HU206830B - Process for producing pharmaceutical compositions containing pafantagonists for treating heart diseases produced by diminished beta-receptor-stimulant - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions containing pafantagonists for treating heart diseases produced by diminished beta-receptor-stimulant Download PDFInfo
- Publication number
- HU206830B HU206830B HU905810A HU581090A HU206830B HU 206830 B HU206830 B HU 206830B HU 905810 A HU905810 A HU 905810A HU 581090 A HU581090 A HU 581090A HU 206830 B HU206830 B HU 206830B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- heart
- receptor
- heart failure
- pafantagonists
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 title 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 title 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 33
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 20
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 13
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- -1 3-morpholinooxopropyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound N1=CC=CN2CN=NC2=C1 FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 claims description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000009144 Pure autonomic failure Diseases 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 8
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940126513 cyclase activator Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként (—)-8,9-dihidro-6-(2-klór-fenil)-l-metil-8-(niorfolino-karbonil)4H,7H-cÍklopenta[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3a]-diazepint vagy 4-(2-klór-fenil)-9-metil-2-(3-morfolino-oxO’propil)-6H-tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]-diazepint vagy fiziológiásán elviselhető sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására oly módon, hogy az ismert eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt a szív β-receptorainak csökkent ingerlékenysége, illetve a működő β-receptorok számának csökkenése következtében fellépő szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzák.
CŰ
HU 206 830
A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 206 830 Β
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként PAF-antagonistákat tartalmazó, a szív β-receptorainak csökkent stimulálása okán fellépő betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A PAF betűszó a vérlcmezke aktiváló faktor angol nevének (plalelet aclivating factor) kezdőbetűiből alkotott rövidítés, egy endogén anyagot jelent, amely különböző patofiziológiás folyamatok során szabadni fel a szervezetben (Braquct és munkatársai; Pharmacol. Rév., 39, 97-115 [1987]). A PAF legfontosabb hemodinámiás hatása a vérnyomás csökkentésében, valamint a koszorúerek szűkítésében nyilvánul meg, azonkívül leírták a papi Haris izomra gyakorolt negatív inotróp hatását is (Robertson és munkatársai; .1. Pharmacol. Exp. Ther.,243, 834-839 [1987]).
A PAF okozta kórképekben terápiás céllal alkalmazzák az úgynevezett PAF-antagonistákat (lásd például: Prostaglandins 35, 781-851 [1988]), amelyek ugyancsak alkalmasak gyulladás, allergia, asztma, ödéma, valamint bakteriális eredetű betegségek, továbbá érszűkület, kiváltképpen a gyomor-bél csatornát, az, agyat és a szívet érintő érbetegségek, például koszorúérgörcs, arterioszklerózis, artériás és vénás trombózis, valamint, anafilaxiás, illetve endotoxinok okozta rohamok megelőzésére és kezelésére. Különösen jól alkalmazhatók a PAF-antagonisták a PAF által előidézett szív- és érrendszeri betegségek kezelésére, így például szívizominfarktus és sokkos állapotok esetében, továbbá heveny kardiovaszkuláris kórképek alkalmával.
Ismeretes, hogy krónikus szívelégtelenség esetén a szívizomban található β-receptoroknak a kalecholaminokkal szemben mutatott reagálóképessége erősen csökkent (Danielsen és munkatársai: J. Cardivasc. Pharmacol., 14, 171-173 [1989]). Legújabban azt találtuk, hogy a PAF nemcsak közvetlenül feji ki negatív inotróp hatást, hanem ezen túlmenően, közvetve, az adrenerg β-receptorok szelektív bénítása által is csökkenti a szív összehúzódó képességét, ami további negatív effektusként jelentkezik az amúgy is súlyos állapotot okozó szívroham vagy szívelégtelenség esetében. A PAF-an tagon isták tehát alkalmasak a szív β-rcceptorainak csökkent stimulálása, valamint a működő β-receptorok számának csökkenése, idegen kifejezéssel „down reguládon” (Terrcnce P. Kcnakin: in „Phannacologic Analysis of Drug-Receptor Inleraction”, 198-200. oldal, Raven Press, New York, 1987) következtében fellépő kóros állapotok - kóros állapot akut elsősorban a szív csökkent teljesítőképességéi értve, példáid akut szívroham, szívizominfarktus vagy szív eredetű sokk esetén, illetve krónikus szív- és érrendszeri betegségek, így pangásos szívelégtelenség, a szívizominfarktust követő szívelégtelenség vagy isémiás szívbántalmak esetén - kezelésére.
