JPH03115285A - ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明は新規３−ピロリジニルチオ−１−アザビシク
ロ［３，２，０コヘプト−２−エン−２−力ルポン酸誘
導体および医薬として許容されるその塩類に関する。

さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規３−
ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸誘導体および医薬とし
て許容されるその塩類、その製造法、それを含有する医
薬組成物に関する。

１発明が解決しようとする課題」 すなわちこの発明の一つの目的は、多くの病原菌に対し
て非常に有効であり、抗菌剤として有用な新規３−ピロ
リジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘプト
−２−エン−２−カルボン酸誘導体および医薬として許
容されるその塩類を提供することである。

この発明のもう一つの目的は、新規３−ピロリジニルチ
オ−１−アザビシクロ［３，２，０］へブト−２−エン
−２−カルボン酸誘導体およびその塩類の製造法を提供
することである。

この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として前
記３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，
Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体および医
薬として許容されるその塩類を含有する抗菌剤を提供す
ることである。

１課題を解決するための手段」 目的とする３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［
３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体
は新規であり、下記一般式で示すことができる。

［式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ３は低級アル
キル基、Ｒ４は低級アルキルイミダゾリル基、ピリジル
基または低級アルキルピロリジニル基、Ｒ５は水素また
はイミノ保護基、Ａは低級アルキレン基を意味するコお
よび医薬として許容されるその塩類。

目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容きれる塩類は
常用の無毒性塩類であり、無機塩基塩、その例として、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、その例として、
例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピッリン塩、
エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレン
ジアミン塩等の有機アミン塩のような塩基との塩；例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩等の有機酸付加塩のような酸との塩；例
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩
基性または酸性アミノ酸との塩；分子間または分子内第
四級塩等が挙げられる。

前記分子間第四級塩は化合物（１）のＲ４が、例えば１
−（低級）アルキルイミダゾリル基、ピリジル基、１−
（低級）アルキルピロリジニル基等のように第三級窒＊
［子を含む場合に形成することができ、好適な分子間第
四級塩としては例えば１．３−ヅメデル−２−イミダゾ
リオ・沃化物、１．３−ジメチル−２−イミダゾリオ・
塩化物、３−エチル−１−メチル−２−イミダゾリオ・
沃化物等の１．３−ジ（低級）アルキルイミダゾリオ・
ハロゲン化物、例えば１−メチル−３−ピリジニオ・沃
化物、１−メチル−３−ピリジニオ・塩化物、１−エチ
ル−３−ピリジニオ・沃化物等の１−（低級）アルキル
ピリジニオ・ハロゲン化物、例えば１．１−ジメチル−
３−ピロリジニオ・沃化物、１．１−ジメチル−３−ピ
ロリジニオ−塩化物、１−エチル−１−メチル−３−ピ
ロリジニオ・沃化物等の１．１−ジ（低級）アルキルピ
ロリジニオ・ハロゲン化物等が挙げられる。

前記分子内第四級塩は化合物（Ｉ）のＲ４が、例えば１
−（低級）アルキルイミダゾリル基、ピリジル基、１−
（低級）アルキルピロリジニル基等のように第三級窒素
原子を含みかっＲ１がカルボキシ基である場合に形成す
ることができ、好適な分子内第四級塩としては例えば１
．３−ジメチル−２−イミダゾリオカルボキシレート、
３−ニブル−ニーメチル−２−イミダジリオカルボキシ
レート等の１．３−ジ（低級）アルキルイミダゾノオ力
ルポキシレート、例えば１−メチル−３−ピリジニオカ
ルボキシレート、１−エチル−３−ピリジニオカルボキ
シレート等の１−（イ氏級）アルキルピリジニオカルボ
キシレート、例えば１゜１−ヅメデル−３−ピロリジニ
オカルボキシレート、１−エチル−１−メチル−３−ピ
ロリジニオカルボキシレート等の１．１−ジ（低級）ア
ルキルピロリジニオカルボキシレート等が挙げられる。

目的化合物（Ｉ）および後記中間化合物においては、不
斉炭素原子に基づく光学異性体のような立体異性体対１
個以上が存在することがあり、そのような異性体もこの
発明の範囲内に包含されるものとする。

この発明の目的化合物（Ｉ）または医薬として許容され
るその塩類は、下記反応式で説明される製造法によって
製造することができる。

１産豊ユ （Ｉｆ） またはオキソ基における その反応性誘導体または その塩類 （１） またはその塩類 （以下余白） １産迭１ （ト１） またはその塩類 ＣＩ−ｂ） またはその塩類 艶１迭ユ （１−ｃ） またはその塩類 （１−ｄ） またはその塩類 １泣亘１ （１−ｅ） またはその塩類 （Ｉ−４） またはその塩類 １溢盈１ （ト１） またはその塩類 （Ｉ−ｈ） またはその塩類 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡはそれ
ぞれ前と同じ意味であり、Ｒ１は保護されなカルボキシ
基、Ｒ２は保護きれたヒドロキシ（低級）アルキル基　
Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ４は１−（低
級）アルキルイミダゾリル基、ピリジル基または１−（
低級）アルキルピロリジニル基、貫９は１．３−ジ（低
級）アルキルピリジニオ基、１−（低級）アルキルピリ
ジニオ基または１，１−ジ（低級）アルキルビロッジニ
オ基、Ｒ５はイミノ保護基、Ｒ６は低級アルキル基、Ｘ
は酸残基を意味するコ 製造法１で使用する化合物（Ｉ［［）は新規であり、例
えば下記方法または常法により製造することができる。

（以下余白） １迭Ａ またはヒドロキシ基におけるその 反応性誘導体またはその塩類 またはその塩類 １迭１ またはその塩類 またはその塩類 （式中、Ｒ４、Ｒ５およびＡはそれぞれ前と同じ意味で
あり、Ｒ７はメルカプト保護基を意味する）この明細書
の記載において、この発明の範囲内に包含される様々の
定義の好適な例および説明を以下詳細に述べる。

ｒ低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１ないし
６個を意味するものとする。

好適な１保護されたカルボキシ基、としては、下記のよ
うなエステル化されたカルボキシ基が挙げられる。

エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、インプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の、低級アルキル
エステル：適当な置換基少なくとも１個を有している低
級アルキルエステル、その例として、例えばアセトキシ
メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、
ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチル
エステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル、１−（または２−）アセト
キシエチルエステル、１−（または２−または３−）ア
セトキシプロピルエステル、１−（または２−または３
−または４−）アセトキシブチルエステル、１−（また
は２−）プロピオニルオキシエチルエステル、１−（ま
たは２−または３−）プロピ才二ル才キシブ口ピルエス
テル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエステ
ル、１−（または２−）インブチリルオキシエチルエス
テル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチルエス
テル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエ
ステル、インブチリルオキシメチルエステル、２−エチ
ルブチリルオキシメチルエステル、３．３−ジメチルブ
チリルオキシメチルエステル、１−（または２−）ペン
タノイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオ
キシ（低級）アルキルエステル、例えば２−メシルエチ
ルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキ
ルエステル、例えば２−ヨウドエチルエステル、２，２
．２−トノクロロエチルエステル等のモノ（またはジま
たはトリ〕ハロ（低級）アルキルエステル、例えばメト
キシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキ
シメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニル
オキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等のイ氏
級アルフキジカルボニルオキシ（低級）アルキルエステ
ル、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または
例えば（５−メチル−２−才キソー１．３−ジオキソ−
ルー４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−才
キソー１．３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステ
ル、（５−プロピル−２−才キソー１．３−ジオキソ−
ルー４−イル）エチルエステル等の（５−低級アルキル
ー２−才キソー１．３−ジオキソ−ルー４−イル）（低
級）アルキルエステル等；例えばビニルエステル、アリ
ルエステル等の低級アルケニルニス７−ル；例えばエチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル；例えばベンジルエステル、４−メトキシベン
ジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズ・ヒドリルエス
テル、ビス（メトキシフェニル）メシルエステル呟３．
４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３
，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等のハロゲンま
たは低級アルコキシ基を有していてもよい七ノーまたは
ジーまたはトリフェニル（低級）アルキルエステルのよ
うな適当な置換基少なくとも１個を有していてもよいア
ル（低級）アルキルエステル；例えばフェニルエステル
、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三
級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチ
ルエステル、クメニルエステル等の適当な置換基少なく
とも１個を有していてもよいアリールエステル；フタリ
ジルエステル等のようなものが挙げられる。

