した後、アルゴンガス雰
囲気下無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去し、得られた淡黄色油状物を減圧蒸留し、無色透明
油状物９０１ｍｇを得た．このものはＮＭＲ等によりビ
ス（４−メトキシー３．５−ジメチルフェニル）ホスフ
ィン（ｍ）であることを確認した。

沸点２　１　０−２　１　５℃（浴温）／２丁ｏｒｒ、
収率５９％であった。

１−（４）（＋）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰの合成アルゴンガ
ス雰囲気下、前工程で得た化合物（ＩＩＩ）１．５０ｇ
　（４．９６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｉ
１）溶液を−３０〜−３５℃に冷却し、攪拌下ノルマル
ブチルリチウム（１．５９Ｍ）ヘキサン溶液）３．１ｍ
ｌ　（４．９６ミリモル）を滴下した．得られた赤色の
溶液を同温度でさらに１０分間攪拌した後、（−）−１
−ランスー４．５−ビス（トシロキシメチメル）−２．
２−ジメチル−１．３−ジオキソラン７０１ｍｇ（１．
４９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液
を滴下した．同温度で一晩攪拌後、生成した不溶物をセ
ライトで吸引ろ別し、ろ液を減圧下濃縮した．得られた
淡黄色油状物をトルエン−５％酢酸エチルを展開溶媒と
してシリカゲルクロマトグラフィーで分離生成し白色固
体７３６ｍｇを得た．このものは以下のデータにより（
＋）−ＭＯＤ−Ｄ　Ｉ　ＯＰであることを確認し？。こ
のときの収率は６８％であった．このものの物性値及び
分析結果を示すと以下の通りである．物性値：融点１２８〜１２９℃（エタノールにより再結
晶）旋光度［α］君＋１４．４゜　（ｃ＝１．０８，ベンゼン）元素分析（ＣｓｓＨｓｓＯｓ　Ｐａ　）Ｃ　　　　　　
　Ｈ計算値　　７０．６７　　　　７．７２実測値　　７０
．８１　　　　７．６２赤外分光　ｖ”’　　（ｃｍ−
’）；　　１　４８０、ｍａｙ，ｌ２１８、１１１８、１０３５、１０１０ＮＭＲδｐｐ
ｍ　　（ＣＤＣ　ｌ　ｓ　）１．３６　（６Ｈ，　ｓ，
　　（ＣＨｓ　）　＊　ＣＣ）　　、２．２４（２　４
　Ｈ，　　ｓ　，　　８　Ｘ　ＣＨｓ　）　、１．９（
１〜２．５８（４Ｈ，ｍ，２Ｘ−ＣＨｚＰＣ）　　、　
　３．７０（１　２Ｈ，ｓ．４ＸＣＨｓ　Ｏ）　、３．
４８〜３．９６（２Ｈ，　ｍ．　２Ｘ−０−（，争）　
，　７．１０（８Ｈ、ｄｄ，　Ｊ．　＝３．４　Ｈｚ％
　　Ｊ，−■　＝７．６ＨＺ，製造例１の１　−　（４
）の工程と同様の操作により（＋）−トランス−４．５
−ビス（トシロキシメチル）−２．２−ジメチル−１．
３−ジオキソランより白色固体を収率４５％で得た６こ
のものは以下のデータより（−）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰで
あることを確認した．このものの物性値及び分析結果を
示すと以下の通りである．物性値：融点　１２８．　５　−１２９．　５℃（エタ
ノールより再結晶）旋光度［αコ冨＝−１４．４゜　（ｃ＝■．０２、ベン
ゼン）元素分析（Ｃ４ｓＨｓｓＯ−　Ｐｇ　）Ｃ　　　　　　
　　　Ｈ計算値　７０．６７　　　７．７２実測値　７０．３５　　　７．６３１　−　（＋）ロジウムカチ才ン錯体の合成アルゴンガ
ス雰囲気下、製造例１で得た（＋）　一ＭＯＤ−Ｄ　Ｉ
　ＯＰ　１　２　５ｍｇ　（０．　　１　７　１ミリモ
ル）、クロロ（１．５−シクロオクタジエン）ロジウム
（Ｉ）．ダイマー［Ｒｈ　（ＣＯＤ）Ｃｌ］ｚ　４２ｍ
ｇ（０．０８５ミリモル）にメタノール１３ｍ１加え室
温で３０分攪拌した．次いで、このものにホウフツ化ナ
トリウム３．７６ｇ（３４．２ミリモル）の水（１０ｍ