A szokásos klinikai gyakorlat szerint a szívelégtelenség, elsősorban akut szívelégtelenség kezelésére dopamin vagy dobutamin infúziót alkalmaznak (Cohn's Handbook: „Drug Treatmeht of Henri Failure, Yorké Medical Books, New York, 1982, 142. oldal). Mindkét hatóanyag a szívben ingerli a β,-receptorokat, és ennek következtében növeli az intracelluláris ciklikus adeno2 i zin-monofoszfátot (cAMP). Nem ismeretes más olyan hatóanyag klinikai felhasználása, amely más receptort ingerelne, hogy fokozza az intracelluláris cAMP-t. A dopamin és dobutamin hátrányai jól ismertek; mindkét hatóanyag nagyobb adagban növeli a szívfrekvenciát cs a miokardiális ingerlékenységet (1. a fent idézett Cohn’s Handbookol).
Meglepő módon azt találtuk, hogy a PAF-antagonisták, amelyek önmagukban nem növelik az intracelluláris cAMP-t, különösen alkalmasak β,-adrenerg ingerlésre csökkentett visszahatás által kiváltott szívelégtelenség kezelésére. A PAF-antagonisták alkalmazhatósága ebben a kórképben teljesen új, hiszen az eddigi ismeretekkel ellentétben anélkül alkalmasak a szívizom βι-receptorainak csökkent ingerlékenysége okozta szívelégtelenség kezelésére, hogy az intracelluláris cAMF-t növelnék.
Találmányunk tehát eljárás hatóanyagként (-)-8,9dihidro-6-(2-klór-lenil)-l-metil-8-(morfölino-karbonil)4H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] diazepint (4 hatóanyag) vagy 4-(2-klór-fenil)-9-metil2-(3-morfolino-oxo-propil)-6H-tieno[3,2-f][l ,2,4]tria zolo[4,3-a][l ,4]diazepint (ö hatóanyag) vagy fiziológiásán elviselhető sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására oly módon, hogy az ismert eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt a szív β-receptorainak csökkent ingerlékenysége, illetve a működő β-receptorok számának csökkenése következtében fellépő szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
PAF-anlagonista hetrazepineket, azaz lieterogyúTíível kondenzált diazepineket, köztük a találmány szerinti eljárásban felhasznált A és B hatóanyagokat és előállításukat ismertetik az EP-A-194 416, EP-A239 942, EP-A-240 899, EP-A-254 245, EP-A-255 028, EP-A-268 242, EP-A-315 698, EP-A-316 456 és EP-A-320 992 számú leírások.
