JPS6323889A - ジホスホネートおよびこれを含有するカルシウム物質代謝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規ジホスホンｅ誘導体、その製法ならびにこ
の物質を含有する薬剤に関する、従来の技術 西ドイツ国特許出願公開第１８１３６５９号明細書には
ジホスホンｅ誘導体が記載されておす、ソの中で１−ヒ
「クキシーエタン−１，１−ジホスホン酸がベージェッ
ト病の治療のための剤として重要である。ベルヤー国特
許第８９６４５３号明細書、６ドイツ国特許出顔公開第
２５３４５９１号明細書ならびにヨーロッパ特許第９６
９３１号明細書には、高められた骨吸収の治療のために
も使用できる、アミノアルカン−１，１−ジホスホン酸
が良好なカルシウム錯体形成剤として記載されている。

このような物質は治療作用性配量でしばしば副作用を示
す。

発明が解決しようとする問題点 その治療作用とできるかぎり低い配量で示す、アミノア
ルカンジホスホネートを見出すという課題が生じ之。

問題点を解決する念めの手段 窒素原子が完全にアルキル化されており、その際アルキ
ル基が少なくとも４−Ｃ−原子を有する、この化合物の
類縁誘導体がこの課題を溝たし、および良好なカルシウ
ム錯形成剤がカルシウム物質代謝障害のより広い治療の
之めに好適であることが見出された。これは特に、骨構
成および一分解を妨げる箇所で非常に良好に使用でき、
即ちこれはたとえば骨多孔症、ベージェット病、ペヒテ
レデ病その他のようなｔ洛系の疾患の治療の之めに好適
である。この特性に基づき、これはしかし骨転移（Ｋｎ
ｏｃｈｅｎｍｅｔａｓ　−ｔａｓｅ）、尿石症の治療で
および変位骨化の阻害の之めにも使用する。カルシウム
物質代謝のその影響により、これはさらにリューマチ性
関節炎、汗関節炎および変形性関節炎の治療の九めの基
（１）を形成する。

本発明の対象はそれにより一般式■： 〔式中Ｒ１は直鎖、分枝、飽和または不飽和、場合によ
りフェニルまたはシクロヘキシルにより置換された１〜
９の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ２はシクロヘキシル−またはシクロヘキシルメチル基
、ベンジル基″！念は直鎖、分枝、飽和または不飽和、
場合により、フェニルまたはエステル化またはエーテル
化されていてよい酸素により置換された、４〜１８の炭
素原子を有するアルキル基金表わし、 Ｒ３は水素または１〜４の炭素原子を有する直鎖または
分枝アルキル基、 Ｘは１〜６の炭素原子を有する直鎖まｔは分枝アルキル
基金、および Ｙは水素、ヒｙロキシまたは場合により１〜６の炭素原
子を有するアルキル基により置換されたアミノ基を表わ
す〕のジホスホネートならびにその薬学的に懸念のない
壇である。

基Ｒ１にとって特にメチル−１ｎ−プロピル−、イソプ
ロピル−１３−メチルブチル−、ペンチルーおよびノニ
ル基が重要である。

Ｒ２Ｋとってブチル−、イソブチル−・、３−メチルブ
チル−、ペンチル−１へ−ｆ’ｆｋ−１／ニル−、デシ
ル−、ウンデシル−、ドデシル−、テトラデシル−、ヘ
キサデシル−、オクタデシル−、シクロへキシル−、シ
クロヘキシルメチル−またはベンジル基が有利である。

酸素を用いて基Ｒ２で形成できる、エーテルないしエス
テルは１〜１８、特に９〜１８の炭素原子を有するアル
キル−ないしアルキル−Ｃ〇−基を表わす。ノニルオキ
シ−、テトラデシルオキシ−、ヘキサデシルカルゼニル
オキシーおよびオクタデシルカルメニルオキシー基が有
利である。

基Ｒ３は特と水素またはメチル−、エチル−またはイソ
ブチル基を表わす。

Ｒ１，Ｒ２またはＸ中に存在する不斉炭素原子はＲ−１
Ｓ−またはＲ，Ｓ−配置を有していてよい。

基Ｘにとって有利にエチレン−、プロピレン−、ブチレ
ン−１１−メチルプロピレン−１２−メチルプロピレン
−１１−メチル−ブチレン−および２−メチルブチレン
基が重要である。

基Ｙは水素、ヒドロキシまたはメチル−、エチル−また
はイソプロピルにより置換されていてよいアミンを表わ
す。

本発明の有利な化合物は、Ｒ１がメチル基およびＲがＣ
−Ｃ６−基を表わす一般式Ｉの化合物、殊に化合物１−
ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）
−フロ・ンンー１．１−ジホスホン酸および１−ヒドロ
キシ−３−（Ｎ−インブチル−Ｎ−メチルアミノ）−プ
ロパン−１，１−ジホスホン酸である。

