JPH03106893A - 骨吸収阻害剤としてのビスホスホン酸類のアシルオキシメチルエステル - Google Patents
骨吸収阻害剤としてのビスホスホン酸類のアシルオキシメチルエステルInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はビスホスホン酸類、ハロービスホスホン酸類及
びヒドロキシービスホスホン酸類のアシルオキシメチル
エステル、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物
、及びカルシウムとリン酸代謝の障害の治療，とりわけ
骨吸収を含む病気、特に骨粗Ｎ症、パジェット（Ｐａｇ
ｅＬ’Ｓ’）病、悪性過カルシウム血症、及び転移性骨
疾患の治療と予防におけるそれらの使用方法に関する． 最近の文献は骨吸収を含む病気の治療と予防に有用な種
々なヒドロキシービスホスホン酸を開示している．代表
的な例は米国特許第３．９６２．４３２号、米国特許第
４．０５４，５９８号、米国特許第４，２６７，１０８
号、米国特許第４．３２７．０３９号、米国特許第４．
６２１．０７７号、米国特許第４，７４６，６５４号、
及び欧州特許出願公開第０２５２５０４号に見出だす事
ができる． ビスホスホン酸とハロービスホスホン酸の製造も当該技
術分野で公知である．代表的な例は上記参考例に見出だ
すことができ、それらは特に骨吸収阻害剤としてカルシ
ウム又はリン酸代謝の障害の治療に有用な化合物を開示
している．上記参考例に記述されているビスホスホン酸
は低い経口生吸収性、並びに特に治療効果を得るために
必要とする大量の経口用量に伴う消化管副作用を示す欠
点がある（「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャ
ンサー（Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ） Ｊ
（ １９８８年）５２巻、５５６ページを参ｆｆｉ）
．ビスホスホン酸およびヒドロキシービスホスホン酸の
メチル、エチル、プロピルなどのような単純なエステル
の製造は当該技術分野で公知である（例えば、米国特許
第３．７０５，１９１号、米国特許第４．３０９，３６
４号、米国特許第４，３７１，５２７号、米国特許第４
．７３２．９９８号、米国特許第４，７４６，６５４号
、欧州特許出願公開第０２５２５０４号、及びｒジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ Ｊ． ｌ
ｅｄ． Ｃｈｅａｐ）Ｊ （１９８７年）３０巻、１４
２６ページを参照）．シかしながら、これらの単純なエ
ステルはインビボで容易に加水分解されず、従って相当
するビスホスホン酸の充分な皇中水準が得られない． モノホスフェートとモノホスフイネートのアシルオキシ
メチルエステルが報告されている（米国特許第４，３３
７，２０１号、ｒバイオオルガニツク・ケミストリ−（
ｌｉｏｏｒｇａｉｉｃ Ｃｈｅｗ． ） Ｊ （ １
９８４年）１２巻、１１８ページ、ｒ シャ− ＋
Ｉｋ ・オブ・ファーマシューテイカル・サイエンス（
Ｊ．Ｐｂａｒ＊． Ｓｃｉ． ） Ｊ （ １ ９ ８
３年）７２巻、３２４ページを参照）．又、米国特許
第４，７３２．９９８号、米国特許第４．８７０．０６
３号、及びＰＣＴ出願公開第ＷＯ８６／００９０２号も
チオモルホリノ、アルコキシ及びアリールオキシ置換ビ
スホスホン酸のアルカノイルオキシメチルエステルを記
述している．しかしながら、より強力なヒドロキシービ
スホスホン酸のアシルオキシメチルエステルの製造はこ
れまでに記述されていない．又この技術はこれらの化合
物が従来技術のヒドロキシービスホスホン酸の持つ貧弱
な経口生吸収性の問題を解決する可能性があるも認識し
ていない．この発明は一般式■ ○ 《式中， Ｒｌは独立に０１〜＋２アルキル基であり、Ｒ２は １１Ｃ＋〜，。アルキル基．（置換されていないか又は
ａｌ−Ｎ ＲツＲ’（ＲクとＲ４は同一か又は異なり、
及び ｉ｝水素、 ｔｌ ｃ ，〜Ｓアルキル基であるか、又はｉ）それら
が付着している窒素と共に直接結合してピロリジノ基と
ピベリジノ基から選ばれる５〜７Ｒ環を形成するか、又
はＯとＮから選ばれるヘテロ原子を介してモルホリノ基
、ピペラジノ基及びＮ−Ｃ，〜，アルキルーピベラジノ
基から選ばれる６員複素環を形成する）、 ｂ −ＯＨ、 Ｃハロ ｄｌ−Ｓ（Ｃｌ〜．アルキル》、 ｅ）フェニル基、 ｆｌｃ，一１シクロアルキル基《置換されていないか又
は ｉ１ − Ｎ Ｒ’ Ｒ’ ｉ１ − Ｏ Ｈで置換されている）、又はｇ）ピリジ
ル基で置換されている ！ ２１Ｃ，〜，シクロアルキル基（′Ｉ１換されていない
か又は ａ −ＮＲ’ Ｒ’ ｂ −ＯＨ Ｃハロ ｄｌ−Ｓ（Ｃ．〜，アルキル》、 Ｃ）フェニル基、 【）モルホリノ基、又は ｇ）ピリジル基で置換されている〉ｌ ３）ハロ、 ４）ピペリジニル基、 ５）ピロリジニル基、 ６１−Ｓ−（Ｃ．〜．アルキル）《置換されていないか
又は ａｌ−ＮＲツ Ｒ４ ｂｌ − Ｏ Ｈ ． ｃ１ハロ、又は ｄ）フェニル基で置換されている）， ７）一Ｓ−フェニル基《フェニル基は置換されていない
か又は ａハロ、 ｂ）ニトロ基、 ｃｌ Ｃ ．〜，アルキル基、 ｄｌ ｃ ＋〜．アルコキシ基、 ｅｌトリフルオロメチル基、 ｒｌ−ＣＯＮＲ’ Ｒ’ 、又は Ｏ １１ Ｙは独立に水素又は一Ｃ Ｈ２ Ｏ Ｃ Ｒ’ （
Ｒ’は上で定義した通りである）であり、及びＸは水素
、ハロ又は水酸基である）の化合物に関する． 本発明においてこれらの化合物は不斉中心を持ち、従っ
てラセミ体、ラセミ体混合物及び個々のジアステレオマ
ーとして存在することができ、すべての異性体形態が本
発明に含まれるものである．式Ｉの任意の構成部分に任
意の変更（例えばアルキル、Ｒｌ ，Ｙなど〉が一回以
上起こった場合、各々の変更における定義はその他のす
べての変更における定義と無関係である．又、置換基及
び／又は変更因子の組み合わせはその組み合わせにより
安定な化合物を生威する場合許容される．別記しない限
りここにおいては、「アルキル基」は指定した数の炭素
原子を持つ分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素
基を含み（Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプ
ロビル基、Ｂｕはブチル基など）、『アルコキシ基」は
酸素僑を介して付着する指示した数の炭素原子のアルキ
ル基を表し、『シクロアルキル基』はシクロプ口ピル基
、シクロプチル基、シクロベンチル基、シクロヘキシル
碁及びシクロヘプチ基のような飽和環碁を含み、及び「
アルキルシクロアルキル基」は分岐頒又は＊＊飽和脂肪
族炭化水素基へ付着されているシクロプロビル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及び
シクロヘプチル基のような飽和環基を含むものとする．
「アルカノイル基」は指定した数の炭素原子のアルキル
カルポニル基を含み、その例はホルミル基、アセチル基
、プロバノイル基、プタノイル基なとであり、「アルケ
ニル基』はエテニル基、１ロペニル基、プテニル基、ペ
ンテニル基などのような直鎖又は分岐鎖配置のいずれか
とこの鱗の任意の安定点に存在することができる一つ又
は複数の不飽和炭素一炭素結合を持つ炭化水素鎖を含む
ものとする．ここで使用する「ハロ』はフルオロ、クロ
ロ、ブロモ及びヨードを意味する． 本発明の化合物の一つの態様はＸが水酸基の化合物を包
含する．この患謀＋＝おいてはＲ１が独立にＣ ＋ ＝
Ｃ Ｉ２アルキル基であり、Ｒ２が １１ Ｃ ｌ〜●アルキル基（置換されていないか又は
ａｌ−ＮＲ’ Ｒ’ （Ｒ’ とＲ４は同一か又は異
なり、及び ｉ）水素、 ｉ１ｃ＋〜．アルキル基であるか、又はｉ）それらが付
着している窒素と共に直接結合してピロリジノ基とビベ
リジノ基から選ばれる５〜７員環を形成するか、又はＯ
とＮから選ばれるへテロ原子を介してモルホリノ基，ピ
ペラジノ基及びＮ−Ｃ，〜，アルキルーピペラジノ基か
ら選ばれる６員複素環を形成する）、 ｂ）ピリジル基で置換されている）、 ２）ピベリジニル基、又は ３）ピロリジニル基である化合物が好ましい．この態様
においては Ｒｌ はｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、２−エチ
ルブチル基又は２．２−ジメチルブチル基であり、 Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基（Ｎ換されていないか又は ａ）アミノ基、 ｂｌＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、 ｃｌＮ−メチルーＮ−ベンチルアミノ基、又はｄｌＮ−
メチルーＮ−インプチルアミノ基でｚｍされている化合
物が更に好ましい． 本発明の化合物の第二の１態様はＸがクロロの化合物を
包含する．この５態様においてはＲ１が独立にＣ，〜Ｃ
ｌ２アルキル基、及びＲ２が八ロの化合物が好ましい．
この態様においてはＲ１がｔｅｒｔ−プチル基、イソプ
チル基、２−エチルプチル基又は２．２−ジメチルブチ
ル基、及びＲＬがクロロの化合物が更に好ましい． 本発明の化合物の第三の態様はＸがフルオロの化合物を
包含する．この態様においてはＲ１が独立にＣｌ〜Ｃ１
２アルキル基、及びＲ２がハロの化合物が好ましい．こ
の態様においてはＲｌがｔｅｒ：ｔ−プチル基、イソプ
チル基、２−エチルブチル基又は２，２−ジメチルプチ
ル基、及びＲ２がフルオロの化合物が更に好ましい．本
発明の好ましい化合物は以下に示す ４−アミノー１−ヒドロキシプチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸モノ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１．ｌ−ビス
ホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸トリ〈ピバロイルオキシメチル〉エステル、 ４−アミノーｌ−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸テトラ（ビバロイルオキシメチル〉エステル
、 ４−アミノー１−ヒドロキシプチリデン−１．ｌ−ビス
ホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル・−
ナトリウム塩、 ４−アミノー１−ヒドロキシプチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸ジ【（２−エチル）ブタノイルオキシメチル
］エステル、 ４−アミノー１−ヒドロキシプチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸トリ［（２−エチル）ブタノイルオキシメチ
ル］エステル、 ４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸トリ《２．２−ジメチルブタノイルオキシメ
チル〉エステル、 ４−アミノーｌ−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸トリ《インブタノイルオキシメチル》エステ
ル、 Ｎ−メチル−４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）
エステル、 Ｎ−メチル−４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−
１．１−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル
〉エステル、 Ｎ−メチル−４−アミノーｌ−ヒドロキシブチリデン−
１．１−ビスホスホン酸ジ［（２−エチル）ブタノイル
オキシメチル）エステル、Ｎ−メチル−４−アミノー１
−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸トリ
［（２−エチル〉ブタノイルオキシメチル）エステル、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチ
リデン−１．１−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキ
シメチル）エステル、 ３−アミノーｌ−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸トリ《ピバロイルオキシメチル》エステル
、 ３− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプ
ロピリデン−１．１−ビスホスホン酸トリ（ビバロイル
オキシメチル）エステル、ｌ−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
メチルーＮ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１．１−
ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステ
ル、１−ヒドロキシエチリデン−１．１−ビスホスホン
酸トリ（ピバロイルオキシメチル》エステル、［（４−
クロロフェニル）チオ］メチレン−１，１−ビスホスホ
ン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 １−ヒドロキシ−２−［３−ビリジル］エチリデン−１
．１−ビスホスホン酸トリ（ビバロイルオキシメチル）
エステル、 ４−《ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸》
−ピベリジントリ（ピバロイルオキシメチル）エステル
、 ジクロロメチレン−１．１−ビスホスホン酸テトラ（ピ
バロイルオキシメチル）エステル、及びジフルオロメチ
レン−１．１−ビスホスホン酸テトラ（ビバロイルオキ
シメチル）エステルである． 式Ｉの化合物の医薬的に受容可能な塩は例えば無機又は
有機酸又は塩基から形成されるこれらの化合物の通常の
無毒の塩又は第四級アンモニウム塩を含み、並びに内部
塩すなわち双生イオン塩も含まれる．そのような酸添加
塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパ
ラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫
酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファ
ースルホン酸塩、シクロベンタンプロピオン酸塩、ジグ
ルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フ
マール酸塩、グルコヘブタン酸塩、グリセロリン酸塩、
半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩
、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ
酸塩、バモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニ
ルプロピオン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウ
ンデカン酸塩を含む．塩基塩はアンモニウム塩、カリウ
ム塩及びナトリウム塩（モノ、ジ及びトリナトリウム塩
を含む）のようなアルカリ金属塩《これが好ましい）、
カルシウム塩とマグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル一〇一グ
ルカミンのような有機塩基の塩、及びアルギニン、リジ
ンなどのようなアミノ酸の塩を含む．又、塩基性窒素含
有基はメチル、エチル、プロビル、及びプチルクロライ
ド、ブロマイド及びヨーダイドのような低級アルキルハ
ロゲン化物：ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジア
ミル硫酸のようなジアルキル硫酸；デシル、ラウリル、
ミリスチル及びステアリルクロライド，ブロマイド及び
ヨーダイドのような長鎖ハロゲン化物：ベンジル及びフ
ェネチルブロマイドのようなアラルキルハロゲン化物な
どのような薬品で第四級化することもできる．無毒の生
理的に受容可能な塩は、例えば生成物の単離又は精製に
好ましいが、他の塩もこの目的に有用である．この塩は
当該技術分野で公知の方法により製造することができる
． 更に、本発明はビスホスホン酸、ハロービスホスホン酸
又はヒドロキシービスホスホン酸（必要により適当に保
護する）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機
溶媒中で適当な塩基の存在下で適当なハロメチルエステ
ルと反応させ、次いで保護基（存在する場合）の除去に
適当な条件下で保護基を除去することからなる上述のビ
スホスホン酸、ハロービスホスホン酸及びヒドロキシー
ビスホスホン酸のアシルオキシメチルエステルの製造方
法にも関する． より詳しくは、この発明は経口生利用性を示し、カルシ
ウム又はリン酸代謝を含む障害の治療、とりわけ骨吸収
を含む病気特に骨粗髭症、パジェット病、悪性過カルシ
ウム血症、及び転移性骨疾患の治療及び予防に用途を持
つビスホスホン酸、ハロービスホスホン酸及びヒドロキ
シービスホスホン酸のアシルオキシメチルエステルの製
造に関する． この発明の化合物の出発物質は式Ｉ 工工 （式中Ｒ２と又は上で定義した通りである）で表される
． 弐ｌのヒドロキシービスホスホン酸の製造は文献で公知
である．代表的な例は米国特許第３，２５１．９０７号
、米国特許第３．４２２．１３７号、米国特許第３．５
８４．１２５号、米国特許第３．９４０．４３６号，米
国特許第３，９４４．５９９号、米国特許第４．０５４
．５９８号、米国特許第４．２６７．１０８号、米国特
許第４，３２７．０３９号、米国特許第４．６２１．０
７７号、米国特許第４，７４６．６５４号、欧州特許出
願公開第０２５２５０４号、「ジャーナル・オブ・オル
ガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．
）Ｊ （１９７１年）３６巻、３８４３ページに見出だ
す事ができる． 式璽のビスホスホン酸とハロービスホスホン酸の製造も
当該技術分野で公知である．代表的な例は上述の参考例
に見出だす事ができる．式Ｉで表される本発明の化合物
は次の反応工程図に示す方法によりｍ＊され、図中別記
しない限りＰＧは適当な保Ｍｔｓ． Ｚはクロロ、ブロ
モ又はヨード及びＲｌ ，Ｒ２，Ｘ及びＹは上で定義し
