JPH10513181A - 経皮製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はキサノメリン経皮製剤を使用するアルツハイマー病の処置方法を提供する。本発明はこれに必要なキサノメリン経皮パッチ製剤も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮製剤 本発明は医薬的活性化合物である３−［４−（ヘキシルオキシ）−１，２，５ −チアジアゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピ リジン（キサノメリン＝ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）を含有する新規経皮製剤を提供 する。 米国特許第５０４３３４５号（以下、’３４５と略記する）に記載されている キサノメリンはムスカリン様作用を示し、アルツハイマー病の処置に利用できる 化合物である。’３４５特許に記載したようにキサノメリンは経口投与用に固体 の形に、経直腸投与用の坐剤の形にまたは非経口投与用に無菌注射液剤の形に製 剤化できる。しかしながら、この特許には典型的な錠剤用製剤は提供されている が、経皮用キサノメリンパッチ製剤を製造することが可能であって、かつそれが 望ましいと思われることは示唆されていない。 本出願人は今回この発明の経皮用キサノメリンパッチ製剤が優れた驚異的効果 を示すことを発見した。本発明はキサノメリンのような典型的ムスカリン作動薬 に随伴する副作用がより削減されたアルツハイマー病の処置法を提供する。 この発明の経皮製剤はこの活性成分の堅実な用量を提供し、この医薬的活性薬 剤の血中濃度の持続を達成し、また患者の治療応諾を助長する。 本発明は有効量のキサノメリン、０．１から１０重量部までのアゾン（ａｚｏ ｎｅ）、３０から６９．８部までのエタノール、２９から５０重量部までの水、 ０から３０重量部までのプロピレングリコール、および１から５重量までのクル セル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＨＦを含むキサノメリン経皮パッチ製剤を提供する。 さらに有効量のキサノメリンと約７０から９９．８％のアクリレート接着剤と を含むキサノメリン経皮パッチ製剤も提供する。キサノメリンがマトリックス中 に完全に分散している経皮パッチも提供する。 これに加え有効量のキサノメリン、８５から９７重量部のエタノールおよび２ から１４．９部のクルセルＨＦを含むキサノメリン経皮パッチ製剤も提供する。 最後にパッチ製剤を用いてキサノメリンを経皮的に投与することを含むアルツ ハイマー病の処置法も提供する。 本明細書中に使用する「キサノメリン」は遊離塩基、医薬的に許容される塩ま たは溶媒和物を示すこととする。遊離塩基は好適である。本発明のキサノメリン 経皮パッチ製剤は驚異的に有益な性質を有する。キサノメリン錠剤をヒトに投与 すると望ましくない副交感神経作用が随伴した。本出願人は経皮パッチ製剤では この医薬的に活性な薬剤についてさらに高い血中濃度が維持される一方で、その ような副作用を削減できることを発見した。 本明細書の発明である経皮パッチ製剤はキサノメリンの経皮送達用には好適で あるが、その他の経皮製剤にも採用できるものがある。最近になって、投与部位 体表内への薬剤の浸透を増加させるビヒクルを中心とする技術によって生理学的 に活性な薬剤の経皮送達または皮膚からの送達が可能になってきた。キサノメリ ン経皮パッチ製剤の調製に有用であるかもしれないこのような製剤には必ずしも これに限定するものではないが、ジメチルスルホキシド（米国特許第３５５１５ ５４号）、アゾンのような種々の１−置換アザシクロアルカン−２−オン（米国 特許第４５６２０７５、４４０５６１６、４３２６８９３および３９８９８１６ 号）、糖エステルとスルホキシドまたはホスフィンオキシドとの組合せ（米国特 許第４１３０６６７、４１３０６４３、４０４６８８６、３９５２０９９および ３８９６２３８号）、低級アルキルアミド（米国特許第３４７２９３１号）、あ る種の脂肪族スルホキシド（米国特許第３９０３２５６号）、グリセリンモノオ レエート、エタノールおよびイソプロピルミリステートを含む組成物（米国特許 第４３３５１１５号）、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンとジオール または第二のＮ−置換アザシクロアルキル−２−オンから選択した化合物との二 成分混合物（米国特許第４５５７９３４号）、およびポリエチレングリコールモ ノラウレート（米国特許第４５６８３４３号）を包含する。