一般式■の化合物は自体公知の方ａＫより製造する。

１、一般式■中Ｙが水素を表わす場合、物質は有利に、 ａ）一般式「： 〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＸは上記のものを表わし、Ｂは
たとえばハロゲンまたはスルホネートのような反応性基
を表わす〕の化合物を、一般式ｍ：〔式中Ｒ′は１〜４
の炭素原子金有するアルキル基、特にメチル、エチルお
よびイソブチル全表わす〕の化合物と反応させて一般式
■：〔式中Ｒ１１Ｒａ　ＨＸおよびズは上記のもの？表
わす〕のジホスホネートにし、および場合により生じた
テトラエステルを一般式■のジエステルまたは酸にケン
化し、 または ｂ）一般式Ｖ： ＣＰ−Ｐ（ＯＲ３）２ 〔式中Ｒ３およびＸは上記のものを表わしおよびＲ４は
水素ま之はＲ２を表わす〕の化合物をモノ−またはジア
ルキル化しおよび場合により生じたテトラエステル全一
般式■のジエステルまたは酸にケン化するか、 ま念は １１、　　Ｙが一般式■中場合によりアルキル基により
置換されたアミン基を表わす場合、 〔式中Ｒ１，Ｒ２ｂよびＸは上記のものを表わし、およ
びＡはニトリル−、イミノエーテル−または場合により
窒素で低級アルキルにより置換されたカルビキサミビ基
を表わす〕のカルボン酸誘導体全一般式■： ｐ’ｒ３（■） 〔式中Ｔ＝ハロゲン、ＯＨまたは○Ｒ′、その際Ｒ′は
上述のものを表わす〕のリン化合物に反応さ・せ、およ
び場合により引続キ一般式Ｉの化合物にケン化し、 または ■、一般一般中ＹがＯＨｉ表わす場合、ａ）一般式〜】
： 〔式中Ｒ１ｒ　Ｒ２およびＸは上記のものを表わす〕の
カルボン酸を亜リン酸またはリン酸およびノ）ロデン化
リンから成る混合物と反応させおよび引続キ一般式■の
遊離ジホスホン酸にケン化し、または ｂ）一般式Ｘ： 〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＸは上記のものを表わす〕のカ
ルざン酸塩化物を一般式Ｘ： Ｐ（ＯＲ’　）３（Ｘ） 〔式中ゴは上記のものを表わす〕のトリアルキルホスフ
ァイトを用いて一般式Ｍ： 〔式中Ｒ工ＨＲ２ｒ　Ｘおよびマは上記のものを表わす
〕のアシルホスホネートに反応させ、引続き一般式■； Ｈ−Ｐ（○Ｒ’ｈ　　　　　　　（Ｘｌｌ）〔式中Ｒ′
は上記のもの？表わす〕のジアルキルホスファイトラ用
いて、一般式Ｘ■： Ｐ（０π）２ ＩＩ 〔式中Ｒ１ｒ　Ｒ２ｙ　ＸおよびＷは上記のものを表わ
す〕のジホスホネートに反応させ、および場合により生
じたテトラエステルを一般式■のジエステルまたは酸に
ケン化するか、ま念はＣ）一般式ｘ■； 〔式中Ｒ３および又は上記のものを表わし、Ｒ４は水素
またはＲ２を表わす〕の化合物をモノ−またはジアルキ
ル化しおよび場合により生じたテトラエステルをジエス
テルま之は一般式Ｉの酸にケン化する ことにより製造し、およびこのようにして製造され良化
合物を場合によりその薬学的に招客性の塩に移行する。

方法１ａ）では一般式■のメチレンジホスホン酸エステ
ルをそのナトリウム−！九はカリウム塩の形で使用する
。この念めにこれをナトリウム、カリウムまたは相当す
る水素化物と念とえばペンゾール、ドルオールまたはジ
メチルホルムアミ「のような不活性溶剤中、０〜４００
（３１特に２５℃で反応させる。アルカリ塩は単離なし
に相当するハロゲン化物ないしはスルホン酸塩と反応さ
れる。、＠度はこの際２０〜１１０°Ｃである。

還元アルキル化（方法ｒｂ）の際、一般式Ｖの第一また
は第二アミンおよびカルボニル化合物ま念はそのアセタ
ールから成る混合物を炭素上のパラジウムまたはニッケ
ルのような水素化触媒の存在で、水素を用いて大気圧ま
たは高められ念圧力下に処理するがま九は還元剤として
ヤ酸を添加する。１結局一般式Ｖの第二アミンのアルキ
ル化はｑ！Ｐに有利にシアルギルスルフェートでの相転
移方法により実施する。

方法ＩＩ）では−・般式■のニトリルを亜リン酸と１１
０〜１８０℃の温度で反応させる。反応はたとえばジグ
リコールジメチルエーテルまたはジグリコールジメチル
エーテルのような非プロトン性容剤なしにまたにその存
在で、実施する。ニトリルはしかしｔ九三ノ）ロデン化
リン、たとえば三臭化リンまたは三塩化リンと、たとえ
ばジオキサンま念はテトラヒドロフランのような不活性
溶剤中、場合により水の添加下に２０〜８０℃の温度で
反応される。一般式■のイミノエーテルはジアルキルホ
スファイトと、特にジエチルエーテル、ジオキサンを念
はまたペンゾールのような不活性溶剤中、等モル量のナ
トリウムの存在で反応し、その際反応は大体において相
当する溶剤の！ｉ流温度で行う。一般式■の酸アミドは
たとえばハロゲン化炭化水素またはたとえばジエチルエ
ーテルのようなエーテルのような不活性溶剤の存在でホ
スホルヘンタハロｒ＝１−′／亜リン酸またはオキナリ
ルクロリ「／トリアルキルホスファイトから成る混合物
と反応できる。

方法１ｆｆａ）で使用される一般式１のカルボン酸は１
〜２、特に１．５モルの亜リン酸またはリン酸および１
〜２、特に１．５モルの三ハロゲン化リンと８０〜ｉ３
ｏ’ｃ、特に１００〜１１００Ｃの温度で反応する。反
応はハロゲン炭化水素、殊にクロルベンゾール、テトラ
クロルエタンま之はジオキサンのよつな希釈剤の存在で
も実検する。引続く加水分解は水との、有利にしかし半
濃縮され之塩酸または臭化水素酸との煮沸により行う。