た通りである．下に示す合成径路を検討することにより
、式Ｉの範囲にある他の化合物は下に示す合成における
適当な試薬と薬品を置換することにより合成できること
は当業者にとって極めて明白なことである． 反応工程図 一般に、ビスホスホン酸、ハロービスホスホン酸又はヒ
ドロキシービスホスホン酸、■は遊離のアミノ基が存在
する場合、ＮａＯＨのような無機水酸化物塩基の存在下
で水とアセトニトリルまたはテトラヒドロフランのよう
な混和性有機溶媒の溶液中でペンジルクロロホルメート
と反応させることによりアミノ保護基で保護される．ビ
スホスホン酸、ハロービスホスホン酸又はヒドロキシー
ビスホスホン酸（必要によりアミノ保護基を持つ）はジ
メチルホルムアミドのような有機溶媒中で、ジイソプロ
ビルエチルアミン、トリエチルアミンなどのような適当
なアミン塩基、及び任意にテトラプチルアンモニウムヨ
ーダイド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テト
ラメチルアンモニウムヨーダイドなどのような第四級ア
ンモニウム塩の存在下で、クロロメチルピパレート、ク
ロロメチル（２−エチル）ブチレート、クロロメチル（
２．２−ジメチル）ブチレート，ヨードメチルイソブチ
レートなどのような適当なハロメチルエステルと約２０
℃〜８０℃の温度で２時ｌ：１〜４日間反応させてビス
ホスホン酸、ハロービスホスホン酸又はヒドロキシービ
スホスホン酸のモノ、ジ、トリ及びテトラ（アシルオキ
シメチル）エステルの混合物を生成させ、これを通常の
方法で分離することができる． 保護基が存在する場合、その除去に適当な条件下で除去
する．例えばペンジルオキシ力ルボニル（ＣＢＺ）アミ
ノ保護基が存在する場合、酢酸エチル又はエタノールの
ような有機溶媒中、パラジウム炭素触媒又はパラジウム
アルミナ触媒のような貴金属触媒の存在下水素ガス下で
、大気圧〜２．８ｋｇ／ｃｍ２ （４０ｐｓ ｉ ｇ）
の圧力下、室温又はその付近で，約１〜２４時間又は水
素の所要量が吸収されるまで水素化分解することにより
除去してＣＢＺ保護基を完全に分解することができる．
生成する脱保護したビスホスホネート、ハロビスホスホ
ネート又はヒドロキシービスホスホネート，目を結晶化
、凍結乾燥、又はクロマトグラフィーのような通常の方
法により単離する．保護基を必要としない場合、保護基
の導入と除去を含む反応は省くことができる． 塩基性窒素を含むヒドロキシービスホスホン酸に適した
アミノ保護基はベンジル基、ペンジルオキシメチル基、
ペンジルオキシ力ルボニル基（カルボベンジルオキシ基
）、ペンジルスルホニル基、２−プロモエチルオキシカ
ルボニル基、ｔ−プチルオキシ力ルボニル基、２−クロ
ロベンジルオキシ力ルボニル基、２−クロロエチルオキ
シカルポニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、４−メトキシベ
ンジルオキシ力ルボニル基、４−ニトロベンジルオキシ
力ルボニル基、２−ニトロフェニルスルホニル基、フタ
ロイル基、２，２．２−｝リクロローｔ−プチルオキシ
力ルボニル基、トリフルオロアセチル基、トリフェニル
メタン及びビニルオキシカルボニル基などであり、それ
らは当該技術分野で公知であり、このうち好ましいのは
ｔ−プチルオキシ力ルボニル基、ペンジルオキシ力ルボ
ニル基（カルボベンジルオキシ基）、２−クロロベンジ
ルオキシ力ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基及び４−ニトロベンジルオキシ力ルボニル基
であり、最も好ましいのはｔ−プチルオキシ力ルボニル
基とペンジルオキシ力ルボニル基（カルボベンジルオキ
シ基）である．式■の化合物はカルシウム又はリン酸代
謝の障害及び関連する病気の治療又は予防に有用である
．これらの病気は二つの範鴫に分けることができる．ｌ
．カルシウム塩、大部分はリン酸カルシウムの異常《逸
所》沈着、組織の病埋字的硬化、及び骨の奇形． ２．骨吸収の減少から利益が得られるような状態．骨吸
収の減少は吸収と形成の尚の均街を改善し、骨の損失を
減少するか又は骨の増加につながる．骨吸収の減少は骨
軟化病変に伴う苦痛を軽減し、これらの障害の発生又は
増放を減少させる．これらの病気は骨粗髭症（エストロ
ゲン欠乏、固定化、 ａｌｌＭグルココルチコイド及
び老人性を含む》、骨異栄１！ｊ！、バジェット病、化
骨性筋炎、ベクテレフ（ ＢｅｃｂＬｅｒｅｗ ）病、
悪性過カルシウム皇症，転移性骨疾患、歯根膜病、胆石
症、腎石症、尿石症、泌尿器結石、動脈の硬化（硬化症
）、関節炎、粘液嚢炎、神縫炎及びテタニーを含む．増
加した骨吸収は血漿中の病理学的に高いカルシウムとリ
ン酸濃度に付随することがあり、これはこの治療により
軽減される． これらの状態と病気の治療のため、本発明の化合物を経
口、直属内、非経口（皮下注射、静臓内、筋肉内、胸骨
内注射又は注入法を含む）又は局所投与によりヒトに使
用することができるが（通常の無毒の医薬的に受容イ能
な担体及び賦形躬を含む適当な用量単位処方により）、
シかしながら経口投与によりそれらを使用するのが好ま
しい．この発明の化合物の投与のための医薬組成物は用
量単位形態で便利に与えることができ、それらは任意の
製薬技術分野で公知の方法により製造することができる
．すべての方法は活性成分を一つ又は複数の補助成分を
構成する担体と共に配合する工程を含む．一般に医薬組
成物は活性成分を液体担体又は微粉砕した固体担体又は
その両方と共に均一且つ緊密に混合し、次いで必要によ
り生成物を所望の処方に成形して製遺される．医ＮＩＩ
ｉ成物は活性の目的化合物の病気の経過又は状態に所望
の効果を示すに充分な量を含む． 経口投与に適した活性成分含有医薬組成物はそれぞれ予
め決められた量の活性成分を含む硬又は軟カプセル、錠
剤、トローチ又はロゼンジのような分離した単位の形１
ｌ：分散性粉末又は顆粒の形！ｌ：水性液体又は非水性
液体の溶液又は懸濁液の形態；シロップ又はエリキシル
の形！１！：もしくは水中油型エマルジ３ン又は油中水
型エマルジ９ンの形態とすることができる．経口用途の
ための組成物は任意の医薬組成物の製造技術分野で公知
の方法によＱｆｆ造することができ、及びそのような組
成物は医薬的に優美且つ美味な製剤とするため甘味剤、
香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選ばれる一つ
又は複数の薬品を含むことができる．無毒の医薬的に受
容可能な猷形剤と混合した活性成分を含む錠剤も公知の
方法によりＩＩ造することができる．使用する拭形剤は
、例えば（１）炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウ
ム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、（２）
コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊
剤、（３）澱粉、ゼラチン又はアカシアのような結合剤
、及び（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
又はタルクのような滑沢剤である．錠剤はコーティング
しないか又は公知の方法によりコーティングして消化管
内における崩壊と吸収を遅らせ、それによって長期間持
続する作用を与えることができる．例えば、グリセリル
モノステアレート又はグリセリルジステアレートのよう
な時間遅延材料を使用することができる．又、それらは
徐放性の浸透圧治療錠剤を作るため米国特許第４，２５
６，１０８号、第４，１６０，４５２号、及び第４．２
６５．８７４号に記述された方法によりコーティングす
ることもできる． ある場合、経口用途の処方は活性成分を不活性固体希釈
剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオ
リンと混合する硬ゼラチンカプセルの形態とすることが
できる．又、それらは活性成分を水又は油性媒質、例え
ば落花生油、流動バラフィン、又はオリーブ油と混合す
る軟ゼラチンカプセルの形態とすることもできる． 水性懸濁液は通常そのＩＩ造に適した賦形剤と混合した
活性成分を含む．そのような賦形剤はＴｌ＋ ナトリウ
ム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、
ヒドロキシ１ロビルメチルセルロース，アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及び
アカシアガムのような懸濁剤、 １２１ １１＋ レシチンのような天然リン脂質、（
ｂｌ アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンステアレート、 ＩｃＩ エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの
縮合生成物、例えばへ１タデ力エチレンオキシセタノー
ル、 ＋ｄｌ エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールか
ら誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリ
オキシエチレンソルビトールモノオレート、又は （ｅｌ エチレンオキシドとＩｌ肪酸及びヘキシトール
無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートのよう
な分散又は湿謂剤である． 水性懇濁液は一つ又は複数の防腐剤、例えばｐーヒドロ
キシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル：一つ又は複数の
着色剤：一つ又は複数の香味剤：及びシュクロース又は
サッカリンのような一つ又は複数の甘味剤を含むことも
できる． 油性懸濁液は活性成分をＩｌ物油、例えば落花生油、オ
リーブ油、ゴマ油又はココナッツ油，もしくはＩ［ｌＩ
バラフィンのような砿物油に懸濁して処方することがで
きる．油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン
又はセチルアルコールを含むことができる．甘味Ｍと香
味剤は美味な経口用製剤を作るために添加することがで
きる．これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化
剤を添加して製造することができる． 分散性粉末と顆粒は水性懇濁液の製造に適している．そ
れらは分散又は！ｊｌＪ１． ！ｌ濁剤及び一つ又は複
数の防腐剤と混合された活性成分を提供する．適当な分
敗又は湿濶剤と懸濁剤の例は既に上で述べたようなもの
である．追加の試形剤、例えば上述の甘味剤、香味剤及
び着色剤を添加することもできる． 本発明の医薬組成物は水中油型エマルジヲンの形態とす
ることもできる．油相はオリーブ油又は落花生油のよう
な植物油、もしくは流動パラフィンのような鉱物油、も
しくはそれらのｍ合物とすることができる．適当な乳化
剤は ＋１１ アカシアガムとトラガカントガムのような天然
ガム、 （２）大豆レシチンのような天然リン脂質、｛３１ 脂
肪酸とへキシトール無水物から誘導されるエステル又は
部分エステル、例えばソルビタンモノオレート、 （４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生
成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレー
トである．エマルジョンは甘味剤及び香味剤を含むこと
もできる． シロップとエリキシルは甘味剤、例えばグリセリン、プ
ロピレングリコール、ソルビトール又はシュクロースを
使用して処方することができる．そのような処方は保護
剤《粘滑剤＞、ＦＦＪｓ剤及び香味剤及び着色剤を含む
こともできる．医薬組成物は無菌注射用水性又は油性懇
濁液又は溶液の形態とすることができる．！！！濁液は
上述の適当な分散又は湿潤剤と懸濁剤を用いて公知の方
法により処方することができる．無菌注射用製剤は無毒
の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用
溶液又は懸濁液、例えば１．３ブタンジオール中の溶液
とすることもできる．使用することができる受容可能な
賦形剤と溶媒には水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナト
リウム溶液がある．更に！！菌の不揮発性油を溶媒又は
懸濁用媒質として便利に使用することができる．この目
的に、合成モノ又はジグリセライドを含む任意の温和な
不揮発性油を使用することができる．更に、オレイン酸
のような脂肪酸が注射用製剤に使用される． この発明の化合物は直腸内投与用坐薬として投与するこ
ともできる．これらの組成物は薬品を通常の温度で固体
であるが、直腸内温度で液体となり、それにより直腸内
で融けて薬品を放出する適当な無刺激性賦形剤と混合し
て製造することができる．このような材料はココアバタ
ーとポリエチレングリコールである． 局所投与のためには本発明の化合物を擦剤、ローション
、塗布剤のような液体又は半液体製剤：クリーム、軟膏
、ゼリー、又はトウースペーストを含むペースト；又は
点滴剤のような溶液又は懸濁液などとして処方すること
ができる． 医薬組成物は更に、上述の病理学的状態の治療に通常使
用する他の治療的に活性の化合物、例えばビタミンＤ２
とＤ，及びヒドロキシル化誘導体、例えばｌα−ヒドロ
キシービタミンＤ， １α−ヒドロキシービタミンＤ２
、１α．２５−ジヒドロキシービタミンＤ，、１α．２
５−ジヒドロキシービタミンＤ２ 、カルシトニン（ヒ
ト、ブタ又はサケ）、ミトラマイシン（Ｉｉｔｒｉ園ｙ
ｃｉ●）、フッ化ナトリウム、エストロゲン、及び非ス
テロイド性抗炎症剤、例えばアセチルサリチルＥインド
メタシン、ナプロシン（ ｎａｐｒａｓｙｒｈ ） ，
及びチメガジン（口ｖｘｅｇａｄｉｎｅ ）を含むこと
ができる．式■の一つ又は複数の化合物の予防又は治療
的用量の大きさは、もちろん治療を受ける個々の患者の
年齢及び状態の性質又は重篤度，及び式Ｉの儂別の一つ
又は複数の化合物、及びその投与径路により変動する．
一般に、骨吸収疾患のための毎日の経口用量は体重ｋｇ
当たり約０．５μｇ〜約ｌｍｇ、及び好ましくは体重ｋ
ｇ当たり１μｇ〜８００μｇの範囲にあり、毎日４回ま
での用量で投与することができる．閉経期後骨粗霧症の
ような骨吸収を含む病気の予防のためには、毎日の経口
用量は体重ｋｇ当たり約５μｇ〜２００μｇ、及び好ま
しくは体重ｋｇ当たり２０μｇ〜ｌＯｏμｇの範囲にあ
る．骨吸収疾患のための毎日の非軽口用量は体重ｋｇ当
たり約５０μｇ〜約３ｍｇ、及び好ましくは体重ｋｇ当
たり２００μｇ〜１．５ｍｇの範囲にある． 式ｉの一つ又は複数の化合物は間欠的基準で投与するこ
ともできる．骨吸収を含む病気の治療又は予防のために
は、体重ｋｇ当たり約ｌＯμｇ〜１０ｍｇの典型的一次
経口用量を投与し、次いで必要により一次用量の約半分
に等しい維持用量を１週間、半週間、半月、一月、二月
、三月、半年、一年又は二年間隔で投与することができ
る．次の実施例は本発明を例鉦する目的で示すものであ
って、本発明の範囲又は思想を限定するものと解釈すべ
きではない． １．ＯＮＮａＯＨ水溶液（３．１ｍｌ，３．１ｍｍｏ
＋ ）を４０％Ｔ Ｈ Ｆ．一水（３７ｍｌ）中４アミ
ノー１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホスボン
酸・ニナトリウム塩・一水和物（１．００ｇ、３．２ｍ
ｍｏ １ ）の攪拌している溶液に添加した．５分後Ｐ
Ｈは９．０に安定化し、ベンジルク００ホルメート（０
．６ｍｌ、４、２ｍｍｏ１）を５分問にわたって滴下添
加した．添加の間、必要に応じて１．ＯＮＮａＯＨを添
加することによりｐＨを８．６〜９．０に維持した．次
いで混合物を室温でｌ８時間攪拌し、ｐＨを９．０に調
節し、大部分のＴＨＦを減圧下で除いた．無水ＥｔＯＨ
を残留水溶液に添加して４−ペンジルオキシ力ルポニル
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホス
ホン酸のナトリウム塩を沈殿させた． このナトリウム塩の水溶液を酸型のＤ ｏ ｗ ｅ ｘ
５０Ｘ４−４００イオン交換樹脂のカラムを通過させ、
カラムを水で溶離した．強酸性画分を合併し、凍結乾燥
して０．８０ｇ （６６％）の４−ペンジルオキシ力ル
ポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビ
スホスホン酸を得た．元素分析（Ｃ，２Ｈ，．ＮＯＩ
Ｐ２ ・０．５Ｈ２０として）： 計算値：Ｃ，３６− ７４．Ｈ，５．１４；Ｎ， ３
． ５７； 実測値：Ｃ．３６．８２．Ｈ，５．０５；Ｎ， ３．
５０． ４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸・−ナトリウム塩・三水和物（２５ｇ、０．
０７７ｍｏ １ ）を１７０ｍｌの脱イオン水に攪拌し
ながら懸濁した．水酸化ナトリウム（５− ＯＮ）をｐ
Ｈ９．０が達成されるまで滴下添加して透明な溶液を得
た．この溶液にアセトニトリル（５５ｍｌ），次いでペ
ンジルクロロホルメート（１３ｍｌ．０．０９１ｍｏｌ
＞を一度に添加した．溶液を室温で２時間経過させ、そ
の間更に水酸化ナトリウム（５− ＯＮ）をｐＨ８．５
〜９．０が維持されるように添加した．反応物を１ ５
０ ｒｎ Ｉのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽
出し、水相部分を減圧下で濃縮して残留エーテルを除い
た． 生成物を次の方法の一つにより単離した《方法Ａが好ま
しい単離方法である》． （＾）溶液を酸型のＤｏｗｅｘ（５０Ｘ４）イオン交換
樹脂を通過させ、水で溶離した．カラム溶離液のもっと
も酸性の部分（ｐＨ＜３．５）を集め、減圧下で濃縮し
て濃厚なシロップを得た．ジメチルホルムアミドを添加
し、混合物を数回濃縮して残留水を共沸的に除いた．ジ
メチルホルムアミド溶液につき生成物を試験し、更に精
製することなく使用した．＋８１方法Ａにおけるように
溶液のクロマトグラフィーを行い、カラム溶離液を凍結
乾燥した．生成物の収得量は２５．９〜２７．９ｇ （
８８〜９５％》であった． 元素分析（ Ｃ １２Ｈ ＋ｓＮ Ｏ，Ｐ２ ・２Ｈ
２０として）計算値．Ｃ，３１ ６５；Ｈ，５．２２：
Ｎ． ３． １７． Ｎ， １３８． ”Ｐ−ＮＭＲ （Ｄｔ Ｏ）（Ｈ３ ｐｏ４比較標準）
： ８ １９．０（ｓ）． ｌｅｔ−ナトリウム塩を溶液のｐＨを塩酸で１．８に調
節し、５倍量のエタノールを添加し、３時間経過させて
８０〜９０％の収率で単離した．−ナトリウム塩をｒ過
