JPH07196662A - 二環式化合物およびその製造法 - Google Patents
二環式化合物およびその製造法Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式：
【化１】
［式中、Ｒ1 はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ2 はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ3 は水素また
は低級アルキル基、Ｒ4 は水素、低級アルキル基または
アミノ保護基、Ｒ5 は任意に置換されたピラゾリル基、
イミダゾリル基またはピリジル基、Ｒ6 は水素またはイ
ミノ保護基、Ａは低級アルキレン基、をそれぞれ意味す
る。］で表わされる化合物または医薬として許容される
それらの塩。 【効果】 目的化合物及び医薬として許容されるその塩
は新規であり、坑菌活性を有する。
シ基、Ｒ2 はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ3 は水素また
は低級アルキル基、Ｒ4 は水素、低級アルキル基または
アミノ保護基、Ｒ5 は任意に置換されたピラゾリル基、
イミダゾリル基またはピリジル基、Ｒ6 は水素またはイ
ミノ保護基、Ａは低級アルキレン基、をそれぞれ意味す
る。］で表わされる化合物または医薬として許容される
それらの塩。 【効果】 目的化合物及び医薬として許容されるその塩
は新規であり、坑菌活性を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は新規な二環式化合物お
よび医薬として許容されるそれらの塩に関する。より詳
しくは、この発明は、新規な３―ピロリジニルチオ―１
―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―
カルボン酸誘導体および医薬として許容されるそれらの
塩に関する。さらに詳しくは、この発明は、抗菌力を有
する新規な３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸誘導
体および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製
造方法、それらを含有する医薬組成物、それらの医薬と
しての用途、ならびにヒトまたは動物の感染症の治療方
法に関する。
よび医薬として許容されるそれらの塩に関する。より詳
しくは、この発明は、新規な３―ピロリジニルチオ―１
―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―
カルボン酸誘導体および医薬として許容されるそれらの
塩に関する。さらに詳しくは、この発明は、抗菌力を有
する新規な３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸誘導
体および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製
造方法、それらを含有する医薬組成物、それらの医薬と
しての用途、ならびにヒトまたは動物の感染症の治療方
法に関する。
【０００２】
【発明の構成】従って、この発明の一つの目的は、多数
の病原性微生物に対して強力な活性を有し、抗菌剤とし
て有用である新規な３―ピロリジニルチオ―１―アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン
酸誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を提供
することである。この発明の他の目的は、新規な３―ピ
ロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
ト―２―エン―２―カルボン酸誘導体およびそれらの塩
の製造法を提供することである。この発明のさらに他の
目的は、前記の３―ピロリジニルチオ―１―アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸誘
導体および医薬として許容されるそれらの塩を有効成分
として含有する医薬組成物を提供することである。この
発明のいま一つの目的は、前記の３―ピロリジニルチオ
―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―
２―カルボン酸誘導体および医薬として許容されるそれ
らの塩の医薬としての用途ならびにヒトまたは動物にお
ける病原性微生物による感染症の治療方法を提供するこ
とである。目的とする３―ピロリジニルチオ―１―アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボ
ン酸誘導体は新規であり、下記の一般式
の病原性微生物に対して強力な活性を有し、抗菌剤とし
て有用である新規な３―ピロリジニルチオ―１―アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン
酸誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を提供
することである。この発明の他の目的は、新規な３―ピ
ロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
ト―２―エン―２―カルボン酸誘導体およびそれらの塩
の製造法を提供することである。この発明のさらに他の
目的は、前記の３―ピロリジニルチオ―１―アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸誘
導体および医薬として許容されるそれらの塩を有効成分
として含有する医薬組成物を提供することである。この
発明のいま一つの目的は、前記の３―ピロリジニルチオ
―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―
２―カルボン酸誘導体および医薬として許容されるそれ
らの塩の医薬としての用途ならびにヒトまたは動物にお
ける病原性微生物による感染症の治療方法を提供するこ
とである。目的とする３―ピロリジニルチオ―１―アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボ
ン酸誘導体は新規であり、下記の一般式