方法Ｉｌｌ　ｂ）では一般式■の酸塩化物を一般式Ｘの
トリアルキルホスファイトと、０〜６０℃、特に２０〜
４０’Ｏの温度で反応させる。溶剤なしにま念はジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはな
とえば塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素のよう
な不活性溶剤の存在でも作業する。中間生成物として生
じる一般式■のアシルホスホネートは単離してま念は直
接さらに反応される。引続く反応は弱塩基、有利に念と
えばジプチルアミンのような第二アミンの存在で０〜６
０°０、特に１０〜３００Ｃで実施する。

三ハロゲン化リンとして上述の方法でたとえば三塩化リ
ンま念は三臭化リンが重要である。

方法ｆｕｒ　Ｃ）ではＩｂで挙げられた記載が同様にあ
てはまる。

方法■および■で場合により生じるテトラアルキルエス
テルはジエステルま念は遊離テトラ酸にケン化される。

ジエステルへのケン化は大体において、テトラアルキル
エステルをアルカリハロｒニド、特にヨウ化ナトリウム
と念とえばアセトンのような好適な溶剤中室温で処理す
ることにより行われる。

この際対称ジエステル／ジナトリウム塩が生じ、これは
場合により酸性イオン交換体によりジエステル／ジ酸に
変換される。遊離ジホスホン酸へのケン化は大体におい
て塩ｒＩ！または臭化水素酸との煮沸により行われる。

しかしトリメチルシリルハロデニ）ＦＳ％Ｖｃ７”ロミ
ｖまたはヨーシトを用いる分離も行なわれる。遊離ジホ
スホン酸を逆にオルトｅ酸アルキルエステルとの煮沸に
より再びテトラアルキルエステルに変換する。一般式■
の遊離ジホスホン酸は遊離酸としてま念はそのモノ−ま
念はジアルカリ塩の形で単離される。アルカリ塩は大体
において水／メタノールまたは水／アセトンからの再沈
殿により良好に精製できる。

薬学的に認容性の塩として特に、常法で念とえば、炭酸
水素ナトリウムまたは−カリウム、カ性ソーダ廖液、力
性カリ溶液、水性アンモニアのような無機または有機塩
基または念とえばトリメチル−またはトリエチルアミン
のようなアミンを用いる化合物の滴定により製造する、
アルカリ−ま九はアンモニウム塩を使用する。

一般式■の本発明による新規物質およびその塩は液状形
ま之は固形で経腸ま念は非経腸投与される。この吸音て
の常用の投与形、たとえば錠剤、カプセル、糖衣錠、シ
ロップ、溶液、懸濁液ｅｔｃが重要である。注入媒体と
して特に、安定化剤、酵解助剤および緩衝液のような注
入醇液で常用の添加物を含有する、水を適用する。

（エチレンジアミンテトラ酢酸およびその非毒性塩のよ
うな）、粘度調節の之めの高分子ポリマー（液状ポリエ
チレンオキシタ）である。注入浴液の之めの液状担持物
質は滅菌されていなければならずおよび有利にアンプル
に充填される。固形担持物質はたとえばでんぷん、ラク
トース、マンニット、メチルセルロース、メルク、高分
散性ケイ酸、高分子脂肪酸（ステアリン酸のような）、
ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、動物性および植物性油脂、固形高分子ポリマ
−（ポリエチレングリコールのような）であり；経口投
与のために好適な調剤は所望により矯味料および甘味料
を含有する。

配量は投与方法、種類、年令および／ま九は個々の状態
のような種々の因子に依存する。１日の投与すべき配量
は約１〜１０００ｍ９／ヒト、特ＶＣ１０〜２００■／
ヒトでありおよび１回でまたは数回に分けて行う。

本発明の意味で、例に挙げられ念化合物および全ての、
特許請求の範囲（挙げられたものから導出できる化合物
の他に、次のジホスホネートならびにそのメチル−また
はエチルエステルが有利である： １−アミノ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ノニルアミノ）プ
ロパン−１，１−ジホスホン酸１−ジメチルアミン−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−ノニルアミノ）プロパン−１，１
−ジホスホン酸 ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ノニルアミノ）プロパン−１，
１−ジホスホン酸 ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルアミノ）プロパン
−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸 ３−　（Ｎ−メチル−Ｎ−テトラデシルアミノ）プロパ
ン−１−ヒト胃キシー１．１−Ｊホスホン酸 ３−（Ｎ−７’シル−Ｎ−メチルアミノ）プロノ々ンー
１−ヒｐロキシー１．１−ジホスホン酸３−（Ｎ−へブ
チル−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−１−ヒドロキシ−
１，１−ジホスホン酸１−ヒＰロキシー牛−メチル−仝
−（Ｎ−ノニル−Ｎ−メチルアミノ）ブタン−１，１−
ジホスホン酸 ４−　（Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチルアミン）ブタン−１
−ヒｒロキシー１．１−ジホスホン酸３−（Ｎ−）’デ
シル−Ｎ−イソプロピルア之ノ）プロノ々ンー１−ヒド
ロキシ−１，１−ジホスホン酸１−ヒｒロキシー５−メ
チル−５−（Ｎ−ノニル−Ｎ−メチルアミノ）ペンタン
−１，１−ジホスホン酸 １−（ヒドロキシ−３−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−
Ｎ−プロピルアミン）プロツイン−１゜１−ジホスホン
酸 ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ）エタン−１
，１−ジホスホン酸 ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）エタン−１，
１−ジホスホン酸 次側が本発明による化合物の合成のために使用される、
いくつかの別法を示す。これはしかし本発明の対象の制
限を表わすべきでない。この化合物の構造はＨ−および
Ｐ−ＮＭＲ−分光分析により保証され、純度）−ｊ　Ｐ
−ＮＭＲ−分光分析、薄層電気泳動（セルロース、…；
４．０のシュウ酸塩緩衝液）およびＣ、Ｈ、Ｎ　、　Ｐ
　、　Ｎａ−分析により確定する。個々の物質の特徴づ
けの九めにピロリン酸塩（Ｍｒｅｌ　＝　１．０　）に
対するＭｒｓｌ−値（＝比移動度）ｔ−記載する。

