JPH03108498A - 光学活性（ｒ）―オキサゾリジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性（ｒ）―オキサゾリジノン誘導体の製造方法Info
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- JPH03108498A JPH03108498A JP11379090A JP11379090A JPH03108498A JP H03108498 A JPH03108498 A JP H03108498A JP 11379090 A JP11379090 A JP 11379090A JP 11379090 A JP11379090 A JP 11379090A JP H03108498 A JPH03108498 A JP H03108498A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、一般式
（式中、助は活性水素基、或いは置換又は未置換アリル
（Ａｒ）基、Ｒ２は置換又は未置換アルキル基）で表わ
される（Ｒ，５）−５−アシロキシメチル−オキサゾリ
ジン−２−オン（１）を不斉的に加水分解して、 （Ｒ＋は前記に同じ）の（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル
−オキサゾリジン−２−オンを生成させる立体選択的エ
ステラーゼ活性を有する微生物或いは酵素を作用させる
ことにより、ラセミ体（１）から氷解物（１）及び未反
応物である ＩＬＩ ＩＮＹす （ｌ（Ｊ−（１］ （Ｒ＋ ｓ Ｒ２は前記に同じ）の（Ｒ）−５−アシロ
キシメチル−オキサゾリジン−２−オンに変えて、各々
を分離採取し、また更に帆）−（［）を加水分解して（
Ｒ１は前記に同じ）の（２）−５−ヒドロキシメチル−
オキサゾリジン−２−オンを生成させ、採取することを
特徴とするオキサゾリジノン誘導体の光学分割方法に関
する。
（Ａｒ）基、Ｒ２は置換又は未置換アルキル基）で表わ
される（Ｒ，５）−５−アシロキシメチル−オキサゾリ
ジン−２−オン（１）を不斉的に加水分解して、 （Ｒ＋は前記に同じ）の（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル
−オキサゾリジン−２−オンを生成させる立体選択的エ
ステラーゼ活性を有する微生物或いは酵素を作用させる
ことにより、ラセミ体（１）から氷解物（１）及び未反
応物である ＩＬＩ ＩＮＹす （ｌ（Ｊ−（１］ （Ｒ＋ ｓ Ｒ２は前記に同じ）の（Ｒ）−５−アシロ
キシメチル−オキサゾリジン−２−オンに変えて、各々
を分離採取し、また更に帆）−（［）を加水分解して（
Ｒ１は前記に同じ）の（２）−５−ヒドロキシメチル−
オキサゾリジン−２−オンを生成させ、採取することを
特徴とするオキサゾリジノン誘導体の光学分割方法に関
する。
これら光学活性な２−オキサシリジノン化合物は医薬品
或いは医薬品の原料となる。例えば、σ０−（Ｉｔ）の
うち助がアリル基である化合物の中に強い抗菌活性をも
つ化合物が見い出されている（特開昭５８−１０３５７
６）。
或いは医薬品の原料となる。例えば、σ０−（Ｉｔ）の
うち助がアリル基である化合物の中に強い抗菌活性をも
つ化合物が見い出されている（特開昭５８−１０３５７
６）。
（従来の技術）
これら光学活性な２−オキサゾリジノン類の製造につい
ては、３−アリルアミノ−１，２−プロパンジオールを
光学分割剤を用いて分割後、ＱＬ）−５−ヒドロキシメ
チル−３−アリルーオキサゾリジシー２−オンに誘導す
る方法（特開昭５８−１０３３７６ ）が知られている
。微生物を利用しり分割法については、本発明者らが、
先に（Ｒ。
ては、３−アリルアミノ−１，２−プロパンジオールを
光学分割剤を用いて分割後、ＱＬ）−５−ヒドロキシメ
チル−３−アリルーオキサゾリジシー２−オンに誘導す
る方法（特開昭５８−１０３３７６ ）が知られている
。微生物を利用しり分割法については、本発明者らが、
先に（Ｒ。
５）−５−アシロキシメチル−３−アルキル置換−オキ
サゾリジン−２−オンラセミ体を微生物菌体又は酵素を
作用させて不斉的に加水分解し、対応する光学活性体を
取得する方法を見い出している（特開昭５９−３１６９
２、同５９−３１６９３ ）。
サゾリジン−２−オンラセミ体を微生物菌体又は酵素を
作用させて不斉的に加水分解し、対応する光学活性体を
取得する方法を見い出している（特開昭５９−３１６９
２、同５９−３１６９３ ）。
（発明が解決しようとする課題）