このような意味における保護されたカルボキシ基のさら
に好ましい例としては、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシカ
ルボニル基およびフェニル（またはニトロフェニル）（
Ｃ１−Ｃ４）アルフキジカルボニル基が挙げられ、最も
好ましいものとしてはアリルオキシカルボニル基および
４−ニトロベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。

好適な１ヒドロキシ（低級）アルキル基、としては、ヒ
ドロキシエチル呟　ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシ
ペンチル、ヒドロキシヘキシル停のようなヒドロキシ基
を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙げられ、
さらに好ましい例としてはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはＲ２の
１−ヒドロキシエチル基およびＲ７の２−ヒドロキシエ
チル基が挙げられる。

好適な１保護諮れたヒドロキシ（低級）アルキル基」と
は、後記イミノ保護基の説明で述べるもの；例えばベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ−またはジー
またはトリフェニル（低級）アルキル基等のようなアル
（低級）アルキル基；例えばトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、イソプロピルジメチルシリル、第三級ブチ
ルジメデルシリル、ジインプロピルメチルシリル等のト
リ（低級）アルキルシリル基、例えばトリフェニルシリ
ル等のトリアリールシリル基、例えばトリベンジルシリ
ル等のトリアル（低級）アルキルシリル基等のようなト
リ置換シリル基等のような常用のヒドロキシ保護基によ
ってヒドロキシ基が保護きれた前記ヒドロキシ（低級）
アルキル基を意味する。

このような意味における１保護されたヒドロキシ（低級
）アルキル基、のさらに好ましい例としては、［フェニ
ル（またはニトロフェニル）（Ｃ１−０４）アリルキシ
カルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ２−
Ｃ４）アルケニルオキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４
）アルキル基および［トリ（Ｃ１−Ｃ，）アルキルシリ
ル］オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が挙げられ、最も
好ましいものとしては１−（アリルオキシカルボニルオ
キシ）エチル基および１−（第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル基が挙げられる。

好適な「低級アルキル基、としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペン
チル、ヘキシル等のような［９または分枝鎖アルキル基
が挙げられ、さらに好ましいものとしてはＣ１−Ｃ，ア
ルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはメチル
基が挙げられる。

好適な１酸残基」としてはアジド、例えば塩素、臭素、
フッ素または沃素のようなハロゲン等のような無機酸残
基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、
メタンスルホニルオキシ等のアシルオキシ基等のような
有機酸残基等が挙げられ、それらの中でさらに好ましい
例としてはハロゲンが挙げられ、最も好ましいものとし
ては沃素が挙げられる。

好適な１低級アルキルイミダゾリル基、とは、前に例示
した低級アルキル基によって置換きれたイミダゾリル基
を意味し、例えばｌ−メチルイミダゾール−２−イル、
１−エチルイミダゾール−２−イル等の１−（低級）ア
ルキルイミダゾール−２−イル基等のような１−（低級
）アルキルイミダゾリル基が挙げられる。

好適な１ピリジル基」としては３−ピリジル基等が挙げ
られる。

好適な１低級アルキルピロリジニル基」とは、前に例示
した低級アルキル基によって置換きれたピロリジニル基
を意味し、例えば１−メチルピロリジン−３−イル、１
−エチルピロリジン−３−イル等の１−（低級）アルキ
ルピロリジン−３−イル基等のような１−（低級）アル
キルピロリジニル基が挙げられる。

好適な「１−（低級）アルキルイミダゾリル基」および
１１−（低級）アルキルピロリジニル基、はそれぞれ上
に例示した１低級アルキルイミダゾニル基」および「低
級アルキルピロリジニル基」と同じである。

好適な１１，３−ジ（低級）アルキルイミダゾール基」
としては、例えば１．３−ジメチル−２−イミダゾール
、３−エチル−１−メチル−２＝イミダゾリオ等の１．
３−ジ（低級）アルキル−２−イミダゾール基が挙げら
れる。

好適なｒｌ−（低級）アルキルピリジニオ基」としては
、例えば１−メチル−３−ピリジニオ、１−エチル−３
−ピリジニオ等の１−（低級）アルキル−３−ピリジニ
オ基が挙げられる。

好適な「１．１−ジ（低級）アルキルピロリジニオ基ノ
としては、例えば１．１−ジメチル−３−ピロリジニオ
、１−エチル−１−メチルピロリジニオ等の１．１−ジ
（低級）アルキル−３−ピロリジニオ基が挙げられる。

好適な′イミノ保護基」としては、カルボン酸、炭酸、
スルホン酸およびカルバミン酸から誘導きれたカルバモ
イル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環アシ
ル基および芳香族基または複素環基で置換された脂肪族
アシル基のようなアシル基が挙げられる。

脂肪族アシル基としては、飽和または不飽和非環式また
は環式アシル基、例えばホルミル、アセデル、プロピオ
ニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、インバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基
のようなアルカノイル基、例えばメシル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルス
ルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルスルホ
ニル基のようなアルキルスルホニル基、カルバモイル基
、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル等の
Ｎ−７ルキルカルバモイル基、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級ア
ルコキシ力）し；ｆ：ニル基のようなアルフキジカルボ
ニル基、例えばビニルオキシカルボ二ノ呟アリルオキシ
カルボニル等の低級アルケニルオキシカルボニル基のよ
うなアルケニルオキシカルボニル基、例えばアクリロイ
ル、メタクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイ
ル基のようなアルケノイル基、例えばシクロプロパンカ
ルボニル、シクロペンタンカルボニル のシクロ（イ氏級）アルカンカルボニル基のようなシク
ロアルカンカルボニル基等がその例として挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ル等のフェニル（低級）アルコキシカルボニル基等のよ
うなアル（低級）アルコキシカルボニル基が挙げられる
。

これらのアシル基はきらにニトロ基等のような適当な置
換基１個以上で置換されていてもよく、そのような置換
基を有する好ましいアシル基としては、例えばニトロベ
ンジルオキシカルボニル等のニトロフェニル（低級）ア
ルフキジカルボニル基等のようなニトロアル（低級）ア
ルコキシカルボニル基が挙げられる。

このような意味における１イミノ保護基」の好ましい例
としてはアルケニルオキシカルボニル基およびフェニル
（またはニトロフェニル）　（低級）アルフキジカルボ
ニル基、さらに好ましいものとしては（Ｃ２−Ｃ，）ア
ルケニルオキシカルボニル基およびフェニル（またはニ
トロフェニル）（Ｃ１−０４）アルコキシカルボニル基
が挙げられ、最も好ましいものとしてはアリルオキシカ
ルボニル基および４−ニトロベンジルオキシカルボニル
基が挙げられる。

好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、
プロピレン等のような直鎖または分枝鎖アルキレン基が
挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてはＣ１
−Ｃ４アルキレン基が挙げられ、最も好ましいものとし
てはメデレン基が挙げられる。

好適な１メルカプト保護基」としては、前記アシル基、
例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチ
ル等のモノ−またはジーまたはトリフェニル（低級）ア
ルキル基のようなアル（低級）アルキル基等が挙げられ
、それらの中できらに好ましい例としてはＣ１−Ｃ４ア
ルカノイル基、アロイル基およびトリフェニル（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとして
はアセチル基が挙げられる。

この発明の目的化合物（１）の製造法を以下詳細に説明
する。

（１）級産迭ユ 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（Ｉｔ）または
オキソ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を化
合物（ＤＩ＞またはその塩類と反応させることにより製
造することができる。

化合物（ＩＦ）の好適な塩類としては、化合物（１）に
ついて挙げたような塩基との塩類が挙げられる。

化合物（ＩＩ［）の好適な塩類としては、化合物（りに
ついて挙げたような酸との塩類が挙げられる。

化合物（Ｉｆ）のオキソ基における反応性誘導体は下記
式（■′）で示すことができ、この誘導体はこの反応に
使用して好ましいものであり、化合物（Ｉ［）またはそ
の塩類をアシル化剤と反応させることにより製造するこ
とができる。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（Ｉ’）またはその
塩類　　　　またはその塩類（式中、Ｒ、ＲおよびＲ３
はそれぞれ前と同２ じ意味であり、Ｒ８はイミノ保護基について例示したよ
うなアシル基、およびきらに、例えば、下記有機リン酸
から誘導された０１ｏ−置換ホスホノ基を意味する）。