A PAF-antagonisták újonnan felfedezett hatását például a B hatóanyag, vagyis a 4-(2-klór-fenil)-9-meti 1-2-(3-morfolino-3-oxo-propi l)-6H-tieno[3,2-f][ 1,2,4] tirazolo[4,3-a][I,4]diazepin esetében a következő módon vizsgáltuk:
Hozzávetőlegesen 300 g tömegű hím patkányokat (Clibb: TKOM) 150 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adott hexobarbital-nálriummal altatunk. A légcsőbe kanült helyezünk, és az állatok gerincvelőjét elroncsoljuk. Ezt követően mesterségesen lélegeztetjük az állatokat, és hőmérsékletüket melegítőpárna segítségével 37 °C-on tátijuk. A bal kamrai nyomás mérése végett a nyaki artérián keresztül egy Millar-féle nyomásmérőt vezetünk be a szívkamrába. A jeleket elektronikusan differenciáljuk, aminek eredményeképpen közvetlenül az LV-dP/dt1)1;lx értéket - ez ti szív összehúzódásának erejére jellemző adat - kapjuk. Az ellentétes oldali nyaki verőérbe helyezett katéter segítségével mérjük az artériás vérnyomást. A vizsgálandó hatóanyagot egy kanülön keresztül a combvénába fecskendezve kapják azállatok. , .Hat-hat állaton végzett kísérletek során azt tapaszHU 206 830 B taltuk, hogy izoprenalin 3-100 ng/kg-os dózisai az LV-dP/dtm.lx értéket 300±90 mmHg/s-tól 4450±290 mmHg/s-ig dózisf’üggően növelik. Ha 45 perces, 50-100 ng/kg/perc sebességű PAF infúzió után ismét 30-100 ng/kg izoprenalint kapnak az állatok, akkor azt állapíthatjuk meg, hogy 3 és 10 ng/kg közötti dózisok esetében nincs változás az eló'zőekhez képest, viszont a 30-tól 100 ng/kg-ig terjedő dózisok hatása az LV-dP/dt,,,,,* értékre erősen lecsökken, a csökkenés mértéke mintegy 46%-os. Ezt követeién intravénásán 10 mg/kg B hatóanyaggal kezeljük az állatokat, majd 10 perc múlva ismét izoprenalint kapnak. Ekkor azt tapasztaljuk, hogy a szívizom β-receptorainak reagálóképessége teljesen helyreállt, és az LV-dP/dtmax értékének növekedése az izoprenalin beadását követően nem különbözik lényegesen a kontrollkísérletben mért értékektől.
Kimutatható továbbá, hogy a PAF a hisztamin-2 agonista dimaprit (1-10 mg/kg), valamint az adenilcikláz aktivátor forskolin (3-20 pg/kg) pozitív inotróp hatását a legkisebb mértékben sem befolyásolja.
A PAF-antagonisták az újonnan felismert hatásuk alapján tehát alkalmasak arra, hogy - amint azt már az előzőekben említettük - a szív β-receptorainak csökkent stimulálása, illetve a működő β-receptorok számának csökkenése, vagyis „down reguládon” következtében fellépő kóros állapot kezelésére - kóros állapot alatt elsősorban a szív csökkent teljesítőképességét értve, például akut szívroham, szívizominfarktus vagy szív eredetű sokk esetén, valamint krónikus szív- és érrendszeri betegségek, így pangásos szívelégtelenség, a szívizominfarktust követő szívelégtelenség vagy isémiás szívbántalmak esetén - alkalmazzuk azokat.
Az irodalomban számos PAF-antagonista akut toxicitási adatait megtalálhatjuk, és ezekből az adatokból az derül ki, hogy a PAF-antagonistákat a szervezet jól elviseli, gyakorlatilag nem toxikusak, hiszen például az A hatóanyag orális LD5() értéke egéren 1960 mg/kg, a B hatóanyagé 4600 mg/kg, és a C hatóanyagé 1700 mg/kg.
