JPH03112998A - アミカシンの製造方法 - Google Patents
アミカシンの製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
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- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記式（Ｉ）
を有するアミカシン、別称１−Ｎ−（Ｌ（−）−
γ−アミノーα−ヒドロキシブチリル）カナマイシンＡ
を、１−Ｎ−（Ｌ （−）−γ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ− ３、６′−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−カナマ
イシン 丁 及びギ酸から出発して製造する方法に関する。
を、１−Ｎ−（Ｌ （−）−γ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ− ３、６′−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−カナマ
イシン 丁 及びギ酸から出発して製造する方法に関する。
アミカシンはカナマイシンから誘導される公知のアミノ
グリコシド抗生物質であって、床几な作用スペクトル及
び他のアミノグリコシド抗生物質を不活性化する酵素に
対する強力な耐性を示す。
グリコシド抗生物質であって、床几な作用スペクトル及
び他のアミノグリコシド抗生物質を不活性化する酵素に
対する強力な耐性を示す。
化合物（Ｉ＞の合成は文献（たとえば
Ｊ．＾ｎｔｉｂｉｏｔｉｃ， １９７２，２５， ６９
５）及び特許ＤＥ ２，２３４，３１５号に記載されて
いる＠アミカシンの公知の製造方法はすべて、カナマイ
シンＡ（ＩＩＩ） の３−、 ６’−及び３″−位のアミノ基の選択的保
護に基づいていて、それにより得られる中間体を続いて
Ｌ−（−）−２−ヒドロキシ− ４−アミノブチロイル
基と反応させ、脱保護により所望の化合物（Ｉ）を得る
。
５）及び特許ＤＥ ２，２３４，３１５号に記載されて
いる＠アミカシンの公知の製造方法はすべて、カナマイ
シンＡ（ＩＩＩ） の３−、 ６’−及び３″−位のアミノ基の選択的保
護に基づいていて、それにより得られる中間体を続いて
Ｌ−（−）−２−ヒドロキシ− ４−アミノブチロイル
基と反応させ、脱保護により所望の化合物（Ｉ）を得る
。
化合物（Ｉ）の製造のため１−Ｎ− （Ｌ （−）−γ
ーベンジルオキシカルボニルアミノ−トＯキシブチリル
） − ３．６’−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−カナマイシンＡ（Ｉ）を使用することは公知である。
ーベンジルオキシカルボニルアミノ−トＯキシブチリル
） − ３．６’−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−カナマイシンＡ（Ｉ）を使用することは公知である。
事実、ＮＩ）の脱保護により下記図式（Ａ）に従って所
望の化合物（Ｉ＞が得られる。
望の化合物（Ｉ＞が得られる。
Ｈ
図
式
詳しくは米国特許第４，２３０，８４７Ｎ、第４，２９
７，４８５号、第４，１３６，２５４号、第４，２４２
，３３１号及び第４．５４７，４９２号に、含水メタノ
ール、含水ジオキサン又は他の有機溶媒中で活性炭上の
パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（力１ｉ１５５％）の存在下に
水素による化合物（ＩＩ）の脱保護が記載されている。
７，４８５号、第４，１３６，２５４号、第４，２４２
，３３１号及び第４．５４７，４９２号に、含水メタノ
ール、含水ジオキサン又は他の有機溶媒中で活性炭上の
パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（力１ｉ１５５％）の存在下に
水素による化合物（ＩＩ）の脱保護が記載されている。
この方法は大気圧とは異なる圧力における水素化のため
、かつ安全法規に従ってこの種の反応を行なうため、特
別な装置を必要とするので、工業規模で応用する場合余
り便利ではない。
、かつ安全法規に従ってこの種の反応を行なうため、特
別な装置を必要とするので、工業規模で応用する場合余
り便利ではない。
その上、接触水素化による脱保護で化合物（Ｉ）の良好
な収率を得ることができるのは、水素化される化合物（
Ｉ）から不純物を充分なくすることを条件とする。不純
物は、多くはカナマイシンＡの３−及び６′−位のアミ
ノ基とは異なるアミン基のベンジルオキシカルボニル誘
導体、若しくはカナマイシンＡのポリ（ベンジルオキシ
カルボニル）誘導体、又は痕跡の含硫化合物から成る。
な収率を得ることができるのは、水素化される化合物（
Ｉ）から不純物を充分なくすることを条件とする。不純
物は、多くはカナマイシンＡの３−及び６′−位のアミ