実施例 例　　１ １−ヒドロキシ−３−（Ｎ、Ｎ−ジ−ペンチルアミノ）
プロパン−１，１−ジホスホン酸３−Ｎ、Ｎ−ジ−ペン
チルアミノ−プロピオン酸１３．３　、Ｆ　？亜すン酸
７．ＩＩおよび三塩化リン１４．８ｍとクロルベンゾー
ル６７ゴ中１００℃で２０時間保つ。その後溶液ｔ−傾
しやし、残渣１ｒ：６Ｎ塩酸１８０ゴと８時間還流下に
攪拌する。いくらかの不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、
アンバーライト−カラムＩ　Ｒ１２Ｑ　Ｆｌ”−形出に
生じる。水での溶離を電気泳動的に追跡する。

所望の両分を一つにし、濃縮し、アセトンと十分に攪拌
し、および得られた結晶を単離する。

そのようにして粗生成物１２．９　ｇが得られる。

水からの２回の再結晶後、半水和物として分析的に純粋
な生成物４．７．！ｉ’＝２２％が得られる。

融点１１４°Ｃ半融、１８９〜１９１°Ｃ分解（Ｍｒｓ
ｌ　：　０．２４　）。

出発物質１″ｊ次のように得られるニ ジペンチルアミンがドルオール中アクリル酸メチルエス
テルとモル比１：３で反応する。油状ツインチルーアミ
ノゾロピオンエステル２８％が得られ、これ’ｔＩＮ力
性ソ力性ソーダグ液化し、所望の酸の５６％を生じる、
融点４７〜４９℃。

例　　２ １−ヒドロキシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ノニルアミノ
）プロパン−１，１−ジホスホン酸例１に記載されたの
と同様の方法で３−Ｎ−メチル−Ｎ−ノニルアミノ−プ
ロピオン酸から相当するジホスホネートが１０％の収率
で得られる、融点１５９°０半融、１７８〜１８４℃（
Ｍｒｅｌ　：　０−２２　）　。

出発物質は次のように得られる： ノニルアミンをベンズアルデヒドを用いて９６％の収率
で油状シッフ塩基に反応させる。

パラジウム−炭素を用いる水素化が９４％の収率でＮ−
ベンジル−Ｎ−ノニルアミンを油状物として生じる。こ
れからホルマリンおよび−ｆ酸を用いて油状Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチル−Ｎ−ノニルアミン９８％が得られる。

パラジウム−炭素触媒を用いるベンジル基の水素化分解
分離が定量的に第二アミンを油状物として生じ、これは
例１に記載されているように、メチルアクリレートと反
応し、ケン化する。エステルの収率は油状物８１％、酸
の収率はペースト状物質９５％である。

例　　３ ３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン）−１−
ヒ「クキシープロパン−１，１−ジホスホン酸 ドルオール中Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン（
市販調製物）およびメチルアクリレートから製造されｅ
３−　Ｎ−シフ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ−プロピ
オン酸１５ｇ（７６％収率エステル、融点１３１〜１３
４°Ｃ；９２％収辛酸、融点１０１〜１０５°Ｃ）’に
亜リン酸１３．３　、ｌｉ’と８０°Ｃに加熱する。容
融物に１４．１酎三塩化リンを加え、同じ温度で１６時
間保持する。その後これに水２４０−を与え、１日間１
ＱＯ℃で攪拌する。濾過し、真空中で濃縮しおよび油状
物をアセトン１ｔに注ぎ、その際結晶を使用する。水に
醪解し、例１に記載されているようにイオン交換クロマ
トグラフィーにより精製する。収す：４．５．！ｉｌタ
ー水和物１６．９％。

融点１４２°Ｃ半融、１８２°Ｃ分解（Ｍｒｅｌ　：　
０−３）。

例　　４ ３−Ｎ−シクロへキシルアミノ−プロパン−１−ヒげフ
キシー１．１−ジホスホン酸１ｇｅ塩化メチレン３Ｑｍ
ｊ中に懸濁し、２．５ｍ濃カ性ソーダ溶液を添加し、冷
却下にテトラゾチルアンモニウム硫醍水素１ｙおよびジ
メチルスルフェート０．３ｄを加える。室温で数時間強
力に攪拌する。通常の後処理後、例６により製造され念
ものと、得られ念生成物の同一性をシリル化により質量
分光分析的に証明する。

使用されるジホスホン酸は次のように得られるニ ジクロヘキシルアミンはビリシン中アクリル酸と反応す
る。ｓ　３−Ｎ−シクロへキフルアミノー！ロピオン酸
の収率７Ｑ％、融点１７０〜１７１℃。亜リン酸および
三塩化リンとの反応は融点１６４°Ｃ分解のジホスホン
酸３１％金生じる。

例　　５ ３−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミン）
ｆロパンー１−ヒタロキシー１，１−ソホスホン酸 ３−ＩＪ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミン）
プロピオン酸（白金触媒を用いる水素化によりＮ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミンから製造、収率７０％、沸点６
０°／１６、ドルオール中メチルアクリレートとの反Ｚ
、３−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミノ
）プロピオン酸メチルエステルの収率３７％、１Ｎ力性
ソーダ溶液を用いる酸へのケン化、融点９８〜１０２°
Ｃ１収率６３％）例３と同様に亜リン酸／三塩化リンと
の反応がジホスホン酸３４％、融点１８０〜１９４°０
分解（Ｍｒｓｌ　：０．３１　）を生じる。