Az újonnan felfedezett hatás elérése végeit a PAFantagonistákat ugyanolyan dózisban alkalmazzuk, mint azt eddig is tették tisztán a PAF-antagonista hatás céljából. Ez annyit tesz, hogy felnőttnek célszerűen 5 és 100 mg közötti, előnyösen 10-50 mg-os dózisokat adunk orálisan, míg az intravénás vagy izomba fecskendezett dózisok 1 és 75 mg, előnyösen 1 és 25 mg között lehetnek egyszeri alkalommal, és naponta akár négyszer is ismételhetők. Gyerekeknek a koruknak megfelelően alacsonyabb dózisokat adunk, például az előbb említetteknek negyedéi vagy felét. A találmány értelmében a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy valamely PAF-antagonista vegyületet, vagy annak fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját egy vagy több, a gyógyszerészeiben általánosan alkalmazott, inért vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal kombinálva, a szokásos galenikus készítmények - ilyenek például a tabletta, a drazsé, a kapszula, az ostya, a por, a kúp, valamint a szuszpenziók és oldatok - valamelyikévé alakítjuk.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás jobb megvilágítását szolgálják, anélkül azonban, hogy bármilyen tekintetben korlátozó érvényűek lennének:
/. példa mg B hatóanyagot tartalmazó tabletta
| Összetétel: | |
| B hatóanyag | 10,0 mg |
| Kukoricakeményítő | 57,0 mg |
| Tejcukor | 48,0 mg |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 4,0 mg |
| Magnézi u m-sztearát | 1,0 mg 120,0 mg |
Előállítás:
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt, a tejcukrot és a poli(vinil-pirrolidon)-t összekeverjük, vízzel megnedvesítjük, majd a nedves keveréket áttörjük egy 1,5 mm lyukméretű szitán, és hozzávetőlegesen 45 °Con megszárítjuk. A száraz granulátumot ezután egy 1,0 mm lyukméretű szitán engedjük át, hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, és a kész masszából tablettázógépen 7 mm átmérőjű, rovátkolt tablettákat préselünk. A tabletta tömege 120 mg.
2. példa mg B hatóanyagot tartalmazó drazsé
Összetétel:
B hatóanyag 5,0 mg
Kukoricakeményítő 41,5 mg
Tejcukor 30,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 3,0 mg
Magnézium-sztearát 0,5 mg
80,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt, a tejcukrot és a poli(vinil-pirrolidon)-t alaposan összekeverjük, vízzel megnedvesítjük, majd a nedves keveréket áttörjük egy 1 mm lyukméretű szitán, és közelítőleg 45 °C hőmérsékleten megszárítjuk. A száraz granulátumot ugyanazon a szitán még egyszer átengedjük, hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, és a masszát tablettázógépen 6 mm átmérőjű, domború drazsémagokká préseljük. Az így elkészített drazsémagokat ezt követően ismert módon bevonattal látjuk el, amely lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsét viasszal fényesítjük. A drazsé tömege 130 mg.
3. példa mg B hatóanyagot tartalmazó tabletta
Összetétel:
B hatóanyag 50,0 mg
Kalcium-foszfát 70,0 mg
Tejcukor 40,0 mg
Kukoricakeményítő 35,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 3,5 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
200,0 mg
Előállítás:
A B hatóanyagot, a kalcium-foszfátot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatá3
HU 206 830 B val egyenletesen benedvesíljük. A masszát áttörjük egy 2 mm lyukméretű szitán, légáramlásos szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk, majd újból megszitáljuk. Ezután a granulátumot és a síkosítóanyagot összekeverjük, és a keveréket tableltázógépen tablettákká préseljük.
4. példa mg B hatóanyagot tartalmazó kapszula
Összetétel:
B hatóanyag 50,0 mg
Kukoricakeményílő 268,5 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
Előállítás:
Aö hatóanyagot és a kukorieakenicnyítőt összekeverjük, vízzel megnedvesítjíík, majd a nedves masszái megszitáljuk cs szárítjuk. A száraz granulátumot ismét megszitáljuk, hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, és a keveréket i-es méretű kcmcnyzselatin kapszulákba töltjük.
5. példa mg B hatóanyagot tartalmazó kúp
Összetétel:
B hatóanyag 50,0 mg
Keményzsír 1650,0 mg
17()0.() jég
Előállítás:
A keményzsírt megömleszl jiik, a finomra őrölt hatóanyagot 40 °C-on diszpergáljuk az ömledekben úgy, hogy homogén masszái kapjunk, majd lehűtjük 38 °C-ra. A keveréket ezután kissé előhűtött kúpformákba öntjük.