本発明者らはＮ置換基が要務水素基やアリル基の場合も
同様に不斉水解する能力を有する微生物菌体又は酵素が
見つかるのではないかと考え、スクリーニング実験を試
みた。その結果、ムコール（Ｍｕｃｏｒ ）属又はリゾ
プス（且ｈｉｚｏｐｕｓ ）属の各属に属する微生物或
いは該微生物より得られる酵素又は動物臓器由来の酵素
を作用させると、ラセミ体（１）を不斉的に加水分解し
、（Ｓ） −（ｎ）を生成させ、次いで氷解物（８）
−（ＩＩ）と未反応物＠）−（１）を有機溶媒で抽出分
離するか、或いは更にカラムクロマトグラフィー操作を
組み合せることにより（Ｓ） −（Ｉｔ）と＠）−（１
）を分離し採取する、或いは更に採取したσ（）−（１
）をアルカリ加水分解し、（Ｒ） −（１）を生成し採
取することを見出し、本発明を完成した。
同様に不斉水解する能力を有する微生物菌体又は酵素が
見つかるのではないかと考え、スクリーニング実験を試
みた。その結果、ムコール（Ｍｕｃｏｒ ）属又はリゾ
プス（且ｈｉｚｏｐｕｓ ）属の各属に属する微生物或
いは該微生物より得られる酵素又は動物臓器由来の酵素
を作用させると、ラセミ体（１）を不斉的に加水分解し
、（Ｓ） −（ｎ）を生成させ、次いで氷解物（８）
−（ＩＩ）と未反応物＠）−（１）を有機溶媒で抽出分
離するか、或いは更にカラムクロマトグラフィー操作を
組み合せることにより（Ｓ） −（Ｉｔ）と＠）−（１
）を分離し採取する、或いは更に採取したσ（）−（１
）をアルカリ加水分解し、（Ｒ） −（１）を生成し採
取することを見出し、本発明を完成した。
（課題を解決するための手段）
本発明の基質として用いられる、一般式で表わされる２
−オキサゾリジノン誘導体の合成は、下記ルートで容易
に合成できる。
−オキサゾリジノン誘導体の合成は、下記ルートで容易
に合成できる。
＜１＞ （１）置換基Ｒ１は、
活性水素基或いは置換又は未置換アリル基であり、アリ
ル基としては、例えばベンゼン、ピリジン、ピリミジン
の如き単環式化合物の基が挙げられる。又アリル基はす
べて任意にいずれかの位置において、以下に限定される
ものではないが、例えばハロゲン基、ニトロ基、０１〜
Ｃ５のアルキル基、アルコキシ基、水酸基、メルカプト
基、シアノ基の１種又はそれ以上の置換基で置換されう
る。一方、置換基Ｒ２は置換又は未置換アルキル基であ
り、アルキル基としては例えば０１〜ＣＩ７のアルキル
基が挙げられる。又アルキル基は例えばハロゲン基、ア
ルコキシ基、水酸基、フェニル基等の１種又はそれ以上
の置換基で置換されうる。
活性水素基或いは置換又は未置換アリル基であり、アリ
ル基としては、例えばベンゼン、ピリジン、ピリミジン
の如き単環式化合物の基が挙げられる。又アリル基はす
べて任意にいずれかの位置において、以下に限定される
ものではないが、例えばハロゲン基、ニトロ基、０１〜
Ｃ５のアルキル基、アルコキシ基、水酸基、メルカプト
基、シアノ基の１種又はそれ以上の置換基で置換されう
る。一方、置換基Ｒ２は置換又は未置換アルキル基であ
り、アルキル基としては例えば０１〜ＣＩ７のアルキル
基が挙げられる。又アルキル基は例えばハロゲン基、ア
ルコキシ基、水酸基、フェニル基等の１種又はそれ以上
の置換基で置換されうる。
ラセミ体（１）を不斉的に加水分解し、（Ｓ） −（Ｉ
Ｉ）を生成させる立体選択的エステラーゼを有する微生
物としては、例えばムコール属或いはリゾプス属に属す
る微生物があり、更に詳しくはムコール・ジャバニクス
（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ ） Ｉ ＦＯ４
５７２、ムコール・プシルス（Ｍｕｃｏｒｐｕｓｉｌｌ
ｕｓ）ＩＦＯ９７４Ｌ リゾプス・ジャポニクス（Ｒ
ｈ１ｚｏｐｕｓ ｊａｐｏｎｉｃｕｓ ） Ｉ Ｆ
０４７８０やリゾプス・プレ７−（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ
ｄｅｌｅｍａｒ ） Ｉ Ｉｉ’０ ４７３０がある。
Ｉ）を生成させる立体選択的エステラーゼを有する微生
物としては、例えばムコール属或いはリゾプス属に属す
る微生物があり、更に詳しくはムコール・ジャバニクス
（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ ） Ｉ ＦＯ４
５７２、ムコール・プシルス（Ｍｕｃｏｒｐｕｓｉｌｌ
ｕｓ）ＩＦＯ９７４Ｌ リゾプス・ジャポニクス（Ｒ
ｈ１ｚｏｐｕｓ ｊａｐｏｎｉｃｕｓ ） Ｉ Ｆ
０４７８０やリゾプス・プレ７−（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ
ｄｅｌｅｍａｒ ） Ｉ Ｉｉ’０ ４７３０がある。
これら微生物の栄養源は、通常、資化しうる有機及び無
機の炭素源、窒素源、ビタミン及びミネラルを適宜配合
したものを用い、培養温度は２０〜４０°Ｃ，ｐＨ４〜
８の範囲が用いられる。又、通気攪拌により微生物の生
育を促進させることもできる。化合物（１）の不斉氷解
反応においては、培養の開始と同時に培地中に基質即ち
化合物（１）を添加し、培養と並行して加水分解を行う
方法、或いは前記の様にして培養液菌体を化合物（１）
と接触させ加水分解を行う方法がある。望ましくは、菌
体を遠心分離等で濃縮後、高濃度菌体液とし、このもの
に化合物（［）を添加する方法が反応後の生産物回収の
立場から望ましい。一方、該微生物菌体を破砕後、硫安
分画やアセトン処理して得られる粗酵素或いは更にカラ
ムクロマトグラフィー操作を行い、得られる精製酵素が
使用できる。又、市販されているリパーゼは、例えばリ
パーゼＭ −Ａ Ｐｌｏ（起源；ムコール属、天府製薬
製）、リパーゼ［サイケンＪ １００（起源；リゾプス
・ジャポニクス、大阪細菌研）、リパーゼ（起源；リゾ
プス・デレマー、生化学工業）、ステアプシン（豚膵＠
）、バンクレアチン（豚膵臓）等を用いることができる
。
機の炭素源、窒素源、ビタミン及びミネラルを適宜配合
したものを用い、培養温度は２０〜４０°Ｃ，ｐＨ４〜
８の範囲が用いられる。又、通気攪拌により微生物の生
育を促進させることもできる。化合物（１）の不斉氷解
反応においては、培養の開始と同時に培地中に基質即ち
化合物（１）を添加し、培養と並行して加水分解を行う
方法、或いは前記の様にして培養液菌体を化合物（１）
と接触させ加水分解を行う方法がある。望ましくは、菌
体を遠心分離等で濃縮後、高濃度菌体液とし、このもの
に化合物（［）を添加する方法が反応後の生産物回収の
立場から望ましい。一方、該微生物菌体を破砕後、硫安
分画やアセトン処理して得られる粗酵素或いは更にカラ
ムクロマトグラフィー操作を行い、得られる精製酵素が
使用できる。又、市販されているリパーゼは、例えばリ
パーゼＭ −Ａ Ｐｌｏ（起源；ムコール属、天府製薬
製）、リパーゼ［サイケンＪ １００（起源；リゾプス
・ジャポニクス、大阪細菌研）、リパーゼ（起源；リゾ
プス・デレマー、生化学工業）、ステアプシン（豚膵＠
）、バンクレアチン（豚膵臓）等を用いることができる
。
加水分解反応は、基質のラセミ体（１）を濃度２〜５０
％＜ Ｗ／／Ｖ ）の範囲で添加し、酵素を適量、例え
ばＥ／８−１／２０〜１１５０００量加え、温度１０〜
４０°Ｃの範囲で反応を行い、ガスクロ或いは液クロに
より加水分解の反応の経時変化を追い、反応が（１）と
（Ｉｔ）のモル比５０％ずつになった時点で反応を終了
させれば良い。また加水分解を行う際のｐｌＩ範囲は４
〜８．５であれば良いが、加水分解反応が進む【こ従い
反応液中のｐＨが酸性側に傾くので、中和剤例えばＮａ
ＯＩＩＭ液等で最適ｐＨを保持するのが望ましい。更に
上記記ｌ戊の不斉氷解反応を、例えば微生物菌体或いは
酵素を固定化させることにより繰り返し行なうこともで
きる。
％＜ Ｗ／／Ｖ ）の範囲で添加し、酵素を適量、例え
ばＥ／８−１／２０〜１１５０００量加え、温度１０〜
４０°Ｃの範囲で反応を行い、ガスクロ或いは液クロに
より加水分解の反応の経時変化を追い、反応が（１）と
（Ｉｔ）のモル比５０％ずつになった時点で反応を終了
させれば良い。また加水分解を行う際のｐｌＩ範囲は４
〜８．５であれば良いが、加水分解反応が進む【こ従い
反応液中のｐＨが酸性側に傾くので、中和剤例えばＮａ
ＯＩＩＭ液等で最適ｐＨを保持するのが望ましい。更に
上記記ｌ戊の不斉氷解反応を、例えば微生物菌体或いは
酵素を固定化させることにより繰り返し行なうこともで
きる。
化合物（１）の水に対する溶解度は一般に低いが、攪拌
すれば本反応にとって支障とはならない。又、例えばア
セトン、メタノール等の有機溶媒や界面活性剤等を反応
に支障とならない程度加えても良い。
すれば本反応にとって支障とはならない。又、例えばア
セトン、メタノール等の有機溶媒や界面活性剤等を反応
に支障とならない程度加えても良い。
氷解物（８） −（１）と未反応物ｆｆｔ） −（１）
を分離する方法としては、疎水性の有機溶剤、例えばヘ
キサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、塩化メチレン又
はトルエン等で疎水性の未反１５＠） （１）のみを
抽出し、親水性の氷解物（Ｓ） −（ｎ）と分離するこ