本明細書には米国特 許第３５５１５５４、４５６２０７５、４４０５６１６、４３２６８９３、３９ ８９８１６、４１３０６６７、４１３０６４３、４０４６８８６、３９５２０９ ９、３８９６２３８、３４７２９３１、３９０３２５６、４３３５１１５、４５ ５７９３４および４５６８３４３号の全体を参考のために引用する。 この発明の経皮パッチ製剤はヒトおよび動物の双方に有用であろうと思われる こと、すなわちこの医薬的に活性な薬剤の経皮吸収を増加させる医学的応用およ び獣医学的応用の両面を有することが意図されている。本明細書で使用する用語 「経皮」は薬剤の皮膚（典型的には無傷のもの）を通しての通過を示す。 本発明の経皮製剤は文献に記載されている様々なデバイスを使用して投与する ことがありうる。例えばこれらに限定するものではないが、このデバイスにはこ こに全体を参考のために引用する米国特許第３５９８１２２、３５９８１２３、 ３７１０７９５、３７３１６８３、３７４２９５１、３８１４０９７、３９２１ ６３６、３９７２９９５、３９９３０７２、３９９３０７３、３９９６９３４、 ４０３１８９４、４０６００８４、４０６９３０７、４０７７４０７、４２０１ ２１１、４２３０１０５、４２９２２９９および４２９２３０３号に記載されて いるものを包含する。本発明の用量剤型にはこの技術分野で通常用いられている ある種の添加剤を添加することもありうる。これらには、これらに限定するもの ではないがゲル化剤、クリーム基剤および軟膏基剤、その他を包含する。 本発明の用量剤型の中には有効量のキサノメリンが存在するものとする。用語 「有効量」は所期の有益なまたは治療的効果を所期の時間にわたってもたらすと 思われる血中濃度を達成し、維持するように計算された量を示すものとする。こ れらの量は所期の有益なまたは治療的効果を達成するに必要な薬理学的活性薬剤 の量、特定パッチ製剤を１個投与するかまたは１個以上を同時に投与するつもり であるか、処置すべき患者の年齢および病状、その他に応じて変化させるもので ある。このような通常の用量決定技術はこの分野の熟練者には慣例的であって、 究極的な医薬的用量剤型中に存在するキサノメリンの量をいかなる特定の状況に 対して決定するためにも使用することができる。 この薬理学的に活性なキサノメリン剤は、たとえばこの薬剤およびその薬剤の ための経皮組成物を含有するパッチを体表上に置き、知られている技術によって その体表上の源泉が薬剤および組成物を通過させる関係に維持されるように投与 される。 キサノメリン経皮パッチ製剤の一種はエタノール、水、アゾンおよび要すれば プロピレングリコールを薬理学的に活性なキサノメリンの浸透を強化するために 使用する。前記の通りに、アゾンは経皮浸透の強化に有用であることが知られて おり、化学的には１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンである。アゾンは 参考のためにここに引用する米国特許第４３１６８９３号に記載のようにすれば 製造できる。 本発明組成物の製剤化をたとえば単純に全成分を完全に混合するような通常の 方法によって達成することもある。当技術分野の熟練者はこの製剤の成分として プロピレングリコール以外のジオールおよびエタノール以外のアルコール（すな わち、２−プロパノール）を含む組成物がこれらのキサノメリン経皮組成物に利 用されることがありうることを認識すると思われる。このような製剤が本組成物 の特性を示す限り、このような製剤は本発明の範囲内にあると思料されるもので ある。 本発明は有効量のキサノメリン、０．１から１０重量部までのアゾン、３０か ら６９．