6. példa ml-enként 50 mg B hatóanyagot tartalmazó, orális alkalmazásra szánt szuszpenzió
Összetétel:
B hatóanyag 50,0 mg (Hidroxi-etil)-cellulóz 50,0 mg
Szorbinsav 5,0 mg
Szorbit, 70%-os 600,0 mg
Glicerin 200,0 mg
Aroma 15,0 mg
Vízzel kiegészítve 5 ml-re
Előállítás:
Desztillált vizet 70 °C-os melegítünk, keverés közben feloldjuk benne a (hidroxi-etil)-cellulózt, majd hozzáadjuk a szorbitoldalot, valamint a glicerint, és szobahőmérsékletre hűljük az elegyet. Szobahőmérsékleten adjuk az elegyhez a szorbinsavat, az aromaanyagot és a B hatóanyagot, majd a levegő eltávolítása végett keverés közben vákuum alá helyezzük.
7. példa ml oldatban 1 mg B hatóanyagot tartalmazó injekciós ampulla
Összetétel:
B hatóanyag 1 mg
Nátrium-klorid 45 mg
Injekciós minőségű vízzel 5 ml-re kiegészítve
Előállítás:
A B hatóanyagot saját pH-ján vízben feloldjuk, és az oldatot nátrium-klorid hozzáadásával izotóniásra állítjuk. Az így kapott oldatot pirogénmentesre szűrjük, majd aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük, és az ampullákat sterilizáljuk, végül leforrasztjuk.
8’. példa ml oldatban 5 mg B hatóanyagot tartalmazó injekciós ampulla
Összetétel:
B hatóanyag 5 mg
Nátrium-klorid 45 mg
Injekciós minőségű vízzel 5 ml-re kiegészítve
Előállítás:
Pontosan a 7. példában leírtaknak megfelelően járunk el.
9. példa ml oldatban 10 mg B hatóanyagot tartalmazó injekciós ampulla
Összetétel:
B hatóanyag 10 mg
Meti 1-glükamin [ 1 -(melil-amino)-1 -dezoxi-szorbit] 35 mg
Glükofuml 1000 mg
Polietilénglikol-polipropilén-glikol polimer 250 mg
Injekciós minőségű vízzel 5 ml-re kiegészítve Előállítás:
A víz egy részében feloldjuk a metil-glükamint, és keverés közben hozzáadjuk a B hatóanyagot. Az oldódást elősegítő szerek beadagolása után az oldatot a névleges térfogatra töltjük fel.
10. példa ml oldatban 20 mg B hatóanyagot tartalmazó injekciós ampulla
Összetétel:
B hatóanyag 20,000 mg
Nátrium-klorid 85,000 mg
Nátrium-hidrogcn-föszlát-víz (1/2) 0,925 mg
Dinátrium-hidrogén-foszlál-víz (1/2) 1,320 mg
0,1 N nátrium-hidroxid-oldat 6-os pHig adagolva
Injekciós minőségű vízzel 10 ml-re kiegészítve
Előállítás:
A fenti összetevőket vízben oldjuk, és szűrés után az oldatot steril, barna ampullákba töltjük.
//. példa ml -énként 5 mg B hatóanyagot tartalmazó inhaláeiós oldat Összetétel:
B hatóanyag 500 mg
EDTA-nátriumsó 50 mg
Benzalkónium-klorid 25 mg
Nátrium-klorid 880 mg
Desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítve
Előállítás:
A víz 96%-ához egymás után hozzáadjuk az ED4
HU 206 830 B
TA-nátriumsót, a benzalkónium-kloridot, a nátriumkloridot, valamint a B hatóanyagot, majd oldódás után a maradék vízzel az előírt térfogatra feltöltjük az oldatot, és 20 ml-es csepegtetős üvegekbe töltjük.
Ennek a vizsgálatnak a célja a B hatóanyagnak szívelégtelenség szubkrónikus modelljében a bal szívkamra működésére kifejtett hatásának megállapítása.