例　　６ １−ヒドロキシ−６−（Ｎ−ノニル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸例３に記載された
のと同様の方法で、３−ノニル−Ｎ−プロピルアミノ−
プロピオン酸から融点１００〜１０５°Ｃの相当するジ
ホスホン酸が５０％の収率で得られる（　Ｍｒｅｌ　：
　０．２３　）。

出発物質に次のように得られる： ノニルアミン２モルをプロピオニルクロリド１モルを用
いて定量的に酸アミｈｖに反応させ、これを水素化リチ
ウムアルミニウムを用いて第二アミンに７１％の収率で
還元する（沸点１１３〜１１７°Ｃ／１６）つＮ−ノニ
ル−Ｎ−プロピルアミン１モルをメチルアクリレート３
モルを用いてドルオール中で反応させ、油状物８１％を
生じ、これを１Ｎ力性ソーダ溶液を用いてケン化し、融
点４５〜４７０の所望の酸の１４％を生じる。

例　　７ 例１により製造されたジホスホン酸５００■を水５ｍＫ
懸濁し、１Ｎ力性ソーダ容液２．６８１で溶解し、わず
かに濃縮し、アセトン中へ注ぐことによジ結晶させる。

このよ５Ｖｃしてニナトリウム塩の７８％＝　４４０　
ｍ９が１−ヒドロキシ−３−（Ｎ、Ｎ−ジフェニル−ア
ミノ）フロパン−１，１−ジホスホン酸の一水和物の形
で得られる。融点は３００°０より上である。

例　　８ １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ノニル−Ｎ−ペンチルアミ
ノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸ノニルアミン２モ
ル′！ｉ−７寸しロイルクロリドを用いてエーテル中で
反応させ、懸濁液を吸引濾過し、濾液を濃縮しおよびこ
のようにして定量的に融点２９〜３１°ＣのＮ−ノニル
ーパレリアン酸アミｒが得られるウェーチル中水素化リ
チウムアルミニウム１．６５モルを用いる還元が無色の
油状物７８％を生じる（沸点１４２〜１４６０Ｃ７／１
６トル）。このＮ−ノニル−Ｎ−ペンチルアミンのメチ
ルアクリレートへの付加（９６％収率、油状物）および
１Ｎ力性ソーダ容液を用いる引続くケン化がペースト状
物質６４％を生じる： 例６と同様にジホスホン酸に反応される６−（Ｎ−ノニ
ル−Ｎ−ペンチルアミノ〕プロピオン醒。収率８７％、
融点１６８〜１７６℃（Ｍｒｓｌ　：　０−１４　）。

例　　９ 例２に記載され念のと同様の方法で製造：Ｎ−ベンジリ
デン−ペンチルアミン　　９４％　　　油状物Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−ペンチルアミン　　７４％　　　ペーストＮ
−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ− ペンチルアミン　　　　　　　　　　９５％　　　油状
物Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミン　　　４９％　　　
油状物３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル アミン）アクリル酸−メチルエ ステル　　　　　　　　　　　　　　９３％　　　油状
物３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル 最終生成物 ０．４４１２％　８４−Ｃ分解 Ｂ、中間生成物： Ｎ−ペンジリデンーイソデチルアミン　９６％　　　油
状物Ｎ−ベンジルーＮ−イソデチルアミン　７１％　　
　油状物Ｎ−ベンジルーＮ−インデチルーＮ− メチルアミン　　　　　　　　　　　９３％　　　油状
物Ｎ−インブチルーＮ−メチルアミン　　９６％　　　
油状物３−（Ｎ−インブチル−Ｎ−メチル アミノ）アクリル酸−メチル−エ ステル　　　　　　　　　　　　　　９０％　　　油状
物３−（Ｎ−インブチル−Ｎ−メチル アミノ）アクリル酸　　　　　　　　５７％　　　油状
物チルーＮ−メチルアミン）−ゾロ ハフ−１、１−ジホスホンａＭｒｓｌ＝０．４０（−水
和物）つ Ｎ−ベンジリデン−ヘキサデシル アミン　　　　　　　　　　　　　　８５％　　　油状
物Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘキサデシル アミン　　　　　　　　　　　　　　７６％　　　ワッ
クスＮ−ベンジル−Ｎ−ヘキサデシル −Ｎ−メチルアミン　　　　　　　　９３％　　　油状
物Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−メチルアミン　９８％　　　
ワックス３−（Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−メチ ルアミノ）アクリル酸メチルエス チル　　　　　　　　　　　　　　１００％　　　ワッ
クス６−（Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−メチ ルアミノ）アクリル酸　　　　　　　３７％　　５８−
６０°Ｃ油状中間生成物を蒸留なしに直接さらに反応さ
せる。最終生成物の精製はイオン交換クロマトグラフィ
ーにより行う。

例１０ ３−Ｎ、Ｎ−ジノニルアミノプロパン−１−ヒドロキシ
−１，１−ジホスホン酸 例３に記載されたのと同様の方法で、３−Ｎ。

Ｎ−ジノニルアミノ−プロピオン酸から相轟するジホス
ホン酸が８３℃で半融、１６１〜１７１℃でガス発生下
に溶融、の融点の半水和物として４９％の収率テ得られ
る（Ｍｒｅｌ　：　０．１６　）。

出発物質の製造のための反応経過は例６に記載されたも
のと同様である。

ペラルゴン酸−Ｎ−ノニルアミド、収率１００％、融点
５２〜５５℃； Ｎ、Ｎ−ジノニルアミン、収率７９％、融点３７〜３９
℃； ３−Ｎ、Ｎ−ジノニルアミノ−プロピオン酸メチルエス
テル、収率７１％、油状物； ３−Ｎ、Ｎ−ジノニルアミノ−プロピオン酸、収率１８
％、潮解性結晶。