８部までのエタノール、２９から５０重量部までの水、０から３０重量 部までのプロピレングリコール、および１から５重量部までのクルセルＨＦを含 むキサノメリン経皮パッチ製剤を提供する。この製剤の好適な範囲には２から４ 重量部までのアゾン、３０から５５重量部までのエタノール、０から２０重量部 までのプロピレングリコール、３５から４５部までの水および２．５から３．５ 部のクルセルＨＦを含む。好適な態様の一つにはこの製剤からプロピレングリコ ールを除外したものがある。 有効量のキサノメリンをマトリックス中に完全に分散させた経皮剤型パッチも 提供する。このような好適なマトリックスの一つには圧力感受性接着剤がある。 さらに、有効量のキサノメリンと約５０から９９．９重量％までのアクリル接 着剤とを含有するキサノメリン経皮パッチ製剤も提供する。アクリル接着剤の好 適な範囲には約６５から約９９．８重量％までのアクリル接着剤を含む。アクリ ル接着剤のさらに好適な範囲には約７０から約９８重量％のアクリル接着剤を含 む。アクリレート接着剤の別の好適な範囲は約８０から９８重量％である。アク リレート接着剤は商業的に入手可能で、例えば郵便番号０８８０７ニュージャー ジー州ブリッジウォーター、Ｎａｔｉｏｎａｌ・Ｓｔａｒｃｈ・ａｎｄ・Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ社のカタログ番号８０−１０５４として購入してもよい。典型的には アクリレート接着剤は重量比で３３％酢酸エチル／２８％ヘプタン／３４％イソ プロパノール／５％トルエン中に４８％の固体を含有する。 これに加えて、有効量のキサノメリン、８５から９７重量部までのエタノール および２から１４．９部までのクルセルＨＦを含有するキサノメリン経皮パッチ 製剤も提供する。クルセルＨＦは商業的に入手できるゲル化剤である。クルセル ＨＦはＡｑｕａｌｏｎ社から購入しうる。熟練した当業者はその他の適切なゲル 化剤も選択できる。この製剤のための好適な範囲は９２から９６重量部までのエ タノールおよび２．５から３．５部までのクルセルＨＦまたはその他の適切なゲ ル化剤である。この製剤の別の好適な範囲は約９３から約９５重量部までのエタ ノールおよび約３から約３．５部までのゲル化剤を含む。 キサノメリン化合物はここに参考のために全体を引用するＳａｕｅｒｂｅｒｇ などに発行された米国特許第５０４３３４５号（以下、’３４５と略記する）に 記載のようにして製造できる。’３４５特許に記載があるようにキサノメリンは アルツハイマー病、重症有痛性病状、緑内障の処置のため、および哺乳類の前脳 および海馬にある認識機能の刺激のため、に使用できる。 キサノメリン錠製剤は軽症および中等度のアルツハイマー病患者に投与されて きた。このキサノメリン錠製剤はある対象群に投与すると望ましくない副交感神 経作動効果を随伴する。驚くべきことに、本発明のキサノメリン経皮製剤はその 薬理学的活性薬剤の必要な血中濃度を堅実に維持する一方で、このような副作用 を削減または排除できる。 この発明はキサノメリンを経皮的に投与することからなる、副交感神経作用が 僅かであるかまたはこの副作用のない、ムスカリン受容体の変調に関連する病状 を処置するための方法を提供する。このムスカリン受容体の変調に関連する病状 の例には、決してこれに限定するものではないが認識減退、アルツハイマー病お よび重症有痛性病状を包含する。好適な経皮パッチ製剤にはこれに限定するもの ではないが、本明細書に記載した有効量のキサノメリン、アゾン、エタノール、 水、要すればプロピレングリコールおよびクルセルＨＦ；マトリックス中に完全 に分散させた有効量のキサノメリン；有効量のキサノメリンおよびアクリル接着 剤；有効量のキサノメリン、エタノールおよびクルセルＨＦ；を含むパッチ製剤 を包含する。 本明細書に報告するように血中濃度は当業者が慣用しているガスクロマトグラ フィー法を使用して測定した。当業者はガスクロマトグラフィー分析の適当な条 件を確定できるが、示唆される条件の一組は次の通りである：３０ｃｍ×０．２ ５μｍ毛細管カラム（例えばＪ・＆・Ｗ・Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）、水素流速 ３．２ｍＬ／分、ヘリウム流速１４．３ｍＬ／分、および空気流速１１５．０ｍ Ｌ／分。勾配カラム温度は９０℃から２７０℃で、検出器は２７０℃、インジェ クターは２５０℃にすることを示唆する。検出方式には窒素−燐型を示唆する。 当業者はその他の条件も同様に有効になることを認識すると思われるが、これら の条件は当業者がこの条件のために最適なパラメータを選択しやすくするための 指針になるように記載するものである。 適当なエンハンサーすなわち浸透強化剤はさらに１，２−プロパンジオール、 １，３−ブチレングリコール、１−ヘキサデカノール、２−ヒドロキシ脂肪アル コール、２−オクチルドデカノール、２−プロパノール、ベンジルアルコール、 セチルステアリルアルコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール 、ドデカノール、エタノール、グリセロール、ヘキサンジオール、オクタノール 、オレイルアルコール、パンテノール、フェニルエタノール、ポリエチレングリ コール、またはポリプロピレングリコールのようなアルコールであってもよく、 またはカプリン酸、リノレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ｎ−バレリアン 酸、ペラルゴン酸のような脂肪酸であってもよく、または、たとえば３−フェニ ルプロピォン酸、酢酸、アジピン酸、安息香酸、サリチル酸またはそれらの皮膚 適合性塩のようなその他の生理学的に許容される低分子量の酸であってもよい。 同様にしてセチルステアリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムのよう な脂 肪酸の硫酸塩およびスルホン酸塩も有利に使用しうる。式： ［ＣＨ₃（ＣＨ₂）_mＣＯＯ］_nＲ ［式中、ｍは８から１６まで、好ましくは８から１２までの整数であり、 ｎは１または２、好ましくは１であり、 Ｒは低級アルキル基（Ｃ₁からＣ₃までの残基）である］ で示されるエステル、ならびに１，３−ジアセチン、カプリン／カプリルトリグ リセリド、ジイソプロピルアジペート、エチルオレエート、エチレングリコール （ジー）ステアレート、エチレングリコールモノステアレート、グリセリンヒド ロキシステアレート、グリセリンモノステアレート、水素添加ヒマシ油、オレイ ン酸エステル、トリアセチン、またはジエチルフタレートまたはジ−（２−エチ ルヘキシル）フタレートのようなフタル酸エステルのような化合物をこの組成物 に添加してもよい。 本薬剤物質の経皮移動に関し優れた作用を示すその他の化合物には、たとえば ジメチルスルホキシドまたはドデシルメチルスルホキシドなどのスルホキシド； ジエチル−ｍ−トルアミド、ジメチルホルムアミド、脂肪酸ジエタノールアミド 、Ｎ₂Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド；ジエタノールアミンまたはト リエタノールアミンのようなアミン；エトキシル化ヒマシ油、オレイルアルコー ル／ＰＥＧ−５−エーテル、ポリエチレングリコールのグリセリンエーテル、ジ エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエー テルのようなエチレングリコール誘導体；メントール、チモール、シネオール、 酢酸イソボルニル、リモネンのようなテルペンおよびテルペノイド；およびたと えばジメチコン、スクアレン、ジメチルイソソルビッド、レシチン、グリコフロ ール、尿素、Ｎ−メチルピロリドンなど特定的に化学的に定義された化合物群に は属しないその他の化合物であるが当技術分野の熟練者にはこの目的に使えるこ とが知られている化合物を包含する。アクリルコポリマー アクリルコポリマーはさらに特定的にはＣ₁からＣ₁₈までのアルコール、ジメ チルアミノエタノールまたはその他の適当なアルコール性成分とアクリル酸およ びメタクリル酸とのエステルおよび酢酸ビニル、ビニルピロリドン、スチレン、 ブタジエン、アクリルニトリルまたはその他のビニル基を有する適当な化合物か らつくられるコポリマーであると理解される。 