2,5-3,0 kg-os csincsilla nyulakat pentobarbitol-nátrium altatás mellett 90 percig 5 pg/kg/perc noradrenalin infúzióval kezeltünk. Az állatokat felébredésük után elkülönítve helyeztük el. A noradrenalin kezelés után egy héttel pentobarbilol-nátrium altatás mellett az állatokat előkészítettük a bal szívkamra működésének mérésére. A következő paramétereket mértük: szisztolés és diasztolés vérnyomás, bal kamrai dP/dtn,,lx, szívfrekvencia, jobb pitvari vérnyomás, szív-percvolumen és szívlökettérfogat.
A B hatóanyagot I mg/kg iv. adagban injektáltuk. A beadás után 10 perccel meghatároztuk a bal szívkamrai működés görbéit a jobb pitvari vérnyomást 2,5, 5, 10, 20 és 40 ml fiziológiás nátriumklorid oldat gyors beadásával növelve, miközben mértük a jobb pitvari vérnyomást és a szív lökettérfogatát. Az eredményeket átlagértékként (± középhiba) adjuk meg.
Az 1. ábra a kezeletlen nyulak (n = 7) és a noradrenalin infúzióval kezelt nyulak (n = 6) bal szívkamrájának működési görbéit mutatja be. A noradrenalin kezelés elhúzódó szívelégtelenséget és csökkent bal szívkamrai működést váltott ki a kezeletlen állatokhoz viszonyítva. A noradrenalinnal kiváltott szívelégtelenségben szenvedő 4 állatnál tapasztaltuk az 1 mg/kg iv. B hatóanyag hatását a keringési dinamikára és a bal szívkamra működésére.
A noradrenalinnal végzett kezelés után egy héttel a nyulak (n = 4) keringési dinamikai paraméterei a következők voltak:
diasztolés vérnyomás: 64±2 Hgmm,
LV-dP/dt11)ax: 4592+254 Hgmm, szívfrekvencia: 258+17 /perc, szív-percvolumen: 191+17 ml/perc, lökettérfogat: 0,76+0,1 ml, jobb pitvari vérnyomás: 6,1+0,6 vízoszlop cm.
A 2. ábra 1 mg/kg iv. B hatóanyag hatását mutatja szívelégtelenségben szenvedő nyulak keringési dinamikai paramétereire. A B hatóanyagnak nyilvánvalóan minimális kardiovaszkuláris hatása volt. A B hatóanyag beadása után 10 perccel felvettük a bal szívkamra működési görbéjét. Habár a B hatóanyagnak elhanyagolható akut kardiovaszkuláris hatása volt, a B hatóanyag beadása után a noradrenalinnal kiváltott szívelégtelenségben szenvedő állatoknál a bal szívkamrai működés jelentős javulását állapítottuk meg (1. ábra).
A PAF-antagonista B hatóanyag akut beadása jelentősen fokozta a szubkrónikus szívelégtelenségben szenvedő nyulak szívkamrai teljesítőképességét. Az eredmények a hatóanyagnak pangásos szívelégtelenség kezelésében való gyógyászati szerepét igazolják.
Hasonló eredményeket kaptunk, ha az A hatóanyagot azonos kísérleti körülmények között alkalmaztuk (3. és 4. ábra).
Az 1. és 3. ábrán a B, illetve A hatóanyagnak altatott nyulak bal szívkamrai működési görbéit tüntettük fel.
A „kontroll” görbe kezeletlen nyulakra (n = 7) vonatkozik.
Az „elégtelenség” görbe 90 perces noradrenalin infúzióval a kezelés előtt 1 héttel kiváltott szívelégtelenségben szenvedő nyulakra (n = 6) vonatkozik.
A „B”, illetve „A hatóanyag” görbéje a szívelégtelenségben szenvedő nyulaknak adott 1 mg/kg B, illetve A hatóanyag (n = 4, illetve 6) hatását szemlélteti.