して集めた．実施例ＩＢで使用したすべてのガラス器具
は希硝酸に浸漬し、使用前水で徹底的に洗浄した．Ｎ−
メチル−４−アミノーｌ−ヒドロキシープチリデン−１
，１−ビスホスホン酸・−ナトリウム塩（５ｇ、０．０
１５ｍｏｌ ）を実施例ＩＢに記述した方法で反応させ
、４．１ｇ（７１％収率》の表題化合物を収得した． 実測値：Ｃ，３３．４０．Ｈ，４．９１ ；」Ｌと１口
１ｆｔ 実施例ＩＡ又は１Ｂの方法により、丁ＨＦ一水中３−ア
ミノーｌ−ヒドロキシプロピリデン−１．１−ビスホス
ホン酸の溶液をＮａＯＨの水溶液で処理し、次いでペン
ジルクロロホルメートを添加し、生成物を単離すること
により記述のように表題化合物を製造する． 実施例ＩＡ又はＩＢの方法により、ＴＨＦ一水中４−（
１−ヒドロキシメチレン−１．１−ビスホスホン酸）ピ
ペリジンの溶液をＮ ａ Ｏ Ｈの水溶液で処理し、次
いでペンジルクロロホルメートを添加し、生成物を単離
することにより記述のように表題化合物を製造する． ン ｌ ピバロ ル シメ ル エス−ル び４−
ペンジル シ ルボニル ＳノＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ＞中４−ペンジルオキシ
力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１
−ビスホスホン酸・半水和物（１．０ｇ、２．５５ｍｍ
ｏ ｌ）、ジイソプロビルエチルアミン（１−８ｍｌ、
１０．２ｍｍｏ ｌ ）及びクロロメチルピパレート（
１．５４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時
間攬拌した．５０℃、Ｏ− １ｍｍで濃縮した後、残留
物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した．有機抽出液をブラ
インで洗浄し、乾燥（Ｎａ，Ｓ０４）し、ｒ過し濃縮し
てガム状物を得た．Ｃ１８逆相カラム上の調製用ＨＰＬ
ＣＭＩｌとＨ２０−ＣＨ，ＣＮグラジエント（６０分間
にわたりＯないし６０％）による溶離により、４−ペン
ジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシプチリデ
ン−１，１−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメ
チル）エステル及び４−べ冫ジルオキシ力ルポニルアミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデンー１．１−ビスホスホン
酸ジ（ビバロイルオキシメチル）エステルの〉９０％純
度の試料を得た．窒素ガス下で１６ｍｌ （０．１１３
ｍｏｌ）のクロロメチルピパレート、１４．４ｇ （０
．０３８ｍｍｏ ｌ ）のテトラブチルアンモニウムヨ
ーダイド、及び１５ｍｌ （０．０８５ｍｏｌ）のジイ
ソプロビルエチルアミンを、３６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中７． ２ｇ （’０． ０ １ ９ｍ
ｏ１）の４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸に添加し
た．反応混合物を室温で２〜３日間経過させた． 反応物を減圧下、３５〜４０℃で濃縮した．この溶液を
追加の４５ｍｌのジメチルホルムアミドと共にフラッシ
ュし、再濃縮した．得られる油状物に等量（２５０ｍｌ
）の脱イオン水とｔｅｒｔ・−ブチルメチルエーテル又
は酢酸イソプロビルを添加して層を分配した．有機相を
１ ０ ０ ｍ ｌの２．５％′ｇ！硫酸水素ナトリウ
ムで２回、１００ｍｌの２．５％炭酸水素ナトリウムで
２回、１００ｍｌの２％ＭＣＩで２回、及び５０ｍｌの
脱イオン水で２回洗浄した．有機相を減圧下、２５℃で
濃縮して、粘稠な油状物を得、このものは５．９ｇの表
題化合物を含んでいた． 実施例２Ｂで使用したすべてのガラス器具は希硝酸に浸
漬し、使用首水で徹底的に洗浄した．実施例２Ｂの方法
により．４．２ｇ（０．０１ｍ０１）の４−ペンジルオ
キシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１
，１−ビスホスホン酸で開始して４−ペンジルオキシ力
ルポニルアミノー１−ヒドロキシプチリデン−１．１−
ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル
を製造した．すべての水性洗浄液を合併し、塩酸でｐＨ
２に酸性化し、２５０ｍｌの酢酸イソプロビルで抽出し
た．有機抽出液を２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、次いで−１８℃で数日間経過させ，この間に
ジエステルのナトリウム塩が結晶化した．この塩をｒ過
して集め、乾燥して２ｇ （３０％収率）の表題化合物
を得た．実施例２Ｃで使用したすべてのガラス器具は希
硝酸に浸漬し、使用前水で徹底的に洗浄した．元素分析
（Ｃｚ４Ｈ，ｓＮＯ＋＋Ｐｚ として〉：計算値：Ｃ，
４５．５０．Ｈ，６− １６：Ｎ．２．２１； 実測値：Ｃ，４４．ｓｏ；ｉ−ｉ，６．２６；Ｎ，２．
１１． （カール・フィッシャー（ Ｋａｒｌ−Ｆｉ＊ｋｅｒ
）値（４．２８％）及びＮａＣ１ （３．０７％）を補
正した）”Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤｊ ＯＤ）（Ｈ，ＰＯ．
比較標準）： δ１５．９＜８＞． Ｄ．４−ペンジル シ ル ニ ごノー１−実施例
２Ｂの方法により、４−ペンジルオキシ力ルポニルアミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン
酸（２ｇ．０．００５ｍｏｌ）を実施例２Ｂに記述され
たようにクロロメチル（２−エチル〉プチレート《「ジ
ャーナル・オプーアメリカン・ケミカル・ソサエティー
（Ｊ．Ａｍ． Ｃｂｅｓ． Ｓａｃ． ） Ｊ （
１ ９６７年）８９巻＜２１号）、５４３９〜５４４０
ページに記述されたようにＷ造し、蒸溜することなく使
用した）でアルキル化して９７４ｍｇの表題化合物を得
た．実施例２Ｂの方法により、４−ペンジルオキシ力ル
ポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビ
スホスホン酸（２ｇ．０．００５ｍｏｌ〉を実施例２Ｂ
に記述されたようにクロロメチル（２−エチル）ブチレ
ート（『ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー』（１９６７年）８９巻（２１号）．５４３
９〜５４４０ページに記述されたように製造し、蒸溜す
ることなく使用した〉でアルキル化して表題化合物を得
た． −ビス ス ン ジ ピバロ ル シメＮ−メチル−
４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（１．７５ｇ、０
．００４ｍｏ １ ）を実施例２Ｂに記述された方法に
よりクロロメチルピパレートと反応させて１ ９０ｍｇ
の表題化合物を得た． Ｎ−メチル−４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸（１
．７５ｇ− ０．００４ｍｏ＋）を実施例２Ｂに記述さ
れた方法によりクロロメチルピパレートと反応させて６
００ｍｇの表題化合物を得た． Ｇ．Ｎ−メ ルー４−ペンジル シ ルボニル≧ノー
１−ヒ ロ シブ １−ンー１１Ｎ−メチル−４−ペン
ジルオキシ力ルポニルアミノーｌ−ヒドロキシブチリデ
ン−１，１−ビスホスホン酸（１．７５ｇ，０．００４
ｍｏｌ＞を実施例２Ｂに記述された方法によりクロロメ
チル（２−エチル）プチレートと反応させて表題化合物
を得た． １．Ｎ−メ ルー４−ペンジル シ ルボニルモノ−
１−ヒ ロ シブ ●−ンー１ｌー ビス ス ン
ジ ーエＮ−メチル−４−ペンジルオキ
シ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．
１−ビスホスホン酸（１．７５ｇ．０．００４ｍｏｌ）
を実施例２Ｂに記述された方法によりクロロメチル（２
−エチル）ブチレートと反応させた．表題化合物は結晶
化しなかったが、酢酸イソプロビルに抽出された．有機
相を濃縮し、生成物を更に精製することなく使用した． 』【 ４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル（
０．５ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノー
ルに溶解し、５ｍｌ （０．０６３ｍｏ ｌ ）のホル
ムアルデヒド水溶液の存在下．１２５ｆｎｇの５％Ｐｄ
／炭素上で２．８ｋｇ／Ｃｍ２ （４０ｐｓ ｉ ）
、２５℃で９０５Ｆ間水素添加した．触媒を枦過して除
きメタノールで洗浄した．メタノールを減圧下で除き、
残留物を乾燥酢酸イソプロビルに溶解した．水を添加し
、生成物を結晶化して２００ｍｇ （４０％収率）の表
題化合物を得た． 元素分析（ Ｃ ２４ Ｈ ａ，Ｎ Ｏ ＋，Ｐ ２と
して）：計算値：Ｃ．４６．５２．Ｈ，？．５９；Ｎ．
２．２６； 実測値：Ｃ，４６− ４４ ．Ｈ， ７．７１ ：Ｎ．
１２０． コＩＰ−ＮＭＲ （ＣＤｊ ＯＤ）（Ｈ３ ＰＯａ比較
標準）： δ１０．０〜１０．４ （ｄ，Ｊ＝３５Ｈｚ
）．２１．３〜２１．６ （ｄ，Ｊ＝３５Ｈｚ＞．４−
アミノーｌ−ヒドロキシプチリデン−１．１−ビスホス
ホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル・−ナ
トリウム塩（０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）を実施例２
Ｊの方法により水素添加して２００ｍｇ （３８％収率
）の表題化合物を得た． 元素分析（Ｃ＋ｓＨ，ｔＮＯ＋＋Ｐｚとして）：計算値
：Ｃ，４０．９９．Ｈ．６．８３．Ｎ，２．６６； 実測値：Ｃ，４０．７７．Ｈ，６．７４；Ｎ，２．６１
． 《カール・プィッシャー値（５．４１％〉及びＮａｃｌ
（４．１６％）を補正した） ”Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤ，ＯＤ＞（Ｈ３ ＰＯ４比較標準
）： δ１５．７（ｓ）． スホン酸・半水和物及びジイソプロビルエチルアミンと
反応させ、単離して表題化合物を得る．実施例２Ａの方
法により，ジイソプロビルエチルアミンの存在下でＤＭ
Ｆ中３−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロ
キシプロビリデン＝１．１−ビスホスホン酸とクロロメ
チルピパレートの溶液を反応させ、次いで単離して表題
化合物を製造する． クロロメチルビパレートをヨードメチルインブチレート
に置き換え、実施例２人に記述されたようにＤＭＦ中４
−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン−１．１−ビスホ実ｍ例２人の方法により、ジ
イソプロビルエチルアミンの存在下でＤＭＦ中Ｎ−ペン
ジルオキシ力ルボニル−４−（１−ヒドロキシメチレン
−１．１−ビスホスホン酸）ビベリジンとクロロメチル
ビバレートの溶液を反応させ、次いで単離して表題化合
物をＩｌ造する． １−ヒ ロ シプロピ● ンー１ １−ビスＤＭＦ（７
５ｍｌ）中３− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒ
ドロキシプロビリデン−１．１一ビスホスホン酸（１．
５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６ｍ
ｌ．１８．８ｍｍｏｌ》、及びクロロメチルピパレート
（２．７ｍｌ、１８．８ｍｍｏ １ ）の溶液を６０℃
で４時間攬拌する．５０℃、０．１ｍｍで濃縮後、残留
物をＨＯ−ＣＨ，ＣＮグラジエント（６０分間にわたり
Ｏ〜６０％）を使用する調製用ＨＰＬＣにより精製して
３− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）一ｌ一ヒドロキシプ
ロピリデン−１．１−ビスホスホン酸のトリ《ビバロイ
ルオキシメチル〉エステルを得る， Ｐ．３−Ｎ−メ ルーＮ−ベン ル Ｓノ実施例２Ｆに
おいて３− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ〉−１−ヒドロ
キシプロピリデン−１，１ービスホスホン酸を３−〈Ｎ
−メチルーＮ−ベンチルアミノ）−１−ヒドロキシ１ロ
ピリデン−１．１−ビスホスホン酸に置き換えて３−
（Ｎ−メチルーＮ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシ
プロピリデン−１．１−ビスホスホン酸のトリ（ピバロ
イルオキシメチル）エステルを得る．実施例２Ｆの３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）一１−ヒドロキシプロピリ
デン−１．１−ビスホスホン酸を１−ヒドロキシ−２−
［３−ビリジル１エチリデン−１．１−ビスホスホン酸
に置き換えて１−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エ
チリデン−１．１−ビスホスホン酸のトリ（ピバロイル
オキシメチルンエステルを得た．この実施例においては
０．１５％トリフルオロ酢酸： Ｃ Ｈ ３ ＣＮを調
製用｝｛ＰＬＣのグラジエントとして使用した． 元素分析（ Ｃ＋＊ＨｓＩＮ Ｏ．Ｐ２ ・０ −
７ ５ Ｃ Ｆ，ＣＯ２Ｈとして）： 計算値：Ｃ，４１．２５；Ｈ，５．３６．Ｎ．２．３５
． 実測値：Ｃ，４１．６２；Ｈ，ｓ− ２５．Ｎ，１．８
７． ジイソプロビルエチルアミンの存在下でＤＭＦ中１−ヒ
ドロキシエチリデン−１．１−ビスホスホン酸とビバロ
イルオキシメチルクロライドの溶液を反応させて１−ヒ
ドロキシェチリデン−１．１−ビスホスホン酸のテトラ
（ピバロイルオキシメチル〉エステルを得、これを実施
例４Ａに記述されたように単離する． ５．４−ペンジル シ ル ニル ≧ノー１一実施例
２Ａの方法により、ジイソプロビルエチルアミンの存在
下でＤＭＦ中４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン１．１−ビスホスホン酸とクロ
ロメチル・２．２−ジメチルプチレートを反応させ、次
いで記述のように単離することにより表題化合物をＷ！
遺した．Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ Ｉ，）： δ０．
８１（ｔ，９Ｈ）．１− １７ （ｓ，１８Ｈ）．１
．５８ （Ｑ．６Ｈ），１− ８０ （ｂｒｓ，２Ｈ）
．２．０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ， ３． ２０ （ｍ
， ２Ｈ） ， ５． ０９（ｓ，２Ｈ），５．７０
（ｍ．６Ｈ）．７．３２＜ｍ．５Ｈ）． ＤＭＦ（１００ｍｌ）中メチレンービスホスホン酸（１
．０ｇ、５．６８ｍｍｏ ｌ ），ジイソプロピルエチ
ルアミン（６．０ｍｌ＝ ３４．４ｍｍＯ！》及びピバ
ロイルオキシメチルクロライド（５− Ｏｍｌ，４０．
４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で８時間攪拌した．減圧下
、５０℃で濃縮後、残留物をブラインと酢酸エチルの間
で分配した．有機抽出液をブラインで洗浄し，乾燥（
Ｎ ａ２ Ｓ Ｏ》し、ｒ過し濃縮して２．４ｇ ＜６
９％〉の表題化合物を得た． Ｈ−ＮＭＲ （ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣ Ｉ，）：δ１
．２ （ｍ，３６Ｈ）．２．５５ （ｔ，２Ｈ）．５．
６８ （ｍ，８Ｈ）． 実雄例２Ｔのメチレンービスホスホン酸を［《４−クロ
ロフェニル〉チオ］メチレンービスホスホン酸に置き換
えて［《４−クロロフェニル〉チオ］メチレンービスホ
スホン酸のテトラ（ピバロイルオキシメチル）エステル
を得る． 叉蓋且１ ≧７ヒ ロ シビス スホン エス− 無水ＥｔＯＨ （４０ｍｌ ）中４−ペンジルオキシ力
ルポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−
ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステ
ル（１２３ｍｇ，Ｏ− １７ｍｍｏｆ）を５％Ｐｄ／Ｃ
触媒（３００ｍｇ）上で、２．９ｋｇ／ａｍ’ （４
２ｐｓｉ）の水素で２時周水素添加した．珪藻土でＰ過
し、減圧下で濃縮した後、残留物を少量のアセトニトリ
ルを含む水に溶解し、凍結乾燥して７０ｍｇ（７０％）
の分析的に純粋な４−アミノー１−ヒドロキシブチリデ
ン−１．１−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメ
チル）エステルを得た． 元素分析（ Ｃ ２２ Ｈ ａｓ Ｎ Ｏ ，，Ｐ ２
トしテ）：計算値：Ｃ，４４．６７；Ｈ， ７− ３
３；Ｎ．２．３７； 実測値：Ｃ，４４．８８；Ｈ．７．Ｏｆ ：Ｎ， ２
． １６． ４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−１．１−ビスホスホン酸トリ（ピバロイル
オキシメチル》エステル（５．９ｇ．Ｏ− ００８ｍｏ
１ ）を２００ｍｌのメタノールに溶解し、２ｇの５
％パラジウム／炭素上で２．８ｋｇ／ｃｍ２ （４０ｐ
ｓｉ）− ２５℃で２時間水素添加した． 触媒を枦過して除き、メタノールを減圧下、２５℃で濃
縮して除いた．生成物を１ ９ ２ ｍ ｌの乾燥酢酸
イソプロビルに溶解し、脱イオン水（１．９ｍｌ〉を添
加し、溶液を１８時間攪拌した．生成する結晶を枦過し
て集め、酢酸イソプロビルで洗浄した．単離収率は８６
％であった．元素分析（ Ｃ ｚｔＨａｊＮ Ｏ ＋ヲ
Ｐ２ ・Ｈ２０として）計算値：Ｃ，４３．３５：Ｈ．
７．３９；Ｎ，２．３０； 実測値：Ｃ，４３．７０．Ｈ．７．２８；Ｎ， ２．
２２． ｆｆｌＰ−ＮＭＲ ＜ＣＤＳ ＯＤ）（Ｈ，ＰＯ４比較
標準）： ６１０．１ 〜ｔｏ．５ （ｄ，Ｊ＝３５Ｈ
ｚ）．２１．５〜２１．８ （ｄ，Ｊ＝３５Ｈｚ）．
無水ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中４−ペンジルオキシ力ルポ
ニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸ジ（ビバロイルオキシメチル）エステル（６
５ｍｇ＞の溶液を５％Ｐｄ／Ｃ触媒（２００ｍｇ）上で
、２−１ｋｇ／ｃｍ（３０ｐｓ ｉ ）の水素で２．５
時間水素添加した．珪藻上で枦過し減圧下で濃縮した後