ｌ）溶液をゆっくり滴下した。滴下後、反応液は一時均
一になり、その後黄色の固体が析出してきた．さらに、
１時間攪拌した後、反応ＩＱ濁液を水冷し、これに水７
０ｍｌを加え攪拌した後、析出した黄色固体をグラスフ
ィルターで吸引ろ取し、さらに水で洗浄した．減圧乾燥
し、黄色の固体１７０ｍｇを得た．このものの分析結果
は以下に示す通りである．元素分析（ＣＢ１Ｈ８１１Ｂ
　Ｆ４　０６　Ｐ　ｚ　Ｒ　ｈ）計算値　Ｃ＝５９．５
４　　Ｈ＝６．６６実測値　Ｃ＝５８．８５　　Ｈ＝６
．３２１　−　（２）不斉水素化反応反応は下式に従って行われる．Ａ，（ｒＶ）ロジウムカチ才ン錯体ＥｔｓＮ％　Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈ（Ｖ）（式中、Ａ１はアリール基、＊は不斉炭素を表わす）５０ｍｌ三方コック付ナスフラスコにストツベ（Ｓｔｏ
ｂｂｅ）反応により合成したβ一置換イタコン酸モノメ
チルエステル誘導体（ＩＶ）を１ミリモル、トリエチル
アミン１０１ｍｇ（１ミリモル）、前記反応例１　−　
（１）で調整したロジウムカチオン錯体２．ｌｍｇ（２
Ｘ１０−’ミリモル）を秤取し、溶媒としてメタノール
２ｍｌを加え、系内な充分に水素で置換した後、水素圧
１気圧３０℃の温度で４０時間反応させた。ＮＭＲより
反応が完結したことを確認した後、メタノールを減圧下
留去し、残渣に水冷下０．５規定の水酸化ナトリウム水
溶液２ｍｌを加え攪拌した。次いで、このものに塩化メ
チレン４ｍｌを加え、触媒を抽出除去した後、水府を６
規定の塩酸０．４ｍｌ　　で酸性にした．工一テル６０
ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
エーテルを留去し、（Ｓ）−　（−）α−ベジルコハク
酸モノメチルエステル誘導体（Ｖ）を得た。収率はほぼ
定量的であった．この化合物（Ｖ）の光学収率は次の方
法で決定した。

化合物（Ｖ）０．５ミリモルを塩化メチレン１．５ｍｌ
に溶解し、水冷攪拌下ジシクロへキシル力ルポジイミド
１０３ｍｇ（０．５ミリモル）　　（ＤＣＣ）を加え，
同温度で１５分間攪拌した後、モルホリン４４ｍｇ（０
．５ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した．減圧下
、塩化メチレンを留去し、次いで酢酸エチル１０ｍｌを
加えた．不溶物をグラスフィルターで吸引ろ別し、ろ液
を減圧濃縮し、アミド体を得た．このものをＨＰＬＣ　
（カラム；　Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　Ｏ　Ｃダイセル化学
工業■製、展開溶媒：イソブロパノール：ノルマルヘキ
サン＝１：１）で分析し、光学収率を決定した。その結
果は第１表の通りである．第　　１　　表光学収率Ｖｃｃｔ−ｉ９４２０ｍｌナスフラスコに製造例２で得た（一）一ＭＯＤ
−ＤＩＯＰ３．５ｍｇ（４．８ｘｌＯ−’ミリモル）［
Ｒｈ　（ＣＯＤ）Ｃｌ］　＊　ｌ．Ｏｍｇ（２ｘ１０″
ｓミリモル）をはかり取り、アルゴン雰囲気下脱気した
メタノールｌｍｌを加え、３０分間攪拌し、均一にさせ
、黄色のロジウム中性錯体溶液を調整した．　反応は下
式に従って行われる．Ｈ２溶解させ、これに先に調整した中性錯体溶液を加え、系
内を水素で充分置換した後、水素圧１気圧、温度３０℃
で４０時間反応させた．反応例１と同様の操作により（
Ｒ）−　（＋）一〇一置換コハク酸モノメチルエステル
を定量的に得た．次に、反応例１と同様の操作により光
学収率を決定した．その結果は第２表の通りである。

第２表光学収率ロジウム中性錯体ＥｔｓＮ，ＭｅＯＨＡ１（式中、Ａｒはアリール基、＊は不斉炭素を表わす）アルゴンガス雰囲気下５０ｍｌ三方コック付ナスフラス