例１１ １−ヒＰロキシー杢−（Ｎ、Ｎ−ジー３−メチルブチル
−アミノ）ブタン−１，１−ジホスホン酸 ４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホ
ン酸４１をＩＮ力性ソーダ溶液６４１に溶解し、イソノ
々レルアルデヒド３．８ｍｌヲ加え、パラジウム炭素１
０％２．５ｇの添加後５・々−ルで水素化する。進行を
出発物質が消失するまで電気泳動的に追跡する。濾過し
、アンノ々−ライ）Ｒ１２０−Ｈ−形での酸性死後結晶
するまで濃縮し、そこで融点２２５〜２２７℃分解の結
晶１．３．９＝２０％（Ｍｒｅｌ　：　０．３９　）が
単離する。母液中に残留する、中間形成された１−ヒＰ
ロキシー杢−（Ｎ−３−メチルブチルアミノ）ブタン−
１，１−ジホスホン酸が新りに還元アルキル化のために
使用できる。

例　　１２ 例ごと同様１ｃ３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−７Ｚノ
プロピオン酸から３６％の収率で所望のジホスホン酸が
１１７℃の分解点を有する一水和物として得られる（　
Ｍｒｅｌ　：　０．３７　）。

出発物質は次のよ５に得られる： Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンを例１と同様にメチル
アクリレートと反応させ、７６％で得られた油状エステ
ルを蒸留なしＫＩＮ力性ソーダ溶液でケン化する。この
ようＫして６７％の収率で油状酸が得られ、これはさら
に精製することなしく使用する。

例１３ ３−　（Ｎ−ｙデシル−Ｎ−メチルアｉ））プロノンー
１−ヒＰロキシー１．１−ジホスホン酸例３と同様に３
−Ｎ−）’デシルーＮ−メチルアミノープロピオン酸か
ら２８％の収率で所望の化合物が得られる。分解点２０
０〜２１６℃（Ｍｒｅｌ　：　０．１　）。

出発物質は次のよ５に得られる： ＰデシルアミンおよびペンズアルデヒＰから成る油状の
シック塩基（８１％収率）をＰｄ−触媒で水素化するニ
ア４％油状Ｎ−ベンジル化合物。ホルマリン−ギ酸を用
いる還元アルキル化が８２％で同様に油状の第三アミン
を生じる。

ベンジル基の触媒脱水素化は定量的に進行する。

油状の第三アミンを直接メチルアクリレートと反応させ
（５０％ペースト状物質）および精製なしにケン化する
。所望の酸が３９％で粘性材料として得られ、直接使用
する。

例１４ ３−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミン）フロノン
−１−ヒｆロキシー１，１−ジホスホン識 例１：ｌｉ［Ｋ３−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルア
ミン）プロピオン酸から３５％の収率で所望の化合物が
得られる。融点１１２〜１１５℃分解（Ｍｒｅｌ　：　
０．３３　）。

出発物質は次のように得られる： プロぜルアミンおよびベンズアルデヒドからの油状シッ
ク塩基（８６％収率）をＰｄ−触媒の存在で水素化しお
よび８１％の収率でＮ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミン
を生じる。油状第二アミンをさらにメチルアクリレート
と反応させる＝６９％油状エステルおよびこれからアル
カリ性ケン化によシ同様に油状の酸が８８％の収率で得
られる。

例１５ 例２に記載されたのと同様の方法で製造する８Ａ、中間
生成物： Ｎ−ベンジリデン−２−ブチルアミン　　　８９％　油
状物Ｎ−ベンジルー２−ブチルアミン　　　　　９２％
　　油状物Ｎ−ベンジルーヘ−２−グチル−Ｎ− メチルアミン　　　　　　　　　　　　　８５％　油状
物Ｎ−２−ブチル−Ｎ−メチルアミン− ＨＣｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　９８％　
　４０−４６℃３−（Ｎ−２−ジチル−Ｎ−メチルア ミノ）プロピオン酸メチルエステル　　　　８８％　　
油状物３−（Ｎ−２−ジチル−Ｎ−メチルア ミノ）プロピオン酸　　　　　　　　　　　　９５％　
　油状物最終生成物： Ｍｒｅｌ　：　０．４２ ３−Ｎ−ブデルアミノープロビオン酸 −メチルエステル　　　　　　　　　　７５％　　油状
物Ｋｐ　２０　：　９５−１［］００° Ｃ３−Ｘ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）−ゾロピオン酸
−メチルエステル　　　　　　　　　油状物３−（Ｎ−
ブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸　　　　　　
　　　　　　７８％　　油状物（収率は第１中間生成物
に対する） ジホスホン酸　　Ｍｒｅｌ　　：　　０．３９４−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ノニルアミノ）−酪酸　　　　　　　　
　　　　　　　４７％　　油状物水利物　　　　　　　
　　　　　　　　１１％　〉３００℃Ｍｒｅｌ　　：　
０．２５ Ｏ９中間生成物： ３−Ｎ−ウンデシルアミノ−プロビ オ７酸　　　　　　　　　　　　　　　６２％　７６−
８０°Ｃ３−Ｎ−メチル−Ｎ−ウンデシルアミノ−プロ
ピオン酸　　　　　　　　　　　　　　５９％　　ワッ
クス物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３％
　　２３８℃懸濁 油状中間生成物は蒸留なしに１接さらに反応する。構造
全分光分析的に保証する。最終生成物の精製はイオン交
換クロマトグラフィーにより行う。

約１６０ｇの体重のオスのウィスターラットが１日目に
甲状腺−副甲状腺同時除云される。

５日目に手術の結果が、−晩断食し念後カルシウム血症
を確定することにより制御される。この日から全ての動
物は同量の飼料を得る０その他にこれらは３日間連続し
て皮下注射を受け、その際一方で合成レチノイド２５ｇ
（高カルシウム血症の惹起のために）、他方で試験すべ
きジホスホネートを含有する。付加的に全ての動物は処
理の最初および最後の日にチロキシン２μｇｔ得る。最
後のレチノイド−およびジホスホネート−注射の２４時
間後および１晩断食し念後、眼窩後方からエーテル麻酔
下に血液採取される。血漿−カルシウム濃度が原子吸光
により確定される。