、残留物を少量のアセトニトリルを含む水に溶解し、凍
結乾燥して１８ｍｇ（３５％》の４−アミノーｌ−ヒド
ロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸？（ピバロ
イルオキシメチル）エステルを得た．元素分析（ Ｃ
ｌ ＠ Ｈ ３３ Ｎ Ｏ■Ｐ，・２Ｈ．Ｏとして）計
算値：Ｃ，３４．５９．Ｈ，６．８５；Ｎ． ２．
５２： 実測値：Ｃ，３４．１７．Ｈ，６．７０；Ｎ， ２．
３３． ”Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤ５ ０Ｄ）（Ｈ５ ＰＯ．比較標
準）： δ１６．０（！ｌ）． して集め、乾燥して１、５４ｇの表題化合物を得た． 元素分析（Ｃ＋ｇＨｓ２ＮＯｚＰ２Ｎａ ・２Ｈ２ ０
として》 ： 計算値：Ｃ，３５．３．Ｈ，６．８； Ｎ．２．５７． 実測値：Ｃ，３５．１ ．Ｈ．６．６；Ｎ．２．５３． （水和の水を補正した） ４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシ
プチリデン−１，１−ビスホスホン酸ジ〈ピバロイルオ
キシメチル）エステル・−ナトリウム塩（２．２７ｇ、
０．００５ｍｏ＋）を実施例３Ｂの方法により水素添加
した．触媒をＶ過して除いた後、触媒を１００ｍｌの水
で洗浄した．ｒ液を濃縮して油秋物を得、３０ｍｌのＭ
ｅＯＨを添加した．数分以内に結晶化する生成物をｒ過
４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノーｌ−ヒドロキシ
プチリデン−１．１−ビスホスホン酸トリ［〈２−エチ
ル〉ブタノイルオキシメチル］エステル・−ナトリウム
塩（９７４ｍｇ）を実施例３Ｂの方法により水素添加し
て６００ｍｇの表題化合物を得た． 元素分析（ Ｃ ２ ｓ Ｈ ａ ＊ Ｎ Ｏ ＋ ｓ
Ｐ ２として）：計算値：Ｃ，４７．３９：Ｈ．７．
７４：Ｎ．２．２１； 実測値：Ｃ，４７．６４．Ｈ．７．６５；Ｎ． ２．
０７． ｊＩＰ−ＮＭＲ （ＣＤｓ ＯＤ）（Ｈ３ ＰＯ．比較
標準〉 ： δ１０．Ｏ〜１０．３ （ｄ．Ｊ＝３
５Ｈｚ）． ２１． ４〜２１− ８ （ｄ，
Ｊ＝３５Ｈｚ）．４−ペンジルオキシ力ルポニルア
ミノ−１〜ヒドロキシプチリデン〜１．１−ビスホスホ
ン酸ジ［（２−エチル）ブタノイルオキシメチル］エス
テルを実施例３Ｂの方法により水素添加して表題化合物
を得た． 元素分析（ Ｃ ＋ｓＨｚｖＮ Ｏ ＋＋ Ｐ ２
・Ｈ２ ０として）計算値：Ｃ，４１．３０：Ｈ，７．
４６：Ｎ， ２． ６８： 実測値：Ｃ，４１．８１ ；｝｛，７．２１ ．Ｎ．
２． ７０． ’ＩＰ−ＮＭＲ （ＣＤ，ＯＤ）（Ｈ，ＰＯ４比較標準
｝： δ１６川（Ｓ）． Ｎ−メチル−４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１
−ヒドロキシプチリデン−１．１−ビスホスホン酸トリ
（ビバロイルオキシメチル）エステル（６００ｍｇ）を
実施例３Ｂの方法により水素添加して１５０ｍｇの表題
化合物を得た．元素分析（Ｃ２，ＨａｓＮＯ＋，Ｐｔ
として｝：計算値：Ｃ．４５．６２；Ｈ．７．４９．Ｎ
．２．３１． 実測値：Ｃ，４４．８８．Ｈ，７．６５．Ｎ．２．１５
． ”Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤ３ ０Ｄ）（Ｈ３ ＰＯ． 比１
ｆｆｉｌ［準）： δ１０．０〜１０．４ （ｄ，Ｊ＝
３５Ｈｚ），２ １．４〜２ １− ７ （ｄ，Ｊ＝３
５Ｈｚ）．Ｈ．Ｎ−メ ルー４− ≧ノー１−ヒ ロ
シブーン−１ １−ビスホスホン ジ ピバロ ル
シメ ル エスールの Ｎ−メチル−４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸ジ（
ピバロイルオキシメチル）エステル（１９０ｍｇ）を実
施例３Ｂの方法により水素添加して８０ｍｇの表題化合
物を得た．元素分析（ Ｃ ｌｔ Ｈ ，ｓ Ｎ Ｏ
＋ ＋ Ｐ ２ ・４ Ｈ ２ ０として）計算値：
Ｃ，３４．８５．Ｈ，？．１７；Ｎ，２．３９： 実測値：Ｃ，３５．１３．Ｈ，６．１８：Ｎ， ２．
１６． ”Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤ３ ０Ｄ）（Ｈ３ ＰＯ．比較標
準〉： ８１５．９ （Ｓ）． ホスホン酸トリ［《２−エチルンブタノイルオキシメチ
ル］エステルを実施例３Ｂの方法により水素添加して表
題化合物を得た． 元素分析（ Ｃ２？ＨＳ４Ｎ Ｏ １３Ｐ２ ・Ｈ２
０として》計算値：Ｃ，４６．８７．｝ｌ，７．９６；
Ｎ，２．１０； 実測値：Ｃ．４６．９４ ．Ｈ，７．３５：Ｎ， ２
． ２６． ｊ’Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤ３ ０Ｄ）（Ｈ，ＰＯ．比較標
準）： δ１０．２〜１０．５ （ｄ，Ｊ＝３５Ｈｚ）
， ２１． ６ 〜 ２２− ０
（ｄ， Ｊ＝３５Ｈｚ）．Ｎ−メチル−４−ペ
ンジルオキシ力ルボニルアミノーｌ−ヒドロキシブチリ
デン−１．１−ビスＮ−メチル−４−ペンジルオキシ力
ルポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−
ビスホスホン酸ジ［く２−エチル）ブタノイルオキシメ
チル］エステルを実施例３Ｂの方法により水素？加して
表題化合物を得た． 元素分析（Ｃ ．Ｈ，ｓＮＯ■Ｐ２ ・Ｈ２０として）
計算値：Ｃ，４１．０８．Ｈ．’ｌ ３９：Ｎ．２
、 ５ ２ ： 実測値：Ｃ，４１．３１ ．Ｈ．７．０５；Ｎ， ２
． ５８． ’ＩＰ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ０Ｄ）（Ｈ，ＰＯ．比較標準
）： δ１６．０ （ｓ）． 実施例３Ａの方法により３−ペンジルオキシ力ルポニル
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，ｌ−ビスホス
ホン酸トリ（インプタノイルオキシメチル）エステルか
らアミノ保護基を除いて４−アミノーｌ−ヒドロキシプ
チリデン−１，１−ビスホスホン酸のトリ（インブタノ
イルオキシメチル）エステルを得る． Ｌ．４−”ノー１−ヒドロ シブ し−ンー１１−ビス
ス ン 璽 一エ ルブ ノ実施例３Ａの方法に
より４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸トリ（２−エ
チルプタノイルオキシメチル）エステルからアミノ保護
基を除いて４〜アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１
．１−ビスホスホン酸のトリ（２−エチルブタノイルオ
キシメチル）エステルを得た． 元素分析（Ｃ２ＳＨ４１ＮＯ＋，Ｐ２として〉：計算値
：Ｃ，４７．３９；Ｈ．７．７４；Ｎ．２．２１． 実測値：Ｃ，４７．６４ ：Ｈ，７．６５ ．Ｎ，２．
０７− 実施例３Ａの方法により３−ペンジルオキシ力ルポニル
アミノ−１−ヒドロキシ１ロピリデン−１．１−ビスホ
スホン酸トリ（ビバロイルオキシメチル）エステルから
アミノ保護基を除いて３−アミノー１−ヒドロキシ１ロ
ピリデン−１．１−ビスホスホン酸のトリ（ピバロイル
オキシメチル）エステルを得る． 実施例３Ａの方法によりＮ−ペンジルオキシ力ルボニル
−４−（１−ヒドロキシメチレン−１．１−ビスホスホ
ン酸）ピペリジントリ（ピバロイルオキシメチル）エス
テルからアミノ保護基を餘いて４−（ｌ−ヒドロキシメ
チレン−１．１−ビスホスホン酸）ピペリジンのトリ（
ピバロイルオキシメチル）エステルを得る． ノイルオキシメチル）エステルからアミノ保護基を除い
て表題化合物を得た． 元素分析（Ｃ２１Ｈ４１１ＮＯ＋，Ｐ２ ・Ｈ２ ０と
して〉計算値：Ｃ，４６．ｏｓ’｝｛．７−８９；Ｎ．
２．１５： 実測値：Ｃ，４６．３６．Ｈ，７．６４；Ｎ， ２．
０８． Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄｉ ） ：
δ０．８０（ｔ，９Ｈ），１．１２ （ｓ，
１８Ｈ）， １．５４ （ｍ，６Ｈ）．１．８８
（ｂｒｓ，４Ｈ）．２．７６ （ｂｒｓ，２Ｈ）
．５．５５ （ｍ，６Ｈ）．実施例３Ａの方法により
４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−１．１−ビスホスホン酸トリ《２．２−ジ
メチルブタ次亜塩素酸ナトリウムの５．２５％水溶液（
４，４ｍｌ，３、４ｍｍｏｌ）をＣＨＣ Ｉ３ （５ｍ
ｌ＞中メチレンービスホスホン酸テトラ（ビバロイル
オキシメチル）エステル（１．０ｇ、１．５８ｍｍ０１
〉の攪拌して．いる溶液に１０分膚にわたって滴下添加
した．添加が完了した後、反応混合物を室温で１時間攪
拌し、次いで一晩靜置した．追加のＣ Ｈ Ｃ ｌ ，
を添加し、水層を分離した．乾燥（ Ｎ ａ ２ Ｓ
Ｏａ ） ＬＰ過した後、溶媒を減圧下で除いてジクロ
ロメチレンービスホスホン酸のテトラ（ピバロイルオキ
シメチル）エステルを得た．Ｈ ＮＭＲ （３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣ ！，）＝δ１．１８ （ｍ，３６Ｈ）．
５．６５ （ｍ，８Ｈ）．の 体重約２５０ｇの雄のスプレーグ・ドーレイ（Ｓｐｒａ
ｇｍｅ−ロａｗｌｅｙ ）系ラットの数群に４−アミノ
ー１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸
ジ（ピバロイルオキシメチル〉エステル［ＡＢＰｄｉ
（ＰＯＭ）］の０− ５ｍｇＰ／ｋｇ．１，Ｏ ｍ ｇ
Ｐ ／ ｋ ｇ又は２．０ｍｇＰ／ｋｇ（用量は動物
体重ｋｇ当たりＡ Ｂ Ｐ ｍ ｇ数で表す）のいずれ
かを手術２日前に１回、次いで手術１日前に再び１目軽
口投与することにより試験化合物（クエン酸緩衝液中）
を与えた．当日すべてのラットを手術し、右後肢の坐骨
神経を切断した．固定化手術後１０日目にラットを殺し
、後肢を除いた．大鑓骨から肉を除き、両大腿骨の最大
大腿骨長を測定し、次いで７００℃のマツフル炉に２４
時間置いた．次いで灰分重量を測定した結果を第１表に
示す．第１表に示されたように４−アミノー１ヒドロキ
シブチリデン−１．１−ビスホスホン酸ジ《ピバロイル
オキシメチル》エステルは経口投与で骨損失を減少させ
るのに有効であった．玉上五 １６１ Ｉｔ
ｏ ｍｇ Ｄｉ 目 ｓｅ｛■
ｇ Ｐ／ｋｇｌ ＾ＢＰｄ ｉ （Ｐｏｌｌ Ｏ． ５
４ ２５．０ ２７＋．０ ４
１８．４ ３．５２．０ ４ １
５．０ ０．９ビヒクル ０
５ ３５．ロ ４，６（クヱンＩＩＩＩＩ ｎ＝一群当たり動物数 ｍｇ Ｄｉｆｆ＝無傷大腿骨と固定化大腿骨の間の灰
分重Ｉの差 ｓｅ＝平均値の標準誤差 に ゛ の 体重約２５０ｇの雄のスプレーグ・ドーレイ系ラットの
数群に固定化を作り出すため４−アミノー１−ヒドロキ
シブチリデン−１．１−ビスホスホン酸ジ（ピバロイル
オキシメチル）エステル［ＡＢＰｄｉ （ＰＯＭ）］と
４−アミノー１−ヒドロキシプチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸トリ〈ピバロイルオキシメチル〉エステル［
ＡＢＰｔｒｉ（ＰＯＭ＞］の０．１ｍｇＰ／ｋｇ、０．
５ｍ ｇ Ｐ ／ ｋ ｇ又は１．０ｍｇＰ／ｋｇ（用
量は動物体重ｋｇ当たりＡＢＰｍｇ数で表す）のいずれ
かを手術２日首に１回、次いで手術１日前に再び１回皮
下投与することにより試験化合物《クエン酸Ｍ街液中溶
液として）を与えた．固定化は一関性後肢坐骨神経切除
により作り出した．手術後１０日目にラットを殺し、後
肢を除き、大腿骨を７００℃で２４時間かけて灰化した
．灰分重量を求め、無傷肢と固定化肢の灰分重量の間の
差を算出し、ｍｇ Ｄｉｆｆで表した．第２表に示す
ように、４−アミノー１−ヒドロキシプチリデン−１．
１−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エス
テルと４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１．１
−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エス
テルは皮下投与で骨損失を減少させるのに有効であった
． 五ヱ五 ｆｆｉ６ｋ Ｉｔ ｎ
ｍｇ ロ目ｆ ｓｅ（瀧ｇ Ｐ／ｋｇ） ＾ＢＰｄｉ［ＰＯＭｌ Ｏ．１ ４ ＋
５．４ ２．３０．５ ４ ７ｊ
２．８１．０ ４ １＋．＋ ２ｉＡＢ
ＰｌｒｉｌＰＯＭｌ Ｏ． １ ４ ２
４．０ ！．００．５ ４ １５．１１
１．６１．０ ４ ＋４．０ １
．４ビヒクル ０ ６ ２
７．６ ０．５｛クエンＩＩＩＩ） ｎ＝一群当たり動物数 ｍｇ Ｄｉｆｆ＝無傷大鑓骨と固定化大腿骨の間の灰
分重量の差 ｓｅ一平均値の標準誤差 上に示した明細書は本発明の原理を教えるものであり、
実施例は例蓮の目的で示したものであるが、本発明の実
施はここに記述した方法とプロトコールの偶発的な変動
、適応、修正、削除、付加のすべてを含むものであり、
それらは添付の特許請求の範囲及びその同等物の範囲内
にあると理解すべきである．
びヒドロキシービスホスホン酸類のアシルオキシメチル
エステル、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物
、及びカルシウムとリン酸代謝の障害の治療，とりわけ
骨吸収を含む病気、特に骨粗Ｎ症、パジェット（Ｐａｇ
ｅＬ’Ｓ’）病、悪性過カルシウム血症、及び転移性骨
疾患の治療と予防におけるそれらの使用方法に関する． 最近の文献は骨吸収を含む病気の治療と予防に有用な種
々なヒドロキシービスホスホン酸を開示している．代表
的な例は米国特許第３．９６２．４３２号、米国特許第
４．０５４，５９８号、米国特許第４，２６７，１０８
号、米国特許第４．３２７．０３９号、米国特許第４．
６２１．０７７号、米国特許第４，７４６，６５４号、
及び欧州特許出願公開第０２５２５０４号に見出だす事
ができる． ビスホスホン酸とハロービスホスホン酸の製造も当該技
術分野で公知である．代表的な例は上記参考例に見出だ
すことができ、それらは特に骨吸収阻害剤としてカルシ
ウム又はリン酸代謝の障害の治療に有用な化合物を開示
している．上記参考例に記述されているビスホスホン酸
は低い経口生吸収性、並びに特に治療効果を得るために
必要とする大量の経口用量に伴う消化管副作用を示す欠
点がある（「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャ
ンサー（Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ） Ｊ
（ １９８８年）５２巻、５５６ページを参ｆｆｉ）
．ビスホスホン酸およびヒドロキシービスホスホン酸の
メチル、エチル、プロピルなどのような単純なエステル
の製造は当該技術分野で公知である（例えば、米国特許
第３．７０５，１９１号、米国特許第４．３０９，３６
４号、米国特許第４，３７１，５２７号、米国特許第４
．７３２．９９８号、米国特許第４，７４６，６５４号
、欧州特許出願公開第０２５２５０４号、及びｒジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ Ｊ． ｌ
ｅｄ． Ｃｈｅａｐ）Ｊ （１９８７年）３０巻、１４
２６ページを参照）．シかしながら、これらの単純なエ
ステルはインビボで容易に加水分解されず、従って相当
するビスホスホン酸の充分な皇中水準が得られない． モノホスフェートとモノホスフイネートのアシルオキシ
メチルエステルが報告されている（米国特許第４，３３
７，２０１号、ｒバイオオルガニツク・ケミストリ−（
ｌｉｏｏｒｇａｉｉｃ Ｃｈｅｗ． ） Ｊ （ １
９８４年）１２巻、１１８ページ、ｒ シャ− ＋
Ｉｋ ・オブ・ファーマシューテイカル・サイエンス（
Ｊ．Ｐｂａｒ＊． Ｓｃｉ． ） Ｊ （ １ ９ ８
３年）７２巻、３２４ページを参照）．又、米国特許
第４，７３２．９９８号、米国特許第４．８７０．０６
３号、及びＰＣＴ出願公開第ＷＯ８６／００９０２号も
チオモルホリノ、アルコキシ及びアリールオキシ置換ビ
スホスホン酸のアルカノイルオキシメチルエステルを記
述している．しかしながら、より強力なヒドロキシービ
スホスホン酸のアシルオキシメチルエステルの製造はこ
れまでに記述されていない．又この技術はこれらの化合
物が従来技術のヒドロキシービスホスホン酸の持つ貧弱
な経口生吸収性の問題を解決する可能性があるも認識し
ていない．この発明は一般式■ ○ 《式中， Ｒｌは独立に０１〜＋２アルキル基であり、Ｒ２は １１Ｃ＋〜，。アルキル基．（置換されていないか又は
ａｌ−Ｎ ＲツＲ’（ＲクとＲ４は同一か又は異なり、
及び ｉ｝水素、 ｔｌ ｃ ，〜Ｓアルキル基であるか、又はｉ）それら
が付着している窒素と共に直接結合してピロリジノ基と
ピベリジノ基から選ばれる５〜７Ｒ環を形成するか、又
はＯとＮから選ばれるヘテロ原子を介してモルホリノ基
、ピペラジノ基及びＮ−Ｃ，〜，アルキルーピベラジノ
基から選ばれる６員複素環を形成する）、 ｂ −ＯＨ、 Ｃハロ ｄｌ−Ｓ（Ｃｌ〜．アルキル》、 ｅ）フェニル基、 ｆｌｃ，一１シクロアルキル基《置換されていないか又
は ｉ１ − Ｎ Ｒ’ Ｒ’ ｉ１ − Ｏ Ｈで置換されている）、又はｇ）ピリジ
ル基で置換されている ！ ２１Ｃ，〜，シクロアルキル基（′Ｉ１換されていない
か又は ａ −ＮＲ’ Ｒ’ ｂ −ＯＨ Ｃハロ ｄｌ−Ｓ（Ｃ．〜，アルキル》、 Ｃ）フェニル基、 【）モルホリノ基、又は ｇ）ピリジル基で置換されている〉ｌ ３）ハロ、 ４）ピペリジニル基、 ５）ピロリジニル基、 ６１−Ｓ−（Ｃ．〜．アルキル）《置換されていないか
又は ａｌ−ＮＲツ Ｒ４ ｂｌ − Ｏ Ｈ ． ｃ１ハロ、又は ｄ）フェニル基で置換されている）， ７）一Ｓ−フェニル基《フェニル基は置換されていない
か又は ａハロ、 ｂ）ニトロ基、 ｃｌ Ｃ ．〜，アルキル基、 ｄｌ ｃ ＋〜．アルコキシ基、 ｅｌトリフルオロメチル基、 ｒｌ−ＣＯＮＲ’ Ｒ’ 、又は Ｏ １１ Ｙは独立に水素又は一Ｃ Ｈ２ Ｏ Ｃ Ｒ’ （
Ｒ’は上で定義した通りである）であり、及びＸは水素
、ハロ又は水酸基である）の化合物に関する． 本発明においてこれらの化合物は不斉中心を持ち、従っ
てラセミ体、ラセミ体混合物及び個々のジアステレオマ
ーとして存在することができ、すべての異性体形態が本
発明に含まれるものである．式Ｉの任意の構成部分に任
意の変更（例えばアルキル、Ｒｌ ，Ｙなど〉が一回以
上起こった場合、各々の変更における定義はその他のす
べての変更における定義と無関係である．又、置換基及
び／又は変更因子の組み合わせはその組み合わせにより
安定な化合物を生威する場合許容される．別記しない限
りここにおいては、「アルキル基」は指定した数の炭素
