JPH03106826A - Ｐａｆ―拮抗剤を含む心臓疾患治療用医薬組成物 - Google Patents

Ｐａｆ―拮抗剤を含む心臓疾患治療用医薬組成物

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JPH03106826A
JPH03106826A JP2236905A JP23690590A JPH03106826A JP H03106826 A JPH03106826 A JP H03106826A JP 2236905 A JP2236905 A JP 2236905A JP 23690590 A JP23690590 A JP 23690590A JP H03106826 A JPH03106826 A JP H03106826A
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JP
Japan
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methyl
chlorophenyl
thieno
triazolo
paf
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JP2236905A
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English (en)
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Van Jacques Dr Meel
ジャック　ヴァン　メール
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 いわゆる血小板活性化因子であるＰＡＦは、様々な病態
生理学的なプロセスを経て放出される内因性の物質であ
る（ブラケトら（Ｂｒａｑｕｅｔ　ｅｔ，ａＪ．）Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ，　　３９．　９７−１１５　
（１９８７））　。ＰＡＦの最も重要な血流力学的効果
は、血圧の降下及び環状血管の収縮において見出すこと
ができ、かつＰＡＦが、乳頭状筋肉に対する陰性の筋変
性作用を有することも見出された（ロバートソンら（Ｒ
ｏｂｅｒｔｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ，）　Ｊ，　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ，　ＢＸｐ，　Ｔｈｅｒ，２４３．　８３４−
８３９　（１９８７））。
ＰＡＦ起因の症候群の治療に、いわゆるＰＡＦ一拮抗物
質を使用することは適切である（例えば、Ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｎｄｉｎｓ　３５　（５）．　７８１−８５１　
（１９８８））。特に心筋硬塞及びショック状態、すな
わち急性の心臓血管症候群の治療を別とすれば、さらに
、炎症、アレルギー、喘息、浮腫、細菌性疾患、血管狭
窄、特に、胃腸系、脳及び心臓等の痙彎性の環状狭窄、
動脈硬化症、動脈及び静脈の血栓症、及びアナフィラヰ
シー及びエンドトキシンショックの治療及び予防に、Ｐ
ＡＦ一拮抗物質を使用することは適切である。
また、慢性の心臓不全症において、カテコールアミンに
対する心臓β−レセプターの応答レベルが、著しく減少
することも知られている（ダニエルセンら（Ｄａｎｉｅ
ｌｓｅｎ　ｅｔ　ａｔ．）　　Ｊ，　Ｃａｒｄｉｏｖａ
ｓｃ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１４，　１７１−１７３　
（１９８９））。
ＰＡＦは、直接的な陰性の筋変性作用を有するだけでな
く、心臓の機能不全症候群及び心不全において付加的な
陰性構戊要素である、β−アドレナリン様レセブター媒
介性の収縮も選択的に減少させる。
したがって、ＰＡＦ一拮抗物質も、心臓におけるβ−レ
セプターの創激の減少に起因する疾患又は心臓における
β−レセプターのダウン調節（Ｄｏｗｎ　Ｒｅｇｕｌａ
ｔｉｏｎ）　　（ターレンスＰ．キナキン（Ｔｅｒｒｅ
ｎｃｅ　Ｐ，　Ｋｉｎａｋｉｎ），”Ｐｈａｒｍａｋｏ
ｌｏｇｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ　Ｄｕｒｇ−Ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，　ｐｐ，　１９
８−２００　”．Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　
Ｙｏｒｋ，　１９８７　））に起因する疾患の治療にも
適しており、例えば、このＰＡＦ一拮抗物質は、心筋硬
塞及び心臓性ショックの後の急性心臓機能不全、又はう
っ血性心臓不全、心筋梗塞後の心不全又は虚血性心筋症
のような慢性心臓血管症における心臓の不完全な拍動機
能の治療に適している。
したがって、本発明は、心臓におけるβ−レセプター刺
激の減少に起因する前記疾患の治療に対するＰＡＦ一拮
抗物質の新しい使用法及びそれに適した薬剤の調剤にＰ
ＡＦ一拮抗物質を使用することに関するものである。
本発明においては、後述の文献に開示されているＰＡＦ
一拮抗物質を使用することができ、例えばその物質は、
テトラヒドロフラン、チアゾール、イミド［２．　１−
ａ］一イソキノリン、ジヒドロピリジン、チエノジアゼ
ピン、ベンゾジアゼピン又はジンクゴリド類（例えば、
ＢＮ−５０７２６、ＢＮ−５０７３９、８Ｎ−５２０２
０　（ジンクゴリドＡ）　、ＢＮ−５２０２１　（ジン
クゴＫＨリドＢ）　、ＯＮ−５２０２２　（ジンクゴ！
ｊ｝’Ｃ）、ＢＮ−５２０２４　（ジンクゴリドＪ）、
ＢＮ−５２０６３、ＢＮ−５２１１１、ＣＶ　　６２０
９、Ｌ　６５９８８６、Ｌ　６５９９８９、Ｒｏ　１９
３７０４、Ｒｏ　２４４７３６、ＲＰ　４８７４０、Ｒ
Ｐ　５９２２７、Ｓｃｈ　３７３７０、ＳＤ２−６３−