とができる。
を分離する方法としては、疎水性の有機溶剤、例えばヘ
キサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、塩化メチレン又
はトルエン等で疎水性の未反１５＠） （１）のみを
抽出し、親水性の氷解物（Ｓ） −（ｎ）と分離するこ
とができる。
又、置換基１１２の炭素鎖が短い場合、（ａ） −（１
）と（Ｓ）−（１）の化学的性質に顕著な差がない為、
抽出操作のみでは高純度のＱＵ −（１）が得られない
。その場合には、例えばシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー操作等を併せて行えば容易に分離し、高純度の＋
ｒｔ） −（１）を採取することができる。更に、（Ｒ
） −（１）を室温下、ｐＨ１０〜１３．５の範囲で数
時間アルカＪ加水分解を行うか、或いはαｔ）−（１）
を加水分解する能力を有する酵素、例えばリポプロティ
ンリパーゼを作用させて加水分解を行えば＠） −（１
）が生成し、ｐＨを７０の付近に調整後、減圧濃縮し、
有機溶剤例えばアセトン、メタノール或いは酢酸エチル
等で浴解し、再濃縮するか、或いは一旦有機溶剤例えば
酢酸エチル或いは塩化メチレン等で転溶後、減圧濃縮す
ればＫ） −（ＩＩ）を採取することができる。なお、
抽出分離の際、水層側に残った（８）−（Ｉｌ）も上記
と同様の操作を行えば容易に採取することができる。
）と（Ｓ）−（１）の化学的性質に顕著な差がない為、
抽出操作のみでは高純度のＱＵ −（１）が得られない
。その場合には、例えばシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー操作等を併せて行えば容易に分離し、高純度の＋
ｒｔ） −（１）を採取することができる。更に、（Ｒ
） −（１）を室温下、ｐＨ１０〜１３．５の範囲で数
時間アルカＪ加水分解を行うか、或いはαｔ）−（１）
を加水分解する能力を有する酵素、例えばリポプロティ
ンリパーゼを作用させて加水分解を行えば＠） −（１
）が生成し、ｐＨを７０の付近に調整後、減圧濃縮し、
有機溶剤例えばアセトン、メタノール或いは酢酸エチル
等で浴解し、再濃縮するか、或いは一旦有機溶剤例えば
酢酸エチル或いは塩化メチレン等で転溶後、減圧濃縮す
ればＫ） −（ＩＩ）を採取することができる。なお、
抽出分離の際、水層側に残った（８）−（Ｉｌ）も上記
と同様の操作を行えば容易に採取することができる。
（実施例及び発明の効果）
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例に限定されるものではない。
明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
１００肩ｔの０． Ｉ Ｎｉリン酸緩衝液（ｐＩ（７，
０）にステアプシン０．５ｙ及び基質（Ｒ，５）−５−
ブタノイロキシメチル−オキサゾリジン−２−オンール
）を添加し、Ｉ Ｎ ＮａＯＩ１Ｍ液でｐＩＩを７０
に調整しながら、攪拌下、３０°Ｃ１１２時間不斉氷解
反応を行なった。この反応液を各＋ＯＯｍどの酢酸エチ
ルで４回抽出操作を行い、酢酸エチル層を減圧濃縮後、
未反応物（Ｒ）−１の中に不純物として氷解物（Ｓ）−
５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（Ｓ
）−２が約２モル％含まれていたので、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー操作（条件：ワコーゲルＣ−１０
０，Ｌ／Ｄ＝５０ａｎＸ２．４ａｎ＋ヘキサン：アセト
ン＝１：１の系）を行った。溶出したαＬ）−１画分を
減圧濃縮したところ、比旋光度（ａ） ” −４４，Ｓ
ｏ（ｃ ＝ １．０、メタノ−ル）を有する白色粉末の
＠）−１が４．９ ＩＣ０，０２６モル、収率２６％）
得られた。ｍｐ及び’ＨＮＭ、Ｒ（９０Ｍ、ｌｌｚ ）
の測定値は以下の通りであった。
０）にステアプシン０．５ｙ及び基質（Ｒ，５）−５−
ブタノイロキシメチル−オキサゾリジン−２−オンール
）を添加し、Ｉ Ｎ ＮａＯＩ１Ｍ液でｐＩＩを７０
に調整しながら、攪拌下、３０°Ｃ１１２時間不斉氷解
反応を行なった。この反応液を各＋ＯＯｍどの酢酸エチ
ルで４回抽出操作を行い、酢酸エチル層を減圧濃縮後、
未反応物（Ｒ）−１の中に不純物として氷解物（Ｓ）−
５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（Ｓ