以下の実施例は本明細書に開示する本発明をさらに詳細に例示するために記載 する。これらの実施例は例示目的のためにのみ提供するものであって、いかなる 意味においても本発明の範囲を限定する意図をもって提供するものではない。実施例１ 遊離塩基の経皮製剤 ０．５ｇのキサノメリン遊離塩基試料をエタノール（２００°）９．２５ｇに 溶解した。撹拌しながらこのエタノール混合物に０．７５ｇのアゾン試料および ５．０ｇ量のプロピレングリコールを添加した。この混合物に１０ｇの水試料を 添加した。この混合物は不透明な懸濁液であった。最後に、この混合物に０．７ ５ｇのクルセルを添加し、クルセルが分散するまで撹拌した。この混合物を２４ 時間放置した。このようにして調製した製剤試料２．０ｇを貯蔵型経皮接着剤シ ステムに注射筒から添加した。 実施例２ ポリエチレングリコール不含の経皮製剤 ０．５ｇのキサノメリン遊離塩基試料をエタノール（２００°）１３．０ｇに 溶解した。撹拌しながらこのエタノール混合物に０．７５ｇのアゾン試料を添加 した。この混合物に１１．２５ｇの水試料を添加した。この混合物は透明な溶液 であった。最後に、この混合物に０．７５ｇのクルセルを添加し、クルセルが分 散するまで撹拌した。この混合物を２４時間放置した。このようにして調製した 製剤試料２．０ｇを貯蔵型経皮接着剤システムに注射筒から添加した。 パッチはアカゲザルの脱毛した胸部に貼付した。実施例３ キサノメリン経皮ゲル剤 １．０ｇのキサノメリン遊離塩基試料をエタノール（２００°）４７．５ｇに 溶解した。次に、この混合物に１．５ｇのクルセルゲル化剤試料を添加し、分散 するまで撹拌した。このゲルを２４時間放置した。調製した製剤試料２．０ｇを 貯蔵型経皮接着剤システムに注射筒から添加した。 前記のようにして調製したパッチをラットに貼付した。投与後の様々な時間に ラットを２匹づつ屠殺し、ラット脳を摘出して凍結した。脳内ムスカリン受容体 へのＭ１拮抗剤リガンドである³Ｈ−ピレンゼピンの結合を測定した。結合の減 少は脳内にあるこの薬剤またはその活性代謝物の存在を示す。経口投与では薬剤 効果の持続は６時間以下であった。この対照での生体外ピレンゼピン結合能の百 分率は６時間後に３３％、１２時間後に１５％、２４時間後に２６％および４８ 時間後に５３％であった。このパッチ製剤を使用した平均血中濃度は次の通りで あった。 時間 平均血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）±ＳＥＭ 6 109.8 ± 35.53 12 152.4 ± 30.18 24 115.9 ± 43.02 48 28.07 ± 5.995実施例４ アクリル接着剤中の経皮キサノメリン剤 ６００ｍｇのキサノメリン遊離塩基試料を４１．６ｇの圧力感受性アクリル接 着基剤（郵便番号０８８０７ニュージャージー州ブリッジウォータ、Ｎａｔｉｏ ｎａｌ・Ｓｔａｒｃｈ・ａｎｄ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、カタログ番号８０−１０ ５４）に溶解した。この混合物をローラー３本を装着した粉砕機で２時間かきま ぜた。この混合物を塗工ナイフを用いて２０ミルの間隔をあけて厚さ３ミルの放 出基材の長軸方向に沿って塗工した。この２０ミルの間隔は有効な放出基材上に 製剤の２０ミルのコーティングを提供する。この試料を２４時間空気乾燥した。 この試料をポリエステル製剥離剤に貼合わせた。 前記のようにして製造したパッチをラットに貼付した。投与後の様々な時間に ラットを２匹づつ屠殺し、ラット脳を摘出して凍結した。脳内ムスカリン受容体 へのＭ１拮抗剤リガンドである³Ｈ−ピレンゼピンの結合を測定した。結合の減 少は脳内にあるこの薬剤またはその活性代謝物の存在を示す。経口投与では薬剤 効果の持続は６時間以下であった。この対照での生体外ピレンゼピン結合能の百 分率は６時間後に１０１％、１２時間後に８９％、２４時間後に７５％および４ ８時間後に１０５％であった。 アクリル接着剤中のキサノメリン経皮パッチ製剤を実質的に前記のように調製 したが、このパッチ製剤はｍ²当り１０．