１３５、ＳＤＺ−６３−４４１、ＳＤＺ−６３−６７５
、ＳＤＺ−６４４１２、Ｗ８Ｂ　２０８６、ＷＢＢ　２
０９８、ＷＥＢ　２１７０及びＹ　２４１８０である（
参考文献Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ，　３９　　１２
０−１４５（１９８７）、ヨーロッパ特許公開公報第１
７６９２８号、第１７６９２７号、第１７６９２９号、
第１９４４１６号、第２３０９４２号、第２４０８９９
号、第２５４２４５号、第２５５０２８号、第２６８２
４２号、第２７９６８１号、第２８４３５９号、第２９
１５９４号、第２９８４６６号、第３１５６９８号、第
３１６４５６号、第３２０９９２号、Ｏｒ，　Ｊ，　　
Ｐｈａｒｍａｃ，　　第９０巻１３９　〜１４６頁（１
９８７）及び、Ｂｌｏｏｄ　ａｎｄ　Ｖｅｓｓｅｌ第ｌ
６巻５５８〜５７２頁（１９８５）及びＤｒｕｇｓ　ｏ
ｆ　ｔｈｅＦｕｔｕｒｅ第１１巻８６９〜８７５頁（１
９８６））であり、さら＋．：好＊シいＰＡＦ一拮抗物
質は、ヘトルアゼピン類（ｈｅｔｒａｚｅｐｉｎ　ｓｅ
ｒｉｅｓ）のものであり（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＡｃｔ
ｉｏｎ第２７巻４７３　〜４７６頁（１９８９）、ヨー
０−）バ特許公開公報第１９４４１６号、第２３０９４
２号、第２４０８９９号、第２５４２４５号、第２５５
０２８号、２６８２４２号、第３１５６９８号、第３１
６４５６号及び第３２０９２２号）、特に、チエノ−Ｃ
３．２−ｆ，）−　〔３−（４）｝リアゾロ　〔４，３
）［１，４］ジアゼピン及び１，２．４−トリアゾロー
Ｃ４．３−６Ｈ−チエノ〔３，２　〔ｌ，４）ベンゾジ
アゼピン類が好ましい。
例として、具体的に次のＰＡＦ一拮抗物質を列挙する： シスー（±）−１−　Ｃ２−　（ヒドロキシ〔〔テトラ
ヒドロ−５−〔（オクタデシルアミノ力ルボニル）オキ
シ〕メチル〕フラン−２−イル〕メトキシホスフィニル
オキシ〕一エチル〕キノリニウムヒドロオキシド（ＳＤ
２−６３４４１）シスー（±）−１−　Ｃ２−　Ｃヒド
ロキシ〔〔テトラヒドロ−２．５−ジメチル−５−〔（
オクタデシルアミノカルボニル）オキシ〕メチル〕フラ
ン−２−イル〕−メトキシホスフィニルオキシ〕エチル
〕キノリニウムーヒドロキシド（ＳＤＺ−６３６７５）
、トランス−（±）−テトラヒドロ−２−　（３−メト
ヰシ−５−メチルスルホニル−４−プロポキシーフエニ
ル〕−５−　（３，　　４．　　５−トリメトキシフェ
ニル〉−フラン（Ｌ　６５９９８９）、（＋）　−Ｎ　
−　［３　−　（ベンゾイル）フェニル〕−３−　（３
−ピリジニル）−１８，３Ｈ−ピロロ−［１．　　２−
ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミ　ト゛　（ＲＰ　
　５９２２７）　　、（＋）−Ｎ−Ｃ３−　（ベンジル
）フエニル〕−３−（３−ピリジニル）−ＬＨ，３Ｈ−
ピロル［：１．　　２−ｃ：］チアゾール−７−カルボ
キシアミド、 ３−（３−ピリジニル）−ＬＨ，３Ｈ−ピロロ［：１，
　　２−ｃ］チアゾール−７−カルボキシアミド（ＲＰ
　４８７０）、 ２．３−ジヒドロー５−　Ｃ４−　Ｃ２−　（３，４．
５−｝！Ｊメトキシフェニル）エチル〕−フェニル〕イ
ミダゾＣ２，１−ａ）イソキノリン（ＳＤ２−６４４１
２）、５−　（４−｝リメチルシリルフェニル）−２．
３−ジヒドローイミダゾＣ２．１−ａ）一インキノリン
（ＳＤＺ−６３１３５）、 １−〇−（Ｎ−ステアリルカルバモイル−２一〇一（メ
トキシカルボニル）−３一〇一〔４一（チアゾリウム−
３−イル）ブチル〕グリセロール（ＲＯ　１９３７０４
）、 ２−（２−アセチルー６−メトキシー３．９ージオキソ
−４，８−ジオヰサー２．１０−ジアザオクタコス−（
３−ピリジニル）−１−エチルーピリジニウムクｏ　ラ
イ｝’　（ＣＶ　６２０９）、３−ターシャリープチル
へキサヒドロ−４，７ｂ，１１−トリヒドロキシー８−
メチル−９Ｈ−１．７ａ−（ｘポキシメタノ）−ＬＨ，
６ａＨ−シクロペンタ〔Ｃ〕フロＣ２．３−ｂ’ｌｌ−
７口［３’．２’　　：３，４］　シクロペンタ［１．
２一ｄ〕フラン−５．９．１２　（４Ｈ）−｝リオン（
ＢＮ　５２０２１）、 ８Ｎ−５Ｑ７２６（Ａｑｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏ
ｎｓ第２７巻、４７３−４７６頁（１９８９）参照）、 ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−　Ｃ２
−　（４−　（２−メチルブロビル）一フエニル〕エチ
ル〕−６Ｈ−チエノＣ３．　　２−ｆ）　　〔１，２．
４〕　｝リアゾロ　［４．３−ａｌ　−　〔１．１ジア
ゼピン（Ｙ−２４１８０）、 ■−アセチルー４−（５．６−ジヒドロ−８−メチル−
１１Ｈ−ベンゾζ５，６〕−シクロヘブタ（１．２−ｂ
）ピリジン−１１−イリデン）ーピベリジン（Ｓｃｈ−
３７３７０）、 １−　〔３−　（４−　（２−クロロフェニル）一９−
メチル−６−メトキシ−３，２．−ｆ〕−　〔１．２，
４］　　｝リアゾロ　［４，３−ａ）　　［１．４］　
ジアゼピンー２−イル〕−２−プロビニル］−２〔１Ｈ
〕ベンゾ〔Ｃ〕キノリノン（ＲＯ　２４４７３６）、６
−（２−クロロフェニル）−８．９−ジヒドロ−１−メ
チル−８−　Ｃ　（４−モルホリニル）一カルボニル〕
−４８．７Ｈ−シクロペンタ〔４，５〕チエノ−［：３
，２−ｆｌ　　［１，２．４］　｝リアゾロ［：４．３
−６Ｈ−チエノ〔３，２　Ｃｌ，４］ジアゼビン（ＷＥ
Ｂ２１７０）、 ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−　Ｃ３
−　（４−モルホリニルー３−プロバノン−（３−ピリ
ジニル〕−６Ｈ−チエノ　Ｃ３．２−ｆ〕　〔１，２，
４］　　｝リアゾロ　〔４．３−ａＥ　−　〔１．４：
］ジアゼビン（Ｗ［Ｅ８　２０８６）６−（２−クロロ
フエニル）−８．９−ジヒドロ−１−メチル−８−ジブ
ロピルアミノカルボニル−４Ｈ．７Ｈ−シクロペンタＣ