）−２が約２モル％含まれていたので、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー操作（条件：ワコーゲルＣ−１０
０，Ｌ／Ｄ＝５０ａｎＸ２．４ａｎ＋ヘキサン：アセト
ン＝１：１の系）を行った。溶出したαＬ）−１画分を
減圧濃縮したところ、比旋光度（ａ） ” −４４，Ｓ
ｏ（ｃ ＝ １．０、メタノ−ル）を有する白色粉末の
＠）−１が４．９ ＩＣ０，０２６モル、収率２６％）
得られた。ｍｐ及び’ＨＮＭ、Ｒ（９０Ｍ、ｌｌｚ ）
の測定値は以下の通りであった。
ｍｐ６２°Ｃ，ＩＩ ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３） δｐ
ｐｍ ：０．８−１．１ （３Ｈ，ｔ、 ＣＩ（ｓ）、
１．４−１．９ （２＋１． ｍ。
ｐｍ ：０．８−１．１ （３Ｈ，ｔ、 ＣＩ（ｓ）、
１．４−１．９ （２＋１． ｍ。
Ｃｌ−１３ＣＩｆ２ＣＩＩ２− ）、 ２．１５−２
．４５ （２１１，ｍ。
．４５ （２１１，ｍ。
ＣＩｌ５ＣＩＩ２ＣＩＩ２）、 ３，２５ ３．８５
（２Ｈ，ｍ、 −Ｃ１１２Ｎ−）。
（２Ｈ，ｍ、 −Ｃ１１２Ｎ−）。
４．１−４．８ （２ＩＬ ｍ、 −ＣＨ２０−）、
４．５５−４．９ （１ｍｍ、 −ＣＩ１２ＣＩＨＯ
−）ＣＩ−Ｉ２− ）、 ６．４−６．６ （１出
ｂ 、 −ＮＨ）得られたαｔ）−１の４．０ｇ（
０，０２１モル）を４０ｍどのＩ Ｎ ＮａＯＨ俗液
に添加し、室温下、約５時間加水分解を行い、反応液を
ｐＨ７，０）こ調整キサゾリジン−２−オン−４ モル）を添加し、Ｉ Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ７，０
に調整しながら、攪拌下、３０°Ｃ１２４時間不斉氷解
反応を行なった。この反応液を各１００ｍ１の酢酸エチ
ルで４回抽出操作を行い、酢酸エチル層を減圧濃縮後、
目的物０Ｌ）−４中に不純物として氷解物（Ｓ）−５−
ヒドロキシメチル−３−フェニル−オキサゾリジン−２
−オン（Ｓ）−５が約６％含まれていたので、更にシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー操作（条件：ワコーゲ
ルＣ−１００，Ｌ／Ｄ５０ ｃｍＸ ２．４ ａｎ、ヘ
キサン：アセトン＝３：１の系）を行った。浴出したｆ
ｆｔ）−４画分を減圧濃縮したところ比旋光度（ａ）Ｄ
−５３，０°（ｃ＝１．０、アセトニトリル）を有する
粉末の＠）−４が３．８ｇ（０，０１４モル、４からの
収率２９％）得られた。
４．５５−４．９ （１ｍｍ、 −ＣＩ１２ＣＩＨＯ
−）ＣＩ−Ｉ２− ）、 ６．４−６．６ （１出
ｂ 、 −ＮＨ）得られたαｔ）−１の４．０ｇ（
０，０２１モル）を４０ｍどのＩ Ｎ ＮａＯＨ俗液
に添加し、室温下、約５時間加水分解を行い、反応液を
ｐＨ７，０）こ調整キサゾリジン−２−オン−４ モル）を添加し、Ｉ Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ７，０
に調整しながら、攪拌下、３０°Ｃ１２４時間不斉氷解
反応を行なった。この反応液を各１００ｍ１の酢酸エチ
ルで４回抽出操作を行い、酢酸エチル層を減圧濃縮後、
目的物０Ｌ）−４中に不純物として氷解物（Ｓ）−５−
ヒドロキシメチル−３−フェニル−オキサゾリジン−２
−オン（Ｓ）−５が約６％含まれていたので、更にシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー操作（条件：ワコーゲ
ルＣ−１００，Ｌ／Ｄ５０ ｃｍＸ ２．４ ａｎ、ヘ
キサン：アセトン＝３：１の系）を行った。浴出したｆ
ｆｔ）−４画分を減圧濃縮したところ比旋光度（ａ）Ｄ
−５３，０°（ｃ＝１．０、アセトニトリル）を有する
粉末の＠）−４が３．８ｇ（０，０１４モル、４からの
収率２９％）得られた。
ｍｐ及び’ＨＮＭｒｔ （９０Ｍｌ−ｈ ）測定値は以
下の通りであった。
下の通りであった。
ｍｐ：４８．５〜４９．ＧｏＣ，Ｉ［ＮＬＬＲ（ＣＤＣ
ｆｆｓ）δｐｐｍ ： ０．７５−１．１０（３１１，
ｔ、 ＣＨ５）、 １．３５−１．８５ （２１１，ｍ
、 ＣＩＴ３ＣＩ（２ＣＩ−Ｉ２−）、 ２．１５−
２．４０（２Ｈ，ｔ、 Ｃｌｌ３ＣＥＩ２ＣＩＩ２
）、 ３．９５−４．７５ （５１（。
ｆｆｓ）δｐｐｍ ： ０．７５−１．１０（３１１，
ｔ、 ＣＨ５）、 １．３５−１．８５ （２１１，ｍ
、 ＣＩＴ３ＣＩ（２ＣＩ−Ｉ２−）、 ２．１５−
２．４０（２Ｈ，ｔ、 Ｃｌｌ３ＣＥＩ２ＣＩＩ２
）、 ３．９５−４．７５ （５１（。