原子を持つ分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素
基を含み（Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプ
ロビル基、Ｂｕはブチル基など）、『アルコキシ基」は
酸素僑を介して付着する指示した数の炭素原子のアルキ
ル基を表し、『シクロアルキル基』はシクロプ口ピル基
、シクロプチル基、シクロベンチル基、シクロヘキシル
碁及びシクロヘプチ基のような飽和環碁を含み、及び「
アルキルシクロアルキル基」は分岐頒又は＊＊飽和脂肪
族炭化水素基へ付着されているシクロプロビル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及び
シクロヘプチル基のような飽和環基を含むものとする．
「アルカノイル基」は指定した数の炭素原子のアルキル
カルポニル基を含み、その例はホルミル基、アセチル基
、プロバノイル基、プタノイル基なとであり、「アルケ
ニル基』はエテニル基、１ロペニル基、プテニル基、ペ
ンテニル基などのような直鎖又は分岐鎖配置のいずれか
とこの鱗の任意の安定点に存在することができる一つ又
は複数の不飽和炭素一炭素結合を持つ炭化水素鎖を含む
ものとする．ここで使用する「ハロ』はフルオロ、クロ
ロ、ブロモ及びヨードを意味する． 本発明の化合物の一つの態様はＸが水酸基の化合物を包
含する．この患謀＋＝おいてはＲ１が独立にＣ ＋ ＝
Ｃ Ｉ２アルキル基であり、Ｒ２が １１ Ｃ ｌ〜●アルキル基（置換されていないか又は
ａｌ−ＮＲ’ Ｒ’ （Ｒ’ とＲ４は同一か又は異
なり、及び ｉ）水素、 ｉ１ｃ＋〜．アルキル基であるか、又はｉ）それらが付
着している窒素と共に直接結合してピロリジノ基とビベ
リジノ基から選ばれる５〜７員環を形成するか、又はＯ
とＮから選ばれるへテロ原子を介してモルホリノ基，ピ
ペラジノ基及びＮ−Ｃ，〜，アルキルーピペラジノ基か
ら選ばれる６員複素環を形成する）、 ｂ）ピリジル基で置換されている）、 ２）ピベリジニル基、又は ３）ピロリジニル基である化合物が好ましい．この態様
においては Ｒｌ はｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、２−エチ
ルブチル基又は２．２−ジメチルブチル基であり、 Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基（Ｎ換されていないか又は ａ）アミノ基、 ｂｌＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、 ｃｌＮ−メチルーＮ−ベンチルアミノ基、又はｄｌＮ−
メチルーＮ−インプチルアミノ基でｚｍされている化合
物が更に好ましい． 本発明の化合物の第二の１態様はＸがクロロの化合物を
包含する．この５態様においてはＲ１が独立にＣ，〜Ｃ
ｌ２アルキル基、及びＲ２が八ロの化合物が好ましい．
この態様においてはＲ１がｔｅｒｔ−プチル基、イソプ
チル基、２−エチルプチル基又は２．２−ジメチルブチ
ル基、及びＲＬがクロロの化合物が更に好ましい． 本発明の化合物の第三の態様はＸがフルオロの化合物を
包含する．この態様においてはＲ１が独立にＣｌ〜Ｃ１
２アルキル基、及びＲ２がハロの化合物が好ましい．こ
の態様においてはＲｌがｔｅｒ：ｔ−プチル基、イソプ
チル基、２−エチルブチル基又は２，２−ジメチルプチ
ル基、及びＲ２がフルオロの化合物が更に好ましい．本
発明の好ましい化合物は以下に示す ４−アミノー１−ヒドロキシプチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸モノ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１．ｌ−ビス
ホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸トリ〈ピバロイルオキシメチル〉エステル、 ４−アミノーｌ−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸テトラ（ビバロイルオキシメチル〉エステル
、 ４−アミノー１−ヒドロキシプチリデン−１．ｌ−ビス
ホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル・−
ナトリウム塩、 ４−アミノー１−ヒドロキシプチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸ジ【（２−エチル）ブタノイルオキシメチル
］エステル、 ４−アミノー１−ヒドロキシプチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸トリ［（２−エチル）ブタノイルオキシメチ
ル］エステル、 ４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸トリ《２．２−ジメチルブタノイルオキシメ
チル〉エステル、 ４−アミノーｌ−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸トリ《インブタノイルオキシメチル》エステ
ル、 Ｎ−メチル−４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）
エステル、 Ｎ−メチル−４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−
１．１−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル
〉エステル、 Ｎ−メチル−４−アミノーｌ−ヒドロキシブチリデン−
１．１−ビスホスホン酸ジ［（２−エチル）ブタノイル
オキシメチル）エステル、Ｎ−メチル−４−アミノー１
−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸トリ
［（２−エチル〉ブタノイルオキシメチル）エステル、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチ
リデン−１．１−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキ
シメチル）エステル、 ３−アミノーｌ−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸トリ《ピバロイルオキシメチル》エステル
、 ３− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプ
ロピリデン−１．１−ビスホスホン酸トリ（ビバロイル
オキシメチル）エステル、ｌ−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
メチルーＮ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１．１−
ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステ
ル、１−ヒドロキシエチリデン−１．１−ビスホスホン
酸トリ（ピバロイルオキシメチル》エステル、［（４−
クロロフェニル）チオ］メチレン−１，１−ビスホスホ
ン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 １−ヒドロキシ−２−［３−ビリジル］エチリデン−１
．１−ビスホスホン酸トリ（ビバロイルオキシメチル）
エステル、 ４−《ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸》
−ピベリジントリ（ピバロイルオキシメチル）エステル
、 ジクロロメチレン−１．１−ビスホスホン酸テトラ（ピ
バロイルオキシメチル）エステル、及びジフルオロメチ
レン−１．１−ビスホスホン酸テトラ（ビバロイルオキ
シメチル）エステルである． 式Ｉの化合物の医薬的に受容可能な塩は例えば無機又は
有機酸又は塩基から形成されるこれらの化合物の通常の
無毒の塩又は第四級アンモニウム塩を含み、並びに内部
塩すなわち双生イオン塩も含まれる．そのような酸添加
塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパ
ラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫
酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファ
ースルホン酸塩、シクロベンタンプロピオン酸塩、ジグ
ルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フ
マール酸塩、グルコヘブタン酸塩、グリセロリン酸塩、
半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩
、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ
酸塩、バモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニ
ルプロピオン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウ
ンデカン酸塩を含む．塩基塩はアンモニウム塩、カリウ
ム塩及びナトリウム塩（モノ、ジ及びトリナトリウム塩
を含む）のようなアルカリ金属塩《これが好ましい）、
カルシウム塩とマグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル一〇一グ
ルカミンのような有機塩基の塩、及びアルギニン、リジ
ンなどのようなアミノ酸の塩を含む．又、塩基性窒素含
有基はメチル、エチル、プロビル、及びプチルクロライ
ド、ブロマイド及びヨーダイドのような低級アルキルハ
ロゲン化物：ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジア
ミル硫酸のようなジアルキル硫酸；デシル、ラウリル、
ミリスチル及びステアリルクロライド，ブロマイド及び
ヨーダイドのような長鎖ハロゲン化物：ベンジル及びフ
ェネチルブロマイドのようなアラルキルハロゲン化物な
どのような薬品で第四級化することもできる．無毒の生
理的に受容可能な塩は、例えば生成物の単離又は精製に
好ましいが、他の塩もこの目的に有用である．この塩は
当該技術分野で公知の方法により製造することができる
． 更に、本発明はビスホスホン酸、ハロービスホスホン酸
又はヒドロキシービスホスホン酸（必要により適当に保
護する）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機
溶媒中で適当な塩基の存在下で適当なハロメチルエステ
ルと反応させ、次いで保護基（存在する場合）の除去に
適当な条件下で保護基を除去することからなる上述のビ
スホスホン酸、ハロービスホスホン酸及びヒドロキシー
ビスホスホン酸のアシルオキシメチルエステルの製造方
法にも関する． より詳しくは、この発明は経口生利用性を示し、カルシ
ウム又はリン酸代謝を含む障害の治療、とりわけ骨吸収
を含む病気特に骨粗髭症、パジェット病、悪性過カルシ
ウム血症、及び転移性骨疾患の治療及び予防に用途を持
つビスホスホン酸、ハロービスホスホン酸及びヒドロキ
シービスホスホン酸のアシルオキシメチルエステルの製
造に関する． この発明の化合物の出発物質は式Ｉ 工工 （式中Ｒ２と又は上で定義した通りである）で表される
． 弐ｌのヒドロキシービスホスホン酸の製造は文献で公知
である．代表的な例は米国特許第３，２５１．９０７号
、米国特許第３．４２２．１３７号、米国特許第３．５
８４．１２５号、米国特許第３．９４０．４３６号，米
国特許第３，９４４．５９９号、米国特許第４．０５４
．５９８号、米国特許第４．２６７．１０８号、米国特
許第４，３２７．０３９号、米国特許第４．６２１．０
７７号、米国特許第４，７４６．６５４号、欧州特許出
願公開第０２５２５０４号、「ジャーナル・オブ・オル
ガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．
）Ｊ （１９７１年）３６巻、３８４３ページに見出だ
す事ができる． 式璽のビスホスホン酸とハロービスホスホン酸の製造も
当該技術分野で公知である．代表的な例は上述の参考例
に見出だす事ができる．式Ｉで表される本発明の化合物
は次の反応工程図に示す方法によりｍ＊され、図中別記
しない限りＰＧは適当な保Ｍｔｓ． Ｚはクロロ、ブロ
モ又はヨード及びＲｌ ，Ｒ２，Ｘ及びＹは上で定義し
た通りである．下に示す合成径路を検討することにより
、式Ｉの範囲にある他の化合物は下に示す合成における
適当な試薬と薬品を置換することにより合成できること
は当業者にとって極めて明白なことである． 反応工程図 一般に、ビスホスホン酸、ハロービスホスホン酸又はヒ
ドロキシービスホスホン酸、■は遊離のアミノ基が存在
する場合、ＮａＯＨのような無機水酸化物塩基の存在下
で水とアセトニトリルまたはテトラヒドロフランのよう
な混和性有機溶媒の溶液中でペンジルクロロホルメート
と反応させることによりアミノ保護基で保護される．ビ
スホスホン酸、ハロービスホスホン酸又はヒドロキシー
ビスホスホン酸（必要によりアミノ保護基を持つ）はジ
メチルホルムアミドのような有機溶媒中で、ジイソプロ
ビルエチルアミン、トリエチルアミンなどのような適当
なアミン塩基、及び任意にテトラプチルアンモニウムヨ
ーダイド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テト
ラメチルアンモニウムヨーダイドなどのような第四級ア
ンモニウム塩の存在下で、クロロメチルピパレート、ク
ロロメチル（２−エチル）ブチレート、クロロメチル（
２．２−ジメチル）ブチレート，ヨードメチルイソブチ
レートなどのような適当なハロメチルエステルと約２０
℃〜８０℃の温度で２時ｌ：１〜４日間反応させてビス
ホスホン酸、ハロービスホスホン酸又はヒドロキシービ
スホスホン酸のモノ、ジ、トリ及びテトラ（アシルオキ
シメチル）エステルの混合物を生成させ、これを通常の
方法で分離することができる． 保護基が存在する場合、その除去に適当な条件下で除去
する．例えばペンジルオキシ力ルボニル（ＣＢＺ）アミ
ノ保護基が存在する場合、酢酸エチル又はエタノールの
ような有機溶媒中、パラジウム炭素触媒又はパラジウム
アルミナ触媒のような貴金属触媒の存在下水素ガス下で
、大気圧〜２．８ｋｇ／ｃｍ２ （４０ｐｓ ｉ ｇ）
の圧力下、室温又はその付近で，約１〜２４時間又は水
素の所要量が吸収されるまで水素化分解することにより
除去してＣＢＺ保護基を完全に分解することができる．
生成する脱保護したビスホスホネート、ハロビスホスホ
ネート又はヒドロキシービスホスホネート，目を結晶化
、凍結乾燥、又はクロマトグラフィーのような通常の方
法により単離する．保護基を必要としない場合、保護基
の導入と除去を含む反応は省くことができる． 塩基性窒素を含むヒドロキシービスホスホン酸に適した
アミノ保護基はベンジル基、ペンジルオキシメチル基、
ペンジルオキシ力ルボニル基（カルボベンジルオキシ基
）、ペンジルスルホニル基、２−プロモエチルオキシカ
ルボニル基、ｔ−プチルオキシ力ルボニル基、２−クロ
ロベンジルオキシ力ルボニル基、２−クロロエチルオキ
シカルポニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、４−メトキシベ
ンジルオキシ力ルボニル基、４−ニトロベンジルオキシ
力ルボニル基、２−ニトロフェニルスルホニル基、フタ
ロイル基、２，２．２−｝リクロローｔ−プチルオキシ
力ルボニル基、トリフルオロアセチル基、トリフェニル
メタン及びビニルオキシカルボニル基などであり、それ
らは当該技術分野で公知であり、このうち好ましいのは
ｔ−プチルオキシ力ルボニル基、ペンジルオキシ力ルボ
ニル基（カルボベンジルオキシ基）、２−クロロベンジ
ルオキシ力ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基及び４−ニトロベンジルオキシ力ルボニル基
であり、最も好ましいのはｔ−プチルオキシ力ルボニル
基とペンジルオキシ力ルボニル基（カルボベンジルオキ
シ基）である．式■の化合物はカルシウム又はリン酸代
謝の障害及び関連する病気の治療又は予防に有用である
．これらの病気は二つの範鴫に分けることができる．ｌ
．カルシウム塩、大部分はリン酸カルシウムの異常《逸
所》沈着、組織の病埋字的硬化、及び骨の奇形． ２．骨吸収の減少から利益が得られるような状態．骨吸
収の減少は吸収と形成の尚の均街を改善し、骨の損失を
減少するか又は骨の増加につながる．骨吸収の減少は骨
軟化病変に伴う苦痛を軽減し、これらの障害の発生又は
増放を減少させる．これらの病気は骨粗髭症（エストロ
ゲン欠乏、固定化、 ａｌｌＭグルココルチコイド及
び老人性を含む》、骨異栄１！ｊ！、バジェット病、化
骨性筋炎、ベクテレフ（ ＢｅｃｂＬｅｒｅｗ ）病、
悪性過カルシウム皇症，転移性骨疾患、歯根膜病、胆石
症、腎石症、尿石症、泌尿器結石、動脈の硬化（硬化症
）、関節炎、粘液嚢炎、神縫炎及びテタニーを含む．増
加した骨吸収は血漿中の病理学的に高いカルシウムとリ
ン酸濃度に付随することがあり、これはこの治療により
軽減される． これらの状態と病気の治療のため、本発明の化合物を経
口、直属内、非経口（皮下注射、静臓内、筋肉内、胸骨
内注射又は注入法を含む）又は局所投与によりヒトに使
用することができるが（通常の無毒の医薬的に受容イ能
な担体及び賦形躬を含む適当な用量単位処方により）、
シかしながら経口投与によりそれらを使用するのが好ま
しい．この発明の化合物の投与のための医薬組成物は用
量単位形態で便利に与えることができ、それらは任意の
製薬技術分野で公知の方法により製造することができる
．すべての方法は活性成分を一つ又は複数の補助成分を
構成する担体と共に配合する工程を含む．一般に医薬組
成物は活性成分を液体担体又は微粉砕した固体担体又は
その両方と共に均一且つ緊密に混合し、次いで必要によ
り生成物を所望の処方に成形して製遺される．医ＮＩＩ
ｉ成物は活性の目的化合物の病気の経過又は状態に所望
の効果を示すに充分な量を含む． 経口投与に適した活性成分含有医薬組成物はそれぞれ予
め決められた量の活性成分を含む硬又は軟カプセル、錠
剤、トローチ又はロゼンジのような分離した単位の形１
ｌ：分散性粉末又は顆粒の形！ｌ：水性液体又は非水性
液体の溶液又は懸濁液の形態；シロップ又はエリキシル
の形！１！：もしくは水中油型エマルジ３ン又は油中水
型エマルジ９ンの形態とすることができる．経口用途の