４．５〕チエノ−　Ｃ３．２−ｆ〕　（１，２．４］　
　｝リアゾロ　〔４，３−６Ｈ−チエノ〔３，２　［：
ｉ，４］ジアゼピ：／　（ＷＥＢ　２３４７）Ｃ４−（
２−クロロフェニル〉−９−メチル−６Ｈ−チェノ　［
３．２−ｆ〕　（Ｌ．２，４］−トリアゾロＣ４．　　
３−ａ，ｌ　　Ｉ：１．　　４〕ジアゼピンー２−イル
〕一カルボン酸モルホリド、（４−　（２−クロロフェ
ニル）−９−メチルー６Ｈ−チェノ　（３．２−ｆ）（
１，２．４）一トリアゾロ（：４．３−ａｌｌ　　［：
１．４）ジアゼピンー２−イル〕一カルボン酸アミド、 ２−　Ｃ４−　（２−クロロフエニル）−９−メチル−
６Ｈ−チェノ　（３．２−ｆ）　　〔１．２，４）一ト
リアゾ口Ｃ４．　　３−ａ３　　〔１．　　４］ジアゼ
ピン−２−イル〕一エタン−１−カルボン酸ジェチルア
ミド、 ２−　［．４−　（２−クロロフエニル）−９−メチル
−６Ｈ−チェノ（３，２　　ｆ〕　ＣＬ　　２．４〕ー
トリアゾロ（４．３−ａＥ　　Ｃｌ，４］ジアゼピン−
２−イル〕一エタン−１−カルボン酸−Ｎ，Ｎ−ジー（
２−ヒドロキシエチル）アミド、２−　Ｃ４−　（２−
クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−＋：ｒ−／　（
３，　　２−ｆ：］　　［：１，　　２．　　４］一ト
リアゾロ（４，　　３−６Ｈ−チエノ〔３，２ｌ：１．
　　４］ジアゼピンー２−イル〕一エタン−１−カルボ
ン酸メチルアミド、 ２−　Ｃ４−　（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６−メトキシ−：３．２−ｆ〕　（１．２．４）一トリ
アゾロ［４，３−６Ｈ−チエノ〔３，２　Ｃｌ，４）［
：ジアゼピンー２−イル］一エタン−１−カルボン酸イ
ソブロピルアミド、 ２−　Ｃ４−　（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チェノ（３，２−ｆｌ　　［１．２．４）一トリ
アゾロ［：４．３−ａ）Ｃｌ，４〕ジアゼピン−２−イ
ル〕一エタン−１−カルボン酸ジメチルアミド、 ２−　［．４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−
６−メトキシ−３，　　２−ｆ：］　　［１，　　２．
　　４〕−トリアゾ口Ｃ４．３−６Ｈ−チエノ〔３，２
　〔ｌ．４Ｅジアゼピン−２−イル〕一エタン−ｌ一カ
ルボン酸−Ｎ′ーメチルーピベラジン、２−　［：４−
　（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ
（３．　　２−ｆ〕（１．　　２．　　４’］一トリア
ゾロ［：４．３−ａ）［１．４）ジアゼピン−２−イル
〕一エタン−１−カルボン酸ピロリジド、 ２−（４−　（２−クロロフェニル）−９−メチル−６
Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）Ｃｌ，２．４１一トリアゾロ
［４．３−６Ｈ−チエノ〔３，２　［：１．４〕ジアゼ
ピン−２−イル］一エタン−１−カルボン酸ピペリジド
、 ２−　Ｃ４−　（２−クロロフェニル〉−６Ｈ−チェノ
　［３，　　２−ｆ〕　（１．　　２．４］．−｝リア
ゾロ−（４，３−ａ）　　〔１，４］　ジアゼビンー２
−イル〕一エタン−■−カルボン酸モルホリド、２−　
（４−　（２−クロロフェニル）−９−ブロモー６Ｈ−
チェノ（３，２−ｆ〕　ＣＩ，２，４］一トリアゾロ（
４．３　　ａ）［１．４Ｅジアゼピンー２−イル〕一エ
タン−１−カルボン酸モルホリ　ド、 ２−　Ｃ４−　（２−クロロフェニル）−９−メトキシ
ー６Ｈ−チェノ　Ｃ３．２−ｆＥ　　〔１，２，４）−
トリアゾロ（４，３−６Ｈ−チエノ〔３，２　Ｉ：１，
４］ジアゼピンー２−イル〕一エタン−１−カルボン酸
ホルホリ　ド、 ４−（モルホリン−４−イルーカルボニル−６＝（２−
クロロフェニル）−１１−メチル−２．３．　　４．　
　５−テトラヒドロ−８Ｈ−（１）ベンゾチェノ　Ｃ３
．２−ｆ）［１，２．４）｝リアゾロ［４，３−ａ）Ｉ
：１．４〕ジアゼピン、３−（モルホリン−４−イルー
カルボニル）−６−（２−クロロフェニル）−１ｌ−メ
チル−２，３．　　４．　　５−テトラヒドロ−８８−
〔１１ベンゾチェノー（３，２−ｆ〕−　（１．２．４
：ｌ　　ｌ−リアゾロ〔４．３−ａ）［１．４）ジアゼ
ビン、３−　（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−
６−（２−クロロフェニル）一ｌ１−メチル−２．３．
　　４，　．５−テトラヒド口−８Ｈ−〔ｌｌベンゾチ
ェノ　Ｃ３．２−ｆ）　　Ｃｌ．２．４］　　｝リアゾ
ロ〔４．３＝６Ｈ−チエノ〔３，２　Ｃｌ．４］ジアゼ
ピン、４（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）一６−
（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２，３，　　
４．　　５−テトラヒドロー８Ｈ−（１１ベンゾチェ／
−　（３．２−ｆ〕−　〔１，２．４１｝リアゾロ〔４
．３−ａ：］　　（１．４）ジアゼビン、４−　（４−
メチルピペラジニルカルボニル）−６−（２−クロロフ
ェニル）−１１−メチル−２，３．　　４．　　５−テ
トラヒドロー８８−（１：）ペンゾチェノ　［３，２−
ｆ）　　〔１，２，４）｝リアゾロ［：４，３−ａ）　
　〔１，４）ジアゼビン、４−（Ｎ−メチルーＮ−２−
ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−６−　（２−ク
ロロフェニル）−１１−メチル−２．３，４．５−テト
ラヒドロ−８８−　［：ｌ］一ベンゾチェノ　［３，２
−ｆコ〔１，２．４〕　｝リアゾロ［：４．３−ａｌ　
　［１，４］ジアゼピン、 ４−　（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカノレポニノリ−５−
（２−クロロフエニル）−１０−メチル−３．４−ジヒ