A 2. és 4. ábra 1 mg/kg B, illetve A hatóanyagnak a szívelégtelenségben szenvedő nyulak szívműködési paramétereire kifejtett hatását mutatja be (n = 4, illetve 6).
A feltüntetett értékek átlagértékek ± középhiba.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás hatóanyagként (-)-8,9-dihidro-6-(2-klór-fenil)-l-metil-8-(morfolino-karbonil)-4H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a]diazepint vagy 4(2-klór-fenil)-9-metil-2-(3-morfoIino-oxo-propil)-6Htieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepint vagy fiziológiásán elviselhető sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt a szív β-reeeptorainak csökkent ingerlékenysége, illetve a működő β-receptorok számának csökkenése következtében fellépő szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.HU 206 830 BInt. Cl.5: A 61 K 31/55 lökettérfogat (ml) jobb pitvari nyomásl.ábraHU 206 830 B Int. Cl.5: A 61 K 31/55 %-os változás20 0 -20 -40IK diasztolés vérnyomás 4 LV-^P/dTn-ex % szívfrekvencia pi lökettérfogatUH jobb szívkamrai nyomás
- 2. ábraHU 206 830 B lm. Cl.5: A 61 K 31/551Λlökettérfogat (ml)S Ϊ0 12 14 16 18 zbcmH.ű jobb pitvari nyomás
- 3. ábra
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3929763A DE3929763A1 (de) | 1989-09-07 | 1989-09-07 | Paf-antagonisten zur herstellung eines arzneimittels, welches zur behandlung der durch verminderte ss-rezeptorstimulation verursachten herzkrankheiten geeignet ist |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU905810D0 HU905810D0 (en) | 1991-03-28 |
| HUT59827A HUT59827A (en) | 1992-07-28 |
| HU206830B true HU206830B (en) | 1993-01-28 |
Family
ID=6388841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905810A HU206830B (en) | 1989-09-07 | 1990-09-06 | Process for producing pharmaceutical compositions containing pafantagonists for treating heart diseases produced by diminished beta-receptor-stimulant |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0416604A3 (hu) |
| JP (1) | JPH03106826A (hu) |
| KR (1) | KR910005864A (hu) |
| AU (1) | AU631921B2 (hu) |
| CA (1) | CA2024630A1 (hu) |
| DD (1) | DD299266A5 (hu) |
| DE (1) | DE3929763A1 (hu) |
| HU (1) | HU206830B (hu) |
| IE (1) | IE903237A1 (hu) |
| IL (1) | IL95588A0 (hu) |
| ZA (1) | ZA907090B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3060287B2 (ja) * | 1995-10-09 | 2000-07-10 | 参天製薬株式会社 | アパファントを主薬とする水性点眼剤 |
| KR100426429B1 (ko) * | 2001-09-05 | 2004-04-08 | 김고명 | 난연성 저밀도 폴리에틸렌 발포수지의 제조방법 |
| DE102005062417A1 (de) | 2005-12-27 | 2007-08-23 | Korth, Ruth-Maria, Dr.med. | Kompositionen mit spezifischen und unspezifischen Lipidantagonisten |
| US11039997B2 (en) | 2005-12-27 | 2021-06-22 | Ruth-Maria Korth | Cosmetic, dermatic, protective compositions comprising phospholipids, lecithins with peptides and at least one acetylating compound |
| CN104758584A (zh) * | 2015-03-16 | 2015-07-08 | 济南鸿飞生物技术有限公司 | 一种治疗急性心力衰竭的药剂及其制备方法 |
| CN115286575A (zh) * | 2022-06-24 | 2022-11-04 | 河南科技大学 | 一种喹啉酮并七八元环类衍生物及其合成方法和应用 |
-
1989
- 1989-09-07 DE DE3929763A patent/DE3929763A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-09-05 IL IL95588A patent/IL95588A0/xx unknown