ための組成物は任意の医薬組成物の製造技術分野で公知
の方法によＱｆｆ造することができ、及びそのような組
成物は医薬的に優美且つ美味な製剤とするため甘味剤、
香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選ばれる一つ
又は複数の薬品を含むことができる．無毒の医薬的に受
容可能な猷形剤と混合した活性成分を含む錠剤も公知の
方法によりＩＩ造することができる．使用する拭形剤は
、例えば（１）炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウ
ム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、（２）
コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊
剤、（３）澱粉、ゼラチン又はアカシアのような結合剤
、及び（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
又はタルクのような滑沢剤である．錠剤はコーティング
しないか又は公知の方法によりコーティングして消化管
内における崩壊と吸収を遅らせ、それによって長期間持
続する作用を与えることができる．例えば、グリセリル
モノステアレート又はグリセリルジステアレートのよう
な時間遅延材料を使用することができる．又、それらは
徐放性の浸透圧治療錠剤を作るため米国特許第４，２５
６，１０８号、第４，１６０，４５２号、及び第４．２
６５．８７４号に記述された方法によりコーティングす
ることもできる． ある場合、経口用途の処方は活性成分を不活性固体希釈
剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオ
リンと混合する硬ゼラチンカプセルの形態とすることが
できる．又、それらは活性成分を水又は油性媒質、例え
ば落花生油、流動バラフィン、又はオリーブ油と混合す
る軟ゼラチンカプセルの形態とすることもできる． 水性懸濁液は通常そのＩＩ造に適した賦形剤と混合した
活性成分を含む．そのような賦形剤はＴｌ＋ ナトリウ
ム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、
ヒドロキシ１ロビルメチルセルロース，アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及び
アカシアガムのような懸濁剤、 １２１ １１＋ レシチンのような天然リン脂質、（
ｂｌ アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンステアレート、 ＩｃＩ エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの
縮合生成物、例えばへ１タデ力エチレンオキシセタノー
ル、 ＋ｄｌ エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールか
ら誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリ
オキシエチレンソルビトールモノオレート、又は （ｅｌ エチレンオキシドとＩｌ肪酸及びヘキシトール
無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートのよう
な分散又は湿謂剤である． 水性懇濁液は一つ又は複数の防腐剤、例えばｐーヒドロ
キシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル：一つ又は複数の
着色剤：一つ又は複数の香味剤：及びシュクロース又は
サッカリンのような一つ又は複数の甘味剤を含むことも
できる． 油性懸濁液は活性成分をＩｌ物油、例えば落花生油、オ
リーブ油、ゴマ油又はココナッツ油，もしくはＩ［ｌＩ
バラフィンのような砿物油に懸濁して処方することがで
きる．油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン
又はセチルアルコールを含むことができる．甘味Ｍと香
味剤は美味な経口用製剤を作るために添加することがで
きる．これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化
剤を添加して製造することができる． 分散性粉末と顆粒は水性懇濁液の製造に適している．そ
れらは分散又は！ｊｌＪ１． ！ｌ濁剤及び一つ又は複
数の防腐剤と混合された活性成分を提供する．適当な分
敗又は湿濶剤と懸濁剤の例は既に上で述べたようなもの
である．追加の試形剤、例えば上述の甘味剤、香味剤及
び着色剤を添加することもできる． 本発明の医薬組成物は水中油型エマルジヲンの形態とす
ることもできる．油相はオリーブ油又は落花生油のよう
な植物油、もしくは流動パラフィンのような鉱物油、も
しくはそれらのｍ合物とすることができる．適当な乳化
剤は ＋１１ アカシアガムとトラガカントガムのような天然
ガム、 （２）大豆レシチンのような天然リン脂質、｛３１ 脂
肪酸とへキシトール無水物から誘導されるエステル又は
部分エステル、例えばソルビタンモノオレート、 （４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生
成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレー
トである．エマルジョンは甘味剤及び香味剤を含むこと
もできる． シロップとエリキシルは甘味剤、例えばグリセリン、プ
ロピレングリコール、ソルビトール又はシュクロースを
使用して処方することができる．そのような処方は保護
剤《粘滑剤＞、ＦＦＪｓ剤及び香味剤及び着色剤を含む
こともできる．医薬組成物は無菌注射用水性又は油性懇
濁液又は溶液の形態とすることができる．！！！濁液は
上述の適当な分散又は湿潤剤と懸濁剤を用いて公知の方
法により処方することができる．無菌注射用製剤は無毒
の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用
溶液又は懸濁液、例えば１．３ブタンジオール中の溶液
とすることもできる．使用することができる受容可能な
賦形剤と溶媒には水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナト
リウム溶液がある．更に！！菌の不揮発性油を溶媒又は
懸濁用媒質として便利に使用することができる．この目
的に、合成モノ又はジグリセライドを含む任意の温和な
不揮発性油を使用することができる．更に、オレイン酸
のような脂肪酸が注射用製剤に使用される． この発明の化合物は直腸内投与用坐薬として投与するこ
ともできる．これらの組成物は薬品を通常の温度で固体
であるが、直腸内温度で液体となり、それにより直腸内
で融けて薬品を放出する適当な無刺激性賦形剤と混合し
て製造することができる．このような材料はココアバタ
ーとポリエチレングリコールである． 局所投与のためには本発明の化合物を擦剤、ローション
、塗布剤のような液体又は半液体製剤：クリーム、軟膏
、ゼリー、又はトウースペーストを含むペースト；又は
点滴剤のような溶液又は懸濁液などとして処方すること
ができる． 医薬組成物は更に、上述の病理学的状態の治療に通常使
用する他の治療的に活性の化合物、例えばビタミンＤ２
とＤ，及びヒドロキシル化誘導体、例えばｌα−ヒドロ
キシービタミンＤ， １α−ヒドロキシービタミンＤ２
、１α．２５−ジヒドロキシービタミンＤ，、１α．２
５−ジヒドロキシービタミンＤ２ 、カルシトニン（ヒ
ト、ブタ又はサケ）、ミトラマイシン（Ｉｉｔｒｉ園ｙ
ｃｉ●）、フッ化ナトリウム、エストロゲン、及び非ス
テロイド性抗炎症剤、例えばアセチルサリチルＥインド
メタシン、ナプロシン（ ｎａｐｒａｓｙｒｈ ） ，
及びチメガジン（口ｖｘｅｇａｄｉｎｅ ）を含むこと
ができる．式■の一つ又は複数の化合物の予防又は治療
的用量の大きさは、もちろん治療を受ける個々の患者の
年齢及び状態の性質又は重篤度，及び式Ｉの儂別の一つ
又は複数の化合物、及びその投与径路により変動する．
一般に、骨吸収疾患のための毎日の経口用量は体重ｋｇ
当たり約０．５μｇ〜約ｌｍｇ、及び好ましくは体重ｋ
ｇ当たり１μｇ〜８００μｇの範囲にあり、毎日４回ま
での用量で投与することができる．閉経期後骨粗霧症の
ような骨吸収を含む病気の予防のためには、毎日の経口
用量は体重ｋｇ当たり約５μｇ〜２００μｇ、及び好ま
しくは体重ｋｇ当たり２０μｇ〜ｌＯｏμｇの範囲にあ
る．骨吸収疾患のための毎日の非軽口用量は体重ｋｇ当
たり約５０μｇ〜約３ｍｇ、及び好ましくは体重ｋｇ当
たり２００μｇ〜１．５ｍｇの範囲にある． 式ｉの一つ又は複数の化合物は間欠的基準で投与するこ
ともできる．骨吸収を含む病気の治療又は予防のために
は、体重ｋｇ当たり約ｌＯμｇ〜１０ｍｇの典型的一次
経口用量を投与し、次いで必要により一次用量の約半分
に等しい維持用量を１週間、半週間、半月、一月、二月
、三月、半年、一年又は二年間隔で投与することができ
る．次の実施例は本発明を例鉦する目的で示すものであ
って、本発明の範囲又は思想を限定するものと解釈すべ
きではない． １．ＯＮＮａＯＨ水溶液（３．１ｍｌ，３．１ｍｍｏ
＋ ）を４０％Ｔ Ｈ Ｆ．一水（３７ｍｌ）中４アミ
ノー１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホスボン
酸・ニナトリウム塩・一水和物（１．００ｇ、３．２ｍ
ｍｏ １ ）の攪拌している溶液に添加した．５分後Ｐ
Ｈは９．０に安定化し、ベンジルク００ホルメート（０
．６ｍｌ、４、２ｍｍｏ１）を５分問にわたって滴下添
加した．添加の間、必要に応じて１．ＯＮＮａＯＨを添
加することによりｐＨを８．６〜９．０に維持した．次
いで混合物を室温でｌ８時間攪拌し、ｐＨを９．０に調
節し、大部分のＴＨＦを減圧下で除いた．無水ＥｔＯＨ
を残留水溶液に添加して４−ペンジルオキシ力ルポニル
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホス
ホン酸のナトリウム塩を沈殿させた． このナトリウム塩の水溶液を酸型のＤ ｏ ｗ ｅ ｘ
５０Ｘ４−４００イオン交換樹脂のカラムを通過させ、
カラムを水で溶離した．強酸性画分を合併し、凍結乾燥
して０．８０ｇ （６６％）の４−ペンジルオキシ力ル
ポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビ
スホスホン酸を得た．元素分析（Ｃ，２Ｈ，．ＮＯＩ
Ｐ２ ・０．５Ｈ２０として）： 計算値：Ｃ，３６− ７４．Ｈ，５．１４；Ｎ， ３
． ５７； 実測値：Ｃ．３６．８２．Ｈ，５．０５；Ｎ， ３．
５０． ４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸・−ナトリウム塩・三水和物（２５ｇ、０．
０７７ｍｏ １ ）を１７０ｍｌの脱イオン水に攪拌し
ながら懸濁した．水酸化ナトリウム（５− ＯＮ）をｐ
Ｈ９．０が達成されるまで滴下添加して透明な溶液を得
た．この溶液にアセトニトリル（５５ｍｌ），次いでペ
ンジルクロロホルメート（１３ｍｌ．０．０９１ｍｏｌ
＞を一度に添加した．溶液を室温で２時間経過させ、そ
の間更に水酸化ナトリウム（５− ＯＮ）をｐＨ８．５
〜９．０が維持されるように添加した．反応物を１ ５
０ ｒｎ Ｉのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽
出し、水相部分を減圧下で濃縮して残留エーテルを除い
た． 生成物を次の方法の一つにより単離した《方法Ａが好ま
しい単離方法である》． （＾）溶液を酸型のＤｏｗｅｘ（５０Ｘ４）イオン交換
樹脂を通過させ、水で溶離した．カラム溶離液のもっと
も酸性の部分（ｐＨ＜３．５）を集め、減圧下で濃縮し
て濃厚なシロップを得た．ジメチルホルムアミドを添加
し、混合物を数回濃縮して残留水を共沸的に除いた．ジ
メチルホルムアミド溶液につき生成物を試験し、更に精
製することなく使用した．＋８１方法Ａにおけるように
溶液のクロマトグラフィーを行い、カラム溶離液を凍結
乾燥した．生成物の収得量は２５．９〜２７．９ｇ （
８８〜９５％》であった． 元素分析（ Ｃ １２Ｈ ＋ｓＮ Ｏ，Ｐ２ ・２Ｈ
２０として）計算値．Ｃ，３１ ６５；Ｈ，５．２２：
Ｎ． ３． １７． Ｎ， １３８． ”Ｐ−ＮＭＲ （Ｄｔ Ｏ）（Ｈ３ ｐｏ４比較標準）
： ８ １９．０（ｓ）． ｌｅｔ−ナトリウム塩を溶液のｐＨを塩酸で１．８に調
節し、５倍量のエタノールを添加し、３時間経過させて
８０〜９０％の収率で単離した．−ナトリウム塩をｒ過
して集めた．実施例ＩＢで使用したすべてのガラス器具
は希硝酸に浸漬し、使用前水で徹底的に洗浄した．Ｎ−
メチル−４−アミノーｌ−ヒドロキシープチリデン−１
，１−ビスホスホン酸・−ナトリウム塩（５ｇ、０．０
１５ｍｏｌ ）を実施例ＩＢに記述した方法で反応させ
、４．１ｇ（７１％収率》の表題化合物を収得した． 実測値：Ｃ，３３．４０．Ｈ，４．９１ ；」Ｌと１口
１ｆｔ 実施例ＩＡ又は１Ｂの方法により、丁ＨＦ一水中３−ア
ミノーｌ−ヒドロキシプロピリデン−１．１−ビスホス
ホン酸の溶液をＮａＯＨの水溶液で処理し、次いでペン
ジルクロロホルメートを添加し、生成物を単離すること
により記述のように表題化合物を製造する． 実施例ＩＡ又はＩＢの方法により、ＴＨＦ一水中４−（
１−ヒドロキシメチレン−１．１−ビスホスホン酸）ピ
ペリジンの溶液をＮ ａ Ｏ Ｈの水溶液で処理し、次
いでペンジルクロロホルメートを添加し、生成物を単離
することにより記述のように表題化合物を製造する． ン ｌ ピバロ ル シメ ル エス−ル び４−
ペンジル シ ルボニル ＳノＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ＞中４−ペンジルオキシ
力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１
−ビスホスホン酸・半水和物（１．０ｇ、２．５５ｍｍ
ｏ ｌ）、ジイソプロビルエチルアミン（１−８ｍｌ、
１０．２ｍｍｏ ｌ ）及びクロロメチルピパレート（
１．５４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時
間攬拌した．５０℃、Ｏ− １ｍｍで濃縮した後、残留
物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した．有機抽出液をブラ
インで洗浄し、乾燥（Ｎａ，Ｓ０４）し、ｒ過し濃縮し
てガム状物を得た．Ｃ１８逆相カラム上の調製用ＨＰＬ
ＣＭＩｌとＨ２０−ＣＨ，ＣＮグラジエント（６０分間
にわたりＯないし６０％）による溶離により、４−ペン
ジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシプチリデ
ン−１，１−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメ
チル）エステル及び４−べ冫ジルオキシ力ルポニルアミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデンー１．１−ビスホスホン
酸ジ（ビバロイルオキシメチル）エステルの〉９０％純
度の試料を得た．窒素ガス下で１６ｍｌ （０．１１３
ｍｏｌ）のクロロメチルピパレート、１４．４ｇ （０
．０３８ｍｍｏ ｌ ）のテトラブチルアンモニウムヨ
ーダイド、及び１５ｍｌ （０．０８５ｍｏｌ）のジイ
ソプロビルエチルアミンを、３６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中７． ２ｇ （’０． ０ １ ９ｍ
ｏ１）の４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸に添加し
た．反応混合物を室温で２〜３日間経過させた． 反応物を減圧下、３５〜４０℃で濃縮した．この溶液を
追加の４５ｍｌのジメチルホルムアミドと共にフラッシ
ュし、再濃縮した．得られる油状物に等量（２５０ｍｌ
）の脱イオン水とｔｅｒｔ・−ブチルメチルエーテル又
は酢酸イソプロビルを添加して層を分配した．有機相を
１ ０ ０ ｍ ｌの２．５％′ｇ！硫酸水素ナトリウ
ムで２回、１００ｍｌの２．５％炭酸水素ナトリウムで
２回、１００ｍｌの２％ＭＣＩで２回、及び５０ｍｌの
脱イオン水で２回洗浄した．有機相を減圧下、２５℃で
濃縮して、粘稠な油状物を得、このものは５．９ｇの表
題化合物を含んでいた． 実施例２Ｂで使用したすべてのガラス器具は希硝酸に浸
漬し、使用首水で徹底的に洗浄した．実施例２Ｂの方法
により．４．２ｇ（０．０１ｍ０１）の４−ペンジルオ
キシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１
，１−ビスホスホン酸で開始して４−ペンジルオキシ力
ルポニルアミノー１−ヒドロキシプチリデン−１．１−
ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル
を製造した．すべての水性洗浄液を合併し、塩酸でｐＨ
２に酸性化し、２５０ｍｌの酢酸イソプロビルで抽出し
た．有機抽出液を２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、次いで−１８℃で数日間経過させ，この間に
ジエステルのナトリウム塩が結晶化した．この塩をｒ過
して集め、乾燥して２ｇ （３０％収率）の表題化合物
を得た．実施例２Ｃで使用したすべてのガラス器具は希
硝酸に浸漬し、使用前水で徹底的に洗浄した．元素分析
（Ｃｚ４Ｈ，ｓＮＯ＋＋Ｐｚ として〉：計算値：Ｃ，
４５．５０．Ｈ，６− １６：Ｎ．２．２１； 実測値：Ｃ，４４．ｓｏ；ｉ−ｉ，６．２６；Ｎ，２．
１１． （カール・フィッシャー（ Ｋａｒｌ−Ｆｉ＊ｋｅｒ
）値（４．２８％）及びＮａＣ１ （３．０７％）を補
正した）”Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤｊ ＯＤ）（Ｈ，ＰＯ．
比較標準）： δ１５．９＜８＞． Ｄ．４−ペンジル シ ル ニ ごノー１−実施例
２Ｂの方法により、４−ペンジルオキシ力ルポニルアミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン
酸（２ｇ．０．００５ｍｏｌ）を実施例２Ｂに記述され
たようにクロロメチル（２−エチル〉プチレート《「ジ
ャーナル・オプーアメリカン・ケミカル・ソサエティー
（Ｊ．Ａｍ． Ｃｂｅｓ． Ｓａｃ． ） Ｊ （
１ ９６７年）８９巻＜２１号）、５４３９〜５４４０
ページに記述されたようにＷ造し、蒸溜することなく使