好適なアシル化剤としては化合物（Ｉ）に前記アシル基
を導入し得る常用のものが挙げられ、好ましいアシル化
剤としては有機スルホン酸または有機リン酸、または酸
ハロゲン化物、酸無水物等のようなその反応性誘導体、
例えば塩化ベンゼンスルホニノ呟塩化ｐ−トルエンスル
ホニル、塩化ｐニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ブ
ロモベンゼンスルホニル等のアレーンスルホニルハロゲ
ン化物、例えば無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トル
エンスルホン酸、無水ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸等
のアレーンスルホン酸無水物、例えば塩化メタンスルホ
ニル、塩化エタンスルホニル、塩化トリフルオロメタン
スルホニル等のさらに別のハロゲンを有していてもよい
低級アルカンスルホニルハロゲン化物、例えば無水メタ
ンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸等のハロゲンを有していてもよい低
級アルカンスルホン酸無水物、例えばクロロリン酸ジエ
チル等のハロリン酸ジ（低級）アルキル、例えばクロロ
リン酸ジフェニル等のハロリン酸ジアリール等がその例
として挙げられる。

このアシル化反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリノ呟　クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサ
メチルホスホルアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、ジメデルスルホキシド、　Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジン等のような反応に悪
影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中
で行われる。

アシル化剤を遊離酸の形またはその塩の形でこの反応に
使用する場合には、例えばＮ、Ｎ’　−ジエチルカルボ
ジイミド、Ｎ、Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′　−モルホ
リノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’
−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド等のカルボジイミド化合物；　Ｎ，Ｎ
’　−カルボニルジイミダゾール、Ｎ．Ｎ’　　−カッ
−ボニルビス（２−メチルイミダゾール）；例えばペン
タメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェ
ニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のケテンイミ
ン化合物：エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−
クロロエチレン；ポリリン酸エテル；ポリリン酸インプ
ロピル；オキシ塩化リン；三塩化リン；塩化チオニル；
塩化オキサリル；トリフェニルホスフィンと四塩化炭素
またはジアゼンジ力ルポキシレートとの組合わせ；２−
エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；
２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）インオキサシ
リウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼ
ンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリ
アゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、オキシ塩化リン等との反応によって調製
したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合
剤の存在下に反応を行うのが望ましい。

このアシル化反応は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土
類金ｘｉ酸塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等の
トリ（低級）アルキルアミン、例えばとリジン、ピッノ
ン、ルチジン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジンのよう
なＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノビ」ジン等のピリ
ジン化合物、キノリン、例えばＮ−メチルモルホリン等
のＮ−低級アルキルモルホリン、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルベンジルアミン等のＮ．Ｎ−ジ（低級）アルキルベン
ジルアミン、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムブトキシド等のアルカリ金属アル
コキシド等のような無機塩基または有機塩基の存在下に
行ってもよい。

このアシル化反応の反応温度は特に限定きれないが、通
常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。

化合物（ＩＩ）については、下記式（Ｉ［Ａ）の３，７
−シオキソー１−アザビシクロ［３．２．０コヘブタン
環系が、下記式（ｆｆＢ＞の３−とドロキシ−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．Ｏ］ヘプト−２−エン
環系と互変異性の関係にあることは周知のことであり、
従ってこれらの両方の環系は実質的に同じであると理解
される。

化合物（Ｉ［’）またはその塩類は、化合物（Ｉ［［）
またはその塩類との次の反応に単離してまたは単離せず
に使用することができる。

化合物（ｎ）またはその反応性誘導体またはその塩類と
化合物（ＩＩＩ）またはその塩類との反応は、前記アシ
ル化反応の説明で挙げたような有機塩基または無機塩基
の存在下に行うことができる。

この反応はアシル化反応の説明で挙げた溶媒のような反
応に悪影響を及ぼきない常用の溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

（２）聚産迭１ 化合物（１−ｂ）またはその塩類は、化合物（１−Ｊｌ
）またはその塩類をＲ１のカルボキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。

化合物（Ｉ−ｂ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）
の塩類と同じものが挙・げられる。

化合物（Ｉ−ａ）の好適な塩類としては、化合物（１）
について挙げたもののような厳との塩類が挙げられる。

この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。

（ｉ＞加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが望ましい、
好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネ
シウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化
物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカ
リ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルフキシト、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、および例えば炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭噸
塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。

好適な酸としては例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸
を使用する酸性加水分解は通常例えばフェノール、アニ
ソール等の陽イオン捕捉剤の添加により加速される。

この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトンのような反応に悪影響を及ぼさな
い常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。液
状の塩基または酸も溶媒として使用することができる。

反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。

（ｊ）還元 この脱離反応に適用され得る還元法としては、例えば亜
鉛、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢
酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸等の有ｆａ酸または無機
酸との組合わせを使用する還元；および例えばパラジウ
ム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム
、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭素
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば白金板、
白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等
の白金触媒等のような常用の金属触媒の存在下における
慣用の触媒還元がその例として挙げられる。

接触還元を適用する場合には、反応を中性付近の条件で
行うのが望ましい。

この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、
プロパツール等のアルコール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液
等の緩衝溶液等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

カルボキシ保護基がアリル基である場合には、保護基は
パラジウム化合物を使用する水素化分解により脱保護す
ることができる。

この反応に使用される好適なパラジウム化合物としては
、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化パ
ラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジ
ウム（０）、ジＣ１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ
）エタン］パラジウム（０）、テトラキス（亜リン酸ト
リフェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜リン酸
トリエチル）パラジウム（０）等のようなパラジウム配
位子錯体が挙げられる。

反応は例えばモルホリン、Ｎ−メチルアニリン等のアミ
ン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メチル−３
−オキソ吉草酸等の活性メチレン化合物、例えばシアン
化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジル等のシアノ
ヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニウム
、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム等
のアルカン酸またはその塩、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド等のような反応系内で発生するアリル基の捕集剤の
存在下に行うのが望ましい。

この反応は例えばブチルアミン、トリエチルアミン等の
低級アルキルアミン、とリジン等のような塩基の存在下
に行うこ２ができる。

パラジウム配位子錯体をこの反応に使用する場合には、
例えばトリフェニルホスフィン、亜リン酸トリフェニル
、亜リン酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に反
応を行うのが望ましい。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。

脱離反応は脱離すべきカルボキシ保護基の種類によって
選択することができる。

この製造法においてはＲ２のヒドロキシ保護基、Ｒ４の
アミン保護基および／またはカルボキシ保護基、および
／またはＲ５のイミノ保護基が反応中同時に脱離する場
合もその範囲内に包含きれる。

（３）１産迭ユ 化合物（１−ｄ）またはその塩類は、化合物（Ｅ　−ｃ
）またはその塩類をＲ５のイミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。

化合物（Ｉ−ｃ）および（１−ｄ）の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常加水分解、還元等のような常法によって
行われる。

加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり
、従って前記説明を参照すればよい。

この製造法において、Ｒおよび／またはＲ２および／ま
たはＲ４のカルボキシ保護基および／またはヒドロキシ
保護基および／またはアミノ保護基が反応中同時に脱離
する場合もその範囲内に包含される。

（４）製ＪＩＬ土 化合物＜１−ｆ＞またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ｅ
）またはその塩類をＲ２のヒドロキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。

化合物（Ｉ−ｅ）および（１−ｆ）の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常加水分解、還元等のような常法によって
行われる。

加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（１−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり
、従って前記説明を参照すればよい。

ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、この保護基の脱離も例えばフッ化テトラブ
チルアンモニウム等のフッ化テトラ（低Ａ？ｌｔ）アル
キルアンモニウムの存在下に行うことができる。

この製造法において、Ｒ１および／またはＲ４のカルボ
キシ保護基および／またはアミノ保護基、および／また
はＲ５のイミノ保護基が反応中同時に脱離する場合もそ
の範囲内に包含される。

（５）聚産迭１ 化合物（１−ｈ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ｇ）
またはその塩類を化合物（ＩＶ）と反応させることによ
り製造することができる。

化合物（１−ｇ＞および（１−ｈ）の好適な塩類として
は、化合物（１−ａ）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、アセトン、アセトニトリル等のような反応に悪影響を
及ぼきない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行わ
れる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