ドロ−２Ｈ．７Ｈ−シクロペンタ〔４，５〕チェノ　〔
３．２−ｆ）　　（１．２．４）　　トリアゾロＣ４．
３−ａ）［１，４：］ジアゼピン、３−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノカルボニル）一５−（２−クロロフェニル）
−１０−メチル−３．４−ジヒドロ−２８，７Ｈ−シク
ロベンタ〔４．５〕チェノ［３，２−ｆ）［１．２．４
）｝リアゾロ［４．３−６Ｈ−チエノ〔３，２　（１，
４）ジアゼビン、３−　（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカル
ボニル）−５−（２−クロロフェニル）−１０−ブロモ
ー３．４−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔４，
５〕チェノ　（３，２−ｆ：ｌ　　ｌ”ｌ．２，４）−
トリアゾロＣ４，３−ａ）（１．４〕ジアゼピン、４−
（モルホリン−４−イルーカルボニルメチルアミ７カル
ボニルー５−　（２−クロロフエニル−１０−ブロモー
３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−シクロベンター〔４，
５］チェノ　［：３．２−ｆ］［１，２．４３　　トリ
アゾＯ　Ｃ４．３−６Ｈ−チエノ〔３，２　［”ｌ，４
〕ジアゼピン、 ４−（モルホリン−４−イルーカルボニル）−６−（２
−クロロフェニル）−１ｌ−メチル−２．３．４．５−
テトラヒドロ−８Ｈ　Ｃｌ）ベンゾチェノ　〔３．２−
ｆ：］　一イミダゾ［：１．２−ａ）−（１，　　４）
ジアゼビン、 ４−　（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−６−　（２−クロ
ロフエニル）−１１−メチル−２．　　３，　　４．５
−テトラヒド口−８Ｈ一〔１〕−ベンゾチェノ−（３．
２−ｆ）イミダゾ［：１．　　２−ａ：ｌ　−　１：１
．４〕ジアゼピン、 ３−（Ｎ−モルホリノメチル）−５−　（２−クロロフ
ェニル）−１０−メチル−３．　　４−シヒドロ−２８
，７Ｈ−シクロペンタＣ４．５）チェノＣ３．２−ｆｌ
　　Ｉ：１，２．４〕　｝リアゾロ〔４，３−ａ）Ｃｌ
．４］ジアゼビン、 ３−くアセトキシメチル）−５−　（２−クロロフエニ
ル〉一ｌＯ−メチル−３，４−ジヒドロー２８．７Ｈ−
シクロペンタＣ４．５）チェノ　〔３．２−ｆ）　　〔
ｌ．２，４）−｝リアゾロ（４，３−ａ）　　〔１．４
］ジアゼピン、 ３−　（１，２．４−トリアゾリルーｌ−イルーメチル
）−５−（２−クロロフエニル）−１　０−メチル−３
．４−ジヒドロ−２８，７Ｈ−シクロベンタＣ４．５：
］チェノ−１：３．２−ｆ〕一〔１，２．４）｝リアゾ
ロ　Ｃ４．３−ａ）　−ＣＩ．４）ジアゼビン、 ３−（Ｎ−２．６−ジメチルモルホリノーメチル）−５
−（２−クロロフェニル）−ＩＯ−メチル−３．４−ジ
ヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［４，　　５〕チエ
ノＣ３．２−ｆ）（１．２．４］トリアゾロＣ４．３−
ａ）　　〔１．４１ジアゼピン、３−アセトキシメチル
ー５−　（２−クロロフェニル）−３．４−ジヒドロ−
２Ｈ，７Ｈ−シクロペンタＣ４．５］チエ／　　Ｃ３．
２−ｆＥ　　（１．２．４〕　トリアゾロＣ４．３−ａ
）−　〔１，４）ジアゼピン、 ４−アセトキシメチル−６−（２−クロロフェニル〉−
１１−メチル−２．　　３，　　４．　　５−テトラヒ
ドロー８Ｈ−［：１）ベンゾチェノ［３．２−ｆ〕イミ
ダゾ（１．２−６Ｈ−チエノ〔３，２　（１，４３−ジ
アゼビン、３−アセトキシメチルー５−　（２−クロロ
フェニル）−１−０−メチル−３，４−ジヒドロ−２８
．７Ｈ−シクロ．ベンタＣ４．５］チェノ　Ｃ３．２−
ｆ〕イミダゾーＣｌ．　　２−ａｌｌ　　［１．　　４
）ジアゼピン、 ３−ジエチルアミノメチル−５−（２−クロロフェニル
）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２８，７Ｈ−シ
クロペンタ（４，５）チエノ　〔３，２−ｆ〕　Ｃｌ，
２．４３一トリアゾロＣ４．３−ａＥ　　（１．　　４
）ジアゼビン、 ４−ヒドロキシメチル−６−（２−クロロフェニル）一
ｌ１−メチル−２．３，４．５−テトラヒド口−８Ｈ−
〔ｌ〕ペンゾチェノ［３，２−ｆ，１（１，２．４：］
　　｝リアゾｏ　　［：４．　　３−ａ”ｌ−［１．４
〕ジアゼピン、 ４−（Ｎ−モルホリノメチル）−６−　（２−クロロフ
ェニル−１１−メチル−２．　　３．　　４．　　５−
テトララヒドロ−８８−［：Ｉ〕ベンゾチェノ　〔３，
２−ｆ］（１．２．４〕−トリアゾロＣ４．３一ａ：ｌ
−ＣＩ．４］ジアゼビン、 ４−ビラゾリル−（３−ピリジニルーメチル−６−（２
一クロロフェニル）−２．　　３，　　４．　　５−テ
トラヒドロ−８Ｈ−［：１〕ベンゾチェノ　（３．２−
ｆ）〔１，２，−４）　　トリアゾローＣ４．３−６Ｈ
−チエノ〔３，２　〔１．４〕ジアゼビン、４−Ｃ４．
４−ジメチルオキサゾリンー２−イル］−６−（２−ク
ロロフェニル）−１１−メチル−２．３．４．５−テト
ラヒドロ−８Ｈ−Ｃｌ）ベンゾチェノー（３．２−ｆ）
−　（１，２．４１トリアゾロ（４，３−ａ）−　［１
，４］ジアゼピン、 ４−Ｃ４．４−ジメチル−２−イミダゾリンー２−イル
〕−６−（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２．
　　３，　　４．　　５−テトラヒドロ−８Ｈ一〔１〕
ペンゾチェノ　（３．２−ｆ）−　Ｃｌ，２．４〕　ト
リアゾロ［４．３−ａ’）Ｃｌ．４）ジアゼピン、 ４−Ｃｌ，４．４−｝リメチル−２−イミダゾリンー２
−イル］−６−（２−クロロフエニル）−１１−メチル
−２．３．４．５−テトラヒドロ−８８−　ＣＮベンゾ
チェノー［３．２−ｆ］Ｃｆ．２．４）　　　｝リアゾ
ｏ　［：４．３−ａ］（１．４〕ジアゼピン、 ４−アミノカルボニル−６−　（２−クロロフェニル）
−１１−メチル−２．３．４．５−テトラヒド口−８Ｈ
−　〔１３−ペンゾチェノー〔３．２−ｆ〕　［：１．
２，４］　　｝リアゾ０−Ｃ４．３−ａ］（１．　　４
］ジアゼピン、 ４−Ｃモルホリン−４−イルーカルボニル−６−（２−
クロロフェニル）−２．　　３．　　４．　　５−テト
ラヒドロ−８Ｈ−Ｃｌ〕ベンゾチェノ　〔３，２一ｆ〕
イミダ［：１，　　５−６Ｈ−チエノ〔３，２［１．　
　４）ジアゼビン、 ４−Ｃ４．４−ジメチル−２−チアゾリンー２一イル）
−６−（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２．　
　３．　　４．　　５−テトラヒドロ−８Ｈ−〔１〕−
ベンゾチェノ　（３，２−ｆ〕−　（１．２．４〕一ト
リアゾロ　［４，３−ａ）　一（１，４３　ジアゼピン
、 ４−アミノー６−（２−クロロフエニル）−１１−メチ
ル−２．　　３．　　４．　　５−テトラヒド口−８８
−（１〕ペンゾチェノ　〔３．２−ｆ〕　（１．２．４
］−トリアゾロ［：４．３−ａｌｌ　　（１．４〕一ジ
アゼピン、 ３−（Ｎ−モルホリニルーメチル）　−５−　（２−ク
ロロフェニル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ．７Ｈ−シクロペンタ［４．５］チェノ　〔３，２−
ｆ）一イミダゾ（１，２−ａ）（１，　　４）ジアゼピ
ン、 ４−　（１．　　２．　　４−｝リアゾール−（３−ピ
リジニルーメチル）−６−（２−クロロフェニル）　−
１　１−メチル−２．　　３．　　４．　　５−テトラ
ヒドロ−８８一〔１］ベンゾチェノ　［３，２−ｆ）　
一（１，２．４〕　トリアゾロＣ４．３−ａ）−　Ｃｌ
，４］ジアゼピン、 ４−　（１，２．４−｝リアゾール−（３−ピリジニル
ーメチル）−６−（２−クロロフェニル）−１１−メチ
ル−２．　　３，　　４．　　５−テトラヒド口−８８
−〔１〕ペンゾチェノーＣ３．２−ｆ）一イミダゾＣＩ
，２−６Ｈ−チエノ〔３，２−　（１．４：Ｉジアゼビ
ン、これらの鏡像異性体及び生理学的に許容し得る酸付
加塩。
しかしながら、特に価値のある，ＰＡＦ一拮抗薬は、 トランス−（±）−テトラヒドロ−２−　（３−メトキ
シ−５−メチルスルホニル−４−プロポキシフェニルｌ
］−５−　（３．４．５−｝リメトキシフェニル〉−フ
ラン、 （＋）−Ｎ−　１：３−　（ベンゾイル〉フェニル〕−
３−　（３−ビリジニル）−１Ｈ．３Ｈ−ピロロ−〔１
．２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミ　　ド　、 （＋）　−Ｎ　−　（３　−　（ベンジル〉フェニル〕
＝３−（３−ピリジニル）−１Ｈ，３Ｍ−ピロロー〔１
．　　２−ｃ：ｌチアゾール−７−カルボキシアミド、 ３−（３−ピリジニル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１．
　　２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド、 ２−（２−アセチルー６−メトキシー３．９−ジオキソ
−４．８−ジオキサ−２．ＩＯ−ジアザオクタコス−（
３−ピリジニル）−１−エチルービリジニウムクロライ
ド、 ８Ｎ−５０７２６　（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉ
ｏｎｓ　　２７巻、４７３ー４７６頁（１９８９）参照
）、 ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−　（２
−　（４−　（２−メチルプロピル）一７エニル〕エチ
ル〕−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）（１，２．４］　　
｝リアゾｏ　Ｃ４，３−ａｌ　−　（１，４，１ジアゼ
ピン、 １−アセチルー４−（５．６−ジヒドロー８一メチル−
１ｌＨ−ベンゾＣ５．６］　シクロヘフタ（１，２−ｂ
）ピリジンーｌ１−イリデン）一ピペリジン、 １−　［３−　Ｃ４−　（２−クロロフエニル）−９−
メチル−６−メトキシ−３，２−ｆ〕−　〔３−（４３
｝リアゾロ［４．３−ａ３　　Ｃｌ，４）ジアゼビンー
２−イル〕−２−プロビニル］−２〔ＩＨ〕ベンゾ〔Ｃ
〕キノリノン、 ６−（２−クロロフェニル）−８．９−ジヒドロー１−
メチル−８−［：（４−モルホリニル〉−ジヒドロ−１
−メチル−８，７Ｈ−シクロベンタ〔４．５　〕　チェ
ノ：一　（３．　　　２−ｆ　　〕　　［１．　　　２
，　　　４）　　　｝　　リアゾロ〔４．３−６Ｈ−チ
エノ〔３，２　ＣＬ　　４］ジアゼピン、４−（２−ク
ロロフェニル）−９−メチル−２−　Ｃ３−　（４−モ
ルホリニル−３−プロバノンーｌ−イル〕−６Ｈ−チエ
ノ　〔３．２−ｆＥ　　〔１，２，４）｝リアゾＯ　（
４，３−ａ）−　Ｃｌ，４：］ジアゼピン及び ６−（２−クロロフェニル）−８．９−ジヒドロー１−
メチル−８−（ジブロビルアミノカルボニル）−４Ｈ．
７Ｈ−シクロペンタ［４．５〕チェノーＣ３．２−ｆ〕
−　〔１，２，４］　　｝リアゾロ（４．３−６Ｈ−チ
エノ〔３，２　Ｃｌ．４：］ジアゼビン、これらの鏡像
異性体及び生理学的に許容し得る酸付加塩であるが、特
に価値があるのは、（−）−６−　（２−クロロフェニ
ル）−８．９−ジヒドローｌ−メチル−８−　Ｃ　（４
−モルホリニル）一カルボニル）−４８，７Ｈ−シクロ
ベンタ〔４，　　５）チェノー［：３．　　２−ｆ：ｌ
　　Ｉ：１，　　２．４〕　トリアゾｏ　Ｃ４．３−ａ
）ｌ”ｌ，４］ジアゼビン（物質Ａ） ４−（２−クロロフェニル−９−メチル−２一Ｃ３−　
（４−モルホリニル）−３−プロパノン−（３−ピリジ
ニル〕−６Ｈ−チエノ　〔３．２−ｆ〕　〔１，２．４
〕　｝リアゾロ　（４．３−６Ｈ−チエノ〔３，２−　
ＣＩ，４）ジアゼピン（物質Ｂ）６−（２−クロロフェ
ニル−３．９−シヒ’ｒ’ローｌ−メチル−８−（ジプ
ロピルアミノカルボニル）−４８，７８−シクロペンタ
（４，５）チェノ　〔３，２−ｆ，ｌ　　〔１，２．４
〕　｝リアゾロ　〔４．３−ａ］　　［：１．４）ジア
ゼビン（物質Ｃ）、これらの鏡像異性体及び生理学的に
許容し得る酸付加塩である。
ＰＦＣ拮抗剤の新たに発見された効果を次の物質Ｂにつ
いて実施例により試験した。
物質Ｂ＝４−　（２−クロロフェニル）−９−メチル−
２−　Ｃ３−　（４−モルホリニル）−３−プロパノン
−（３−ピリジニル〕−６Ｈ−チエノ　Ｃ３．２一ｆ〕
　（１，２．４）｝リアゾｏ［４．３−ａ）（１．　　
４］ジアゼピン 試験方法 雄ラット（Ｃｈｂｂ：ＴＨＯＭ，体重約３　０　０　ｇ
）　に、ヘキソハルヒクールナトリウム（　１　５　０
　ｍｇ／ｋｇ．　ｉ．　ｐ．　）を使用して麻酔をかけ
た。ラットの気管にカニューレを挿入し、次いで脊髄を
切って殺した。この動物を人工的に呼吸させ、加熱パッ
ドを使用して３７℃に保温した。左心室の血圧を測定す
るため、ミラーチップマノメーター（Ｍｉｌｌａｒ　Ｔ
ｉｐｍａｎｏｍｅｔｅｒ）を頚動脈を介して左心室に挿
入した。このシグナルを電気的に識別し、ＬＶ−ｄｐ／
ｄｔｍａｘを調べることにより、心臓の収縮力を測定し
た。動脈の血圧は、他の頚動脈でカテーテルを用いて測
定した。試験する物質をカニューレを介して頚静脈に静
脈注入した。
イソブレナリン（３　〜１　０　０ｎｇ／ｋｇ）　は、
その投与量によって、ＬＶ−ｄｐ／ｄｔｍａｘを３００
±９０から４４５０±２　９　０　ｍｍＨｇ／秒（Ｓ）
（検体数６）に増加させた。４５分間ＰＡＦを投与後（
５０〜１００ｎｇ／ｋｇ／分〉、若干多くのインプレナ
リンを注射した（３〜１　０　０　ｍｇ／ｋｇ）。イン
プレナリン３及びｌ　Ｏｎｇ／ｋｇでは効果はないが、
イソブレナリン３０及び１　０　０ｎｇ／ｋｇのしＶ−
ｄｐ／ｄｔｍａｘに関する作用は、著しく減少した（約
４６％まで）。次いで、物質Ｂを投与し（　１　０　ｍ
ｇ／ｋｇ　ｉ，　Ｖ，　）、１０分後に若干多くのイソ
プレナリンを注射した。心臓β一レセブターの応答は今
度は十分に回復し、かつインブレナリンに起因するしＶ
−ｄｐ／ｄｔｍａｘの増加は、コントロール値からみて
有意な差ではなかった。
ＰＡＦは、ヒスタミン−２作用物質ジマプリッ｝　（ｄ
ｉｍａｐｒｉｔ）　（　１　／　１　０　ｍｇ／ｋｇ）
及びアデニルサイクラーゼ活性剤ホルスコリン（ａｄｅ
ｎｙｌｃｙｃｌａｓｅａｃｔ１ｖ−ａｔｏｒ　ｆｏｒｓ
ｋｏｌｉｎ）　（　３　〜２　０　ｔ−ｔ　ｇ　／ｋｇ
）の陽性筋変力活性に関する効果は全くないことも明示
することができた。
ＰＡＦ一拮抗物質の新たに発見された効果から考えると
、これらの物質も、心臓におけるβ−レセプターの刺激
減少又は心臓におけるβ−レセプターのダウン調節に起
因する疾患の治療に適している。これらの疾患治療とは
、例えば、先に述べたような、心筋硬塞及び心臓ショッ
ク後の急性の心禰機能不全の場合、又はうっ血性心不全
、心筋硬塞後の心不全又は虚血性心筋症のような慢性の
心血管疾患の場合における心臓の不適切な拍動機能の治
療である。
多くのＰＡＦ一拮抗物質の急性毒性が文献に記載されて
いる。これらのデータは、ＰＡＦ一拮抗物質が十分に許
容されるものであり、実質的に非毒性であることを示し
ており、したがって、例えば、マウスで試験した場合、
物質八の急性毒性は１　９　６　０　ｍｇ／ｋｇ／ｐ．
ｏ．、物質ＢのＬ　Ｄｓｏは４６ｏＯｍｇ　／　ｋｇ　
／ｐ，　ｏ．及びに物質ＣのＬ　Ｄ，．は１７００ｍｇ
／ｋｇ／ｐ，ｏ．である。
本発明の新しい活性を得るために必要とされたＰＡＦ一
拮抗物質の投与量は、ＰＡＦ一拮抗物質について特定さ
れた投与量の範囲内であった。
大人の場合、経口投与での投与量は、一回当たり５〜１
００■、好ましくはｌＯ〜５０ｍｇが適当であり、静脈
投与又は筋肉内投与での投与量は、一回当たり■〜７５
ｍｇ、好ましくは１〜２５■が適当であって、一日に１
〜４回投与する。一方、子供の場合その年令に応じて、
前記投与量の２〜％に相当する量を投与する。
ＰＡＦ一拮抗物質及びその生理学的に許容し得る付加塩
を少なくとも１種の不活性な担体と組合せ、通常の医薬
製剤、例えば、粗錠または被覆錠剤、カプセル剤、トロ
ーチ剤、粉末、座薬、懸濁液又は溶液としてもよい。
次に記載する実施例は、本発明を詳細に説明するもので
あって、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１ 物質Ｂを１０ｍｇ含む錠剤 組底： 物質Ｂ　　　　　　　　　　　　　　１　０．　Ｏ　ｍ
ｇコンスターチ　　　　　　　　　　　５　７．　０　
ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　　４　８．　０
　ｍｇポリビニルピロリドン　　　　　　　　４．０■
ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．　０　ｍｇ１
　２　０．　０　ｍｇ 製剤方法 活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニル
ピロリドンを混合し、水により湿めらせた。湿った混合
物を１．　５　ｍｍのメッシュスクリーンを通して粉末
にし、ほぼ４５℃で乾燥した。乾燥した頚粒を１．　０
　ｍｍのメッシュスクリーンを通して粉末にし、ステア
リン酸マグネシウムと混合した。
ここでできた混合物を錠剤を作るために分配する溝を備
えた直径７　ｍｍのパンチを用いて、錠剤プレス中で圧
縮した。錠剤１９１当りの重さは１２０ｍｇであった。
実施例２ 物質Ｂを５■含む被覆錠剤 組戒： 物質Ｂ コンスターチ ラクトース ポリビニルピロリドン ステアリン酸マグネシウム ５．０■ ４　１．　５　ｍｇ ３０．０■ ３．　０　ｍｇ ０．５■ ８　０．　０　ｍｇ 調剤方法 活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニル
ピロリドンを入念に混合し、水により湿めらせた。湿っ
た塊をｌ　ｍｍのメ７シコスクリーンを通して粉末化し
、約４５℃で乾燥し、次に、この顧粒を同じメッシュス
クリーンを通して、再び粉末化した。ステアリン酸マグ
ネシウムを加えた後、錠剤製造機を使用して直径６［ｌ
ＩＩ！１の凸状の錠剤の芯を製造した。この様に製造し
た錠剤の芯を実質的に砂糖とタルクからなる被覆を公知
の方法で被せた。でき上がった被覆錠剤をワックスで仕
上げた。
この被覆錠剤は１錠当り１３０■であった。
実施例３ 物質Ｂを５０ｍｇ含む錠剤 組或： 物質８　　　　　　　　　　　　　　５　０．　０■リ
ン酸カルシウム　　　　　　　　　７　０．　０■ラク
トース　　　　　　　　　　　　４　０．　０　ｍｇコ
ンスターチ　　　　　　　　　　　３５，０■ポリビニ
ルピロリドン　　　　　　　３．　５　ｍｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　１．　５　ｍｇ２００。Ｏ　
ｍｇ 物質Ｂ１燐酸カルシウム、ラクトース及びコーンスター
チをポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿めらせた。
この組成物を２　ｍｍのスクリーンを通して粉末化し、
循環式空気乾燥機中において５０℃で乾燥し、再びスク
リーンを通した。潤滑剤を加えた後、頚粒を錠剤製造機
で圧縮した。
実施例４ 物質Ｂを５０ｍｇ含むカプセル剤 組ｔｊ．： 物質Ｂ　　　　　　　　　　　　　　５　０．　Ｏ　ｍ
ｇコンスターチ　　　　　　　　　　２　６　８．　５
■ステアリン酸マグシウム　　　　　　１．　５　ｍｇ
３　２　０．　０　ｍｇ 調剤方法 物質Ｂ及びコーンスターチを混合し、水で湿めらせた。
湿った組成物をスクリーンを通し、乾燥した。乾燥した
頚粒をスクリーンに通して、ステアリン酸マグネシウム
と混合した。できた混合物をサイズ１の硬質ゼラチンカ
プセルに封入した。
実施例５ 物質Ｂを５０■含む坐薬一 組或： 物質Ｂ 固形脂肪 ５０■ １．６５０ｍｇ １．７００ｍｇ 調剤方法 固形脂肪を溶かした。４０℃で、基礎となる活性物質を
その中に均一に分散した。３８℃に冷やし、僅かに冷や
した座薬の型に流し込んだ。
実施例６ ５ｒｎｉ．当り物質Ｂを５０ｍｇ含む経口投与用懸濁液
組１： 物質８　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇヒドロ
キシエチルセルロース　　　　５０■ソルビン酸　　　
　　　　　　　　　　　５　ｍｇソルビトール　　　　
　　　　　　６００ｍｇグリセロール　　　　　　　　
　　２００ｍｇ香　料　　　　　　　　　　　　　　１
５ｍｇ調剤方法 蒸留水を７０℃に加熱した。ヒドロキシエチルセルロー
スを攪拌しながらその中に溶かした。ソルビトール溶液
及びグリセロールを加えることにより、混合物を室温ま
で冷やした。室温において、ソルビン酸、香料及び物質
Ｂを加えた。空気を除くため、懸濁液を攪拌しながらガ
ス抜きを行った。
実施例７ ５一当り物質Ｂを１■含むアンプル剤 組或： 物質８　　　　　　　　　　　　　　　　１■塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　４５■調剤方法 活性物質Ｂを、ｐＨを調節しないで水に溶解し、塩化ナ
｝　ＩＪウムを加えて等張溶液とした。得られた溶液を
濾過して発熱物質を取り除き、濾液を無菌的な条件下で
殺菌したアンプルに移し、熱封入した。
実施例８ ５ｍｉｌ！当り物質Ｂを５　ｍｇ含むアンプル剤組１： 物質Ｂ 塩化ナトリウム ５■ ４５■ 調剤方法 実施例６と同じ方法で製造した。
実施例９ ５ｍｌ当り物質Ｂを１０ｍｇ含むアンプル剤組戊： 吻質Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　Ｌｏｌｎｇメチ
ルグルカミン　　　　　　　　　３５ｍｇグリコフロル
　　　　　　　　　１０００ｍｇ調剤方法 メチルグルカミンを若干量の水に溶かし、かつ物質Ｂを
攪拌しながら溶かした。溶媒を加えた後、水を指定の容
量まで加えた。
実施例１０ １０ｍｇ当り物質Ｂを２０ｍｇ含むアンプル剤組或： 物質Ｂ　　　　　　　　　　　　２　０．　Ｏ　Ｏ　Ｏ
　ｍｇ塩化ナトリウム　　　　　　　８　５．　０　０
　０　ｍｇＮａＨ，ＰＯ＜・２Ｈｚ０　　　　　　　　
　０．　９　２　５　ｍｇＮａ２Ｈｐｏ４・２＋２ｏ　
　　　　　　　　１．　３　２　０　ｍｇＯ，　ＩＮ　
ＮａＯ｝１溶液　　　　ｐＨ６になるまで加えた。
調剤方法 上記或分を水に溶かし、濾過した後、溶液を殺菌した茶
色のアンプルに移した。
実施例１１ １一当り物質Ｂを５ｍｇ含む吸入用溶液組戊： 物質Ｂ　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇＮａ−Ｅ
ＤＴＡ　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ塩化ペンザル
コニウム　　　　　　　２５■塩化ナトリウム ８８０■ 調剤方法 まず、水の９６％を入れ、次いで、Ｎａ−ＢＤＴＡ、塩
化ペンザルコニウム、塩化ナトリウム及び物質Ｂを、透
明な溶液が得られるまで連続的に溶かし、残った水を加
えた。この溶液を２０ｍｊ！の滴瓶に移した。
明白なことであるが、本発明の他のＰＡＦ一拮抗物質は
従来の医薬製剤中に適切な投与量で含ませることができ
る。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）ＰＡＦ−拮抗物質とともに少なくとも１種の不活
    性な担体を含む、心臓におけるβ−レセプターの刺激の
    減少又は心臓におけるβ−レセプターのダウン調節に起
    因する疾患の治療用医薬組成物。
  2. （２）急性心臓機能不全における心臓の不完全な拍動機
    能の治療に適している、請求項（１）に記載の医薬組成
    物。
  3. （３）うっ血性心不全のような慢性心臓血管症、心筋硬
    塞後の心不全又は虚血性心筋症の治療に適している、請
    求項（１）に記載の医薬組成物。
  4. （４）テトラヒドロフラン、チアゾール、イミド〔２，
    １−ａ〕−イソキノリン、ジヒドロピリジン、チエノジ
    アゼピン、ベンゾジアゼピン又はジンクゴリド誘導体か
    らなる群より選ばれる、少なくとも１種のＰＡＦ−拮抗
    物質を含む、請求項（１）〜請求項（３）のいずれか１
    項に記載の医薬組成物。
  5. （５）ヘトラゼピン類から選ばれるＰＡＦ−拮抗物質を
    少なくとも１種含む、請求項（１）〜請求項（３）のい
    ずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. （６）下記のＰＡＦ−拮抗物質を少なくとも１種を含む
    、請求項（１）〜請求項（３）のいずれか１項に記載の
    医薬組成物： トランス−（±）−テトラヒドロ−２−〔３−メトキシ
    −５−メチルスルホニル−４−プロポキシフェニル〕−
    ５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−フラン、 （＋）−Ｎ−〔３−ベンゾイルフェニル〕−３−（３−
    ピリジニル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−〔１，２−ｃ〕チ
    アゾル−７−カルボキシアミド、 （＋）−Ｎ−〔３−ベンジルフェニル〕−３−（３−ピ
    リジニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾル
    −７−カルボキシアミド、３−（３−ピリジニル）−１
    Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カル
    ボキシアミド、 ２−（２−アセチル−６−メトキシ−３，９−ジオキソ
    −４，８−ジオキサ−２，１０−ジアザオクタコス−１
    −イル）−１−エチル−ピリジニウムクロライド、 ＢＮ−５０７２６ ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−〔２−
    〔４−（２−メチルプロピル）フェニル〕エチル〕−６
    Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔
    ４，３−ａ〕−〔１，４〕ジアゼピン、 １−アセチル−４−（５，６−ジヒドロ−８−メチル−
    １１Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕
    ピリジン−１１−イリデン）−ピペリジン、 １−〔３−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
    −６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
    ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
    −２−プロピニル〕−２〔１Ｈ〕ベンゾ〔ｃ〕キノリノ
    ン、 ６−（２−クロロフェニル−８，９−ジヒドロ−１−メ
    チル−８−〔（４−モルホリニル）−カルボニル〕−４
    Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔４，５〕チエノ−〔３，２−
    ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４
    〕ジアゼピン、 ４−（２−クロロフェニル−９−メチル−２−〔３−（
    ４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル〕−６
    Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔
    ４，３−ａ〕−〔１，４〕ジアゼピン、 ６−（２−クロロフェニル−８，９−ジヒドロ−１−メ
    チル−８−ジプロピルアミノカルボニル−４Ｈ，７Ｈ−
    シクロペンタ〔４，５〕チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１
    ，２，４〕トリアゾロ（４，３−ａ〕−〔１，４〕ジア
    ゼピン、これらの鏡像異性体又は生理学的に許容し得る
    酸付加塩。
  7. （７）下記のＰＡＦ−拮抗物質を少なくとも１種を含む
    、請求項（１）〜請求項（３）のいずれか１項に記載の
    医薬組成物： （−）−６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒド
    ロ−１−メチル−８−〔（４−モルホリニル）−カルボ
    ニル〕−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔４，５〕チエノ−
    〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ
    〕〔１，４〕ジアゼピン、 ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−〔３−
    （４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル〕−
    ６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
    〔４，３−ａ〕−〔１，４〕ジアゼピン、 ６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−
    メチル−８−（ジプロピルアミノカルボニル）−４Ｈ，
    ７Ｈ−シクロペンタ〔４，５〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔
    １，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジア
    ゼピン、これらの鏡像異性体又は生理学的に許容し得る
    酸付加塩。
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