用した）でアルキル化して９７４ｍｇの表題化合物を得
た．実施例２Ｂの方法により、４−ペンジルオキシ力ル
ポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビ
スホスホン酸（２ｇ．０．００５ｍｏｌ〉を実施例２Ｂ
に記述されたようにクロロメチル（２−エチル）ブチレ
ート（『ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー』（１９６７年）８９巻（２１号）．５４３
９〜５４４０ページに記述されたように製造し、蒸溜す
ることなく使用した〉でアルキル化して表題化合物を得
た． −ビス ス ン ジ ピバロ ル シメＮ−メチル−
４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（１．７５ｇ、０
．００４ｍｏ １ ）を実施例２Ｂに記述された方法に
よりクロロメチルピパレートと反応させて１ ９０ｍｇ
の表題化合物を得た． Ｎ−メチル−４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸（１
．７５ｇ− ０．００４ｍｏ＋）を実施例２Ｂに記述さ
れた方法によりクロロメチルピパレートと反応させて６
００ｍｇの表題化合物を得た． Ｇ．Ｎ−メ ルー４−ペンジル シ ルボニル≧ノー
１−ヒ ロ シブ １−ンー１１Ｎ−メチル−４−ペン
ジルオキシ力ルポニルアミノーｌ−ヒドロキシブチリデ
ン−１，１−ビスホスホン酸（１．７５ｇ，０．００４
ｍｏｌ＞を実施例２Ｂに記述された方法によりクロロメ
チル（２−エチル）プチレートと反応させて表題化合物
を得た． １．Ｎ−メ ルー４−ペンジル シ ルボニルモノ−
１−ヒ ロ シブ ●−ンー１ｌー ビス ス ン
ジ ーエＮ−メチル−４−ペンジルオキ
シ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．
１−ビスホスホン酸（１．７５ｇ．０．００４ｍｏｌ）
を実施例２Ｂに記述された方法によりクロロメチル（２
−エチル）ブチレートと反応させた．表題化合物は結晶
化しなかったが、酢酸イソプロビルに抽出された．有機
相を濃縮し、生成物を更に精製することなく使用した． 』【 ４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル（
０．５ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノー
ルに溶解し、５ｍｌ （０．０６３ｍｏ ｌ ）のホル
ムアルデヒド水溶液の存在下．１２５ｆｎｇの５％Ｐｄ
／炭素上で２．８ｋｇ／Ｃｍ２ （４０ｐｓ ｉ ）
、２５℃で９０５Ｆ間水素添加した．触媒を枦過して除
きメタノールで洗浄した．メタノールを減圧下で除き、
残留物を乾燥酢酸イソプロビルに溶解した．水を添加し
、生成物を結晶化して２００ｍｇ （４０％収率）の表
題化合物を得た． 元素分析（ Ｃ ２４ Ｈ ａ，Ｎ Ｏ ＋，Ｐ ２と
して）：計算値：Ｃ．４６．５２．Ｈ，？．５９；Ｎ．
２．２６； 実測値：Ｃ，４６− ４４ ．Ｈ， ７．７１ ：Ｎ．
１２０． コＩＰ−ＮＭＲ （ＣＤｊ ＯＤ）（Ｈ３ ＰＯａ比較
標準）： δ１０．０〜１０．４ （ｄ，Ｊ＝３５Ｈｚ
）．２１．３〜２１．６ （ｄ，Ｊ＝３５Ｈｚ＞．４−
アミノーｌ−ヒドロキシプチリデン−１．１−ビスホス
ホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル・−ナ
トリウム塩（０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）を実施例２
Ｊの方法により水素添加して２００ｍｇ （３８％収率
）の表題化合物を得た． 元素分析（Ｃ＋ｓＨ，ｔＮＯ＋＋Ｐｚとして）：計算値
：Ｃ，４０．９９．Ｈ．６．８３．Ｎ，２．６６； 実測値：Ｃ，４０．７７．Ｈ，６．７４；Ｎ，２．６１
． 《カール・プィッシャー値（５．４１％〉及びＮａｃｌ
（４．１６％）を補正した） ”Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤ，ＯＤ＞（Ｈ３ ＰＯ４比較標準
）： δ１５．７（ｓ）． スホン酸・半水和物及びジイソプロビルエチルアミンと
反応させ、単離して表題化合物を得る．実施例２Ａの方
法により，ジイソプロビルエチルアミンの存在下でＤＭ
Ｆ中３−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロ
キシプロビリデン＝１．１−ビスホスホン酸とクロロメ
チルピパレートの溶液を反応させ、次いで単離して表題
化合物を製造する． クロロメチルビパレートをヨードメチルインブチレート
に置き換え、実施例２人に記述されたようにＤＭＦ中４
−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン−１．１−ビスホ実ｍ例２人の方法により、ジ
イソプロビルエチルアミンの存在下でＤＭＦ中Ｎ−ペン
ジルオキシ力ルボニル−４−（１−ヒドロキシメチレン
−１．１−ビスホスホン酸）ビベリジンとクロロメチル
ビバレートの溶液を反応させ、次いで単離して表題化合
物をＩｌ造する． １−ヒ ロ シプロピ● ンー１ １−ビスＤＭＦ（７
５ｍｌ）中３− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒ
ドロキシプロビリデン−１．１一ビスホスホン酸（１．
５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６ｍ
ｌ．１８．８ｍｍｏｌ》、及びクロロメチルピパレート
（２．７ｍｌ、１８．８ｍｍｏ １ ）の溶液を６０℃
で４時間攬拌する．５０℃、０．１ｍｍで濃縮後、残留
物をＨＯ−ＣＨ，ＣＮグラジエント（６０分間にわたり
Ｏ〜６０％）を使用する調製用ＨＰＬＣにより精製して
３− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）一ｌ一ヒドロキシプ
ロピリデン−１．１−ビスホスホン酸のトリ《ビバロイ
ルオキシメチル〉エステルを得る， Ｐ．３−Ｎ−メ ルーＮ−ベン ル Ｓノ実施例２Ｆに
おいて３− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ〉−１−ヒドロ
キシプロピリデン−１，１ービスホスホン酸を３−〈Ｎ
−メチルーＮ−ベンチルアミノ）−１−ヒドロキシ１ロ
ピリデン−１．１−ビスホスホン酸に置き換えて３−
（Ｎ−メチルーＮ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシ
プロピリデン−１．１−ビスホスホン酸のトリ（ピバロ
イルオキシメチル）エステルを得る．実施例２Ｆの３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）一１−ヒドロキシプロピリ
デン−１．１−ビスホスホン酸を１−ヒドロキシ−２−
［３−ビリジル１エチリデン−１．１−ビスホスホン酸
に置き換えて１−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エ
チリデン−１．１−ビスホスホン酸のトリ（ピバロイル
オキシメチルンエステルを得た．この実施例においては
０．１５％トリフルオロ酢酸： Ｃ Ｈ ３ ＣＮを調
製用｝｛ＰＬＣのグラジエントとして使用した． 元素分析（ Ｃ＋＊ＨｓＩＮ Ｏ．Ｐ２ ・０ −
７ ５ Ｃ Ｆ，ＣＯ２Ｈとして）： 計算値：Ｃ，４１．２５；Ｈ，５．３６．Ｎ．２．３５
． 実測値：Ｃ，４１．６２；Ｈ，ｓ− ２５．Ｎ，１．８
７． ジイソプロビルエチルアミンの存在下でＤＭＦ中１−ヒ
ドロキシエチリデン−１．１−ビスホスホン酸とビバロ
イルオキシメチルクロライドの溶液を反応させて１−ヒ
ドロキシェチリデン−１．１−ビスホスホン酸のテトラ
（ピバロイルオキシメチル〉エステルを得、これを実施
例４Ａに記述されたように単離する． ５．４−ペンジル シ ル ニル ≧ノー１一実施例
２Ａの方法により、ジイソプロビルエチルアミンの存在
下でＤＭＦ中４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン１．１−ビスホスホン酸とクロ
ロメチル・２．２−ジメチルプチレートを反応させ、次
いで記述のように単離することにより表題化合物をＷ！
遺した．Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ Ｉ，）： δ０．
８１（ｔ，９Ｈ）．１− １７ （ｓ，１８Ｈ）．１
．５８ （Ｑ．６Ｈ），１− ８０ （ｂｒｓ，２Ｈ）
．２．０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ， ３． ２０ （ｍ
， ２Ｈ） ， ５． ０９（ｓ，２Ｈ），５．７０
（ｍ．６Ｈ）．７．３２＜ｍ．５Ｈ）． ＤＭＦ（１００ｍｌ）中メチレンービスホスホン酸（１
．０ｇ、５．６８ｍｍｏ ｌ ），ジイソプロピルエチ
ルアミン（６．０ｍｌ＝ ３４．４ｍｍＯ！》及びピバ
ロイルオキシメチルクロライド（５− Ｏｍｌ，４０．
４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で８時間攪拌した．減圧下
、５０℃で濃縮後、残留物をブラインと酢酸エチルの間
で分配した．有機抽出液をブラインで洗浄し，乾燥（
Ｎ ａ２ Ｓ Ｏ》し、ｒ過し濃縮して２．４ｇ ＜６
９％〉の表題化合物を得た． Ｈ−ＮＭＲ （ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣ Ｉ，）：δ１
．２ （ｍ，３６Ｈ）．２．５５ （ｔ，２Ｈ）．５．
６８ （ｍ，８Ｈ）． 実雄例２Ｔのメチレンービスホスホン酸を［《４−クロ
ロフェニル〉チオ］メチレンービスホスホン酸に置き換
えて［《４−クロロフェニル〉チオ］メチレンービスホ
スホン酸のテトラ（ピバロイルオキシメチル）エステル
を得る． 叉蓋且１ ≧７ヒ ロ シビス スホン エス− 無水ＥｔＯＨ （４０ｍｌ ）中４−ペンジルオキシ力
ルポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−
ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステ
ル（１２３ｍｇ，Ｏ− １７ｍｍｏｆ）を５％Ｐｄ／Ｃ
触媒（３００ｍｇ）上で、２．９ｋｇ／ａｍ’ （４
２ｐｓｉ）の水素で２時周水素添加した．珪藻土でＰ過
し、減圧下で濃縮した後、残留物を少量のアセトニトリ
ルを含む水に溶解し、凍結乾燥して７０ｍｇ（７０％）
の分析的に純粋な４−アミノー１−ヒドロキシブチリデ
ン−１．１−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメ
チル）エステルを得た． 元素分析（ Ｃ ２２ Ｈ ａｓ Ｎ Ｏ ，，Ｐ ２
トしテ）：計算値：Ｃ，４４．６７；Ｈ， ７− ３
３；Ｎ．２．３７； 実測値：Ｃ，４４．８８；Ｈ．７．Ｏｆ ：Ｎ， ２
． １６． ４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−１．１−ビスホスホン酸トリ（ピバロイル
オキシメチル》エステル（５．９ｇ．Ｏ− ００８ｍｏ
１ ）を２００ｍｌのメタノールに溶解し、２ｇの５
％パラジウム／炭素上で２．８ｋｇ／ｃｍ２ （４０ｐ
ｓｉ）− ２５℃で２時間水素添加した． 触媒を枦過して除き、メタノールを減圧下、２５℃で濃
縮して除いた．生成物を１ ９ ２ ｍ ｌの乾燥酢酸
イソプロビルに溶解し、脱イオン水（１．９ｍｌ〉を添
加し、溶液を１８時間攪拌した．生成する結晶を枦過し
て集め、酢酸イソプロビルで洗浄した．単離収率は８６
％であった．元素分析（ Ｃ ｚｔＨａｊＮ Ｏ ＋ヲ
Ｐ２ ・Ｈ２０として）計算値：Ｃ，４３．３５：Ｈ．
７．３９；Ｎ，２．３０； 実測値：Ｃ，４３．７０．Ｈ．７．２８；Ｎ， ２．
２２． ｆｆｌＰ−ＮＭＲ ＜ＣＤＳ ＯＤ）（Ｈ，ＰＯ４比較
標準）： ６１０．１ 〜ｔｏ．５ （ｄ，Ｊ＝３５Ｈ
ｚ）．２１．５〜２１．８ （ｄ，Ｊ＝３５Ｈｚ）．
無水ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中４−ペンジルオキシ力ルポ
ニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビス
ホスホン酸ジ（ビバロイルオキシメチル）エステル（６
５ｍｇ＞の溶液を５％Ｐｄ／Ｃ触媒（２００ｍｇ）上で
、２−１ｋｇ／ｃｍ（３０ｐｓ ｉ ）の水素で２．５
時間水素添加した．珪藻上で枦過し減圧下で濃縮した後
、残留物を少量のアセトニトリルを含む水に溶解し、凍
結乾燥して１８ｍｇ（３５％》の４−アミノーｌ−ヒド
ロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸？（ピバロ
イルオキシメチル）エステルを得た．元素分析（ Ｃ
ｌ ＠ Ｈ ３３ Ｎ Ｏ■Ｐ，・２Ｈ．Ｏとして）計
算値：Ｃ，３４．５９．Ｈ，６．８５；Ｎ． ２．
５２： 実測値：Ｃ，３４．１７．Ｈ，６．７０；Ｎ， ２．
３３． ”Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤ５ ０Ｄ）（Ｈ５ ＰＯ．比較標
準）： δ１６．０（！ｌ）． して集め、乾燥して１、５４ｇの表題化合物を得た． 元素分析（Ｃ＋ｇＨｓ２ＮＯｚＰ２Ｎａ ・２Ｈ２ ０
として》 ： 計算値：Ｃ，３５．３．Ｈ，６．８； Ｎ．２．５７． 実測値：Ｃ，３５．１ ．Ｈ．６．６；Ｎ．２．５３． （水和の水を補正した） ４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシ
プチリデン−１，１−ビスホスホン酸ジ〈ピバロイルオ
キシメチル）エステル・−ナトリウム塩（２．２７ｇ、
０．００５ｍｏ＋）を実施例３Ｂの方法により水素添加
した．触媒をＶ過して除いた後、触媒を１００ｍｌの水
で洗浄した．ｒ液を濃縮して油秋物を得、３０ｍｌのＭ
ｅＯＨを添加した．数分以内に結晶化する生成物をｒ過
４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノーｌ−ヒドロキシ
プチリデン−１．１−ビスホスホン酸トリ［〈２−エチ
ル〉ブタノイルオキシメチル］エステル・−ナトリウム
塩（９７４ｍｇ）を実施例３Ｂの方法により水素添加し
て６００ｍｇの表題化合物を得た． 元素分析（ Ｃ ２ ｓ Ｈ ａ ＊ Ｎ Ｏ ＋ ｓ
Ｐ ２として）：計算値：Ｃ，４７．３９：Ｈ．７．
７４：Ｎ．２．２１； 実測値：Ｃ，４７．６４．Ｈ．７．６５；Ｎ． ２．
０７． ｊＩＰ−ＮＭＲ （ＣＤｓ ＯＤ）（Ｈ３ ＰＯ．比較
標準〉 ： δ１０．Ｏ〜１０．３ （ｄ．Ｊ＝３
５Ｈｚ）． ２１． ４〜２１− ８ （ｄ，
Ｊ＝３５Ｈｚ）．４−ペンジルオキシ力ルポニルア
ミノ−１〜ヒドロキシプチリデン〜１．１−ビスホスホ
ン酸ジ［（２−エチル）ブタノイルオキシメチル］エス
テルを実施例３Ｂの方法により水素添加して表題化合物
を得た． 元素分析（ Ｃ ＋ｓＨｚｖＮ Ｏ ＋＋ Ｐ ２
・Ｈ２ ０として）計算値：Ｃ，４１．３０：Ｈ，７．
４６：Ｎ， ２． ６８： 実測値：Ｃ，４１．８１ ；｝｛，７．２１ ．Ｎ．
２． ７０． ’ＩＰ−ＮＭＲ （ＣＤ，ＯＤ）（Ｈ，ＰＯ４比較標準
｝： δ１６川（Ｓ）． Ｎ−メチル−４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１
−ヒドロキシプチリデン−１．１−ビスホスホン酸トリ
（ビバロイルオキシメチル）エステル（６００ｍｇ）を
実施例３Ｂの方法により水素添加して１５０ｍｇの表題
化合物を得た．元素分析（Ｃ２，ＨａｓＮＯ＋，Ｐｔ
として｝：計算値：Ｃ．４５．６２；Ｈ．７．４９．Ｎ
．２．３１． 実測値：Ｃ，４４．８８．Ｈ，７．６５．Ｎ．２．１５
． ”Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤ３ ０Ｄ）（Ｈ３ ＰＯ． 比１
ｆｆｉｌ［準）： δ１０．０〜１０．４ （ｄ，Ｊ＝
３５Ｈｚ），２ １．４〜２ １− ７ （ｄ，Ｊ＝３
５Ｈｚ）．Ｈ．Ｎ−メ ルー４− ≧ノー１−ヒ ロ
シブーン−１ １−ビスホスホン ジ ピバロ ル
シメ ル エスールの Ｎ−メチル−４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸ジ（
ピバロイルオキシメチル）エステル（１９０ｍｇ）を実
施例３Ｂの方法により水素添加して８０ｍｇの表題化合
物を得た．元素分析（ Ｃ ｌｔ Ｈ ，ｓ Ｎ Ｏ
＋ ＋ Ｐ ２ ・４ Ｈ ２ ０として）計算値：
Ｃ，３４．８５．Ｈ，？．１７；Ｎ，２．３９： 実測値：Ｃ，３５．１３．Ｈ，６．１８：Ｎ， ２．
１６． ”Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤ３ ０Ｄ）（Ｈ３ ＰＯ．比較標
準〉： ８１５．９ （Ｓ）． ホスホン酸トリ［《２−エチルンブタノイルオキシメチ
ル］エステルを実施例３Ｂの方法により水素添加して表
題化合物を得た． 元素分析（ Ｃ２？ＨＳ４Ｎ Ｏ １３Ｐ２ ・Ｈ２
０として》計算値：Ｃ，４６．８７．｝ｌ，７．９６；
Ｎ，２．１０； 実測値：Ｃ．４６．９４ ．Ｈ，７．３５：Ｎ， ２
． ２６． ｊ’Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤ３ ０Ｄ）（Ｈ，ＰＯ．比較標
準）： δ１０．２〜１０．５ （ｄ，Ｊ＝３５Ｈｚ）
， ２１． ６ 〜 ２２− ０
（ｄ， Ｊ＝３５Ｈｚ）．Ｎ−メチル−４−ペ
ンジルオキシ力ルボニルアミノーｌ−ヒドロキシブチリ
デン−１．１−ビスＮ−メチル−４−ペンジルオキシ力
ルポニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−
ビスホスホン酸ジ［く２−エチル）ブタノイルオキシメ
チル］エステルを実施例３Ｂの方法により水素？加して
表題化合物を得た． 元素分析（Ｃ ．Ｈ，ｓＮＯ■Ｐ２ ・Ｈ２０として）
計算値：Ｃ，４１．０８．Ｈ．’ｌ ３９：Ｎ．２
、 ５ ２ ： 実測値：Ｃ，４１．３１ ．Ｈ．７．０５；Ｎ， ２
． ５８． ’ＩＰ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ０Ｄ）（Ｈ，ＰＯ．比較標準
）： δ１６．０ （ｓ）． 実施例３Ａの方法により３−ペンジルオキシ力ルポニル
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，ｌ−ビスホス
ホン酸トリ（インプタノイルオキシメチル）エステルか
らアミノ保護基を除いて４−アミノーｌ−ヒドロキシプ