製造法工ないし５に従って得られる目的化合物（Ｉ）は
、例えば、抽出、沈殿、分別晶出、再結晶、クロマトグ
ラフィー等の常法により単離、精製することができる。

新規原料化合物（Ｉｆ＋＞の製造法ＡおよびＢを以下詳
細に説明する。

（Ａ）１里に 化合物（Ｉ［［−ａ）またはその塩類は、化合物（ｖ）
またはヒドロキシ基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩類を、化合物（ＶＩ）またはその塩類と反応きせる
ことにより製造することができる。

化合物（ＩＩＩ−ａ）および（Ｖ）の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ［［）の塩類と同じものが挙げられる。

化合物（ＶＩ＞の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）に
ついて挙げた塩類のような塩基との塩が挙げられる。

化合物（Ｖｌのヒドロキシ基における好適な反応性誘導
体としては、例えば塩化物、臭化物、沃化物等のハロゲ
ン化物、例えばメタンスルホン酸エステル、ベンゼンス
ルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等のス
ルホン酸エステル等のような常用のものが挙げられ、そ
れらの中でさらに好ましい例としてはスルホン酸エステ
ルが挙げもれる。

この方法の原料化合物（Ｖ）またはヒドロキシ基におけ
るその反応性誘導体は新規であり、後記製造例に記載し
た方法によって、または常法によって製造することがで
きる。

化合物（Ｖｌ）の好ましい例としては、例えばフェニル
メタンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェ
ニルメタンチオール停のモノ−またはジーまたはトリフ
ェニル（低級）アルカンチオールのようなアル（低級）
アルカンチオール、例えばＳ−チオ酢酸等の（低級）ア
ルカンチオＳ−酸、例えばＳ−チオ安息香酸等のアレー
ンチオＳ−酸等が挙げられ、それらの中でさらに好まし
い例としてはトリフェニル（Ｃ１−０４）アルカンチオ
ール呟　（Ｃ１−０４）アルカンチオＳ−酸および（Ｃ
６−Ｃ１ｏ）アレーンチオＳ−酸が挙げられ、最も好ま
しいものとしては、Ｓ−チオ酢酸が挙げられる。

化合物（Ｖｌ）がアル（低級）アルカンチオールまたは
（低級）アルカンチオＳ−酸である場合には、この発明
の原料化合物（Ｖ）はヒドロキシ基におけるその反応性
誘導体の形として使用するのが好ましく、そのような場
合にはこの反応は通常、製造法１の説明で例示したよう
な有機塩基または無機塩基の存在下に行われる。

化合物（ＶＩ）の好適な例が（低級）アルカンチオＳ−
酸またはアレーンチオＳ−酸である場合には、例えばト
リフェニルホスフィン等のトリアノールホスフィンと例
えばアゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジ
（低級）アルキルとの組合わせのような常用の縮合剤の
存在下に反応を行うのが望ましい。

この反応は通常、ジクロロメタン、メタノール、エタノ
ール、プロパツール１．ピリジン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、４−メチル−２−ペンタノ
ン、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及ぼ
さない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる
。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

この方法において、化合物（ＶＩ）のヒドロキシ基によ
って置換された炭素原子の立体配置は、化合物（Ｉｌｌ
−ａ）においては反転する。

（Ｂ）１迭１ 化合物（Ｉ［［）またはその塩類は、化合物（ＩＩＩ−
ａ）またはその塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。

化合物（Ｉｌ［−ａ）の好適な塩類としては、化合物（
Ｉ［［）の塩類と同じものが挙げられる。

この脱離反応は下記常法によって行うことができ、脱離
すべきメルカプト保護基の種類に従って選択することが
できる。

保護基がアル（低級）アルキル基である場合には、保護
基は一般的に、例を挙げると、例えば硝酸銀、炭酸銀等
の銀化合物で処理するか、または例えば２−メルカプト
エタノール等のメルカプト化合物と例えばトリフルオロ
酢酸等の酸の存在下に反応させることにより脱離するこ
とができる。

上記銀化合物との反応は例えばピリジン等の有機塩基の
存在下に行うのが望ましい。

生成する化合物（ＩＩＩ）の銀塩は、必要であれば、例
えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハ
ロゲン化物と反応させることによりアルカリ金属塩に変
化させることができる。

きらに保護基がアシル基である場合には、保護基は一般
的に酸または塩基を使用する加水分解、塩基を使用する
アルコーリシス等のようなツルボッシスによって脱離す
ることができる。

これらの反応に使用される好適な酸または塩基としては
、製造法２の加水分解の説明で挙げたようなものと同じ
ものが挙げられる。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、プロ
パツール、アリルアルコール等のアルコール、ピリジン
、Ｎ、Ｎ−ジメデルホルムアミド等のような反応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で
行われ、きらに使用すべき塩基または酸が液体である場
合には、それらを溶媒として使用することができる。

アルコーリシスは通常、メタノール、エタノール、プロ
パツール、アリルアルコール等のような慣用のアルコー
ル中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

１作用」 この発明の目的化合物（１）および医薬として許容され
るその塩類は新規であり、強い抗菌作用を発揮してグラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育
を阻止し、抗菌剤として有用である。

さらに、目的化合物＜１）の医薬として許容される第四
級塩類はデヒドロペプチダーゼに対して非常に安定で高
い床中排泄を示し、従って種々の疾患、とりわけ床路感
染症の治療に大きな有効性を有する。

この発明において、さらに有効な抗菌作用を有する目的
化合物＜Ｉ）は下記式で示すことができる。

（以下余白） （式中、Ｒ２Ｒ３、Ｒ４およびＡはそれぞれ前１ と同じ意味）または医薬として許容きれるその塩類。

殊に、最も有効な抗菌作用を有する化合物（１）は下記
式で示すことができる。

（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＡはそれぞれ前と同じ意味）
または医薬として許容きれるその塩類。

「発明の効果ノ 今こ工に、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、こ
の発明の目的化合物（Ｉ）の代表的化合物の抗菌作用に
ついての試験結果を以下に示す。

管内抗菌作用を下記寒天板倍々稀釈法によって測定した
。

試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中−夜培養し
てその一白金耳（生菌数１０６個／戚）を、各濃度段階
の試験化合物を含むハート・インフュージョン寒天に画
線し、３７℃、２０時間インキュベート後に最小阻止濃
度（ＭＩＣ）をｇ／ｒｒｄｔで表わした。

基１口り１強 実施例１−２）の生成物。

治療用として投与するために、この発明の目的化合物（
１）および医薬とし七許容されるその塩類は、経口投与
、非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無機
固体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容され
る担体と混合して、前記化合物を有効成分として含有す
る医薬製剤の形として使用される。医薬製剤は錠剤、顆
粒、粉剤、カプセルのような固体状であっても、または
溶液、　懸？１５液、シロップ、エマルジョン、レモネ
ード等の液状であってもよい。

必要に応じて、上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およ
び乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白
土、しよ糖、トウモロコシデンプン、タルク、ゼラチン
、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、
エチレングリフール、酒石酸、クエン酸、フマル酸等の
その他の通常使用きれる添加剤が含まれていてもよい。

化合物（１）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類
、適用すべき化合物（Ｉ）の種類によって変化する。−
船釣には１ｍｇと約４．０００ｍｇとの間の量もしくは
それ以上を１日当り患者に投与してもよい、この発明の
目的化合物（Ｉ＞は平均１回投与量約１　ｍｇ、　１０
ｍｇ、　５０ｍｇ、１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、５００
ｍｇ。

１１０００ｅｎ、　２０００ｍｇを病原菌感染症治療に
使用すればよい。

「実施例ヨ 以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。

聚！Ｍｌ二〇 （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）プロリンメチル
エステル（２０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０１１Ｌ
Ｑ　）およびエタノール（６０１１１）の混合物溶液に
、水素化ホウ素ナトリウム（３，７６ｇ）を１０℃で少
量ずつ分割して加え、混合物を１０−２５℃で５時間攪
拌する０反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＭ）、濃塩
酸（８，２８１１１９）および氷水（２００ｍＭ　）　
（７）溶液中に水冷攪拌下に注ぎ、混合物を４Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨ７，３にｖＩ４整する。有機層
を分取して水層を酢酸エチル（２００ａｌｌ　）で洗浄
する。