ｍ、 −ＮＯＩ［２ＣＩＩ（０−）ＣＩＩ２０−）、
［ｉ、９５−７．５０（５１１，ｍ、 Ｃ６Ｈ６−
） 以下、実施例１と同様の操作を行い、比旋光度（ｒｚ’
） ” −７１，４°（ｃ ＝ １．０、アセトニトリ
ル）（但し、文献記載値は〔α） −７２，０°（ｃ
＝１．０、アセトニド・ノル）特開昭５８−１０３３７
６）を有する白色粉末＠）−５−ヒドロキシメチル−３
−フェニル−オキサゾリジン（Ｉｔ）−５が２．１ｇ得
られた。一方、酢酸エチル抽出分離の際、水層側に含ま
れる氷解物（Ｓ）−５も実施例１と同様の操作を経て、
比旋光度（／７ ） Ｄ ＋ ３５．４°（ｃ ＝ １
．０、アセトニトリル）を有する白色粉末２．５ｆＩ（
０，０１３モル、４からの収率２６％）が得られた。
［ｉ、９５−７．５０（５１１，ｍ、 Ｃ６Ｈ６−
） 以下、実施例１と同様の操作を行い、比旋光度（ｒｚ’
） ” −７１，４°（ｃ ＝ １．０、アセトニトリ
ル）（但し、文献記載値は〔α） −７２，０°（ｃ
＝１．０、アセトニド・ノル）特開昭５８−１０３３７
６）を有する白色粉末＠）−５−ヒドロキシメチル−３
−フェニル−オキサゾリジン（Ｉｔ）−５が２．１ｇ得
られた。一方、酢酸エチル抽出分離の際、水層側に含ま
れる氷解物（Ｓ）−５も実施例１と同様の操作を経て、
比旋光度（／７ ） Ｄ ＋ ３５．４°（ｃ ＝ １
．０、アセトニトリル）を有する白色粉末２．５ｆＩ（
０，０１３モル、４からの収率２６％）が得られた。
（Ｓ）−５、＠）−５のｍｐ及びＩＩＮＭＲ（９０Ｍ１
シ）測定値は以下の通りである。
シ）測定値は以下の通りである。
ｍｐ １３０．５−１３１°Ｃ，ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ
）δｐｐｍ ： ３．５５−４．６５ （６ＩＬ ｍ。
）δｐｐｍ ： ３．５５−４．６５ （６ＩＬ ｍ。
−ＮＣＨ２ＣＩ−Ｉ（０−）ＣＨ２０Ｈ）、 ７．０
５−７．５５ （５Ｉ−Ｉ、 ｍ。
５−７．５５ （５Ｉ−Ｉ、 ｍ。
０ａｋｓ ）
実施例５
リパーゼ（リゾプス・デレマー）０５ｇ及び基質（几、
５）−５−ブタノイロキシメチル−３−フェニル−オキ
サゾリジン−２−オン−４を１３．１５ｆ（０，０５モ
ル）用い、実施例４に準じて不斉氷解反応及び抽出精製
を行い、以下の結果を得た。
５）−５−ブタノイロキシメチル−３−フェニル−オキ
サゾリジン−２−オン−４を１３．１５ｆ（０，０５モ
ル）用い、実施例４に準じて不斉氷解反応及び抽出精製
を行い、以下の結果を得た。
（２）−４−収量４．１ ｆ 、 （７２）” −５１
，３°（ｃ＝〜 Ｄｌ
、０、アセトニトリル） ＠）−５：収量２．３ダ、〔α〕甘せ６９．１°（ｃ−
１，０、アセトニトリル） （Ｓ）−５：収量２．Ｏｆ、（α）、＋４１．４°（ｃ
＝１．０、アセトニトリル） 実施例６ 下記の組成からなる栄養液体培地を調製し、２１坂ロフ
ラスコに４００ｔｔｔｌずつ分注後、１２０°Ｃ１１５
分殺菌した。
，３°（ｃ＝〜 Ｄｌ
、０、アセトニトリル） ＠）−５：収量２．３ダ、〔α〕甘せ６９．１°（ｃ−
１，０、アセトニトリル） （Ｓ）−５：収量２．Ｏｆ、（α）、＋４１．４°（ｃ
＝１．０、アセトニトリル） 実施例６ 下記の組成からなる栄養液体培地を調製し、２１坂ロフ
ラスコに４００ｔｔｔｌずつ分注後、１２０°Ｃ１１５
分殺菌した。
〔培地組成〕・
グルコース４％、イーストエキス０３％、肉エキス０．
３％、ペプトン０．３％、リン酸ニアンモニウム０．２
％、リン酸−カリウム０１％（ｐＨ７，０）これとは別
に同じ組成の培地にて前培養をしたムコール・ジャバニ
クスＩＦＯ４５７２の種菌液１（１＋ｔを前培養培地に
接種し、３０°Ｃ１２４時間振とうを行った。合計５本
培養し、培養波計２４を得た。この培養液を遠心分離し
、菌体を集めた。この菌体を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐ
！（７，０）２００ｍ＋／に懸濁し、基質口り、５）−
５−ブタノイロキシメチル−３−フェニル−オキサゾリ
ジン−２−オン−４を１３．１５ｇ（０，０５モル）添
加した。これを５０（ｌｒｌ容器内で攪拌下、ＩＮ
Ｎａ０Ｉ−Ｉ溶液でｐＨを７．０に調整しながら、３０
°Ｃ１１８時間反応させた。反応後、遠心分離して得た
上清を各２００１１Ｉｔの酢酸エチルで４回抽出分離を
行い、以下実施例４に準じて同様の操作を行い、表１に
示す結果を得た。
３％、ペプトン０．３％、リン酸ニアンモニウム０．２
％、リン酸−カリウム０１％（ｐＨ７，０）これとは別
に同じ組成の培地にて前培養をしたムコール・ジャバニ