ジホスホネートは最初に２１ｄ／ｋｇの容量中０、ｉす
Ｐ／＋に９の配量で、より少ない活性のものは付加的に
１〜１０■　Ｐ／に！９の配量で投与される。

表：種々の服用量での高カルシウム血症の低下（ｒａｙ
％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は直鎖、分枝、飽和または不飽和の、場合
   によりフエニルまたはシクロヘキシルにより置換された
   、１〜９の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿２はシクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル基
   、ベンジル基または直鎖、分枝、飽和または不飽和の、
   場合により、フェニルまたはエステル化またはエーテル
   化されていてよい酸素により置換された４〜１８の炭素
   原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素または１〜４の炭素原子を有する直鎖また
   は分枝アルキル基 Ｘは１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレ
   ン鎖 および Ｙは水素、ヒドロキシまたは場合により１〜６の炭素原
   子を有するアルキル基により置換されたアミノを表わす
   〕で示されるジホスホネートならびにその薬学的に懸念
   のない塩。 ２、Ｒ＿１がメチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル
   −、３−メチルブチル−、ペンチル−、ノニル−または
   シクロヘキシルメチル基を表わし、 Ｒ＿２がブチル−、イソブチル−、３−メチルブチル−
   、ペンチル−、ヘプチル−、ノニル−、ウンデシルー、
   ドデシル−、テトラデシル−、ヘキサデシル−、オクタ
   デシル−、シクロヘキシル−、シクロヘキシルメチル−
   またはベンジル基を表わし、 Ｒ＿３は水素またはメチル−、エチル−、イソプロピル
   −またはイソブチル基を表わし、 Ｘはメチレン−、エチレン−およびプロピレン基を表わ
   し、および Ｙは水素、アミノまたはヒドロキシを表わす、特許請求
   の範囲第１項記載のジホスホネート。 ３、Ｒ＿１がメチル−またはｎ−プロピル基を表わし、 Ｒ＿２が、イソブチル−、ペンチル−、ノニル−または
   ベンジル基を表わし、 Ｒ＿３が水素を表わし、 Ｘがエチレン基および Ｙがヒドロキシ基を表わす、 特許請求の範囲第１項または第２項記載のジホスホネー
   ト。 ４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は直鎖、分枝、飽和または不飽和の、場合
   によりフェニルまたはシクロヘキシルにより置換された
   、１〜９の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿２はシクロヘキシル−またはシクロヘキシルメチル
   基、ベンジル基または直鎖、分枝、飽和または不飽和の
   、場合により、フェニルまたはエステル化またはエーテ
   ル化されていてよい酸素により置換された３〜１８の炭
   素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素または１〜４の炭素原子を有する直鎖また
   は分枝アルキル基 Ｘは１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレ
   ン鎖 および Ｙは水素、ヒドロキシまたは場合により１〜６の炭素原
   子を有するアルキル基により置換されたアミノを表わす
   〕で示されるジホスホネートの製法において、一般式
   I のＹが水素を表わす場合、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＸは上記のものを表わしＢ
   はたとえばハロゲンまたはスルホネートのような反応性
   基を表わす〕の化合物を、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ′は１〜４の炭素原子を有するアルキル基を表
   わす］の化合物を用いて、一般式IV：▲数式、化学式、
   表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＸおよびＲ′は前記のものを表
   わす〕のジホスホネートに反応させおよび場合により生
   じたテトラエステルを一般式 I のジエステルまたは酸
   にケン化しおよびこのようにして製造された化合物を場
   合によりその薬学的に認容性の塩に変換することを特徴
   とする、ジホスホネートの製法。 ５、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は直鎖、分枝、飽和または不飽和の、場合
   によりフェニルまたはシクロヘキシルにより置換された
   、１〜９の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿２はシクロヘキシル−またはシクロヘキシルメチル
   基、ベンジル基または直鎖、分枝、飽和または不飽和の
   、場合により、フェニルまたはエステル化またはエーテ
   ル化されていてよい酸素により置換された３〜１８の炭
   素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素または１〜４の炭素原子を有する直鎖また
   は分枝アルキル基 Ｘは１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレ
   ン鎖 および Ｙは水素、ヒドロキシまたは場合により１〜６の炭素原
   子を有するアルキル基により置換されたアミノを表わす
   〕で示されるジホスホネートの製法において、一般式
   I 中Ｙが水素を表わす場合、一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ＿３およびＸは上記のものを表わしおよびＲ＿
   ４は水素またはＲ＿２を表わす〕の化合物をモノ−また
   はジアルキル化し、および場合により生じたテトラエス
   テルを一般式 I のジエステルまたは酸にケン化しおよ
   びこのようにして製造された化合物を場合によりその薬
   学的に認容性の塩に変換することを特徴とする、ジホス
   ホネートの製法。 ６、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は直鎖、分枝、飽和または不飽和の、場合
   によりフェニルまたはシクロヘキシルにより置換された
   、１〜９の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿２はシクロヘキシル−またはシクロヘキシルメチル
   基、ベンジル基または直鎖、分枝、飽和または不飽和の
   、場合により、フェニルまたはエステル化またはエーテ
   ル化されていてよい酸素により置換された３〜１８の炭
   素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素または１〜４の炭素原子を有する直鎖また
   は分枝アルキル基 Ｘは１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレ
   ン鎖 および Ｙは水素、ヒドロキシまたは場合により１〜６の炭素原
   子を有するアルキル基により置換されたアミノを表わす
   〕で示されるジホスホネートの製法において、一般式
   I 中Ｙが場合によりアルキル基により置換されているア