ノ基とは異なるアミン基のベンジルオキシカルボニル誘
導体、若しくはカナマイシンＡのポリ（ベンジルオキシ
カルボニル）誘導体、又は痕跡の含硫化合物から成る。
従って、化合物（ＩＩ）の脱保護に適当な触媒の存在下
にギ酸を発生期水素供与体として使用することにより、
好収率の（Ｉ）を得るのに特別な水素化用圧力装置を必
要としないこと、及び定量的収率の生成物を得るために
化合物（■） （粗製化合物）を特別に精製して反応さ
せる必要がないことが判明したのは意外である。これは
工業生産の見地で特に重要である。
にギ酸を発生期水素供与体として使用することにより、
好収率の（Ｉ）を得るのに特別な水素化用圧力装置を必
要としないこと、及び定量的収率の生成物を得るために
化合物（■） （粗製化合物）を特別に精製して反応さ
せる必要がないことが判明したのは意外である。これは
工業生産の見地で特に重要である。
本発明のもう一つの有利な特徴は、ギ酸による処理によ
ってベンジルオキシカルボニル保護基を全部完全に除く
ことが可能であることに存する。
ってベンジルオキシカルボニル保護基を全部完全に除く
ことが可能であることに存する。
このようにして反応の不純物を全部カナマイシンＡに変
換でき、イオン交換樹脂カラムを通して反応混合物を浸
透させた後、得られる溶出液の画分として最終的に回収
することができる。
換でき、イオン交換樹脂カラムを通して反応混合物を浸
透させた後、得られる溶出液の画分として最終的に回収
することができる。
更に特定的には、本発明はアミカシン（Ｉ）の製造方法
に係り、即ち１−Ｎ−（Ｌ （−）−γ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ− シブチリル’） − ３．６’ −ジ−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−カナマイシンＡ（ＩＩ）を、アルコー
ル、ケトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
脂肪族エステル、炭化水素、含塩素溶媒及び水から成る
グループから選択される溶媒中に１：５〜１：２５の割
合で懸濁し、Ｐｔ ／Ｃ。
に係り、即ち１−Ｎ−（Ｌ （−）−γ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ− シブチリル’） − ３．６’ −ジ−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−カナマイシンＡ（ＩＩ）を、アルコー
ル、ケトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
脂肪族エステル、炭化水素、含塩素溶媒及び水から成る
グループから選択される溶媒中に１：５〜１：２５の割
合で懸濁し、Ｐｔ ／Ｃ。
Ｐｄ ／Ｃ及びラネーＮｉの混合物、並びにＰｄ ／Ｃ
，から成るグループから選択される適当な触媒を化合物
（ＩＩ）の重量とほぼ等全添加した後、１０％〜１００
％のギ酸水溶液を化合物（ＩＩ）に対し約１：１の割合
で０゛〜１００℃の温度でゆっくり添加し、生成物（Ｉ
）及びカナマイシンＡを含有する反応混合物をイオン交
換樹脂カラムに浸透させ、２Ｎ ＮＨ３溶液で溶離し
、化合物（Ｉ）の画分を分離して減圧下に溶媒を蒸発さ
せる前記製造方法である。
，から成るグループから選択される適当な触媒を化合物
（ＩＩ）の重量とほぼ等全添加した後、１０％〜１００
％のギ酸水溶液を化合物（ＩＩ）に対し約１：１の割合
で０゛〜１００℃の温度でゆっくり添加し、生成物（Ｉ
）及びカナマイシンＡを含有する反応混合物をイオン交
換樹脂カラムに浸透させ、２Ｎ ＮＨ３溶液で溶離し
、化合物（Ｉ）の画分を分離して減圧下に溶媒を蒸発さ
せる前記製造方法である。
本発明における方法において、化合物（ＩＩ）を懸濁す
るための好ましい溶媒は水であって、１：１０の割合で
使用するのが好ましい。好ましくは反応を２０〜２５℃
の温度で行ない、その間に反応混合物中に約８時間の間
にギ酸の水溶液（好ましくは２５％）を添加する。触媒
としては、Ｐｔ ／Ｃ。
るための好ましい溶媒は水であって、１：１０の割合で
使用するのが好ましい。好ましくは反応を２０〜２５℃
の温度で行ない、その間に反応混合物中に約８時間の間
にギ酸の水溶液（好ましくは２５％）を添加する。触媒
としては、Ｐｔ ／Ｃ。
Ｐｄ ／Ｃ及びラネーＮｉの混合物並びに更に有利には
Ｐｄ ／Ｃ （ ２．５％）を使用する。
Ｐｄ ／Ｃ （ ２．５％）を使用する。
反応中のたくさんの泡の生成（ＣＯ２の放出による）を
避けるために、好ましくはポリシロキサン化合物のグル
ープから選択される界面活性剤を使用することが得策で
あるが、必須ではない。
避けるために、好ましくはポリシロキサン化合物のグル
ープから選択される界面活性剤を使用することが得策で
あるが、必須ではない。
最終の反応混合物を適当なイオン交換樹脂カラム、好ま
しくは弱酸性イオン交換樹脂、たとえばアンパライトＩ
ＲＣ−７６、ダウエックスＯＣＲ−２、カスチルＣ−１
０１、更に有利にはアンバライトＣＧ−５０（ローム・
アンド・ハース社）に浸透させ、２Ｎ ＮＨ３溶液で溶
離することによって、本発明方法で生成物（Ｉ）及びカ
ナマイシンＡに対応する画分を分離でき、次いでカナマ
イシンＡを回収して生成物（Ｉ）をもう−度合酸するた
め再循環することができる。
しくは弱酸性イオン交換樹脂、たとえばアンパライトＩ
ＲＣ−７６、ダウエックスＯＣＲ−２、カスチルＣ−１
０１、更に有利にはアンバライトＣＧ−５０（ローム・
アンド・ハース社）に浸透させ、２Ｎ ＮＨ３溶液で溶
離することによって、本発明方法で生成物（Ｉ）及びカ
ナマイシンＡに対応する画分を分離でき、次いでカナマ
イシンＡを回収して生成物（Ｉ）をもう−度合酸するた
め再循環することができる。
以下の実施例により本発明を説明するが、それを限定す
るのではない。
るのではない。
実施例１
９．８７ｇの１−Ｎ−（Ｌ （−）−γ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−α−ヒドロキシブチリル）３．６
′−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−カナマイシン 濁し、０．４戒の界面活性剤（ＡＮＴ Ｉ ＦＯＡＭＥ
Ｒ２０、Ｅｉｎｇｅｎｎａｎｎ ＆ Ｖｅｒｏｎｅｌｌ
ｉ Ｓ． ｐ． Ａ． 製造販売）及び９．８ｇのＰｄ
／Ｃ （ ２．５％）を添加した。Ｎ２の弱い気流の
下で混合物を撹拌し、３０戒の脱イオン水中９．９−の
ギ酸溶液を２０〜２５℃の温度で８時間で滴下して加え
た。前記添加後、２０〜２５℃で更に８時間撹拌を続け
た。
シカルボニルアミノ−α−ヒドロキシブチリル）３．６
′−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−カナマイシン 濁し、０．４戒の界面活性剤（ＡＮＴ Ｉ ＦＯＡＭＥ
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ｉ Ｓ． ｐ． Ａ． 製造販売）及び９．８ｇのＰｄ
／Ｃ （ ２．５％）を添加した。Ｎ２の弱い気流の
下で混合物を撹拌し、３０戒の脱イオン水中９．９−の
ギ酸溶液を２０〜２５℃の温度で８時間で滴下して加え
た。前記添加後、２０〜２５℃で更に８時間撹拌を続け
た。
次いで反応混合物を減圧濾過し、ガラス中のアンパライ
トＣ Ｇ − ５０カラム（直径８ ｃｔｎ、高さ１乳
）に浸透させた。２Ｎ ＮＨ３溶液で溶離して、アミ
カシン及びカナマイシンＡに対応する２つの画分を分離
した。
トＣ Ｇ − ５０カラム（直径８ ｃｔｎ、高さ１乳
）に浸透させた。２Ｎ ＮＨ３溶液で溶離して、アミ
カシン及びカナマイシンＡに対応する２つの画分を分離
した。
アミカシンを含有する画分を減圧下に蒸発して、５、８
ｇの純粋な生成物を得た。
ｇの純粋な生成物を得た。
実施例２
２５９の粗製１−Ｎ− （Ｌ （−）−γーベンジルオ
キシカルボニルアミノ−α−ヒドロキシブチリル） −
３．６’−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−カナ
マイシン ン水（ １７０ｄ）中に懸濁して、０．６−の界面活性
剤（ＡＮＴｒＦＯＡＭ ＥＲ２０＞及び２５ｇのＰｄ
／Ｃ （ ２．５％）をそれに添加した。
キシカルボニルアミノ−α−ヒドロキシブチリル） −
３．６’−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−カナ
マイシン ン水（ １７０ｄ）中に懸濁して、０．６−の界面活性
剤（ＡＮＴｒＦＯＡＭ ＥＲ２０＞及び２５ｇのＰｄ
／Ｃ （ ２．５％）をそれに添加した。
Ｎ２の弱い気流の下で撹拌しながら、１００ｄの脱イオ
ン水中２５−のギ酸の溶液を２０〜２５℃の温度で８時
間で滴下して加えた。反応混合物を撹拌下に更に８時間
２０〜２５℃に保った。
ン水中２５−のギ酸の溶液を２０〜２５℃の温度で８時
間で滴下して加えた。反応混合物を撹拌下に更に８時間
２０〜２５℃に保った。
減圧下に濾過した後、少量の脱イオン水でＰ液を洗浄し
た。実施例１の記載のように操作し、８、１ｇのアミカ
シンを得、対応する画分を減圧下に蒸発した後、１．２
ｇのカナマイシンＡを得た。
た。実施例１の記載のように操作し、８、１ｇのアミカ
シンを得、対応する画分を減圧下に蒸発した後、１．２
ｇのカナマイシンＡを得た。
１血旦ユ
５ｋｇの粗製１−Ｎ−（Ｌ（−）−γーベンジルオキシ
カルボニルアミノ−α−ヒドロキシブチリル） − ３
．６’−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−カナマイ
シンＡ（力価 ６２％）を脱イオン水（ｅｏｘ＞中に懸
濁した。１５０成の界面活性剤（ＡＮＴＩＦＯＡＭ
ＥＲ２０）及び５ｋｇのＰｄ ／Ｃ （ ２．５％）の
添加後、Ｎ２の弱い気流の下で反応混合物を８時間撹拌
し、その間２０〜２５℃の温度を保った。１５．５ρの
脱イオン水中５乏のギ酸の溶液を添加した後、反応混合
物を撹拌下に更に８時間２０〜２５℃に保った。それを
減圧濾過して少量の脱イオン水で洗浄した。
カルボニルアミノ−α−ヒドロキシブチリル） − ３
．６’−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−カナマイ
シンＡ（力価 ６２％）を脱イオン水（ｅｏｘ＞中に懸
濁した。１５０成の界面活性剤（ＡＮＴＩＦＯＡＭ
ＥＲ２０）及び５ｋｇのＰｄ ／Ｃ （ ２．５％）の
添加後、Ｎ２の弱い気流の下で反応混合物を８時間撹拌
し、その間２０〜２５℃の温度を保った。１５．５ρの
脱イオン水中５乏のギ酸の溶液を添加した後、反応混合
物を撹拌下に更に８時間２０〜２５℃に保った。それを
減圧濾過して少量の脱イオン水で洗浄した。
アンパライトＣ Ｇ − ５０を充填したガラスカラム
（直径４０ｃＭ，高さ５ｍ＞に反応混合物を浸透させた
。２Ｎ ＮＨ３溶液で溶離した後、２つの画分を分離
し、減圧下に蒸発した後、それぞれ２． ９５ｋ（Ｊの
アミカシン及び０． ３ｋｏのカナマイシンＡを得た。
（直径４０ｃＭ，高さ５ｍ＞に反応混合物を浸透させた
。２Ｎ ＮＨ３溶液で溶離した後、２つの画分を分離
し、減圧下に蒸発した後、それぞれ２． ９５ｋ（Ｊの
アミカシン及び０． ３ｋｏのカナマイシンＡを得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）１−Ｎ−（Ｌ（−）−γ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−α−ヒドロキシブチリル）−３，６′−ジ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−カナマイシンＡ（I
I）を、アルコール、ケトン、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、脂肪族エステル、炭化水素、含塩素溶
媒及び水から成るグループから選択される溶媒中に１：
５〜１：２５の割合で懸濁し、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ及び
ラネーＮｉの混合物、並びにＰｄ／Ｃから成るグループ
から選択される適当な触媒を化合物（II）の重量とほぼ
等量添加した後、１０％〜１００％のギ酸水溶液を、化
合物（II）と約１：１の割合で０゜〜１００℃の温度で
ゆっくり添加し、アミカシン（ I ）及びカナマイシン
Ａを含有する反応混合物をイオン交換樹脂カラムに浸透
させ、２ＮＮＨ＿３溶液で溶離し、化合物（ I ）の画
分を分離して減圧下に溶媒を蒸発させる、アミカシン（
I ）の製造方法。 （２）化合物（II）を水中に懸濁する、請求項１に記載
の方法。 （３）化合物（II）を１：１０の割合で水中に懸濁する
、請求項１又は２に記載の方法。（４）反応を２０〜２
５℃の温度で行なう、請求項１〜３のいずれかに記載の
方法。 （５）２５％ギ酸水溶液を使用する、請求項１〜４のい
ずれかに記載の方法。 （６）触媒がＰｄ／Ｃ（力価２．５％）である、請求項
１〜５のいずれかに記載の方法。（７）ポリシロキサン
誘導体から成るグループから選択される界面活性剤を使
用する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。 （８）イオン交換樹脂を弱酸性イオン交換樹脂から成る
グループから選択する、請求項１〜７のいずれかに記載
の方法。 （９）カナマイシンＡから成る溶出液の画分を分離して
減圧下に蒸発する、請求項１〜８のいずれかに記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21794A/89 | 1989-09-22 | ||
| IT8921794A IT1237490B (it) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Procedimento per la sintesi della 1 n (s delta ammino alfa idrossibutirril)kamanycin a basato sul trattamento della 1 n (s delta benzilossicarbonilammino alfa idrossibutirril) 3,6' di n benzilossicarbonilkanamycin a con acido formico |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03112998A true JPH03112998A (ja) | 1991-05-14 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Country Status (5)
| Country | Link |