８ｇのキサノメリン（１８重量％）お よびｍ²当り６０ｇのアクリル接着剤（８２重量％）を含有していた。１パッチ につき２７．２ｍｇのキサノメリン遊離塩基を含有する各２５ｃｍ²のパッチを 調製した。このパッチをラットの脱毛した腹部およびサルの脱毛した胸部に貼付 した。これらパッチは２４時間後に除去した。 これらパッチ２個を各サルの脱毛した胸部に貼付した。パッチは２４時間後に 除去した。 これらパッチ１個を各サルの脱毛した胸部に貼付した。パッチは２４時間後に 除去した。 実施例５ アクリル接着剤中の経皮キサノメリン剤 ９．０ｇのキサノメリン遊離塩基を９１ｇのアクリル接着剤溶液（固体含量５ ０．０％、オランダ国ジュトフェン、Ｎａｔｉｏｎａｌ・Ｓｔａｒｃｈ・ａｎｄ ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、カタログ番号９０１−１０５２）に溶解した。この混合 物を少なくとも０．５時間撹拌し、厚さ４ミルのシリコン処理ポリエチレンテレ フタレート製放出基材に塗工して６０ｇ／ｍ²（乾燥物質換算）のコーティング 層を得た。湿った層を室温で３０分間、次いで５０℃で１０分間乾燥した。試料 をポリエチレンテレフタレート製１ミル剥離剤に貼合わせた。 約５ｃｍ²の検査試料を切出して試験管内でブタの耳部完全厚皮膚による皮膚 浸透実験に使用した（フランツ型拡散セル、３７℃、受容液として燐酸塩緩衝液 ｐＨ４．４）。キサノメリン４６μｇでの平均（ｎ＝３）累積浸透量を２４時間 後に測定した。実施例６ アクリル接着剤中の経皮キサノメリン剤 １４．３ｇのキサノメリン遊離塩基を８５．７ｇのアクリル接着剤溶液（固体 含量５０．０％、オランダ国ジュトフェン、Ｎａｔｉｏｎａｌ・Ｓｔａｒｃｈ・ ａｎｄ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社カタログ番号９０１−１０５２）に溶解した。 この混合物を少なくとも０．５時間撹拌して、厚さ４ミルのシリコン処理ポリ エチレンテレフタレート製放出基材に塗工し、６０ｇ／ｍ²（乾燥物質換算）の コーティング層を得た。湿った層を室温で３０分間、次に５０℃で１０分間乾燥 した。試料をポリエチレンテレフタレート製１ミル剥離剤に貼合わせた。 約５ｃｍ²の検査試料を切出して試験管内でブタの耳部完全厚皮膚による皮膚 浸透実験に使用した（フランツ型拡散セル、３７℃、受容液として燐酸塩緩衝液 ｐＨ５．５）。キサノメリン１０２μｇでの平均（ｎ＝３）累積浸透量を２４時 間後に測定した。実施例７ アクリル接着剤中の経皮キサノメリン剤 １８．０ｇのキサノメリン遊離塩基を８２ｇのアクリル接着剤溶液（固体含量 ５０．０％、オランダ国ジュトフェン、Ｎａｔｉｏｎａｌ・Ｓｔａｒｃｈ・ａｎ ｄ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社カタログ番号９０１−１０５２）に溶解した。 この混合物を少なくとも０．５時間撹拌して、厚さ４ミルのシリコン処理ポリ エチレンテレフタレート製放出基材に塗工し、６０ｇ／ｍ²（乾燥物質換算）の コーティング層を得た。湿った層を室温で３０分間、次に５０℃で１０分間乾燥 した。試料をポリメタクリル酸コポリマー製１ミル剥離剤に貼合わせた。 約５ｃｍ²の検査試料を切出して試験管内でブタの耳部完全厚皮膚による皮膚 浸透実験に使用した（フランツ型拡散セル、３７℃、受容液として燐酸塩緩衝液 ｐＨ５．５）。キサノメリン３３２μｇでの平均（ｎ＝２）累積浸透量を２４時 間後に測定した。 実施例５から７まではキサノメリン浸透率の薬剤濃度への依存性を例示する。 Ｆｉｃｋ則によれば拡散（および浸透）率には薬剤濃度の増大による直線的な 増大が期待されるはずである。しかしながら、前記実施例から得られた次の結果 は予期に反する増加を示す。 乾燥接着剤マトリックス中の キサノメリン濃度（％ｗ／ｗ） ２４時間浸透量（ｐｇ／ｃｍ²） １８ ４６ （実施例５） ２８．５ １０２ （実施例６） ３６ ３３２ （実施例７） これらの数値は接着剤中にある薬剤が透明な溶液となったものから得たもので ある。