有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
て、（２Ｓ、４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メタ
ンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１７，１６ｇ　）を得る。上
記で得られる化合物のジクロロメタン（１７０１ｄ　）
溶液にトリエチルアミン（８，３０１ｄ　）、４−ジメ
チルアミノピリジン（２，８０ｇ　）　オよび塩化ｐ−
トルエンスルホニル（９，６１ｇ）を水冷攪拌下に加え
る。混合物を同温で１時間攪拌し、次いで一夜放置する
０反応混合物を順次ＩＮ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。

残渣をシリカゲル（２００ｇ）を使用するクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルとの混液（１：２
、ｖ／ｖ　）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集
め、減圧濃縮して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホ
ニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチルピ
ロリジン（２１，２５ｇ　）を得る。

ｍｐ：８７−８９℃ ＩＲ（ニー））　　　：　　１７１０．　　１６１０−
１６００．　　１５３０．　　１３４０−１３３０、１
１７０　ｃｒＩ＋−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｌ；　）　’　２．１７−２．４
２　（２Ｈ１ｍ）、２．４４（３１，ｓ）、　　３．０
４　（３Ｈ，ｓ）、　　３．４５−４．５８　（５Ｈ，
ｍ）。

５．１８　（２Ｈ，ｓ）、　　５．２５　（ＬＨ，ｂｒ
　ｓ）、　　７．３４　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　７．４９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、　７．１（２８，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）
、　　８．２２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ＞裂１」
ＬＬ二社 ３−メルカプトピリジン・塩酸塩・塩化スズ（Ｆ／）（
９，１７ｇ）のメタノール（９Ｑｆｆｉｌｌ　）中部濁
液に、メタノール中２８％ナトリウムメトキシド溶液（
ｚｔ、ａｍｘ　）を氷冷攪拌下に加え、混合物を同条件
で１０分間攪拌する。（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスル
ホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル ルオキシメチル）ピロリジン（７．７４ｇ）のメタノー
ル（　８０ｍＱ　）溶液に上記で得られる溶液を加え、
混合物を６０−７０°Ｃで３時間攪拌する．反応混合物
の溶媒を減圧下に留去する．残渣を酢酸エチル（　１５
０１１１Ｑ　）に溶解し、溶液を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去して残渣を得る．残渣をシリカゲル（２０
０ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタンとアセトンとの混液（９：１、ｖ／ｖ　）で溶出
して、（２Ｓ．４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキジ−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（
３−ピリジルチオ）メチルピロリジン（４．７６ｇ）を
得る。

ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　２．１７−２．３５
　（ＬＨ，ｍ＞、　２．４５−２、６９　（ＩＨ，ｍ）
、　３．０３　（３Ｈ．ｓ）、　３．２９−３．４６＜
２Ｈ，ｍ）、　３．６２　（ＬＨ．ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，
　Ｊ＝１３Ｈｚ＞。

３、９６−４．１６　（ＩＨ．ｍ＞、　４．２０−４．
３８　（ＬＨ．ｍ）。

５、０１−５．３１　（３Ｈ．ｍ）、　７．１−７．３
６　（ＩＨ．ｍ）７、４６　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）
、　７．７５−７．８６　（ＬＨ，ｍ）。

８、２０　（２Ｈ，ｄ．Ｊ：９Ｈｚ）、　８．３８−８
．６９　（２Ｈ．ｍ）１産■エニ工 水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、０．５３ｇ）の
Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌｌ　）ｉ液に
、Ｓ−チオ酢酸（１．０２１ｍ）を水冷攪拌下に滴下す
る．混合物を同温で３０分間攪拌する，（２Ｓ．４Ｒ）
−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（３−ピリジルチオ）メ
チルピロリジン（４．７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（　２５ｍｌｌ　）溶液を、上記で得られる混
合物に同温で攪拌下に加え、混合物を８０−９０°Ｃで
２時間攪拌する．反応混合物を氷水（　８０１１１１１
　）中に注ぎ、酢酸エチル（　８０ｍ＋１　）で２回抽
出する．抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去す
る．残渣をシリカゲル（２００ｇ）を使用するクロマト
グラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液
（　９　：　１、Ｖ／Ｖ）で溶出する．所望の化合物を
含む画分を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ．４Ｓ）−４−
アセデルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（　３−ピリジルチオ）メチルピロリジン
（　４．１０ｇ　）を得る。

ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　１．９２−２．０８
　（ＬＨ，ｍ）、　２．３５（３Ｈ．ｓ）、　２．４７
−２．６０　（ＬＨ．ｍ）、　３．１０−３．５８（３
Ｈ．ｍ＞、　　３．８５−３．９７　（ＩＨ．ｍ）、　
　３．９８−４．２０（２Ｈ．ｍ＞、　　５．０５−５
．２５　（２Ｈ，ｍ）、　　７．１８−７．２７（ＬＨ
，ｍ）、　　７．４７　（２）１．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ＞、
　　７．８０　（ＩＨ，ｍ）。

８、２２　（２Ｈ．ｄ．Ｊ：９Ｈｚ）、　　８．３９−
８．４２　（ＩＨ，ｍ＞。

８、６１　　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ） 製！Ｍｌ二〇 （２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（３−ピリジルチオ）
メチルピロリジン（４．０８ｇ）のメタノール（　４０
＋１１１１　）とテトラヒドロフラン（２。

鍼）との混合物溶液に、メタノール中２８％ナトリウム
メトキシド溶液（　Ｌ．　ｓ＋３ｍｘ　）を水冷下に加
え、混合物を同温で２０分間攪拌する．反応混合物に酢
酸（　１．０４１ｎｌｌ　）を同温で加え、混合物の溶
媒を減圧下に留去する．残渣を酢酸エチル（　１００ｎ
ｌｌ　）と水（　３０１１１　）との混合物に溶解する
．有機層を分取して塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する．残渣
をシリカゲル（１５０ｇ）を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（９：　
Ｌ　ｖ／ｖ）で溶出する。所望の両分を集め、減圧濃縮
して、（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカ７’）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−ピリジ
ルチオ）メチルピロリジン（２，４７ｇ）を得る。

ＩＲに−ト）　　ｊ　　１７２０−１６９０．　１６１
０．　１５６０．　１５３０−１５２０、１４１０　ｃ
ｒｎ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．７５　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝６．６Ｈｚ＞、　１．８２−１９８　（ＩＨ，ｍ
）、　２．５２−２．７４　（ＬＨ，ｍ）、　３．０８
−３．５７　（４Ｈ，ｏ＋）、　３．９０−４．１２　
（２Ｈ，ｍ＞、　５．０３−５．３０　＜２Ｈ，ｍ＞、
　７．１８−７．２７　（ＩＨ，ｍ）、　７．４７＜２
Ｈ，ｄＪ＝８．５Ｈｚ）、　７．８０　（ＬＨ，ｂｒ　
ｄ、に７．８Ｈｚ＞８．２２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５
）１ｚ）、　８．３９−８．４２　（ＬＨ，ｍ）８．６
０−８．６８　（ＬＨ，ｍ） １産璽主二Ｕ ２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（１９９ｇ）
のメタノール（２０ｍ１ｆ　）溶液に、メタノール中２
８％ナトリウムメトキシド溶液（３，５７絨）を水冷攪
拌下に加え、混合物を同温で１０分間攪拌する。（２Ｓ
、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキジ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）メチルピロリジン（６，０ｇ）のメ
タノール（６０ｍＱ　）とテトラヒドロフラン（１８ｍ
１ｌ　）との混合物溶液に上記で得られる溶液を加え、
混合物を６０−７０℃で３時間攪拌する０反応混合物に
酢酸（３踵）を加え、混合物の溶媒を減圧下に留去して
残渣を得る。残渣を酢酸エチル（ｚｏｏｒｍ　）と水（
１００ｍＱ　）との混合物に溶解する。有機層を分取す
る。

溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去するや残渣を
シリカゲル（１５０ｇ）を使用するクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノールとの混液（５０：１
、ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンス
ルホニルオキシ−２−［（１−メチルイミダゾール−２
−イル）チオコメチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（４，３８ｇ）を得る。

ＩＲ（ニー））　　：　　ｔ７ｔｏ−ｔ７ｏｏ、　　　
１６１０．　　１５２５．　　１４０５゜１３５０、１
２８５　ａｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　２．１４−２．６５　
（２Ｈ，ｍ）、　３．０４（３Ｈ，ｓ）、　　３．２５
−３．８６　（７Ｈ，ｍ）、　　３．８７−４．２０（
ＩＨ，ｍ）、　　４．２７−４．５２　（ＩＨ，ｍ）、
　　５．１７−５．３５（３Ｈ，ｍ）、　　６．９２−
７．０７　（２Ｈ，ｍ）、　　７．５０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ＞、　　７．５４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、　　８．２２（２Ｈ，ｄＪ＝８．５Ｈｚ＞ 飯ｍ二幻 水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、ｏ、ａｓｇ）１
７）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０１ｍ　）溶液
に、Ｓ−チオ酢酸（０，９３ｍＱ　）を水冷攪拌下に滴
下する。混合物を同温で３０分間攪拌する。（２Ｓ、４
Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−［（１−メチ
ルイミダゾール−２−イル）チオコメチル−１−（４−
二トロペンシルオキシカルボニル）ピロリジン（４，３
６ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０１Ｑ　）
溶液を上記で得られる混合物に攪拌下同温で加え、混合
物を８０−９０℃で２時間攪拌する０反応混合物を氷水
（１００１１１）中に注ぎ、酢酸エチルＣ１００ＩＩＱ
　）で２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減
圧下に留去する。残渣をシリカゲル（１５０ｇ）を使用
するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノ
ールとの混液（１９：　１　、　Ｖ／Ｖ）で溶出する。

所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ
、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［（１−メチルイミ
ダゾール−２−イル）チオコメチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（３，２７ｇ）
を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　’　１．９２−２．０７
　（２）１１ｍ）、２−３３（３Ｈ，ｓ）、　２．２６
−２．７０　（ＬＨ，＋ｎ）、　３．１４−３．７４（
６Ｈ，ｍ）、　３．７６−３．９８　（ＩＨ，ｍ）、　
４．０２−４．１０（１）１．ｍ）、　５．１７　（２
Ｈ，ｓ）、　６．９３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１．２Ｈｚ）、　７．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．
２Ｈｚ＞、　７．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ＞、　８．２１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４）１ｚ）１
産輿主二引 製造例１−４）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４５）−４−メルカプト−２−［（１−メチルイミダゾ
ール−２−イル）チオコメチル−１−（４ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（２，５１ｇ）を収率
８４．９％で得る。

ＩＲ（ニー））　　　４　１７１０−１７００．　　１
６０５．　　１５２０．　　１４０５゜１３５０　ａｍ
’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｌ；　）　’　１７４−２．０４
　（２Ｈ，ｍ）−２，４９−２，７８（ＩＨ，ｍ）、　
　３．１１−３．６９　（７Ｈ，ｍ）、　　３．８８−
４．３２　（２Ｈ，ｍ）、　　５．１６−５．２４　　
（２Ｈ，ｍ）、　　６．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）
、　　７、Ｏ５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、　　７．５
０（２Ｈ，ｄ、Ｊ：８．５Ｈｚ）、　　８．１０−８．
２５　　（２１，ｍ）飯１１しＬ二〇 （３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン・塩酸塩（１１，
０ｇ　）　（７）ギ酸メチル（１１０ｍＱ　）中部濁液
に、トリエチルアミン（２１，４ｏ１１１　）を加え、
混合物を攪拌下４時間還流する。生成する沈殿を濾去し
、濾液の溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣を酢
酸エチル（ｘｏｏｍａ　）に溶解し、不溶物を濾去する
。濾液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をテトラヒドロ
フラン（１１５ｍＱ　）およびトリエチルアミン（１９
，１１１１）に溶解する。＃液に塩化メタンスルホニル
（９，７３ｍ１　）を水冷攪拌下に滴下する。混合物を
同条件で１時間攪拌する６反応混合物の溶媒を減圧下に
留去する。残渣を酢酸エチル（１００戚）に溶解し、溶
液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得る。残渣をシリカ
ゲル（２００ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し
、クロロホルムとメタノールとの混液（１９：　１　、
ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、
溶媒を減圧下に留去して、（３Ｒ）−３−メタンスルホ
ニルオキシ−１−ホルミルピロリジン（１７，５２ｇ）
を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ε）　：　２．１２−２．４３　
（２Ｈ，ｍ）、　３．０７゜３．０８　（３Ｈ，ｓ　ｘ
　２）、　３．５８−３．９４　（４Ｈ，ｍ）。

５．２８−５．３７　（ＩＨ，ｍ）、　８．２６．８．
２９　（２Ｈ，ｓ　ｘ　２）１且盪ｌ二釘 製造例１−３）と実質的に同様にして、（３Ｓ）−３−
アセチルチオ−１−ホルミルピロリジンを収率３４．１
％で得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．Ｓ　）　：１．８９−２．０３　
＜ＬＨ，ｍ）、　２．２０−２゜５０　（４Ｈ，ｍ）、
　３．３４−４．０４　＜５Ｈ，ｍ＞、　８．２３（Ｌ
Ｈ，ｂｒ　ｓ） 製！（Ｍ３二阻 製造例１−２〉と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４　Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシメチル）ピロリジン（１１，０ｇ　）を
（３Ｓ）−３−アセチルチオ−１−ホルミルピロリジン
（５，１６ｇ）およびメタノール中２８％ナトリウムメ
トキシド（５，９４ｍＱ）と反応させて、（２Ｓ、４Ｒ
）−２−［（（３Ｓ）−１−ホルミルピロリジン−３−
イル）チオコメチル−４−メタンスルホニルオキジ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（７，９９ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　：　１．７４−２．０３　
（２Ｈ，ｍ）、　２．０８−２．４０　（２Ｈ，ｍ）、
　２．４２−２．６４　（ＩＨ，ｍ＞、　２．７４−２
．９８　（ＩＨ，ｍ）、　３．０５　（３Ｈ，ｓ）、　
３．２２−４．３８（９Ｈ，ｍ）、　５．１６−５．３
３　（３Ｈ，ｍ）、　７．４６−７．６６（２Ｈ，ｍ）
、　８．１５−８．３０　（３Ｈ，ｍ＞鼠ｍ−リ 水素化ホウ素ナトリウム（１，０８ｇ）のテトラヒドロ
フラン（７０ｍ１　）中部濁液に、三フフ化ホウ素・エ
ーテル付加化合物（２０，７ｍｉ　）を水冷攪拌下に滴
下し、混合物を同温で１０分間攪拌する。この溶液に（
２Ｓ、４Ｒ）−２−［：　（（３Ｓ）−１−ホルミルピ
ロリジン−３−イル）チオコメチル−４−メタンスルホ
ニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（６，９３ｇ）のテトラヒドロフラン（
３５ｍＱ　）溶液を水冷下に加え、混合物を常温で一夜
攪拌する０反応混合物にメタノール（３０ｍＱ　）を滴
下し、混合物を濾過する。濾液の溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をメタノール（１００ｍ１ｌ　）と濃塩醜（５
−）との混合物に溶解し、溶液を常温で一夜放置する１
反応混合物の溶媒を減圧下に留去して残渣を酢酸エチル
（２００戚）に溶解する。溶液を順次炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する
。残渣をシリカゲル（１５０ｇ）を使用するクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（
９：１、Ｖ／Ｖ　）で溶出する。所望の化合物を含む画
分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−
２−［（（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）
チオコメチル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
ニトロベンジルオキジカルボニル）ピロリジン（６，１
４ｇ）を得る。

ＩＲ（エート）　　　：　　１７１０−１７００．　　
１６１０．　　１５２５．　　１４０５゜１３５０　ａ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　１．５５−１．７８　
（ＩＨ９ｍ）、２．６４−２．９６　（３Ｈ，ｍ）、　
３．０４　（３Ｈ，ｓ）、　３．１２−３．３９（ＩＨ
，ｍ）、　３．５２−３．７８　（ＩＨ，ｍ）、　３．
９６−４．１３（ＩＨ，ｎ）、　４．２０−４．４０　
（ＩＨ，ｍ）、　５．１７−５．３７（３Ｈ，ｍ）、　
　７．５１　（２Ｈ，ｂｒ　ｄＪ＝８．４Ｈｚ）、　　
８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ） 袈１Ｊ［Ｌ二υ 製造例１−３）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［（（３Ｓ）−１−メ
チルピロリジン−３−イル）チオコメチル−１−（４−
二トロペンジル才キシ力ルボニル）ピロリジンを収率７
０．６％で得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　１．５３−１．７６　
（ＬＨｌｍ）、１．８４−２．０６　　（ＬＨ，ｍ＞、
　　２．０７−２．８９　　（１４Ｈ，ｍ）、　　３．
１６−３．４８　（２Ｈ，ｍ）、　　３．８６−４．２
０　（３）１．ｍ＞、　　５．２２（２）１．ｓ）、　
　７．５２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３）ＩＺ）、　　８
．２４　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ） 製造例３−６） 製造例１−４）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４Ｓ）−２−［（（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３
−イル）チオ］メチル−４−メツしカプト１−（４−二
トロペンジル才キシ力ルボニル）ピロリジンを収率７７
．５％で得る。

ＬＲ（ニー））　　　：　　１７１０−１６９０．　　
１６１０．　　１５２５．　　１４０５゜１３５０、１
２００　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＝　ｌ；　）　’　１．６９−２．
００　（２Ｈ１ｍ）、２．３６−３．８２　（１５Ｈ，
ｍ）、３．９５−４．１５　（２）１．ｍ＞、　５．１
８−５．３２　（２Ｈ，ｍ）、　７．４４−７．６２　
（２Ｈ，ｍ）、　８．２４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ　） （以下余白） 大ＪＬＬＬニリ （ＰＮＢ：　４−ニトロヘンシル、ＰＮＺ：４−ニドｔ
：ｌベンジルオキシカルボニル） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチ
ジン−２−イルゴー３−オキソペン９ンＴｌＩ４−ニト
ロベンジル（１，１３０ｇ）のジクロロエタン（２０１
１ＬＩＩ　）溶液にオクタン酸ロジウム（Ｉｔ）（１８
ｍｇ）を還流下に加える。３０分間還流後、反応混合物
を冷却し、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣を
ベンゼン（５−）に溶解し、次いで溶媒を留去する。こ
の操作をさらに１回繰返し、残渣を真空乾燥して、（４
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−３，７−シオキソー１−アザビシ
クロ［３，２０コヘブタン−２−カルボン酸４−ニトロ
ベンジルを得る。上記で得られる化合物をアセトニトリ
ル（２０ｎｌＱ　）に溶解して窒素雰囲気中Ｏ′Ｃ〜２
℃に冷却する。この溶液にクロロリン酸ジフェニル（１
、ＯＯｍＱ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ　−エ
チルアミン（０，８８ｍ　）を順次加え、混合物を０℃
で４０分間攪拌する。この溶液に（２５，４Ｓ　）−４
−メルカプト−１−（４−二トロペンジル才キシ力ルボ
ニル）−２−（３−ピリジルチオ）メチルピロリジン（
２，４６ｇ）のアセトニトリル（２０緘）およびＮ、Ｎ
−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１，１２ｄｌ　
）の溶液を攪拌下０−２°Ｃで滴下し、混合物を同温で
３時間攪拌する０反応混合物に酢酸エチル（１ｏｏｍａ
　）を加え、溶液を水（５０ｍＱ　）で２回、次いで塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲ
ル（１５０ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、
ジクロロメタンとメタノールとの混液（１９：　１．　
ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、
溶媒を減圧下に留去して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−
［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３
−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−ピリジルチオ）メチルピロリ
ジン−４−イル］デオー７−オキソー１−アザビシクロ
［３，２，Ｏコヘプトー２−エン−２−カルボン酸４−
ニトロベンジル（２，２８ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　１７７０．　１６９５．
　１６１０．　１５２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３，ｌ；　）　’　１．２７　＜３Ｈ９ｄ、Ｊ＝６．６
Ｈｚ＞、　１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　
１．９７−２．１２　（ＬＨ，ｍ）、　２．５４−２．
７４　（ＬＨ，ｍ）、　２．８５−４．３８　（１０Ｈ
，ｍ）、　５．０２−５．５５　（４Ｈ，ｍ）、　７．
０５−７．２７　（１１，ｍ）、　７．４７（２Ｈ，ｂ
ｒ　ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　７．６５　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝８．８）１ｚ）。

７．７０−７．８４　（ＩＨ，ｍ）、　８．２２　（４
Ｈ，ｄ、Ｊ：８．８Ｈｚ）。

８．３４−８．５０　（ｔＨ，ｍ）、　　８．６１　（
ＬＨ，ｂｒ　ｓ）（以下余白） 犬１ヱＩＩに幻 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエデルコー４−メチル−３−［（２Ｓ。

４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（ｓ−ピリジルチオ）メチルピロリジン−４−イ
ルコチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０
］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジ
ル（’１．Ｏｇ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（０
，３ｇ）、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６，３，５０−
）およびテトラヒドロフラン（５０ｍ）の溶液を水素雰
囲気中大気圧下常温で５時間攪拌する。触媒を濾去後、
濾液を減圧蒸留して有機溶媒を回収する。水層を酢酸エ
チル（ｓｏｍｅ　）で２回洗浄し、減圧蒸留して有機溶
媒を回収する。

残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ　−２０Ｊ
（商標、三費化成工業社製）　（３０１＋１Ｑ　）を使
用するクロマトグラフィーに付し、順次水（９０１１１
Ｑ）および１０％アセトン水溶液（１２０１１１１１）
で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥
して、（４Ｒ，５３，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルコー４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）
−２−（３−ピリジルチオ）メチルピロリジン−４−イ
ル］チオー７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，０
］ヘプト−２−エン−２−カルボン１ｍ　（０，３５ｇ
　）　１４ル。

ＩＲ（スジ１−４）　　：　　１７６０−１７５０．　
１５９０−１５７５　　ｃｍ−１ＨＭＲ（７０ＭＨｚ、
Ｄ２０．　ｌ；　）　：　１．２ｇ　（３）１．、ｄ、
ＪニアＨｚ＞。

１．３８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５２−２
．０６　（ＬＨ，ｍ）。

２．５６−３．０３　（ＬＨ，ｍ）、　３．１０−４．
４２　（ＩＯＨ，！１１）。

７．５０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ：９Ｈｚ＞
、　８．０３　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．
４８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ＞、　８．６４　（ＩＨ
。

ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ＦＡＢ　Ｍａｓｓ　：　４３６　（Ｍ”）衷ｍ二υ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−３−［（２Ｓ。

４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（３−ピリジルチオ）メチルピロリジン−４−イ
ル］デオー７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，Ｏ
コヘブトー２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジ
ル（１，２０ｇ）のアセトン（１２１１１）溶液に、沃
化メチル（１，０ＩＩＩＱ　）を攪拌下に加え、混合物
を常温で一夜放置する０反応混合物の溶媒を減圧下に留
去して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［（２’Ｓ、４
Ｓ）−２−（１−メチル−３−ピリジニオチオ）メチル
ピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジル・沃化物を得る。

この化合物を次の工程の原料化合物として直ちに使用す
る。

衷１」ＬＬ二１ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−３−［（２Ｓ。

４９）、−２−（ｌ−メチル−３−ピリジニオチオ）メ
チルピロリジン−４−イル］チオー７−オキンーｌ−ア
ザビシクロ［３，２，０コヘプトー２−エン−２−カル
ボン酸４−ニトロベンジル噛沃化物（１，４３ｇ　）、
２０％水酸化パラジウム−炭素（０，５ｇ）、Ｏ，ＬＭ
ｌｌ’＃ｌＩｌ衝液（ｐＨ６，ｏ、５０−）およびテト
ラヒドロフラン（５０１１Ｌｌｌ　’）の溶液を水素雰
囲気中大気圧下常温で５時間攪拌する。触媒を濾去後、
濾液を減圧蒸留して有機溶媒を回収する。水層を酢酸エ
チル（ｓｏｍｆｆｉ　）で２回洗浄し、減圧蒸留して有
機溶媒を回収する。残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイ
オンＨＰ　−２０Ｊ　（３Ｑｍｕ　）を使用するクロマ
トグラフィーに付し、順次水（９０ｎＱ　）および１０
％アセトン水溶液（１ｓｏｍｕ　）で溶出する。所望の
化合物を含む両分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ
、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー
４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ’）−２・−（１−メ
チル−３−ピリジニオチオ）メチルピロリジン−４−イ
ル］チオー７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，０
コヘブトー２−エン−２−カルボン酸・沃化物（０，５
９ｇ）を得る。