コに上記式に示す化合物（ＶＩ）５２８ｍｇ（２ミリモ
ル）、トリエチルアミン２０２ｍｇ（２ミリモル）を秤
取し、脱気したメタノールを加え上記反応で得た（Ｒ）
−　（＋）一〇一置換コハク酸モノメチルエステル誘導
体（■１．■５．および■６）は再結晶することにより
すべて９９％．ｅ．ｅ．以上の光学純度を示した。各々
の物性値を次に示す．３．　７７　（３Ｈ，　Ｓ，　−ＯＣＨｓ）６．　３８
−６．　８３　（３Ｈ．　ｍ，　ａｒｏｍａｔｉｃ　｝
Ｉ）■ ？７２４　（ｅｓｔｅｒ　　　　ＣｇＯ）＋６８６　（
ａｃｉｄ　　　ＣＩＩＯ）’｝ｌ−ＮＭＲ，　　δ，■
（ｃｏｃｌａ）．２．３７−３．１７（５｝１，ｍ，Ａ
ｒＣ｝Ｉ”−　＋冫ＣＨＣＯ■＋−ＣＨｉＣＯｉ）３．　５７　（３Ｈ，　Ｓ，　ＱＣ｝Ｉｓ）　．５．　
７３　（２Ｈ．　Ｓ，　−０（ＪＩＪ−）６．　３７−
６．　６０　（３｝１，　ｍ，　ａｒｏｍａｔｉｃ　｝
ｌ）■ ？７４８　（ｅｓｔｅｒ　　Ｃ＊０）１７０６　（ａｃｉｄ　　　Ｃ＝０） ’｝Ｉ−ＮＭＲ，　　δ，，，　（ＣＤＣＩｓ）　．２
．　３７−３．　２５　（５Ｈ．　ｍ．＾ｒＣＨ＊−　
”′：ｃｏｃｏ■＋−ｃｏ＊ｃｏｓ）３．　６０　（３Ｈ．　Ｓ，　ＯＣＨｓ）　．１７０８
　（ａｃｉｄ　　　Ｃ−０） ’　Ｈ−ＮＭＲ，　　δＰ，．（ＣＤＣＩ．）．２．　
３８−３．　２７　（５Ｈ．　ｍ，＾ｒＣＨ２−　＋″
：：ＣＨＣＯｚ”−ＣｌｂＣＯ＊）３．　６３　（３８．　Ｓ，　ＱＣ｝Ｉｓ）　−３．　
８０　（６Ｈ，　Ｓ，　２　　Ｘ　ＯＣＨ３）６．　４
７−６．　８２　（３Ｈ，　ｍ，　ａｒｏｍａｔｉｃ　
Ｈ）反応例２で得た（■）または（Ｘ）（５ミリモル）
をメタノール２．５ｍｌに溶解し、水冷下２Ｍ−水酸化
カリウム水溶液２．５ｍｌを滴下し、次いで、室温下１
５分間攪拌した．溶媒を減圧留去し、カリウム塩を得た
．このものをエタノール３５ｍｌに溶解し、水冷下．塩
化カルシウム１．３９ｇ　（１２．５ミリモル）を加え
、同温度下１５分間攪拌した．これに、水冷下水素化ホ
ウ素ナトリウム０．７６ｇ　（２０．０ミリモル）と水
酸化カリウム０．１２ｇのメタノール懸濁液（１０ｍｌ
）を一気に加え、室温下で３時間攪拌した．反応液を再
び氷冷し、６Ｎ−塩酸５ｍｌを滴下し、ｐＨ１として、
さらに３０分間攪拌した．溶媒を塩化減圧留去して得ら
れた油状物に水５０ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出（
５０ｍｌ×３回）した．塩化メチレン層を飽和食塩水で
洗浄．硫酸マグネシウムで乾燥した後、塩化メチレンを
減圧留去し、黄色の油状物を得た．この油秋物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）で分離精製し目的化合物のβ一置換一γ−ラクトン
を得た．収率および物性値は以下の通りであった．収率　９５％クロロ事ルムＪ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアルキル基、Ａｒはアリール基を表わす。）で表わされるβ−置換イタコン酸ハーフエステル誘導体
を不斉ビスホスフィン−ロジウム錯体を触媒とする不斉
水素化反応させることを特徴とする光学活性リグナン類
中間体の製造方法。
（２）前記不斉ビスホスフィンは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、＊は不斉炭素を表す）で表される（＋）または（−）−トランス４，５ビス［
ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホス
フィノメチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ランである請求項（１）記載の光学活性リグナン類中間
体の製造方法。