あいにくこのポリマー中での飽和限界は約２３〜２８（ｗ／ｗ）％にある ので、キサノメリンが多量に存在する製剤が示す予想に反する利点を実用化する には限界がある。この予期に反する結果から性能を最良にするために最適な製剤 には僅かに亜飽和か飽和かまたは過飽和なキサノメリンを含有させなければなら ないとの結論が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ， (72)発明者 シャノン，ハーラン・イー アメリカ合衆国46234インディアナ州カー メル、ローリング・スプリングス・ドライ ブ4229番 (72)発明者 シプリー，リサ・アン アメリカ合衆国46038インディアナ州 フ ィッシャーズ、シー・スター・サークル 11737番 (72)発明者 バリア，カーティ・エイチ アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズブロ、アレン・コート19番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性成分として有効量のキサノメリン、約０．１から１０重量部までの アゾン、約３０から６９．８部までのエタノール、約２９から５０重量部までの 水、約０から３０重量部までのプロピレングリコール、および約１から５重量部 までのゲル化剤を含むキサノメリン経皮パッチ製剤。 ２．製剤が０重量部のプロピレングリコールを含有する請求項１のキサノメ リン経皮パッチ製剤。 ３．ゲル化剤がクルセルＨＦである請求項１から請求項２までのキサノメリ ン経皮パッチ製剤。 ４．活性成分として有効量のキサノメリンおよび約８８から９９．８％まで のアクリレート接着剤を含むキサノメリン経皮パッチ製剤。 ５．製剤が約８０〜９８％のアクリル性接着剤を含有する請求項４のキサノ メリン経皮パッチ製剤。 ６．活性成分として有効量のキサノメリン、約８０から９７重量部までのエ タノール、および約２から２０重量部までのゲル化剤を含むキサノメリン経皮パ ッチ製剤。 ７．エタノールの重量が約８５から９７部までであって、ゲル化剤が約２か ら１５部までである請求項６のキサノメリン経皮パッチ製剤。 ８．ゲル化剤がクルセルＨＦである請求項６または請求項７のキサノメリン 経皮パッチ製剤。 ９．ムスカリン受容体の変調に関連する病状を処置するに当って使用するた めに請求項１から請求項８までのいずれかで請求されているパッチ製剤を使用す るキサノメリン経皮剤。 １０．その病状が認識能の減退である請求項９の製剤。 １１．その病状がアルツハイマー病である請求項９の製剤。 １２．活性成分として有効量のキサノメリンを含む経皮パッチ製剤。 １３．キサノメリンがマトリックスの中に完全に分散されている請求項１２の パッチ製剤。 １４．そのマトリックスが圧力感受性接着剤を含む請求項１２または請求項１ ３のパッチ製剤。 １５．その圧力感受性接着剤がアクリル接着剤を含む請求項１２から請求項１ ４までのいずれかに記載のパッチ製剤。 １６．そのマトリックスがアクリル酸およびメタクリル酸のアルキルエステル であってそのアルキル基が炭素原子１個から１８個を有するもののポリマーまた はコポリマー、酢酸ビニルとエチレンとのまたは前記アクリル酸エステルまたは メタクリル酸エステルのいずれかとのエチレンコポリマー、ポリビニルピロリド ン、およびビニルピロリドンと酢酸ビニルまたは前記アクリル酸エステルおよび メタクリル酸エステルのいずれかとのコポリマー、から構成される群から選択さ れた圧力感受性接着剤を含有する請求項１２から１４までのいずれかに記載のパ ッチ製剤。 １７．さらにエンハンサーを含有する請求項１２から請求項１６までのいずれ かに記載の経皮パッチ製剤。 １８．そのエンハンサーがマトリックス中にあるマトリックス、キサノメリン 、およびエンハンサー以外のその他の成分、の全量に対して０．１から１０重量 部の量で存在する請求項１７の経皮パッチ製剤。 １９．その浸透エンハンサーがアゾンである請求項１７または請求項１８の経 皮パッチ製剤。 ２０．そのキサノメリンがマトリックス全重量に対して０．１から３５％の量 で存在する請求項１２から請求項１９までのいずれかに記載の経皮パッチ製剤。