JPH0212958B2 - - Google Patents
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Description
本発明はカナマイシンＡを出発物質とするアミ
カシン（amikacin）の新規な合成法に関する。 式（） を有するアミカシン［（０―３―アミノ―３―デ
オキシ―α―Ｄグルコピラノシル―（１→６）］
―０―［６―アミノ―６―デオキシ―α―Ｄ―グ
ルコピラノシル―（１→４）］―N1―（４―アミ
ノ―２―ヒドロキシ―１―オキソ―ブチル）―２
―デオキシ―Ｄ―ストレプトアミン）は、形式的
にはカナマイシンＡ（） のＬ―（−）―４―アミノ―２―ヒドロキシ酪酸
（）（以下Ｌ―HABA） でのアシル化に由来する広く治療に用いられる半
合成抗生物質である。アミカシンはH.カワグチ
（Kawaguchi）ら、ジヤーナル・オブ・アンチバ
イオチクス（J.Autib.）XXV、695（1972）及び
米国特許第3781268Hにおいて最初に記述された。 しかしながら特許及び非特許文献荷は、アミカ
シンを高収率及び高純度で製造することを意図し
て多くの方法が記述されている。 事実カナマイシンＡ（）の分子において特筆
されるように４つのアシル化しうるアミノ基が存
在する、即ち２つがそれぞれＮ―１及びＮ―３と
呼ばれる２―デオキシストレプトアミドの中心環
に、１つがＮ―6′と呼ばれる６―アミノ―６―デ
オキシ―Ｄ―グルコースの環に、そして１つがＮ
―3″と呼ばれる３―アミノ―３―デオキシ―Ｄ―
グルコースの環に存在する。 アミカシンの化学的合成における難点は位置１
のアミノ基の位置選択的アシル化にある。他の３
つのアミノ基はアシル化されるならば主生成物、
即ちアミカシンの化学量論的収率の帰結的減少に
加えて微生物学的活性の低い位置異性体を与え
る。 更に合成においてアミカシンと一緒に存在する
位置異性体はイオン交換樹脂でのクロマトグラフ
イーによつてだけ得ることのできるいくつかの生
成物の中から精製することが必要であり、この結
果主生成物の収量は低下する。 事実アミカシン以下に、Ｌ―（−）―４―アミ
ノ―３―ヒドロキシ―酪酸の同一の基でアシル化
された次の如き異性体が生成しうる［T.ナイト
（Naito）ら、ジヤーナル・オブ・アンチバイオ
チクス、XXVI、297（1973）］： R′＝―CO―CH（OH）―CH2CH2NH2 Ｒ＝
R″＝Ｈ（BB―K6として表示） R″＝―CO―CH（OH）―CH2CH2NH2 Ｒ＝
R′＝Ｈ（BB―K11として表示） Ｒ＝―CO―CH（OH）―CH2CH2NH2 R′＝
R″＝Ｈ（BB―K29として表示） カナマイシンＡの直接アシル化［例えば、T.
ナイトから、ジヤーナル・オブ・アンチバイオチ
クス、XXVI、197（1973）］は、高収率で主にＮ
―6′アシル化誘導体を与える。従つてこれはより
容易に反応するアミノ基を表わす。この事実はＬ
―（−）―４―アミノ―２―ヒドロキシ―酪酸で
の直接アシル化によつてアミカシンを製造するこ
とを妨げる。 実際Ｌ―（−）―４―アミノ―２―ヒドロキシ
酪酸の反応に関して言えば、この４位のアミノ基
を保護し且つカルボン酸基を活性化させてカナマ
イシンのアミノ基と容易に高収率で反応せしめう
るその誘導体との反応を意味している。 更に特に保護基としては同業者には公知のアミ
ノ官能基の普通の保護基例えば反応の終了時に希
酸での処理によつて容易に除去することのできる
ｔ―ブトキシカルボニル基或いはバラジウム又は
白金触媒上での接触分解によつて除去しうるベン
ジロキシカルボニル基又は４―ニトロベンジロキ
シカルボニル基或いは他の同様の保護基が選択で
きる［参照、T.W.グリーン（Greene）、「有機合
成における保護基（Protective Groups in
Organic Synthesis）、Ｊ・ワイリ・アンド・サ
ンズ（Wiley and Sons）、1981年、218〜287
頁］。また一方でカルボキシル基が適当に活性化
される形の１つはＮ―ヒドロフタルイミド、Ｎ―
ヒドロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカル
ボキシミドなどとの活性化エステルとして或いは
ピバル酸、安息香酸又はベンジルカルボン酸との
混合酸としてのそれである。 アミカシンの出発合成は、H.カワグチら（上
述の文献）により、カナイマシンの6′位のアミノ
基を保護基例えばベンジロキシカルボニル基と反
応させ、その基の反応性の大きいという致命的な
欠点を排除して行なわれる。 Ｎ―6′―ベンジロキシカルボニルカナマイシン
（） が得られ、順次これをアシル化する。しかしなが
らこのアシル化は位置選択的でなく、この結果す
べてのＮ―ベンジロキシカルボニル保護基を除去
するための続く水素化においてアミカシンの他に
位置異性体のBB―K11及びBB―K29及びいくつ
かのポリアシル化生成物が生成する。このように
選択性の欠けるために生成した複雑な生成物の分
離が必要となる。分離はイオン交換クロマトグラ
フイー樹脂を用いて行なわれ、アミカシンを22％
の化学量論的収率で得る。この収率は純粋なアミ
カシンを得るための続く精製によつて更に減少す
る。この合成が非常に低収率であるから、収率を
増大させ、結果として価格を低下させるために、
より多くの合成段階を経るものであつても新しい
方法が検討されている。 T.ナイト（Naito）、S.ナカガワ（Nakagawa）
及びM.オカ（Oka）は仏国公開特許第2272009号
において、従来の合成法と同一の6′―Ｎ―ベンジ
ロキシカルボニルカナマシインＡ（）誘導体を
いくつかの芳香族アルデヒドと、6′―Ｎ―ベンジ
ロキシカルボニルカナマイシンＡのモル当りアル
デヒド少くとも３モルの割合で反応させ、位置