ＩＲ（スジタール）　　：　１７６０−１７４０．　１
５９０−１５８０゜１２９０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｃ２０，８）　’　１３４　（３８，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、　１．４２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）、　
　１．８１−２．２０　（１）１．ｍ）、　　１．６８
−３．１５　（ＬＨ，ｍ）、　　３．３４−４．４３　
（１１）１．ｍ）、　　４．４８（３Ｈ，ｓ）、　７．
９０−８．１８　（ＩＨ，ｍ）、　８．５０−８．８０
（２８，ｍ＞、　　８．９５　（１Ｍ、ｂｒ　５）ＦＡ
Ｂ　Ｍａｓｓ　：　４５０　（Ｍ”）夾ｍ虹二口 実施例１−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ９５Ｓ、
６Ｓ）−６−４（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−＋（１−メチル
イミダゾール−２−イル）チオ）メチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル
］チオー７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４〜ニトロベンジル
を収率３９．３％で得る。

ＩＲ（スジシール）　　：　　１７６５．　１７００．
　１７６９．　１６０５゜１５２０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　：　１．２４　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
２Ｈｚ）、　　１．８５−２．１１　　（ＩＨ，ｍ）、
　　２．５３−２．７５　（ＬＨ，ｍ）、　　３．１０
−３．７６　（９Ｈ，ｍ＞、　　３．８９−４．４１　
（４Ｈ，ｍ）、　　５．ＬＯ−５，５４（４Ｈ，ｍ＞、
　　６．９５（ＩＨ，ｓ）、　　７．０１　（ＬＨ，ｄ
ｊ：１．２Ｈｚ）、　　７．５０　（２Ｈ。

ｄＪ＝８．４Ｈｚ）、　　７．６５　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８．８Ｈｚ＞、　　８．１０−８．２５　（４Ｈ，ｍ
） 太１１１し１針 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−４（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−５−ＣＣ２５゜４Ｓ）−２−
（（１−メチルイミダゾール−２イル）チオ）メチル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−４−イル］チオー７−オキソー１−アザビシクロ［
３，２，０コヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニ
トロベンジル（１，４６ｇ）のアセトン（１５ｆｆＬＱ
　）溶液に沃化メチル（１，２１１１１１１）を攪拌下
に加え、混合物を常温で一夜放置する０反応混合物に溶
媒を減圧下に留去して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエデルコー４−メチル−３−
［（２Ｓ、４５）−２−（（１，３−ヅメデル−２−イ
ミダゾリオ）チオ）メチル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸４−二トロベンジル・沃化物の残
渣を得る。上記で得られる残渣、２０％水酸化パラジウ
ム−炭素（０，５ｇ）、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６
，０，５０戚）およびテトラヒドロフラン（ｓｏｍｉ　
）の混合物を水素雰囲気中大気圧下常温で５時間攪拌す
る。触媒を濾去後、濾液を減圧蒸留して有機溶媒を回収
する。

水層を酢酸エチル（５０１ｄ　）で２回洗浄し、減圧蒸
留して有機溶媒を回収する。残渣を非イオン吸着樹脂１
ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ　（５０ｍＮ　）を使用する
クロマトグラフィーに付し、順次水（１０〇−）および
１０％アセトン水溶液（２００１１１１）で溶出する。

所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ
，５Ｓ、６Ｓ）−６−ｒ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエデ
ルコー４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（（１
，３−ジメチル−２−イミダゾリオ）チオ）メチルピロ
リジン−４−イル］チオー７−オキソー１−アザビシク
ロ［３２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・沃
化物（４１１ｍｇ）を得る。

ＩＲ（スジシール）　　：　　１７５５．　１５８５．
　１５０５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（９０ＭＨ２，Ｃ２０，
Ｓ　）　’　１．２１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）′。

１．２８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）１ｘ）、　１．５０−
１．９６　（ＬＨ，ｍ）。

２．６３−３．０２　（ＩＨ，ｍ）、　３．０８−３．
９０　（８Ｈ，ｍ＞。

３．９８　（６Ｈ，ｓ）、　４．０５−４．３２　（２
Ｈ，ｍ）、　７．６３（２Ｈ，５） ＦＡＢ　Ｍａｓｓ　：　４５３　（Ｍ”）（以下余白） 火１」しＬ二υ 実施例１−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ１５Ｓ、
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−３−［：（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（（３ｓ）
−ｘ−メチルピロリジン−３−イル）チオコメチル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イル］チオー７−オキソー１−アザビシクロ［３
，２，Ｏコヘプトー２−エン−２−カルボン酸４−ニト
ロベンジルを収率３２．１％で得る。

ＩＲに−ト）　　　：　　１７７０．　　１７０５．　
　１６１０．　　１５２５．　　１４０５゜１３５０　
ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ε）　：　１．２７　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ：６．
２Ｈｚ）、　１．５６−１．８６　（ＩＨ，ｍ）、　１
．８８−４．３８　　（２１Ｈ，ｍ）、　　５．１２−
５．５８　　（４Ｈ，ｍ）、　　７．５２（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　　７．６５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
．５Ｈｚ）。

８．２２　（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ＞衷ｍ二社 実施例２−２）と実質的に同様にして、（４Ｒ９５Ｓ、
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエデル］−４
−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（（ａＳ）−
ｔ、ｔ−ジメチル−３−ピロノジニオ）チオコメデルピ
ロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
・沃化物を収率６２．７％で得る。

ＩＲ（スジ書−ル）　　：　　１７５５．　１６００．
　１２８０−１２７０　　ａｍ−’ＮＭＲ（９０ＭＨｚ
、Ｃ２０，６ｉ　）　’　１−２２　（３Ｈ３ｄ、に７
Ｈｚ）。

１．３８ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）１ｚ）。

５５−１．９５ ＜ＩＨ，ｍ）。

２、０８−２．４７ （ＬＨ，ｍ）。

８ （３）！、　ｓ）。

３．２７ （３Ｈ，５） ＦＡＢ　　Ｍａｓｓ　　： ４５６　（Ｍ”）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）、アルキル基また
   は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は
   低級アルキル基、Ｒ＾４は低級アルキルイミダゾリル基
   、ピリジル基または低級アルキルピロリジニル基、Ｒ＾
   ５は水素またはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン基を
   意味する］で示される化合物または医薬として許容され
   るその塩類。 ２）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
   保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は低
   級アルキル基を意味する］で示される化合物またはオキ
   ソ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は低級アルキルイミダゾリル基、ピリジ
   ル基または低級アルキルピロリジニル基、Ｒ＾５は水素
   またはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン基を意味する
   ）で示される化合物またはその塩類と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＡはそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物または
   その塩類を得るか；または （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼は保護されたカルボキシ基を意味する）で示さ
   れる化合物またはその塩類を▲数式、化学式、表等があ
   ります▼のカルボキシ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類
   を得るか；または （ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼はイミノ保護基を意味する）で示される化合物
   またはその塩類を▲数式、化学式、表等があります▼の
   イミノ保護基の脱離反応に付して、式：▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類
   を得るか；または （ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基を
   意味する］で示される化合物またはその塩類を▲数式、
   化学式、表等があります▼のヒドロキシ保護基の脱離反
   応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼はヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する］
   で示される化合物またはその塩類を得るか；または （ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１＿ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５はそれぞ
   れ前と同じ意味であり、Ｒ＾４＿ａは１−（低級）アル
   キルイミダゾリル基、ピリジル基または１−（低級）ア
   ルキルピロリジニル基を意味する］で示される化合物ま
   たはその塩類を、式： Ｒ＾６−Ｘ （式中、Ｒ＾６は低級アルキル基を意味し、Ｘは酸残基
   を意味する）で示される化合物と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１＿ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ａおよ
   びＸは前と同じ意味であり、（Ｒ＾４）■＿ｂは１，３
   −ジ（低級）アルキルイミダゾリオ基、１−（低級）ア
   ルキルピリジニオ基または１，１−ジ（低級）アルキル
   ピロリジニオ基を意味する］で示される化合物またはそ
   の塩類を得ることを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＡはそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物または
   その塩類の製造法。 ３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
   保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は低
   級アルキル基、Ｒ＾４は低級アルキルイミダゾリル基、
   ピリジル基または低級アルキルピロリジニル基、Ｒ＾５
   は水素またはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン基を意
   味する］ で示される化合物またはその医薬として許容される塩類
   を有効成分として含有する抗菌剤。