クスＩＦＯ４５７２の種菌液１（１＋ｔを前培養培地に
接種し、３０°Ｃ１２４時間振とうを行った。合計５本
培養し、培養波計２４を得た。この培養液を遠心分離し
、菌体を集めた。この菌体を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐ
！（７，０）２００ｍ＋／に懸濁し、基質口り、５）−
５−ブタノイロキシメチル−３−フェニル−オキサゾリ
ジン−２−オン−４を１３．１５ｇ（０，０５モル）添
加した。これを５０（ｌｒｌ容器内で攪拌下、ＩＮ
Ｎａ０Ｉ−Ｉ溶液でｐＨを７．０に調整しながら、３０
°Ｃ１１８時間反応させた。反応後、遠心分離して得た
上清を各２００１１Ｉｔの酢酸エチルで４回抽出分離を
行い、以下実施例４に準じて同様の操作を行い、表１に
示す結果を得た。
実施例７〜９
菌株を変えて、実施例日に準じて菌体の不斉水解反芯及
び抽出精製を行い、表１に示す結果を得ｔこ。
び抽出精製を行い、表１に示す結果を得ｔこ。
実施例１０
リゾプス・デレマーＩＦＯ４７３０を用いて実施例６と
同様にして得た培養液２４を遠心分離し、菌体を集めた
。この菌体を０．１ Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）２
００屑ｌに懸濁し、氷冷しながらブラウンホモジナイザ
ーで菌体破砕し、遠心分離して無細胞抽出酵素を得た。
同様にして得た培養液２４を遠心分離し、菌体を集めた
。この菌体を０．１ Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）２
００屑ｌに懸濁し、氷冷しながらブラウンホモジナイザ
ーで菌体破砕し、遠心分離して無細胞抽出酵素を得た。
この酵素液に基質（Ｒ、Ｓ）−５−ブタノイロキシメチ
ル−３−フェニル−オキサゾリジン−２−オン−４を１
３１５ダ（０，０５モル）添加し、ＩＮ Ｎａ０１−
１１１ｇ液でｐ Ｈを乙０に調整しながら攪拌下、３０
°Ｃ１４８時間不斉氷解反応を行った。以下、実施例４
に準じて抽出精製を行い、表１に示す結果を得た。
ル−３−フェニル−オキサゾリジン−２−オン−４を１
３１５ダ（０，０５モル）添加し、ＩＮ Ｎａ０１−
１１１ｇ液でｐ Ｈを乙０に調整しながら攪拌下、３０
°Ｃ１４８時間不斉氷解反応を行った。以下、実施例４
に準じて抽出精製を行い、表１に示す結果を得た。
Claims (2)
- （１）一般式（Ｒ、Ｓ）−（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ、Ｓ）−（ I
） （式中、Ｒ＿１は水素、あるいは置換又は未置換アリル
（Ａｒ）基、Ｒ＿２は置換又は未置換アルキル基である
。） で表される（Ｒ、Ｓ）−５−アシロキシメチル−オキサ
ゾリジン−２−オンを不斉的に加水分解して、一般式（
Ｓ）−（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｓ）−（II） （式中、Ｒ＿１は前記（Ｒ、Ｓ）−（ I ）と同じ）で
表される（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジ
ン−２−オンを生成させる立体選択的エステラーゼ活性
を有するムコール属、リゾプス属に属する微生物もしく
はこれらの微生物から得られる酵素またはリパーゼＭ−
ＡＰ１０、リパーゼサイケン１００、リパーゼ（リゾプ
スデレマー由来）、ステアプシンもしくはパンクレアチ
ンを作用させることにより、ラセミ体の（Ｒ、Ｓ）−（
１）を（Ｓ）−（II）と一般式（Ｒ）−（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ）−（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記（Ｒ、Ｓ）−（ I ）と
同じ）で表される未反応の光学活性（Ｒ）−５−アシロ
キシメチル−オキサゾリジン−２−オンとにし、それぞ
れの光学活性体を分離、採取することを特徴とする光学
活性（Ｒ）−５−アシロキシメチル−オキサゾリジン−
２−オンの製造方法。 - （２）一般式（Ｒ、Ｓ）−（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ、Ｓ）−（ I
） （式中、Ｒ＿１は水素、あるいは置換又は未置換アリル
（Ａｒ）基、Ｒ＿２は置換又は未置換アルキル基である
。） で表される（Ｒ、Ｓ）−Ｓ−アシロキシメチル−オキサ
ゾリジン−２−オンを不斉的に加水分解して、一般式（