   ミノを表わす場合、一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＸは上記のものを表わしお
   よびＡはニトリル−、イミノエーテルまたは場合により
   窒素で低級アルキルにより置換されたカルボキサミド基
   を表わす〕のカルボン酸誘導体を一般式VII： ＰＴ＿３（VII） 〔式中Ｔ＝ハロゲン、ＯＨまたはＯＲ′を表わし、その
   際Ｒ′は上記のものを表わす〕のリン化合物と反応させ
   、および場合により引続き一般式 I の化合物にケン化
   し、およびこのようにして得られた化合物を場合により
   その薬学的に認容性の塩に変換することを特徴とする、
   ジホスホネートの製法。 ６、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は直鎖、分枝、飽和または不飽和の、場合
   によりフェニルまたはシクロヘキシルにより置換された
   、１〜９の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿２はシクロヘキシル−またはシクロヘキシルメチル
   基、ベンジル基または直鎖、分肢、飽和または不飽和の
   、場合により、フェニルまたはエステル化またはエーテ
   ル化されていてよい酸素により置換された３〜１８の炭
   素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ３は水素または１〜４の炭素原子を有する直鎖または
   分枝アルキル基 Ｘは１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレ
   ン鎖 および Ｙは水素、ヒドロキシまたは場合により１〜６の炭素原
   子を有するアルキル基により置換されたアミノを表わす
   〕で示されるジホスホネートの製法において、一般式
   I 中ＹがＯＨを表わす場合、一般式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＸは上記のものを表わす〕
   のカルボン酸を亜リン酸またはリン酸およびハロゲン化
   リンから成る混合物と反応させおよび引続き一般式 I
   の酸にケン化しおよびこのようにして得られた化合物を
   場合によりその薬学的に認容性の塩に変換することを特
   徴とする、ジホスホネートの製法。 ８、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は直鎖、分枝、飽和または不飽和の、場合
   によりフェニルまたはシクロヘキシルにより置換された
   、１〜９の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿２はシクロヘキシル−またはシクロヘキシルメチル
   基、ベンジル基または直鎖、分枝、飽和または不飽和の
   、場合により、フエニルまたはエステル化またはエーテ
   ル化されていてよい酸素により置換された３〜１８の炭
   素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素または１〜４の炭素原子を有する直鎖また
   は分枝アルキル基 Ｘは１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレ
   ン鎖 および Ｙは水素、ヒドロキシまたは場合により１〜６の炭素原
   子を有するアルキル基により置換されたアミノを表わす
   〕で示されるジホスホネートの製法において、一般式
   I 中ＹがＯＨを表わす場合、一般式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＸは上記のものを表わす〕
   のカルボン酸塩化物を一般式Ｘ： Ｐ（ＯＲ′）＿３（Ｘ） 〔式中には上記のものを表わす〕のトリアルキルホスフ
   ァイトを用いて、一般式Ｘ I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＸおよびＲ′は上記のものを表
   わす〕のアシルホスホネートに反応させ、引続き一般式
   ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中Ｒ′は上記のものを表わす〕のジアルキルホスフ
   アイトを用いて、一般式ＸIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＸおよびＲ′は上記のものを表
   わす〕のジホスホネートに反応させおよび場合により生
   じたテトラエステルを一般式 I のジエステルまたは酸
   にケン化しおよびこのようにして製造された化合物を場
   合によりその薬学的に認容性の塩に変換することを特徴
   とする、ジホスホネートの製法。 ９、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は直鎖、分枝、飽和または不飽和の、場合
   によりフェニルまたはシクロヘキシルにより置換された
   、１〜９の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿２はシクロヘキシル−またはシクロヘキシルメチル
   基、ベンジル基または直鎖、分枝、飽和または不飽和の
   、場合により、フェニルまたはエステル化またはエーテ
   ル化されていてよい酸素により置換された３〜１８の炭
   素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素または１〜４の炭素原子を有する直鎖また
   は分枝アルキル基 Ｘは１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレ
   ン鎖 および Ｙは水素、ヒドロキシまたは場合により１〜６の炭素原
   子を有するアルキル基により置換されたアミノを表わす
   〕で示されるジホスホネートの製法において、一般式
   I 中ＹがＯＨを表わす場合、一般式ＸIV： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 〔式中Ｒ＿３およびＸは上記のものを表わし、Ｒ＿４は
   水素またはＲ＿２を表わす〕の化合物をモノ−またはジ
   アルキル化しおよび場合により生じたテトラエステルを
   一般式 I のジエステルまたは酸にケン化しおよびこの
   ようにして製造された化合物を場合によりその薬学的に
   認容性の塩に変換することを特徴とする、ジホスホネー
   トの製法。 １０、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は直鎖、分枝、飽和または不飽和の、場合
   によりフェニルまたはシクロヘキシルにより置換された
   、１〜９の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿２はシクロヘキシル−またはシクロヘキシルメチル
   基、ベンジル基または直鎖、分枝、飽和または不飽和の
   、場合により、フェニルまたはエステル化またはエーテ
   ル化されていてよい酸素により置換された３〜１８の炭
   素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素または１〜４の炭素原子を有する直鎖また
   は分枝アルキル基 Ｘは１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレ
   ン鎖 および Ｙは水素、ヒドロキシまたは場合により１〜６の炭素原
   子を有するアルキル基により置換されたアミノを表わす
   〕で示されるジホスホネート少なくとも１種ならびに常
   用の薬学的担持物質および／または助剤を含有すること
   を特徴とする、カルシウム物質代謝疾患治療剤。