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| US (1) | US4985549A (ja) |
| EP (1) | EP0418524A3 (ja) |
| JP (1) | JPH03112998A (ja) |
| KR (1) | KR0144345B1 (ja) |
| IT (1) | IT1237490B (ja) |
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| US7794713B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
| US20080213274A1 (en) * | 2005-10-28 | 2008-09-04 | Sabbadini Roger A | Compositions and methods for the treatment and prevention of fibrotic, inflammatory, and neovascularization conditions of the eye |
| US20090074720A1 (en) * | 2005-10-28 | 2009-03-19 | Sabbadini Roger A | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
| US7862812B2 (en) * | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
| CN104356182B (zh) * | 2014-11-11 | 2017-05-24 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种提高制备阿米卡星收率的方法 |
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| US4230847A (en) * | 1976-06-17 | 1980-10-28 | Schering Corporation | Aminoglycoside antibiotic compounds |
| FR2435481A1 (fr) * | 1978-09-06 | 1980-04-04 | Roussel Uclaf | Nouveaux aminoglycosides derives de la desoxystreptamine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
| IE48972B1 (en) * | 1978-11-11 | 1985-06-26 | Microbial Chem Res Found | The production of a selectively protected n-acylated derivative of an aminoglycosidic antibiotic |
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| IT1200774B (it) * | 1985-10-10 | 1989-01-27 | Pierrel Spa | Procedimento di sentisi dell'amikacina |
-
1989
- 1989-09-22 IT IT8921794A patent/IT1237490B/it active
-
1990
- 1990-01-30 US US07/472,262 patent/US4985549A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-01 EP EP19900114750 patent/EP0418524A3/en not_active Withdrawn
- 1990-08-16 KR KR1019900012565A patent/KR0144345B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-21 JP JP2219875A patent/JPH03112998A/ja active Pending
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4985549A (en) | 1991-01-15 |
| EP0418524A2 (en) | 1991-03-27 |
| KR0144345B1 (ko) | 1998-07-01 |
| KR910011877A (ko) | 1991-08-07 |
| IT1237490B (it) | 1993-06-07 |
| EP0418524A3 (en) | 1991-09-11 |
| IT8921794A0 (it) | 1989-09-22 |
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