Ｓ）−（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｓ）−（II） （式中、Ｒ＿１は前記（Ｒ、Ｓ）−（ I ）と同じ）で
表される（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジ
ン−２−オンを生成させる立体選択的エステラーゼ活性
を有するムコール属、リゾプス属に属する微生物もしく
はこれらの微生物から得られる酵素またはリパーゼＭ−
ＡＰ１０、リパーゼサイケン１００、リパーゼ（リゾプ
スデレマー由来）、ステアプシンもしくはパンクレアチ
ンを作用させることにより、ラセミ体の（Ｒ、Ｓ）−（
I ）を（Ｓ）−（ I ）と一般式（Ｒ）−（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ）−（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記（Ｒ、Ｓ）−（ I ）と
同じ）で表される未反応の光学活性（Ｓ）−５−アシロ
キシメチル−オキサゾリジン−２−オンとにし、（Ｒ）
− I を分離、採取した後、さらに（Ｒ）− I を加水分
解することを特徴とする一般式 （Ｒ）−（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ）−（II） （式中、Ｒ＿１は前記（Ｒ、Ｓ）−（ I ）と同じ）で
表される光学活性（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−オキ
サゾリジン−２−オンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11379090A JPH03108498A (ja) | 1990-04-27 | 1990-04-27 | 光学活性（ｒ）―オキサゾリジノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11379090A JPH03108498A (ja) | 1990-04-27 | 1990-04-27 | 光学活性（ｒ）―オキサゾリジノン誘導体の製造方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9805584A Division JPS60241893A (ja) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | 光学活性（ｓ）―オキサゾリジノン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03108498A true JPH03108498A (ja) | 1991-05-08 |
| JPH0523757B2 JPH0523757B2 (ja) | 1993-04-05 |
Family
ID=14621157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11379090A Granted JPH03108498A (ja) | 1990-04-27 | 1990-04-27 | 光学活性（ｒ）―オキサゾリジノン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03108498A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102776127A (zh) * | 2010-05-05 | 2012-11-14 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 一株对石斛属植物软腐病有防治作用的内生真菌 |
-
1990
- 1990-04-27 JP JP11379090A patent/JPH03108498A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102776127A (zh) * | 2010-05-05 | 2012-11-14 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 一株对石斛属植物软腐病有防治作用的内生真菌 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0523757B2 (ja) | 1993-04-05 |
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