１，３及び3″の３つの遊離のアミノ基と各アルデ
ヒドの間でそれぞれシツフ塩基を形成されること
による別の合成経路を開示している。得られる化
合物（） は6′―Ｎ―ベンジロキシカルボニルカナマイシン
のモル当り３つのアルデヒド残基を含み、これを
続いてＬ―HABAの適当な誘導体でアシル化し、
保護基の水素化分解の後アミカシンを得ている。 しかしながら３つのアミノ基（１，３及び
3″位）のアシル化は選択的でなく、イオン交換樹
脂でのクロマトグラフイーによる分離に頼つて主
にアミカシンをBB―K29及びBB―K11から分離
することが必要である。 更にアミカシンの総合的な化学量論的収率は23
％にすぎず、これは結果的に過去に報告されてい
る方法の収率と対比しうる。 更にこれらの収率は、順次カナマイシンＡから
化学量論的収率45〜56％で得られる中間体（）、
6′―ベンジロキシカルボニルカナマイシンに基づ
いて計算されたものである。総合すると、これら
の２つの合成経路はカナマイシンＡから出発して
アミカシンの10〜13％の全収率を与える。この値
は明らかに非常に低い。 カナマイシンＡのアミカシンを与える選択的ア
シル化の進歩は、ケミカル・コムニケーシヨン
（Chem.Comm.），266（1979）に報告されている
M.J.クロン（Cron）らの研究及び米国特許第
4347354号及び第4424343号で達成された。 これらの特許において、アミカシンの製造法は
6′位或いは6′及び３位が多分シリルと異なる保護
基で保護されていてもよいカナマイシンＡのポリ
シリル化誘導体をアシル化することを含むことが
開示されている。更に特に、カナマイシンの又は
保護されたカナマイシンのポリシリル化誘導体の
製造は、カナマイシン基質を適当な有機溶媒、中
でも好ましくはアセトニトリル中においていくつ
かのシラン化剤、中でも好ましくはヘキサメチル
ジシラザンと反応させて、カナマイシンのすべて
のヒドロキシル基又はその一部が―Si（CH3）3基
で保護されている誘導体を製造することによつて
行なわれる。しかし普通の水素化分解の後、この
場合Ｌ―HABAの保護基を除去するだけの処理
の後、出発カナマイシン及びポリアシル化生成物
以外に依然位置異性体の混合物が得られ、斯くし
て生成物のクロマトグラフイーによる分離が必要
となる。この方法は、例えアミカシンの収率を著
しく増大させたとしても、環境安全の観点から致
命的な欠点を示す。更に特に、事実この反応に好
適な溶媒であるアセトニトリルは非常に有毒な溶
媒であり、その工業的規模における使用は非常に
得策でない。更にヘキサメチルシラザンは反応中
にアンモニアガスを発生し、大気汚染を防止する
ためにこれを適切に除去しなければならない。 アミカシンの他の製造法は、T.ツチヤ
（Tsuchiya）ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tet.Lett.），4951（1979）の研究及び財団法人微
生物化学研究会のベルギー国特許第879925号に基
づくものである。 合成経路はＮ―6′及びＮ―３位が普通のＮ―ベ
ンジロキシ基で保護された中間体生成物 を製造することに基づく。3″位及び１位のアミノ
基間において酢酸亜鉛と及び上述のアミノ基に関
して近い位置の関連するヒドロキシル基と複雑な
化合物を形成することによつて得られるこの中間
体は、T.L.ナガビユシヤン（Nagabhushan）ら、
ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエテイー（J.Amer.Chem.Soc.），100，5254
（1978）及び米国特許第4136254号にすでに報告さ
れていて、その製造法はいくつかの金属との錯化
を用いうることが示されている。 しかしながら米国特許第4136254号において、
この「２つの保護された」中間体をＬ―HABA
のアシル化誘導体での直接アシル化によりアミノ
糖抗生物質へ転化しているが、これはアミカシン
の場合不満足な全収率となる。ベルギー国特許第
879925号においては、この中間体を先ずトリフル
オル酢酸エチルと反応させて3″位のアミノ基を保
護し、次いで適当に選択されたＬ―HABAの誘
導体と反応させて１つだけの遊離のアミノ基、即
ち１位のそれを選択的にアシル化する。２つの異
なる保護基即ちトリフルオルアセチル及びベンジ
ロキシカルボニルを、続いてそれぞれアンモニア
及び水素により除去し、斯くして反応を完結させ
る。この場合にもアミカシンの収率は比較的増大
するが、この方法は非常に有毒であり且つ非常に
高価な試薬であるトリフルオル酢酸エチルを用い
るために工業的規模で簡便に使用することができ
ない。 今回アミカシンの新規な合成法が開発された。
本方法は、殆んど無害な反応物及び溶媒を用いる
から工業的な衛生の観点から特に安全であり、生
成する中間体を分離しないで容易に行なうことが
でき、そして同時に過去の技術で用いるものより
も非常に安価である反応物を用いることによつて
アミカシンの収率を満足に増加させることができ
る。 更に特に本発明の方法は、6′及び3′位の保護さ
れたカナマイシンＡを出発物質とし、これを反応
の溶媒又は共溶媒としての水の存在下に亜鉛、ニ
ツケル、鉄、コバルト、マンガン、銅及びカドミ
ウム又はこれらの混合物の中から選択される２価
の金属カチオンの塩と反応させ、続いて得られる
錯体をＬ―HABAの適当に選択した反応性誘導
体とその場で反応させることを含んでなる。次い
でPHが９〜10の値になるまで塩基性溶液を添加し
て金属カチオンを除去する。アシル化生成物を常
法で分離し、6′及び3′位の及び側鎖のアミノ基を
保護している基を除去し、そしてこのようにして
得た粗生成物をクロマトグラフイーで精製し、ア
ミカシンを50％に近い収率で得る。 更に特に6′及び3′位のアミノ基が水素原子をア
シル基例えばベンジロキシカルボニル或いは置換
されたベンジロキシカルボニル基例えばｐ―ニト
ロベンジロキシカルボニル又はｐ―メトキシベン
ジロキシカルボニル、アルコキシカルボニル基例
えばｔ―ブトキシカルボニル又はｔ―アミロキシ
カルボニル、フタロイル基、及びハロアルキルカ
ルボニル基例えばトリフルオルアセチル又はクロ
ルアセチル、或いは他の適当な保護基で置換する
ことによつて保護されているカナマイシンＡのい
ずれの誘導体でも出発生成物として使用できる。
しかしながら好ましくは6′及び３位のアミノ基は
ベンジロキシカルボニル又は置換されたベンロキ
シカルボニル基で保護されているべきである。こ
れらの基はすでに指摘したように反応の終了時に
接触還元によつて容易に除去することができる。 この種の出発物質はベルギー国特許第855704号
に記述されている方法或いはカナダ国特許第
1131628号に記述されている方法によつて製造す
ることができる。更に特に本発明の方法の第１工
程は出発物質、即ち３及び6′位の保護されたカナ
マイシンＡ及び少くとも等モル量の選択された２
価の金属塩を水に或いは水と不活性な水に混和す
る有機溶媒例えばジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、低級脂肪族アルコール、テトラ
ヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルなどと
の混合物に溶解することによつて行なわれる。 ２価の金属カチオンは亜鉛、ニツケル、鉄、コ
バルト、マンガン、銅及びカドミウムの中から選
択され、毒性の低い且つ経済的に良好なカチオン
が明らかに好適である。一方アニオンは有機又は
無機アニオンのいずれであつてもよいが、弱酸に
由来するアニオンが好適であり、特に弱有機酸例
えば酢酸、プロピオン酸及び安息香酸に由来する
アニオンは、一般にこれらの酸の金属塩が大きい
錯化活性を有するので好適である。この塩は一般
に出発物質に関して１：１〜10：１、好ましくは
２：１〜６：１のモル比で使用される。 反応は適当には撹拌下に室温で行なわれる。一
度錯体が生成すると、本方法の第２工程は予じめ
決められたＬ―HABAの反応性誘導体の、極性
及び中性の有機溶媒中溶液又は懸濁液を撹拌下に
添加することを含んでなる。適当に使用しうる有
機溶媒には、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、そして本発明の好適な特徴によればハロゲン
化脂肪族炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、１，２―ジクロルエタンなどが含まれる。
本発明のこの第２工程も適当には室温で行なわれ
る。 しかしながら両工程において反応を促進するた
めには、適度に加熱してもよい。 数時間撹拌した後、存在するかも知れない有機
相を、溶媒が低沸点ならば蒸留によつて或いは機
械的分離によつて除去し、反応混合物をPHが９〜
10の値になるまで塩基性水溶液で処理する。 塩基性剤としてはアルカリ水酸化物又は炭酸塩
が、或いは本発明の好適な特徴によればNH4OH
が使用できる。塩基性剤の添加は金属カチオンの
脱離によつて錯体を壊し、３，6′位の保護された
アシル化生成物を沈殿させる。 後者を過によつて回収し、そして３及び6′位
の保護基並びに側鎖の保護基を常法に従つて除去
する。例えば本発明の好適な具体例によれば保護
基が置換されていてもよいベンジロキシカルボニ
ル基である場合には白金、パラジウム、酸化パラ
ジウム又は酸化白金の触媒を用いる通常の接触水
素化によつてこれを除去し、或いは保護基がフタ
ロイル基である時にはヒドラジンでの加水分解に
よりこれを簡単に除去することができ、或いはｔ
―ブトキシカルボニル保護基はぎ酸などで適当に
除去される。 次いでこのようにして得た粗生成物を、アミカ
シンの精製に対して文献から公知のクロマトグラ
フイー法によつて精製する。本発明の方法に従い
３，6′―ジ―Ｎ―保護されたカナマイシンＡに対
して行なわれるアシル化は、後者を金属カチオン
と錯体化した後、予期を越えて非常に高い位置選
択性をもたらし、従つてアミカシンが好適に生成
し、そしてBB―K11又はＮ―１及びＮ―3″の二
重のアシル化に由来する生成物が生成しない。 この結果は多分前述の反応条件下において２つ
の錯化点の安定性の相違（Ｎ―3″＞＞Ｎ―１）の
ために得られるのであろう。） この結果は次の義において、即ち３，6′―ジ―
Ｎ―ベンジロキシカルボニル―カナマイシンの直
接的アシル化或いは後者の酢酸亜鉛での錯体化、
続く４―ベンジロキシカルボニルアミノ―２―ヒ
ドロキシ酪酸のＮ―ヒドロキシサクシンイミドと
のエステルでのアシル化よつて得られるデータを
比較する表において表わされる： ３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシカルボニル―１―
Ｎ―［Ｌ―（−）―γ―ベンジロキシカルボニル
アミノ―α―ヒドロキシブチリル］カナマイシン
Ａ（化学量論的％） 直接的アシル化 27％ 錯体のアシル化 58％ 未反応の３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシカルボニ
ル―カナマイシン 直接的アシル化 25％ 錯体のアシル化 25％ 実験の項における例として示される標準条件下
に実際上定量的である保護ベンジロキシカルボニ
ル基の水素化分解後の最終反応混合物の組成を観
察することに非常に重要である。 多量の唯一の不純物はカナマイシンＡである。
これはアミカシンよりも小さい滞留時間を有する
からイオン交換カラムクロマトグラフイーのカラ
ムを用いる成分の分離を妨害しないばかりか、濃
縮後に合成の最も高価な反応物であるカナマイシ
ンＡに関して80％に等しいアミカシンの化学量論
的収率をもたらして回収することができる。 次の実施例は本発明の方法を更に詳細に例示す
るが、その範囲を限定するものとして見なしては
ならない。 実施例 １ 力価85％の３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシカル
ボニルカナマイシンA5.2ｇ（5.87ミリモル）及び
無水酢酸亜鉛3.9ｇ（21.3ミリモル）をジメチル
スルホキシド（25ml）及び水（70ml）の混合物に
溶解した。室温で２時間撹拌した後、４―ベンジ
ロキシカルボニルアミノ―２―ヒドロキシ―酪酸
のＮ―ヒドロキシサクシンイミドとのエステル
（3.28ｇ）を塩化メチレン（140ml）に溶解して添
加した。 ５時間撹拌した後、塩化メチレンを蒸留し且つ
水（125ml）と濃アンモニア（25ml）の混合物を
20℃下にパーコレーシヨンすることによつて分離
を行なつた。過、洗浄及び45℃に炉中での乾燥
後に、純度45％の３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシ
カルボニル―１―Ｎ―［Ｌ―（−）―γ―ベンジ
ロキシカルボニルアミノ―α―ヒドロキシブチリ
ル］カナマイシンA6.7ｇを、出発物質の３，6′―
ジ―Ｎ―ベンジロキシカルボニルカナマイシン
A16.8％と一緒に得た。この収率は化学量論値の
51.4％に相当した。 このようにして得た生成物の一部をぎ酸及び
Pd／Ｃだ水素化し、アミカシン6.61mg／ml、カナ
マイシン0.4mg／ml、BB―K11 0.21mg／ml及びＮ
―１及びＮ―3″のＬ―HABAによるジアシル化
生成物1.83mg／mlを含有する水溶液164mlを得た。 実施例 ２ 力価85％の３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシカル
ボニルカナマイシンA5.2ｇ（5.87ミリモル）をメ
タノール20mlに懸濁させ、水（80ml）に溶解した
酢酸亜鉛（無水物として3.9ｇ）を迅速に添加し
た。この得られた溶液に、室温で２時間撹拌して
から、塩化メチレン100mlに溶解したＬ―（−）
―４―カルボベンジロキシアミノ―２―ヒドロキ
シ酪酸のＮ―ヒドロキシサクシンイミドとのエス
テル5.28ｇ（9.35ミリモル）を一度に添加した。 室温で夜通し撹拌後に塩化メチレンを蒸発さ
せ、次いで混合物を水及びアンモニア（５％、
150ml）で希釈した。固体の過及び乾燥後、純
度49.8％の３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシカルボ
ニル―１―Ｎ―［Ｌ―（−）―γ―ベンジロキシ
カルボニルアミノ―α―ヒドロキシブチリル］カ
ナマイシンA6.5ｇを得た。これは57％の化学量
論的収率に相当した。 依然存在する出発物質は分離した生成物の17％
に相当し、化学量論値の25％に等しかつた。 アシル化から得た生成物を水100mlに懸濁させ
た。５％Pd／C3.5ｇを添加した。次いで水20ml
に溶解したぎ酸７mlをパーコレーシヨンした。夜
通し撹拌した後、混合物を過し、固体残渣を水
洗した。 得られた溶液（223ml）は次の組成を有した：
カシン（amikacin）の新規な合成法に関する。 式（） を有するアミカシン［（０―３―アミノ―３―デ
オキシ―α―Ｄグルコピラノシル―（１→６）］
―０―［６―アミノ―６―デオキシ―α―Ｄ―グ
ルコピラノシル―（１→４）］―N1―（４―アミ
ノ―２―ヒドロキシ―１―オキソ―ブチル）―２
―デオキシ―Ｄ―ストレプトアミン）は、形式的
にはカナマイシンＡ（） のＬ―（−）―４―アミノ―２―ヒドロキシ酪酸
（）（以下Ｌ―HABA） でのアシル化に由来する広く治療に用いられる半
合成抗生物質である。アミカシンはH.カワグチ
（Kawaguchi）ら、ジヤーナル・オブ・アンチバ
イオチクス（J.Autib.）XXV、695（1972）及び
米国特許第3781268Hにおいて最初に記述された。 しかしながら特許及び非特許文献荷は、アミカ
シンを高収率及び高純度で製造することを意図し
て多くの方法が記述されている。 事実カナマイシンＡ（）の分子において特筆
されるように４つのアシル化しうるアミノ基が存
在する、即ち２つがそれぞれＮ―１及びＮ―３と
呼ばれる２―デオキシストレプトアミドの中心環
に、１つがＮ―6′と呼ばれる６―アミノ―６―デ
オキシ―Ｄ―グルコースの環に、そして１つがＮ
―3″と呼ばれる３―アミノ―３―デオキシ―Ｄ―
グルコースの環に存在する。 アミカシンの化学的合成における難点は位置１
のアミノ基の位置選択的アシル化にある。他の３
つのアミノ基はアシル化されるならば主生成物、
即ちアミカシンの化学量論的収率の帰結的減少に
加えて微生物学的活性の低い位置異性体を与え
る。 更に合成においてアミカシンと一緒に存在する
位置異性体はイオン交換樹脂でのクロマトグラフ
イーによつてだけ得ることのできるいくつかの生
成物の中から精製することが必要であり、この結
果主生成物の収量は低下する。 事実アミカシン以下に、Ｌ―（−）―４―アミ
ノ―３―ヒドロキシ―酪酸の同一の基でアシル化
された次の如き異性体が生成しうる［T.ナイト
（Naito）ら、ジヤーナル・オブ・アンチバイオ
チクス、XXVI、297（1973）］： R′＝―CO―CH（OH）―CH2CH2NH2 Ｒ＝
R″＝Ｈ（BB―K6として表示） R″＝―CO―CH（OH）―CH2CH2NH2 Ｒ＝
R′＝Ｈ（BB―K11として表示） Ｒ＝―CO―CH（OH）―CH2CH2NH2 R′＝
R″＝Ｈ（BB―K29として表示） カナマイシンＡの直接アシル化［例えば、T.
ナイトから、ジヤーナル・オブ・アンチバイオチ
クス、XXVI、197（1973）］は、高収率で主にＮ
―6′アシル化誘導体を与える。従つてこれはより
容易に反応するアミノ基を表わす。この事実はＬ
―（−）―４―アミノ―２―ヒドロキシ―酪酸で
の直接アシル化によつてアミカシンを製造するこ
とを妨げる。 実際Ｌ―（−）―４―アミノ―２―ヒドロキシ
酪酸の反応に関して言えば、この４位のアミノ基
を保護し且つカルボン酸基を活性化させてカナマ
イシンのアミノ基と容易に高収率で反応せしめう
るその誘導体との反応を意味している。 更に特に保護基としては同業者には公知のアミ
ノ官能基の普通の保護基例えば反応の終了時に希
酸での処理によつて容易に除去することのできる
ｔ―ブトキシカルボニル基或いはバラジウム又は
白金触媒上での接触分解によつて除去しうるベン
ジロキシカルボニル基又は４―ニトロベンジロキ
シカルボニル基或いは他の同様の保護基が選択で
きる［参照、T.W.グリーン（Greene）、「有機合
成における保護基（Protective Groups in
Organic Synthesis）、Ｊ・ワイリ・アンド・サ
ンズ（Wiley and Sons）、1981年、218〜287
頁］。また一方でカルボキシル基が適当に活性化
される形の１つはＮ―ヒドロフタルイミド、Ｎ―
ヒドロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカル
ボキシミドなどとの活性化エステルとして或いは
ピバル酸、安息香酸又はベンジルカルボン酸との
混合酸としてのそれである。 アミカシンの出発合成は、H.カワグチら（上
述の文献）により、カナイマシンの6′位のアミノ
基を保護基例えばベンジロキシカルボニル基と反
応させ、その基の反応性の大きいという致命的な
欠点を排除して行なわれる。 Ｎ―6′―ベンジロキシカルボニルカナマイシン
（） が得られ、順次これをアシル化する。しかしなが
らこのアシル化は位置選択的でなく、この結果す
べてのＮ―ベンジロキシカルボニル保護基を除去
するための続く水素化においてアミカシンの他に
位置異性体のBB―K11及びBB―K29及びいくつ
かのポリアシル化生成物が生成する。このように
選択性の欠けるために生成した複雑な生成物の分
離が必要となる。分離はイオン交換クロマトグラ
フイー樹脂を用いて行なわれ、アミカシンを22％
の化学量論的収率で得る。この収率は純粋なアミ
カシンを得るための続く精製によつて更に減少す
る。この合成が非常に低収率であるから、収率を
増大させ、結果として価格を低下させるために、
より多くの合成段階を経るものであつても新しい
方法が検討されている。 T.ナイト（Naito）、S.ナカガワ（Nakagawa）
及びM.オカ（Oka）は仏国公開特許第2272009号
において、従来の合成法と同一の6′―Ｎ―ベンジ
ロキシカルボニルカナマシインＡ（）誘導体を
いくつかの芳香族アルデヒドと、6′―Ｎ―ベンジ
ロキシカルボニルカナマイシンＡのモル当りアル
デヒド少くとも３モルの割合で反応させ、位置
１，３及び3″の３つの遊離のアミノ基と各アルデ
ヒドの間でそれぞれシツフ塩基を形成されること
による別の合成経路を開示している。得られる化
合物（） は6′―Ｎ―ベンジロキシカルボニルカナマイシン
のモル当り３つのアルデヒド残基を含み、これを
続いてＬ―HABAの適当な誘導体でアシル化し、
保護基の水素化分解の後アミカシンを得ている。 しかしながら３つのアミノ基（１，３及び
3″位）のアシル化は選択的でなく、イオン交換樹
脂でのクロマトグラフイーによる分離に頼つて主
にアミカシンをBB―K29及びBB―K11から分離
することが必要である。 更にアミカシンの総合的な化学量論的収率は23
％にすぎず、これは結果的に過去に報告されてい
る方法の収率と対比しうる。 更にこれらの収率は、順次カナマイシンＡから
化学量論的収率45〜56％で得られる中間体（）、
6′―ベンジロキシカルボニルカナマイシンに基づ
いて計算されたものである。総合すると、これら
の２つの合成経路はカナマイシンＡから出発して
アミカシンの10〜13％の全収率を与える。この値
は明らかに非常に低い。 カナマイシンＡのアミカシンを与える選択的ア
シル化の進歩は、ケミカル・コムニケーシヨン
（Chem.Comm.），266（1979）に報告されている
M.J.クロン（Cron）らの研究及び米国特許第
4347354号及び第4424343号で達成された。 これらの特許において、アミカシンの製造法は
6′位或いは6′及び３位が多分シリルと異なる保護
基で保護されていてもよいカナマイシンＡのポリ
シリル化誘導体をアシル化することを含むことが
開示されている。更に特に、カナマイシンの又は
保護されたカナマイシンのポリシリル化誘導体の
製造は、カナマイシン基質を適当な有機溶媒、中
でも好ましくはアセトニトリル中においていくつ
かのシラン化剤、中でも好ましくはヘキサメチル
ジシラザンと反応させて、カナマイシンのすべて
のヒドロキシル基又はその一部が―Si（CH3）3基
で保護されている誘導体を製造することによつて
行なわれる。しかし普通の水素化分解の後、この
場合Ｌ―HABAの保護基を除去するだけの処理
の後、出発カナマイシン及びポリアシル化生成物
以外に依然位置異性体の混合物が得られ、斯くし
て生成物のクロマトグラフイーによる分離が必要
となる。この方法は、例えアミカシンの収率を著
しく増大させたとしても、環境安全の観点から致
命的な欠点を示す。更に特に、事実この反応に好
適な溶媒であるアセトニトリルは非常に有毒な溶
媒であり、その工業的規模における使用は非常に
得策でない。更にヘキサメチルシラザンは反応中
にアンモニアガスを発生し、大気汚染を防止する
ためにこれを適切に除去しなければならない。 アミカシンの他の製造法は、T.ツチヤ
（Tsuchiya）ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tet.Lett.），4951（1979）の研究及び財団法人微
生物化学研究会のベルギー国特許第879925号に基
づくものである。 合成経路はＮ―6′及びＮ―３位が普通のＮ―ベ
ンジロキシ基で保護された中間体生成物 を製造することに基づく。3″位及び１位のアミノ
基間において酢酸亜鉛と及び上述のアミノ基に関
して近い位置の関連するヒドロキシル基と複雑な
化合物を形成することによつて得られるこの中間
体は、T.L.ナガビユシヤン（Nagabhushan）ら、
ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエテイー（J.Amer.Chem.Soc.），100，5254
（1978）及び米国特許第4136254号にすでに報告さ
れていて、その製造法はいくつかの金属との錯化
を用いうることが示されている。 しかしながら米国特許第4136254号において、
この「２つの保護された」中間体をＬ―HABA
のアシル化誘導体での直接アシル化によりアミノ
糖抗生物質へ転化しているが、これはアミカシン
の場合不満足な全収率となる。ベルギー国特許第
879925号においては、この中間体を先ずトリフル
オル酢酸エチルと反応させて3″位のアミノ基を保
護し、次いで適当に選択されたＬ―HABAの誘
導体と反応させて１つだけの遊離のアミノ基、即
ち１位のそれを選択的にアシル化する。２つの異
なる保護基即ちトリフルオルアセチル及びベンジ
ロキシカルボニルを、続いてそれぞれアンモニア
及び水素により除去し、斯くして反応を完結させ
る。この場合にもアミカシンの収率は比較的増大
するが、この方法は非常に有毒であり且つ非常に
高価な試薬であるトリフルオル酢酸エチルを用い
るために工業的規模で簡便に使用することができ
ない。 今回アミカシンの新規な合成法が開発された。
本方法は、殆んど無害な反応物及び溶媒を用いる
から工業的な衛生の観点から特に安全であり、生
成する中間体を分離しないで容易に行なうことが
でき、そして同時に過去の技術で用いるものより
も非常に安価である反応物を用いることによつて
アミカシンの収率を満足に増加させることができ
る。 更に特に本発明の方法は、6′及び3′位の保護さ
れたカナマイシンＡを出発物質とし、これを反応
の溶媒又は共溶媒としての水の存在下に亜鉛、ニ
ツケル、鉄、コバルト、マンガン、銅及びカドミ
ウム又はこれらの混合物の中から選択される２価
の金属カチオンの塩と反応させ、続いて得られる
錯体をＬ―HABAの適当に選択した反応性誘導
体とその場で反応させることを含んでなる。次い
でPHが９〜10の値になるまで塩基性溶液を添加し
て金属カチオンを除去する。アシル化生成物を常
法で分離し、6′及び3′位の及び側鎖のアミノ基を
保護している基を除去し、そしてこのようにして
得た粗生成物をクロマトグラフイーで精製し、ア
ミカシンを50％に近い収率で得る。 更に特に6′及び3′位のアミノ基が水素原子をア
シル基例えばベンジロキシカルボニル或いは置換
されたベンジロキシカルボニル基例えばｐ―ニト
ロベンジロキシカルボニル又はｐ―メトキシベン
ジロキシカルボニル、アルコキシカルボニル基例
えばｔ―ブトキシカルボニル又はｔ―アミロキシ
カルボニル、フタロイル基、及びハロアルキルカ
ルボニル基例えばトリフルオルアセチル又はクロ
ルアセチル、或いは他の適当な保護基で置換する
ことによつて保護されているカナマイシンＡのい
ずれの誘導体でも出発生成物として使用できる。
しかしながら好ましくは6′及び３位のアミノ基は
ベンジロキシカルボニル又は置換されたベンロキ
シカルボニル基で保護されているべきである。こ
れらの基はすでに指摘したように反応の終了時に
接触還元によつて容易に除去することができる。 この種の出発物質はベルギー国特許第855704号
に記述されている方法或いはカナダ国特許第
1131628号に記述されている方法によつて製造す
ることができる。更に特に本発明の方法の第１工
程は出発物質、即ち３及び6′位の保護されたカナ
マイシンＡ及び少くとも等モル量の選択された２
価の金属塩を水に或いは水と不活性な水に混和す
る有機溶媒例えばジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、低級脂肪族アルコール、テトラ
ヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルなどと
の混合物に溶解することによつて行なわれる。 ２価の金属カチオンは亜鉛、ニツケル、鉄、コ
バルト、マンガン、銅及びカドミウムの中から選
択され、毒性の低い且つ経済的に良好なカチオン
が明らかに好適である。一方アニオンは有機又は
無機アニオンのいずれであつてもよいが、弱酸に
由来するアニオンが好適であり、特に弱有機酸例
えば酢酸、プロピオン酸及び安息香酸に由来する
アニオンは、一般にこれらの酸の金属塩が大きい
錯化活性を有するので好適である。この塩は一般
に出発物質に関して１：１〜10：１、好ましくは
２：１〜６：１のモル比で使用される。 反応は適当には撹拌下に室温で行なわれる。一
度錯体が生成すると、本方法の第２工程は予じめ
決められたＬ―HABAの反応性誘導体の、極性
及び中性の有機溶媒中溶液又は懸濁液を撹拌下に
添加することを含んでなる。適当に使用しうる有
機溶媒には、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、そして本発明の好適な特徴によればハロゲン
化脂肪族炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、１，２―ジクロルエタンなどが含まれる。
本発明のこの第２工程も適当には室温で行なわれ
る。 しかしながら両工程において反応を促進するた
めには、適度に加熱してもよい。 数時間撹拌した後、存在するかも知れない有機
相を、溶媒が低沸点ならば蒸留によつて或いは機
械的分離によつて除去し、反応混合物をPHが９〜
10の値になるまで塩基性水溶液で処理する。 塩基性剤としてはアルカリ水酸化物又は炭酸塩
が、或いは本発明の好適な特徴によればNH4OH
が使用できる。塩基性剤の添加は金属カチオンの
脱離によつて錯体を壊し、３，6′位の保護された
アシル化生成物を沈殿させる。 後者を過によつて回収し、そして３及び6′位
の保護基並びに側鎖の保護基を常法に従つて除去
する。例えば本発明の好適な具体例によれば保護
基が置換されていてもよいベンジロキシカルボニ
ル基である場合には白金、パラジウム、酸化パラ
ジウム又は酸化白金の触媒を用いる通常の接触水
素化によつてこれを除去し、或いは保護基がフタ
ロイル基である時にはヒドラジンでの加水分解に
よりこれを簡単に除去することができ、或いはｔ
―ブトキシカルボニル保護基はぎ酸などで適当に
除去される。 次いでこのようにして得た粗生成物を、アミカ
シンの精製に対して文献から公知のクロマトグラ
フイー法によつて精製する。本発明の方法に従い
３，6′―ジ―Ｎ―保護されたカナマイシンＡに対
して行なわれるアシル化は、後者を金属カチオン
と錯体化した後、予期を越えて非常に高い位置選
択性をもたらし、従つてアミカシンが好適に生成
し、そしてBB―K11又はＮ―１及びＮ―3″の二
重のアシル化に由来する生成物が生成しない。 この結果は多分前述の反応条件下において２つ
の錯化点の安定性の相違（Ｎ―3″＞＞Ｎ―１）の
ために得られるのであろう。） この結果は次の義において、即ち３，6′―ジ―
Ｎ―ベンジロキシカルボニル―カナマイシンの直
接的アシル化或いは後者の酢酸亜鉛での錯体化、
続く４―ベンジロキシカルボニルアミノ―２―ヒ
ドロキシ酪酸のＮ―ヒドロキシサクシンイミドと
のエステルでのアシル化よつて得られるデータを
比較する表において表わされる： ３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシカルボニル―１―
Ｎ―［Ｌ―（−）―γ―ベンジロキシカルボニル
アミノ―α―ヒドロキシブチリル］カナマイシン
Ａ（化学量論的％） 直接的アシル化 27％ 錯体のアシル化 58％ 未反応の３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシカルボニ
ル―カナマイシン 直接的アシル化 25％ 錯体のアシル化 25％ 実験の項における例として示される標準条件下
に実際上定量的である保護ベンジロキシカルボニ
ル基の水素化分解後の最終反応混合物の組成を観
察することに非常に重要である。 多量の唯一の不純物はカナマイシンＡである。
これはアミカシンよりも小さい滞留時間を有する
からイオン交換カラムクロマトグラフイーのカラ
ムを用いる成分の分離を妨害しないばかりか、濃
縮後に合成の最も高価な反応物であるカナマイシ
ンＡに関して80％に等しいアミカシンの化学量論
的収率をもたらして回収することができる。 次の実施例は本発明の方法を更に詳細に例示す
るが、その範囲を限定するものとして見なしては
ならない。 実施例 １ 力価85％の３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシカル
ボニルカナマイシンA5.2ｇ（5.87ミリモル）及び
無水酢酸亜鉛3.9ｇ（21.3ミリモル）をジメチル
スルホキシド（25ml）及び水（70ml）の混合物に
溶解した。室温で２時間撹拌した後、４―ベンジ
ロキシカルボニルアミノ―２―ヒドロキシ―酪酸
のＮ―ヒドロキシサクシンイミドとのエステル
（3.28ｇ）を塩化メチレン（140ml）に溶解して添
加した。 ５時間撹拌した後、塩化メチレンを蒸留し且つ
水（125ml）と濃アンモニア（25ml）の混合物を
20℃下にパーコレーシヨンすることによつて分離
を行なつた。過、洗浄及び45℃に炉中での乾燥
後に、純度45％の３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシ
カルボニル―１―Ｎ―［Ｌ―（−）―γ―ベンジ
ロキシカルボニルアミノ―α―ヒドロキシブチリ
ル］カナマイシンA6.7ｇを、出発物質の３，6′―
ジ―Ｎ―ベンジロキシカルボニルカナマイシン
A16.8％と一緒に得た。この収率は化学量論値の
51.4％に相当した。 このようにして得た生成物の一部をぎ酸及び
Pd／Ｃだ水素化し、アミカシン6.61mg／ml、カナ
マイシン0.4mg／ml、BB―K11 0.21mg／ml及びＮ
―１及びＮ―3″のＬ―HABAによるジアシル化
生成物1.83mg／mlを含有する水溶液164mlを得た。 実施例 ２ 力価85％の３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシカル
ボニルカナマイシンA5.2ｇ（5.87ミリモル）をメ
タノール20mlに懸濁させ、水（80ml）に溶解した
酢酸亜鉛（無水物として3.9ｇ）を迅速に添加し
た。この得られた溶液に、室温で２時間撹拌して
から、塩化メチレン100mlに溶解したＬ―（−）
―４―カルボベンジロキシアミノ―２―ヒドロキ
シ酪酸のＮ―ヒドロキシサクシンイミドとのエス
テル5.28ｇ（9.35ミリモル）を一度に添加した。 室温で夜通し撹拌後に塩化メチレンを蒸発さ
せ、次いで混合物を水及びアンモニア（５％、
150ml）で希釈した。固体の過及び乾燥後、純
度49.8％の３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシカルボ
ニル―１―Ｎ―［Ｌ―（−）―γ―ベンジロキシ
カルボニルアミノ―α―ヒドロキシブチリル］カ
ナマイシンA6.5ｇを得た。これは57％の化学量
論的収率に相当した。 依然存在する出発物質は分離した生成物の17％
に相当し、化学量論値の25％に等しかつた。 アシル化から得た生成物を水100mlに懸濁させ
た。５％Pd／C3.5ｇを添加した。次いで水20ml
に溶解したぎ酸７mlをパーコレーシヨンした。夜
通し撹拌した後、混合物を過し、固体残渣を水
洗した。 得られた溶液（223ml）は次の組成を有した：
【表】
を有する生成物
従つてアミカシンの相対的純度はその同族体
（カナマイシンを除く）に関して90％以上であつ
た。 この溶液をそのままPH７にし、次いでアンモニ
ア形の弱酸性イオン交換樹脂を満したカラム中を
通過させた。これをアンモニア溶液で流出させ、
カナマイシンＡ及びアミカシンを含有する画分を
分離した。 前者を一緒にし、蒸発させ且つ濃縮し、20％の
濃縮溶液からメタノールで沈殿させた後カナマイ
シンサルフエート1.1ｇを得た。一方アミカシン
を含む画分を20％まで濃縮し、そして50％硫酸で
酸性にし、炭素で処理し且つメタノールを添加し
た後、微生物学的力価680μg／mgのアミカシンサ
ルフエート2.6ｇを得た。 実施例 ３ 本比較例は、錯体の選択性（及び／又は安定
性）が根本的に水によつていかに影響されるかを
示す。これは（無水状態において）カナマイシン
Ａについて行なわれる錯体化と違つて有害でない
ばかりか、反対に錯体化の２つの点の間の相違を
高めるのに必要であつた。 事実水の不存在下において、３，6′―ジ―Ｎ―
ベンジロキシカルボニル―カナマイシンＡ（）
のアシル化は、多分Ｎ―3″以外にＮ―１において
も安定な錯体を形成するために、２価のカチオン
の存在下に起こらなかつた。 力価85％の３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシカル
ボニル―カナマイシンA5.2ｇ（5.87ミリモル）を
ジメチルスルホキシド50mlに溶解し、この溶液に
無水酢酸亜鉛3.9ｇ（21.9ミリモル）を添加した。
室温で２時間撹拌した後、塩化メチレンに溶解し
た４―ベンジロキシカルボニルアミノ―２―ヒド
ロキシ酪酸のＮ―ヒドロキシサクシンイミドとの
エステル（140ml中3.28ｇ）を添加した。 ５時間撹拌した後、塩化メチレンを蒸留し且つ
水（125ml）及び濃アンモニア（25ml）の混合物
を20℃でパーコレーシヨンすることによつて分離
を行なつた。生成物を過し、洗浄し、そして45
℃の炉中で乾燥した。この結果Ｎ―１のアシル化
物を痕跡量も含まない力価80％の出発物質5.7ｇ
を得た。 これらの条件下において、Ｎ―１及びＮ―3″位
は錯体の形成のためにブロツクされ、続くアシル
化を妨害した。
従つてアミカシンの相対的純度はその同族体
（カナマイシンを除く）に関して90％以上であつ
た。 この溶液をそのままPH７にし、次いでアンモニ
ア形の弱酸性イオン交換樹脂を満したカラム中を
通過させた。これをアンモニア溶液で流出させ、
カナマイシンＡ及びアミカシンを含有する画分を
分離した。 前者を一緒にし、蒸発させ且つ濃縮し、20％の
濃縮溶液からメタノールで沈殿させた後カナマイ
シンサルフエート1.1ｇを得た。一方アミカシン
を含む画分を20％まで濃縮し、そして50％硫酸で
酸性にし、炭素で処理し且つメタノールを添加し
た後、微生物学的力価680μg／mgのアミカシンサ
ルフエート2.6ｇを得た。 実施例 ３ 本比較例は、錯体の選択性（及び／又は安定
性）が根本的に水によつていかに影響されるかを
示す。これは（無水状態において）カナマイシン
Ａについて行なわれる錯体化と違つて有害でない
ばかりか、反対に錯体化の２つの点の間の相違を
高めるのに必要であつた。 事実水の不存在下において、３，6′―ジ―Ｎ―
ベンジロキシカルボニル―カナマイシンＡ（）
のアシル化は、多分Ｎ―3″以外にＮ―１において
も安定な錯体を形成するために、２価のカチオン
の存在下に起こらなかつた。 力価85％の３，6′―ジ―Ｎ―ベンジロキシカル
ボニル―カナマイシンA5.2ｇ（5.87ミリモル）を
ジメチルスルホキシド50mlに溶解し、この溶液に
無水酢酸亜鉛3.9ｇ（21.9ミリモル）を添加した。
室温で２時間撹拌した後、塩化メチレンに溶解し
た４―ベンジロキシカルボニルアミノ―２―ヒド
ロキシ酪酸のＮ―ヒドロキシサクシンイミドとの
エステル（140ml中3.28ｇ）を添加した。 ５時間撹拌した後、塩化メチレンを蒸留し且つ
水（125ml）及び濃アンモニア（25ml）の混合物
を20℃でパーコレーシヨンすることによつて分離
を行なつた。生成物を過し、洗浄し、そして45
℃の炉中で乾燥した。この結果Ｎ―１のアシル化
物を痕跡量も含まない力価80％の出発物質5.7ｇ
を得た。 これらの条件下において、Ｎ―１及びＮ―3″位
は錯体の形成のためにブロツクされ、続くアシル
化を妨害した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ３―及び6′―の保護されたカナマイシンＡ
を、溶媒又は共溶媒としての水の存在下に、亜
鉛、ニツケル、鉄、コバルト、マンガン、銅及び
カドミウム又はその混合物の中から選択される２
価の金属カチオンの塩と反応させ、得られる錯体
を、アミノ基が保護され且つカルボニル基が活性
化されているＬ―（−）―４―アミノ―２―ヒド
ロキシ酪酸の適当な誘導体と反応させ、錯体を金
属カチオンの除去によつて分解し、そして保護基
を除去することを含んでなる該保護されたカナマ
イシンＡを出発物質とするアミカシンの選択的合
成法。 ２ 中間体の錯体を単離しない特許請求の範囲第
１項記載の方法。 ３ 錯体の生成を水中又は水と有機溶媒の混合物
中で行い、そしてそのような溶媒をジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、アセトン、テトラヒドロフラン、及び低級脂
肪族アルコールの中から選択する特許請求の範囲
第１項記載の方法。 ４ 錯体の生成を水中で行なう特許請求の範囲第
３項記載の方法。 ５ ２価の金属オチオンを亜鉛、銅及びニツケル
の中から選択する特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ６ ２価の金属カチオンが亜鉛（）である特許
請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 塩のアニオンを弱有機酸に由来するアニオン
の中から選択する特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ８ アニオンをアセテート、プロピオネート及び
ベンゾエートの中から選択する特許請求の範囲第
７項記載の方法。 ９ ２価の金属の塩が酢酸亜鉛である特許請求の
範囲第６項記載の方法。 １０ アミノ官能基の保護基が置換されていても
よいベンジロキシカルボン酸基である特許請求の
範囲第１項記載の方法。 １１ Ｌ―（−）―４―アミノ―２―ヒドロキシ
酪酸のカルボキシル基がＮ―ヒドロキシサクシン
イミド、Ｎ―ヒドロキシ―５―ノルボネン―２，
３―ジカルボキシミドとの活性エステルとして或
いはフタル酸、安息香酸又はベンジルカルボン酸
との混合酸無水物として活性化されている特許請
求の範囲第１項記載の方法。 １２ カルボキシル基が活性エステルとして活性
化されている特許請求の範囲第１１項記載の方
法。 １３ ２価の金属カチオンの塩を、カナマイシン
出発誘導体に関して１：１〜10：２のモル比で使
用する特許請求の範囲第１項記載の方法。 １４ ２価の金属カチオンの塩と出発のカナマイ
シン誘導体とのモル比が２：１〜６：１である特
許請求の範囲第１３項記載の方法。 １５ Ｌ―（―）―４―アミノ―２―ヒドロキシ
酪酸の誘導体を過剰に用いる特許請求の範囲第１
項記載の方法。 １６ 該過剰が20〜60％である特許請求の範囲第
１５項記載の方法。 １７ 混合物のPHを９〜10の値にもつていくこと
によつて２価の金属カチオンを錯体から除去する
特許請求の範囲第１項記載の方法。 １８ PHをNH4OH溶液の添加によつて９〜10の
値にもつていく特許請求の範囲第１７項記載の方
法。
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