チリデン−１，１−ビスホスホン酸のトリ（インブタノ
イルオキシメチル）エステルを得る． Ｌ．４−”ノー１−ヒドロ シブ し−ンー１１−ビス
ス ン 璽 一エ ルブ ノ実施例３Ａの方法に
より４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸トリ（２−エ
チルプタノイルオキシメチル）エステルからアミノ保護
基を除いて４〜アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１
．１−ビスホスホン酸のトリ（２−エチルブタノイルオ
キシメチル）エステルを得た． 元素分析（Ｃ２ＳＨ４１ＮＯ＋，Ｐ２として〉：計算値
：Ｃ，４７．３９；Ｈ．７．７４；Ｎ．２．２１． 実測値：Ｃ，４７．６４ ：Ｈ，７．６５ ．Ｎ，２．
０７− 実施例３Ａの方法により３−ペンジルオキシ力ルポニル
アミノ−１−ヒドロキシ１ロピリデン−１．１−ビスホ
スホン酸トリ（ビバロイルオキシメチル）エステルから
アミノ保護基を除いて３−アミノー１−ヒドロキシ１ロ
ピリデン−１．１−ビスホスホン酸のトリ（ピバロイル
オキシメチル）エステルを得る． 実施例３Ａの方法によりＮ−ペンジルオキシ力ルボニル
−４−（１−ヒドロキシメチレン−１．１−ビスホスホ
ン酸）ピペリジントリ（ピバロイルオキシメチル）エス
テルからアミノ保護基を餘いて４−（ｌ−ヒドロキシメ
チレン−１．１−ビスホスホン酸）ピペリジンのトリ（
ピバロイルオキシメチル）エステルを得る． ノイルオキシメチル）エステルからアミノ保護基を除い
て表題化合物を得た． 元素分析（Ｃ２１Ｈ４１１ＮＯ＋，Ｐ２ ・Ｈ２ ０と
して〉計算値：Ｃ，４６．ｏｓ’｝｛．７−８９；Ｎ．
２．１５： 実測値：Ｃ，４６．３６．Ｈ，７．６４；Ｎ， ２．
０８． Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄｉ ） ：
δ０．８０（ｔ，９Ｈ），１．１２ （ｓ，
１８Ｈ）， １．５４ （ｍ，６Ｈ）．１．８８
（ｂｒｓ，４Ｈ）．２．７６ （ｂｒｓ，２Ｈ）
．５．５５ （ｍ，６Ｈ）．実施例３Ａの方法により
４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−１．１−ビスホスホン酸トリ《２．２−ジ
メチルブタ次亜塩素酸ナトリウムの５．２５％水溶液（
４，４ｍｌ，３、４ｍｍｏｌ）をＣＨＣ Ｉ３ （５ｍ
ｌ＞中メチレンービスホスホン酸テトラ（ビバロイル
オキシメチル）エステル（１．０ｇ、１．５８ｍｍ０１
〉の攪拌して．いる溶液に１０分膚にわたって滴下添加
した．添加が完了した後、反応混合物を室温で１時間攪
拌し、次いで一晩靜置した．追加のＣ Ｈ Ｃ ｌ ，
を添加し、水層を分離した．乾燥（ Ｎ ａ ２ Ｓ
Ｏａ ） ＬＰ過した後、溶媒を減圧下で除いてジクロ
ロメチレンービスホスホン酸のテトラ（ピバロイルオキ
シメチル）エステルを得た．Ｈ ＮＭＲ （３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣ ！，）＝δ１．１８ （ｍ，３６Ｈ）．
５．６５ （ｍ，８Ｈ）．の 体重約２５０ｇの雄のスプレーグ・ドーレイ（Ｓｐｒａ
ｇｍｅ−ロａｗｌｅｙ ）系ラットの数群に４−アミノ
ー１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸
ジ（ピバロイルオキシメチル〉エステル［ＡＢＰｄｉ
（ＰＯＭ）］の０− ５ｍｇＰ／ｋｇ．１，Ｏ ｍ ｇ
Ｐ ／ ｋ ｇ又は２．０ｍｇＰ／ｋｇ（用量は動物
体重ｋｇ当たりＡ Ｂ Ｐ ｍ ｇ数で表す）のいずれ
かを手術２日前に１回、次いで手術１日前に再び１目軽
口投与することにより試験化合物（クエン酸緩衝液中）
を与えた．当日すべてのラットを手術し、右後肢の坐骨
神経を切断した．固定化手術後１０日目にラットを殺し
、後肢を除いた．大鑓骨から肉を除き、両大腿骨の最大
大腿骨長を測定し、次いで７００℃のマツフル炉に２４
時間置いた．次いで灰分重量を測定した結果を第１表に
示す．第１表に示されたように４−アミノー１ヒドロキ
シブチリデン−１．１−ビスホスホン酸ジ《ピバロイル
オキシメチル》エステルは経口投与で骨損失を減少させ
るのに有効であった．玉上五 １６１ Ｉｔ
ｏ ｍｇ Ｄｉ 目 ｓｅ｛■
ｇ Ｐ／ｋｇｌ ＾ＢＰｄ ｉ （Ｐｏｌｌ Ｏ． ５
４ ２５．０ ２７＋．０ ４
１８．４ ３．５２．０ ４ １
５．０ ０．９ビヒクル ０
５ ３５．ロ ４，６（クヱンＩＩＩＩＩ ｎ＝一群当たり動物数 ｍｇ Ｄｉｆｆ＝無傷大腿骨と固定化大腿骨の間の灰
分重Ｉの差 ｓｅ＝平均値の標準誤差 に ゛ の 体重約２５０ｇの雄のスプレーグ・ドーレイ系ラットの
数群に固定化を作り出すため４−アミノー１−ヒドロキ
シブチリデン−１．１−ビスホスホン酸ジ（ピバロイル
オキシメチル）エステル［ＡＢＰｄｉ （ＰＯＭ）］と
４−アミノー１−ヒドロキシプチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸トリ〈ピバロイルオキシメチル〉エステル［
ＡＢＰｔｒｉ（ＰＯＭ＞］の０．１ｍｇＰ／ｋｇ、０．
５ｍ ｇ Ｐ ／ ｋ ｇ又は１．０ｍｇＰ／ｋｇ（用
量は動物体重ｋｇ当たりＡＢＰｍｇ数で表す）のいずれ
かを手術２日首に１回、次いで手術１日前に再び１回皮
下投与することにより試験化合物《クエン酸Ｍ街液中溶
液として）を与えた．固定化は一関性後肢坐骨神経切除
により作り出した．手術後１０日目にラットを殺し、後
肢を除き、大腿骨を７００℃で２４時間かけて灰化した
．灰分重量を求め、無傷肢と固定化肢の灰分重量の間の
差を算出し、ｍｇ Ｄｉｆｆで表した．第２表に示す
ように、４−アミノー１−ヒドロキシプチリデン−１．
１−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エス
テルと４−アミノー１−ヒドロキシブチリデン−１．１
−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エス
テルは皮下投与で骨損失を減少させるのに有効であった
． 五ヱ五 ｆｆｉ６ｋ Ｉｔ ｎ
ｍｇ ロ目ｆ ｓｅ（瀧ｇ Ｐ／ｋｇ） ＾ＢＰｄｉ［ＰＯＭｌ Ｏ．１ ４ ＋
５．４ ２．３０．５ ４ ７ｊ
２．８１．０ ４ １＋．＋ ２ｉＡＢ
ＰｌｒｉｌＰＯＭｌ Ｏ． １ ４ ２
４．０ ！．００．５ ４ １５．１１
１．６１．０ ４ ＋４．０ １
．４ビヒクル ０ ６ ２
７．６ ０．５｛クエンＩＩＩＩ） ｎ＝一群当たり動物数 ｍｇ Ｄｉｆｆ＝無傷大鑓骨と固定化大腿骨の間の灰
分重量の差 ｓｅ一平均値の標準誤差 上に示した明細書は本発明の原理を教えるものであり、
実施例は例蓮の目的で示したものであるが、本発明の実
施はここに記述した方法とプロトコールの偶発的な変動
、適応、修正、削除、付加のすべてを含むものであり、
それらは添付の特許請求の範囲及びその同等物の範囲内
にあると理解すべきである．
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 Ｒ＾１は独立にＣ＿１＿〜＿１＿２アルキル基であり、
Ｒ＾２は １）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル基（置換されていない
か又はａ）−ＮＲ＾３Ｒ＾４（Ｒ＾３とＲ＾４は同一か
又は異なり、及び ｉ）水素、 ｉｉ）Ｃ＿１〜＿６アルキル基であるか、又はｉｉｉ）
それらが付着している窒素と共に直接結合してピロリジ
ノ基とピペリジノ基から選ば れる５〜７員環を形成するか、又はＯとＮ から選ばれるヘテロ原子を介してモルホリ ノ基、ピペラジノ基及びＮ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル−
ピペラジノ基から選ばれる６員複素環 を形成する）、 ｂ）−ＯＨ、 ｃ）ハロ、 ｄ）−Ｓ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）、 ｅ）フェニル基、 ｆ）Ｃ＿１＿〜＿７シクロアルキル基（置換されていな
いか又は ｉ）−ＮＲ＾３Ｒ＾４、 ｉｉ）−ＯＨで置換されている）、又は ｇ）ピリジル基で置換されている）、 ２）Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル基（置換されていな
いか又は ａ）−ＮＲ＾３Ｒ＾４、 ｂ）−ＯＨ、 ｃ）ハロ、 ｄ）−Ｓ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）、 ｅ）フェニル基、 ｆ）モルホリノ基、又は ｇ）ピリジル基で置換されている）、 ３）ハロ、 ４）ピペリジニル基、 ５）ピロリジニル基、 ６）−Ｓ−（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）（置換されてい
ないか又は ａ）−ＮＲ＾３Ｒ＾４、 ｂ）−ＯＨ、 ｃ）ハロ、又は ｄ）フェニル基で置換されている）、 ７）−Ｓ−フェニル基（フェニル基は置換されていない
か又は ａ）ハロ、 ｂ）ニトロ基、 ｃ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、 ｄ）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ基、 ｅ）トリフルオロメチル基、 ｆ）−ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４、又は ｇ）−ＣＯＯＨで置換されている）であり、Ｙは独立に
水素又は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１は 上で定義した通りである）であり、及び Ｘは水素、ハロ又は水酸基である）の化合物又はその医
薬的に受容可能な塩。 ２、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル基であり、Ｒ
＾２は １）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基（置換されていないか又
はａ）−ＮＲ＾３Ｒ＾４（Ｒ＾３とＲ＾４は同一か又は
異なり、及び水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキル基である
）、ｂ）モルホリノ基、又は ｃ）ピリジル基で置換されている）、 ２）ピペリジニル基、 ３）ピロリジニル基であり、及び Ｘは水酸基である請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１はｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、２−
エチルブチル基又は２，２−ジメチルブチル基であり、 Ｒ＾２は−ＮＲ＾３Ｒ＾４で置換されたＣ＿１＿〜＿３
アルキル基（Ｒ＾３とＲ＾４は同一か又は異なり、及び
水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキル基である）であり、
及びＸは水酸基である請求項１記載の化合物。 ４，４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−
ビスホスホン酸モノ（ピバロイルオキシメチル）エステ
ル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸テトラ（ピバロイルオキシメチル）エステル
、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステル・一
ナトリウム塩、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸ジ［（２−エチル）ブタノイルオキシメチル
］エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸トリ［（２−エチル）ブタノイルオキシメチ
ル］エステル、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸トリ（２，２−ジメチルブタノイルオキシメ
チル）エステル、又は ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸トリ（イソブタノイルオキシメチル）エステ
ルである請求項１記載の化合物。 ５、Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−１，１−ビスホスホン酸ジ（ピバロイルオキシメチ
ル）エステル、 Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル
）エステル、 Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸ジ［（２−エチル）ブタノイル
オキシメチル）エステル、 Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸トリ［（２−エチル）ブタノイ
ルオキシメチル）エステル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホス
ホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル
、 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロ
ピリデン−１，１−ビスホスホン酸トリ（ピバロイルオ
キシメチル）エステル、 １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミ
ノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸トリ（ピバ
ロイルオキシメチル）エステル、１−ヒドロキシ−２−
［３−ピリジル］エチリデン−ビスホスホン酸トリ（ピ
バロイルオキシメチル）エステル、又は ４−（ヒドロキシメチレン−ビスホスホン酸）−ピペリ
ジントリ（ピバロイルオキシメチル）エステルである請
求項１記載の化合物。 ６、１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン
酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 １−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸テ
トラ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン−ビスホスホ
ン酸トリ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン−ビスホスホ
ン酸テトラ（ピバロイルオキシメチル）エステル、 ジクロロメチレン−ビスホスホン酸テトラ（ピバロイル
オキシメチル）エステル、 ジフルオロメチレン−ビスホスホン酸テトラ（ピバロイ
ルオキシメチル）エステル、又はメチレン−ビスホスホ
ン酸テトラ（ピバロイルオキシメチル）エステルである
請求項１記載の化合物。 ７、請求項１記載の化合物の治療的に有効な量と医薬的
に受容可能な担体とからなる骨吸収を含む病気の治療用
医薬組成物。 ８、請求項２記載の化合物の治療的に有効な量と医薬的
に受容可能な担体とからなる骨吸収を含む病気の治療用
医薬組成物。 ９、骨吸収を含む病気の治療における請求項１きさいの
式 I の化合物の使用。 １０、骨吸収を含む病気の治療における請求項２記載の
化合物の使用。
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| JPS5461125A (en) * | 1977-10-07 | 1979-05-17 | Henkel Kgaa | Hydroxydiphosphoric acid and manufacture |
| JPS5942395A (ja) * | 1982-07-29 | 1984-03-08 | サノフイ | メチレン−ジホスホン酸から誘導された炎症抑制性生成物およびその製造方法 |
| JPS61503034A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-12-25 | レオ・ファ−マシュ−ティカル・プロダクツ・リミテッド・エイ／エス（レ−ベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチ−セルスカブ） | 化学化合物 |
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1990
- 1990-08-29 DE DE69023844T patent/DE69023844T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-29 EP EP90202312A patent/EP0416689B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-05 CA CA002024694A patent/CA2024694C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-06 JP JP2234649A patent/JPH07119230B2/ja not_active Expired - Fee Related
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1996
- 1996-02-06 LV LVP-96-33A patent/LV11473B/en unknown
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0416689B1 (en) | 1995-11-29 |
| CA2024694C (en) | 2000-10-17 |
| DE69023844D1 (de) | 1996-01-11 |
| JPH07119230B2 (ja) | 1995-12-20 |
| EP0416689A2 (en) | 1991-03-13 |
| LV11473B (en) | 1996-12-20 |
| LV11473A (lv) | 1996-08-20 |
| DE69023844T2 (de) | 1996-06-20 |
| EP0416689A3 (en) | 1991-06-26 |
| CA2024694A1 (en) | 1991-03-07 |
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