- 1990-09-05 CA CA002024630A patent/CA2024630A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-06 JP JP2236905A patent/JPH03106826A/ja active Pending
- 1990-09-06 HU HU905810A patent/HU206830B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 KR KR1019900014030A patent/KR910005864A/ko not_active Withdrawn
- 1990-09-06 IE IE323790A patent/IE903237A1/en unknown
- 1990-09-06 ZA ZA907090A patent/ZA907090B/xx unknown
- 1990-09-06 DD DD90343865A patent/DD299266A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 EP EP19900117148 patent/EP0416604A3/de not_active Withdrawn
- 1990-09-07 AU AU62263/90A patent/AU631921B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA907090B (en) | 1992-05-27 |
| HU905810D0 (en) | 1991-03-28 |
| JPH03106826A (ja) | 1991-05-07 |
| AU631921B2 (en) | 1992-12-10 |
| DD299266A5 (de) | 1992-04-09 |
| CA2024630A1 (en) | 1991-03-08 |
| HUT59827A (en) | 1992-07-28 |
| EP0416604A2 (de) | 1991-03-13 |
| DE3929763A1 (de) | 1991-03-14 |
| IL95588A0 (en) | 1991-06-30 |
| EP0416604A3 (en) | 1992-02-05 |
| KR910005864A (ko) | 1991-04-27 |
| AU6226390A (en) | 1991-03-14 |
| IE903237A1 (en) | 1991-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6376550B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing tramadol for migraine | |
| HU218920B (hu) | Duloxetin alkalmazása inkontinencia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| AU748993B2 (en) | Pharmaceutical combinations containing tramadol | |
| JPH11501282A (ja) | コリン受容体作用薬及び拮抗薬としてのエピバチジン及びその誘導体 | |
| WO2019206159A1 (zh) | 绿原酸及其组合物在制备治疗肉瘤的药物中的用途 | |
| JP5680412B2 (ja) | レオヌリンの使用およびその組成物 | |
| KR20010032009A (ko) | 수면성 무호흡의 치료에 미타자핀을 사용하는 방법 | |
| JPH01254627A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2001520678A (ja) | 睡眠無呼吸症候群の治療に有効な医薬の製造への特異的５ｈｔ▲下２▼レセプター拮抗薬の使用 | |
| HU206830B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing pafantagonists for treating heart diseases produced by diminished beta-receptor-stimulant | |
| JP2001518481A (ja) | 経口投与のためのセロトニン含有製剤及びその使用方法 | |
| JPS5940134B2 (ja) | 抗血栓性医薬組成物 | |
| JP2665357B2 (ja) | 心不全治療用医薬組成物 | |
| JP2004524344A (ja) | 注意欠陥運動過多障害治療薬の製造におけるメラトニンの使用 | |
| JP2588191B2 (ja) | 悪性腫瘍および重症ウイルス感染症に伴う神経症状を改善するための治療剤 | |
| US4380550A (en) | Guanfacine in treating opiate addiction | |
| CA2262267C (en) | Anti-migraine pharmaceutical compositions and process of using | |
| JP2024529777A (ja) | ＡＲＮｉとカルシウムイオンアンタゴニストとの医薬組成物および応用 | |
| RU2181286C2 (ru) | Кардиотоническое и гипертензивное средство, длительно повышающее давление, и лекарственные формы на его основе | |
| JPH06509073A (ja) | 光学的に純粋なｓ（−）オンダンセトロンを使用する嘔吐、吐き気および他の障害の治療のための方法および組成物 | |
| JP2005162745A (ja) | 高血圧改善剤 | |
| EP0425902A1 (en) | Use of isosorbide 2-mononitrate in the preparation of pharmaceutical compositions for treating angina pectoris | |
| CN118001247B (zh) | 一种用于改善或治疗心动过缓的药物组合物及应用 | |
| EP2526949B1 (en) | Agents for treating migraine | |
| JP2949366B2 (ja) | 心臓疾患の予防または治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |