JPH03115277A - ピリドンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ１上旦五里丘！ 本発明は、新規なピリドンカルボン酸誘導体、その製法
および該誘導体を有効成分とする抗菌剤に関する。

従Ｊｌ術 近年開発されたキノロン系合成抗菌剤、例えばノルフロ
キサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン等の１
．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
誘導体は、グラム陰性菌およびダラム陽性菌に対して幅
広いスペクトルと優れた抗菌力を有し、感染症の治療薬
として臨床に汎用されている。

キノロン系合成抗菌剤は、キノロンカルボン酸骨格の７
位にピペラジニル基またはピロリジニル基を有するもの
が多く、ピペリジノ基にシクロヘキサン環が縮合した二
環性のデカヒドロイソキノリニル基を有するピリドンカ
ルボン酸は、文献未記載の新規化合物であり、文献およ
び特許出願明細書にも全く開示されず、また示唆すらさ
れていない。

日が　′　よ°と　る ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシ
ン等の市販のキノロン系抗菌剤は、ダラム陽性菌および
緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して著しい抗菌活性を有
し、細菌感染症の治療に広く使用され、有用性の高い薬
剤である。

しかしながら、近年、第三世代セフェム系およびキノロ
ン系抗菌剤等が感染症の治療に頻繁に使用されるに伴い
、これらの抗菌剤に耐性なメチシリン耐性黄色ブドウ球
菌、表皮ブドウ球菌、溶連菌、腸球菌等のグラム陽性菌
および耐性緑膿菌等のグラム陰性菌による難治性の感染
菌が臨床の場で増加しつつある。これらの耐性菌に対し
て、既存のキノロン系薬剤は充分な治療効果を示してい
ない。また、該薬剤はグラム陽性菌に対してはグラム陰
性菌に対する抗菌力はど強（ないという問題点がある。

ヒトあるいは動物に投与した場合、その経口吸収性の点
についても、さらに改善が望まれている。

本発明の目的は、グラム陽性菌に対する抗菌力の増強、
耐性菌に対する抗菌力の改善、生体内における優れた体
内動態を有し、更には、特に中枢神経系に対する副作用
の少ないピリドンカルボン酸系抗菌剤を提供することに
ある。

。　　　“　るための 本発明者らは、優れた抗菌力と体内動態を有するピリド
ンカルボン酸系化合物を医薬として提供することを目的
とし、鋭意研究を行つた。その結果、キノリン骨格また
は１．８−ナフチリジン骨格の７位に４−アミノデカヒ
ドロイソキノリン−２−イル基を有する新規なピリドン
カルボン酸化合物がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含
むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、強い抗菌
力を有することを見出し、本発明を完成した。

本発明は、一般式 ［式中、Ｒ１は直鎮状、分岐状または環状の低級アルキ
ル基、またはふっ素原子により置換されていてもよいフ
ェニル基、Ｒ２は水酸基、アミノ基またはＮ−メチルア
ミノ基、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここにおいて、Ｙ
は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基
を示す）を示す］で表される化合物またはその医薬とし
て許容される塩またはエステル、その製造法およびその
用途に関する。

本明細書に記載された記号および用語について説明する
。

直鎖状の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基を意味し、エチル基が好
適である。

分岐状の低級アルキル基としては、例えばイソプロピル
基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を意味し、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基が好適である。

環状の低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基を意味し、シク
ロプロピル基、シクロブチル基が好適であり、中でも、
シクロブチル基が好ましい。

ふっ素原子により置換されていてもよいフェニル基とし
ては、例えばフェニル基、２−フルオロフェニル基、３
−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２．
３−ジフルオロフェニル基、２．４−ジフルオロフェニ
ル基、３．４−ジフルオロフェニル基を意味し、２−フ
ルオロフェニル基、２．４−ジフルオロフェニル基、４
−フルオロフェニル基が好適である。

ハロゲン原子としては、例えばふっ素原子、塩素原子、
臭素原子を意味し、ふっ素原子が好適である。

脱離基としては、例えばふっ素原子、塩素原子、臭素原
子等のハロゲン原子を意味し、ふっ素原子が好適である
。

カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔａｒｔ−ブチ
ル基等の低級アルキル基；例えばアセトキシメチル基、
プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
基、ｌ−アセトキシエチル基、ｌ−プロピオニルオキシ
エチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル基；例え
ば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、ｌ−（
エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソブロ
ポキシ力ルポニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシ
カルボニルオキシアルキル基；例えば（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル基
等の（５−１！換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル
ー４−イル）メチル基：　例えばトリメチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシ
リル基；例えばインダニル基、フタリジル基、メトキシ
メチル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基等が好
適である。

一般式［１］の化合物は、常法により医薬として許容さ
れる無毒性塩またはそのエステルとすることができる。

一般式［１］の化合物の無毒性塩としては、医薬として
許容される慣用的なものを意味し、キノリン骨格または
１．８−ナフチリジン骨格の３位のカルボキシル基また
は７位の４−アミノデカヒドロイソキノリニル基の塩基
における塩を挙げることができる。

カルボキシル基における塩基性付加塩としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタ
ノールアミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例えば
Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキル
アミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩
、インキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩：例えばテ
トラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム
塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
エチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウ
ム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチ
ルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニ
ン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。

４−アミノデカヒドロイソキノリニル基の塩基における
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐
酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；
例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩
、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、くえん酸塩、
アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン
酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラ
ギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げ
られる。

上記の無毒性塩の中で、最も好適なものは、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩である。

一般式［１１の化合物の無毒性エステルとしては、キノ
リン骨格または１．８−ナフチリジン骨格の３位のカル
ボキシル基における医薬として許容される慣用的なもの
を意味する。例えばアセトキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基とのエス
テル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基等の
アルコキシカルボニルオキシアルキル基とのエステル、
フタリジル基とのエステル、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル基等の（５
−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル
）メチル基とのエステル等が挙げられる。

本発明は、７位側鎖の４−アミノデカヒドロインキノリ
ニル基の不斉炭素に基づ（立体異性体が存在し、これら
の異性体のいずれも包含する。

一般式［Ｉ］の化合物の好適な化合物について説明する
。

一般式［１］の化合物中、一般式 ［式中、Ｒ１＋およびＹｌは前記の意味を有する］で表
される化合物は好適な化合物群である。

一般式［Ｉ］の化合物の具体例を例示する。

（１）　　７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−
２−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メ
チル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２）　　
　？−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル
）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロー４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸７−（４−アミノデ
カヒドロイソキノリン−２−イル）−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−３−
キノリンカルボン酸７−（４−アミノデカヒドロイソキ
ノリン−２−イル）　−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−１−シクロブチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸７−（４−アミ
ノデカヒドロイソキノリン−２−イル）　−１−エチル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸７−（４−アミノデカヒドロ
イソキノリン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４（１Ｏ） （１１） （１２） 一オキソー１−イソプロピルー３−キノリンカルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−１−シクロブチル−６，８−ジブルオロー１．４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−８−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 （１３） ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ（１４
） （１５） （１６） （１７） （１８） −４−オキソ−１−イソプロピル−３−キノリンカルボ
ン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−８−クロロ−１−シクロブチル−しフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１，８−ジメチル
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸７−（４−アミ
ノデカヒドロイソキノリン−２−イル）−１−エチル−
６−フルオロ−８−メチル−１゜４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソ−１−イソプロピル−３−キノリンカ（１９） ルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒド
ロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 （２０） （２１） （２２） （２３） ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−１−シクロブチル−６−フルオロ−１４゛−ジヒドロ
−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−・イル
）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
１−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４
−オキソ−１−イソプロピル−３−キノリン（２４） （２５） （２６） （２７） （２８） カルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２イル）　
−１−シクロブチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ７−（４−アミノデカヒドロイソキノリン−２−イル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−
イソプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 （２９）　　？−（４−アミノデカヒドロイソキノリン
−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン３−
カルボン酸 （３０）　　？−（４−アミノデカヒドロイソキノリン
−２−イル）−１−シクロブチル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸 上記の化合物中、好適な化合物は（２）　、　（４）　
、　（７）、（９）、（１２）、（１４）、（１７）　
、（１９）、（２２）、（２４）　、（２７）および（
２９）の化合物であり、特に（４）、（９）、（１４）
、（１９）、（２４）および（２９）の化合物が好適で
ある。

（以下余白） 本発明化合物の製造法について説明する。

本発明の一般式［１１の化合物は、一般式１ １式中、Ｒ１は直鎮状、分岐状または環状の低級アルキ
ル基、またはふっ素原子により置換されていてもよいフ
ェニル基、Ｒコは水素原子またはカルボキシル基の保護
基、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ　（ここにおいて、Ｙは
水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を
示す）、Ｚは脱離基を示す］で表される化合物またはそ
の塩と 一般式 〔式中、Ｒ１は水酸基、アミノ基またはＮ−メチルアミ
ノ基を示す〕で表される化合物またはその塩とを脱酸剤
の存在下に反応させて、 一般式 ［式中、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ”およびＸは前記の意味を有す
る］で表される化合物とし、必要に応じて該化合物の保
護基を除去することにより製造することができる。

式［Ｉ［［］の化合物と一般式［ＩＶ］の化合物との反
応は、通常例えばエタノール、メタノール等のアルコー
ル類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、例えばアセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中で行われ
る。反応温度は室温〜２００℃、好ましくは８０〜１５
０℃にて、反応時間は０．５〜２４時間、通常は１〜６
時間で行う。

本反応は通常脱酸剤の存在下に、一般式［ｒＶ］の化合
物１モルに対して一般式［１［［］の化合物は１．０〜
１．２モル使用する。脱酸剤は、一般式［ＩＶ］の化合
物１モルに対して１．０〜１．２モル使用する。脱酸剤
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナト
リウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばトリエチル
アミン、ピリジン、ｌ。

８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）、１５−ジアザビシクロ［４，３，０Ｆノナ
ン−５−エン（ＤＢＮ）等の有機塩基等が挙げられる。

反応は、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の塩基化
合物を過剰に用いて脱酸剤と溶媒を兼ねて使用すること
もできる。

反応終了後、通常の処理を行い一般式［１］で表される
粗生成物が得られる。一般式［Ｉｒ］の化合物のＲｓが
カルボキシル基の保護基である場合、精製することなく
カルボキシル基の保護基を除去することにより、一般式
［Ｉ］の化合物を製造することができる。

保護基の除去は、常法に従って不活性溶媒中、酸または
アルカリ存在下に加水分解または加溶媒分解により行わ
れる。

不活性溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、テトラヒドロフランまたはこれらの
混合溶媒が挙げられる。

反応に使用する酸としては、例えば塩酸、硫酸等が挙げ
られ、一般式［１１］の化合物１モルに対して酸は２〜
２０モルを用いる。反応温度は０〜８０℃で０．５〜３
時間で反応は完結する。

反応に使用する塩基としては、例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル
カリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。反応は一般式［ｎ
］の化合物１モルに対して塩基１〜３モルを用い、反応
温度は０〜５０℃で５〜３０分間で反応は完結する。

保護基の除去反応の終了後、通常の処理法により、例え
ば溶媒抽出、結晶化またはシリカゲルもしくは吸着樹脂
等を用いるカラムクロマトグラフィー等により、一般式
［Ｉ］の化合物を単離することができる。単離、精製条
件によって、一般式［Ｉ］の化合物は、分子内塩、無毒
性付加塩、水和物の形で得られるが、これらは目的に応
じて常法により相互に変換することができる。

尚、一般式［１１］の化合物の３位のカルボキシル基の
保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル基；例
えばメトキシメチル基、インダニル基、フタリジル基等
である場合、このようなエステルは生体内で生理的に加
水分解されるので、保護基を除去することなく、直接、
ヒトまたは動物に投与することができる。

一般式［１＋１］の化合物は、Ｒ”　＝　Ｎ　Ｈ，の場
合を代表として、参考例１に示す如（製造することがで
きる。Ｒ１がヒドロキシ基またはＮ−メチルアミノ基の
場合は参考例１の化合物を用いて、常法により容易に製
造することができる。

一般式［ＩＶ］の化合物は、例えば特開昭５９−２１２
．４７５号、同６０−１７２．９８１号、同６１−２６
７、５７３号、同６２−２１５．５７２号、同６３−２
９７．３６６号公報等に記載の方法に準じて製造される
。

本発明化合物の種々の細菌に対する試験管内抗菌活性を
下記の寒天平板希釈法により測定した。

［日本化学療法学会標準法ｚケモテラビー（Ｃｈｅ（２
）ｔｈｅｒａｐｙ）、第２９巻、７６〜７９頁（１９８
１年）〕　ミュラー　ヒントンブロスＱｌｕｅｌｌｅｒ
　Ｈｉｎｔｏｎ　ｂｒｏｔｈ）中で一夜培養した各試験
菌株の一白金耳（接種菌量：　１０’ＣＦＵ／ｍｆ　）
をミュラー　ヒントン　アガー（ＭＨａｇａｒ）に接種
した。

この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、３７℃で
１６時間培養した後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ
／ｉｆ　）を測定した。その結果を下記表に示す。

（以下余白） ＭＩＣ・ ｍｉ！ ＊　　　β−ラクタマーゼ産生菌 ＊　＊　　　Ｃｏｉｇｕｌａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　
Ｓ展捜上況控江本発明の化合物は、穫々のグラム陽性菌
およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を有し、こ
れら病原菌を起炎菌とするヒトの細菌感染症の治療およ
び予防に、抗菌剤として有用な化合物である。本発明の
抗菌剤に感受性のある代表的な病原体としては、例えば
スタフィロコッカス（旦四肚諌凍諷■５７４Ｓｘンテロ
コツカス（Ｅｎ　ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェリ
キア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）ｉＥ、エンテロバクタ
−（勤あ耶虫匹堕ｖ属、クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅ
ｌｌａ）属、セレビシエ（Ｓｅｒｒａｔｉり属、プロテ
ウスの！弛□□□属、シュードモナス（ｂ朋血μ匹秒属
等の菌種を挙げることができ、特にメチシリン耐性スタ
フィロコッカス　アウレウス（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ
ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔａ　ｈ　１ｏｃｏｃｃｕｓ　
ａｕｒｅｕｓ）およびチェナマイシン耐性シュードモナ
ス　アエルギノーサ（Ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎｒｅｓｉ
ｓｔａｎｔ　Ｉ’ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　虹胆■匣ｎ）
に対して優れた抗菌「性を示した。

本発明化合物は、当分野で公知の固または液体の賦形剤
の担体と混合し、非経口投与、経口投与、外部投与に適
した医薬製剤の形で使用することができる。主なものは
、局所的または注射による非経口的（静注又は筋注）な
投与である。医薬製剤としては、例えば注射剤、シロッ
プ剤、乳剤等の液剤：錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形
剤：軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられる。これらの製
剤には、必要に応じて塩基、助剤、安定化剤、湿潤剤、
乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用される添
加剤が含まれていてもよい。

添加剤としては例えば注射用蒸留水、リンゲル液、グル
コース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂
、エチレングリコール、しょ糖、とうもろこし澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等があげられる。

投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、投与形態、
投与回数等によって異なるが、通常、成人に対しての好
ましい日用量は有効成分的５〜５０ｍｇ／ｋｇ、子供に
対しでの好ましい日用量は約５〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲
にあり、１日当り１回または数回に分けて投与するのが
好ましい。

裏１匠五よ髪釡ヱｌ 実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明
するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもので
はない。

実施例および参考例の薄層クロマトグラフは、プレート
としてＳｉｌｉｃａｇｅｌ　６０Ｆ＋ａ（Ｍｅｒｃｋ）
を、検出法としてＵＶ検出器またはニンヒドリン発色法
を用いた。

カラム用シリカゲルとしては、Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３
００（和光純薬）を、逆層カラム用シリカゲルとしては
、ＬＣ−３ＯＲＢ”５Ｐ−Ｂ−ＯＤＳ　（Ｃｈｅｍｃｏ
）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキ
シドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合には、内
部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、Ｘ
Ｌ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクト
ロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。

ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。

Ｓ　　　　：シングレット ｄ　　　：ダブレット ｂｒニブロード Ｊ　　　　：カップリング定数 Ｈ２：　ヘル゛ン ＤＭＳＯ−ｄａ　　：重ジメチルスルホキシドＴＦＡ−
ｄ、　　：重トリフルオロ酢酸−０：重水 （以下余白） 参考例１ ４−アセチルアミノイソキノリン［３，３２ｇ、　１７
ｍ＋＋＋ｏｆｆ　：ジャーナル　オブ　アメリカン　ケ
ミカル　ンサエテイ（Ｊ、＾ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ
、　）、第６４巻、７８３頁、（１９４２年）により製
造コの酢酸（５０ｍｇ）と濃塩酸（７ｍｎ　）の溶液に
、酸化白金（３００ｍｇ）を加え、バール（Ｐａｒｒ）
の装置を用いて４気圧の水素圧下、４５〜７０℃で１４
時間接触水素化した。触媒を濾去し、反応液を減圧下で
濃縮した。油状残渣にメタノール（５０ｍｊ！　）を加
え、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅの）ＩＲ＾４
０１を中和するまで加えた。２時間撹拌した後、樹脂を
濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。油状残渣を逆相カラ
ムクロマトグラフィ　（ＬＣ−５ＯＲＢ＠５Ｐ−Ｂ−Ｏ
ＤＳ）に付し、蒸留水で溶出した。目的物を含む両分を
減圧下で濃縮し、標記化合物（５００ｍｇ、収率：１９
．１％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．１７（Ｍｅｒｃｋ　Ｓｉｌｉｃａ
ｇｅｌ　６０Ｆ、、、酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：
１） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃ＋ｏ−’　：３４４０．１７４０．
１６４０．１６００．１２３０．１１２０．７１ＯＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ｄ、Ｏ）　　δ：１．Ｏ〜２．０
（８Ｈ，ｂｒ）、２．０〜２．４（ＩＨ，ｂｒ）、２．
４〜２．５（ＩＨ，ｂｒ）、２．５〜４．０（５Ｈ。

ｂｒ） ＭＳ（ｍ／ｅ）　：１５５（ＩＪ’＋Ｈ）実施例１ ４−オキソ−３−キノＩンカルボン １−シクロプロピル−６、７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
２８３ｍｇ、　１跡ｉ；特開昭５９−２１２４７４号公
報により製造）、４−アミノデカヒドロイソキノリン（
１５４ｍｇ、　１助１）および１．８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０，１５ｍｊ！　
、　１（８）１）のアセトニトリル（５−）溶液を窟素
気流中、４時間還流した。室温で１５時間撹拌した後、
析出物を濾取し、アセトニトリルで洗浄して淡黄色粉末
（１２５ｍｇ）を得た。この粉末（１２５＋＋＋ｇ）を
１０％塩酸メタノール（３０ｍｊりに溶解した後、溶媒
を減圧下で留去した。結晶残゛渣をエタノールで灰浄し
て、標記化合物（５８ｍｇ。

収率：１２．８％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６２（Ｍｅｒｃｋ　Ｓｉｌｉｃａ
ｇｅｌ　６０Ｆ＋、＋、酢酢酸エチル：酢酸氷水−３：
　１　：　１） ＭＰ二２４０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３４００．２９３０．１７
２０．１６２０．１５７５．１５３０．１４７ＯＮＭＲ
（ＴＦＡ−ｄ、＋ＤＭｓＯ−ｄ＋）　　δ：１．０〜２
．２（１４Ｈ，ｂｒ）、２．９〜３、１（１１（、ｂｒ
）、３．２〜３．８（４Ｈ，ｂｒ）、４．０〜４．２（
ＩＨ。

ｂｒ）、　？、　９（１）１．　ｄ、　Ｊ−１２Ｈｚ）
、　８．９２（Ｉｎ、　ｓ）ＭＳ（ｍ／ｅ）　：４１８
（Ｍ’＋Ｈ）光ｌ四５九果 本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物であり、感
受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する
強い抗菌力を有するので、抗菌剤として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は直鎖状、分岐状または環状の低級アル
   キル基、またはふっ素原子により置換されていてもよい
   フェニル基、Ｒ＾２は水酸基、アミノ基またはＮ−メチ
   ルアミノ基、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここにおいて
   、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキ
   シ基を示す）を示す］で表される化合物またはその医薬
   として許容される塩またはエステル。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I −ａ］ ［式中、Ｒ＾１＾１は直鎖状、分岐状または環状の低級
   アルキル基、Ｙ＾１は水素原子またはハロゲン原子を示
   す］で表される第１請求項記載の化合物。 ３）Ｒ＾１がシクロブチル基である第１請求項記載の化
   合物。 ４）７−（４−アミノデカヒドロインキノリン−２−イ
   ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸で
   ある第１請求項記載の化合物。 ５）一般式［ I ］の医薬として許容される塩が、ｐ−
   トルエンスルホン酸付加塩である第１請求項記載の塩。 ６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ＾１は直鎖状、分岐状または環状の低級アル
   キル基、またはふっ素原子により置換されていてもよい
   フェニル基、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシル基の
   保護基、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここにおいて、Ｙ
   は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基
   を示す）、Ｚは脱離基を示す］で表される化合物または
   その塩と 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒ＾２は水酸基、アミノ基またはＮ−メチルア
   ミノ基を示す］で表される化合物またはその塩とを脱酸
   剤の存在下に反応させて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸは前記の意味
   を有する］で表される化合物とし、必要に応じて該化合
   物の保護基を除去することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＸは前記の意味を有する
   ］で表される化合物またはその医薬として許容される塩
   またはエステルの製造法。 ７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は直鎖状、分岐状または環状の低級アル
   キル基、またはふっ素原子により置換されていてもよい
   フェニル基、Ｒ＾２は水酸基、アミノ基またはＮ−メチ
   ルアミノ基、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここにおいて
   、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキ
   シ基を示す）を示す］で表される化合物またはその医薬
   として許容される塩またはエステルを有効成分とする抗
   菌剤。