【化１６】 ［式中、Ｒ1 はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ2 はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ3 は水素また
は低級アルキル基、Ｒ4 は水素、低級アルキル基または
アミノ保護基、Ｒ5 は任意に置換されたピラゾリル基、
イミダゾリル基またはピリジル基、Ｒ6 は水素またはイ
ミノ保護基、Ａは低級アルキレン基、をそれぞれ意味す
る。］で表わされる誘導体または医薬として許容される
それらの塩。
シ基、Ｒ2 はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ3 は水素また
は低級アルキル基、Ｒ4 は水素、低級アルキル基または
アミノ保護基、Ｒ5 は任意に置換されたピラゾリル基、
イミダゾリル基またはピリジル基、Ｒ6 は水素またはイ
ミノ保護基、Ａは低級アルキレン基、をそれぞれ意味す
る。］で表わされる誘導体または医薬として許容される
それらの塩。
【０００３】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される
好適な塩は、慣用の無毒性の塩であって、塩基との塩、
すなわち無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（た
とえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類
金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩な
ど）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、たとえば、有
機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’―ジベ
ンジルエチレンジアミン塩など）；酸付加塩、すなわち
無機酸付加塩（たとば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩など）、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など）；塩基
性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸など）との塩；分子間または分子
内第四級塩；などを挙げることができる。前記の分子間
第四級塩は、たとえば、ピラゾリル基、イミダゾリル基
またはピリジル基の第三級窒素原子が、低級アルキル基
（たとえばメチルなど）、カルバモイル（低級）アルキ
ル基（たとえばカルバモイルメチルなど）などの適当な
置換基によってさらに置換される場合に、ハロゲン化物
などの負イオンとの間で生成可能である。上記の好適な
分子間第四級塩としては、１―置換―２―（低級）アル
キル―５―ピラゾリオハロゲン化物［たとえば１―（２
―ヒドロキシメチル）（またはメチル）―２―メチル―
５―ピラゾリオヨウ化物または塩化物など］などを挙げ
ることができる。目的化合物（Ｉ）ならびに後述の中間
体には、不斉炭素原子に基づく光学異性体などの立体異
性体が一対以上存在することがあるが、これらの異性体
もまたこの発明の範囲に含まれる。この発明に従って、
目的化合物（Ｉ）またはそれらの医薬として許容される
塩は下記の反応式で示す諸方法によって製造することが
できる。
好適な塩は、慣用の無毒性の塩であって、塩基との塩、
すなわち無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（た
とえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類
金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩な
ど）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、たとえば、有
機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’―ジベ
ンジルエチレンジアミン塩など）；酸付加塩、すなわち
無機酸付加塩（たとば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩など）、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など）；塩基
性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸など）との塩；分子間または分子
内第四級塩；などを挙げることができる。前記の分子間
第四級塩は、たとえば、ピラゾリル基、イミダゾリル基
またはピリジル基の第三級窒素原子が、低級アルキル基
（たとえばメチルなど）、カルバモイル（低級）アルキ
ル基（たとえばカルバモイルメチルなど）などの適当な
置換基によってさらに置換される場合に、ハロゲン化物
などの負イオンとの間で生成可能である。上記の好適な
分子間第四級塩としては、１―置換―２―（低級）アル
キル―５―ピラゾリオハロゲン化物［たとえば１―（２
―ヒドロキシメチル）（またはメチル）―２―メチル―
５―ピラゾリオヨウ化物または塩化物など］などを挙げ
ることができる。目的化合物（Ｉ）ならびに後述の中間
体には、不斉炭素原子に基づく光学異性体などの立体異
性体が一対以上存在することがあるが、これらの異性体
もまたこの発明の範囲に含まれる。この発明に従って、
目的化合物（Ｉ）またはそれらの医薬として許容される
塩は下記の反応式で示す諸方法によって製造することが
できる。
【０００４】製造法１
【化１７】
【０００５】製造法２
【化１８】
【０００６】製造法３
【化１９】
【０００７】製造法４
【化２０】
【０００８】製造法５
【化２１】
【０００９】製造法６
【化２２】 （上記各式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 お
よびＡは、それぞれ前記定義の通りであり、Ｒ1 aは保護
されたカルボキシ基、Ｒ2 aは保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル基、Ｒ2 bはヒドロキシ（低級）アルキル
基、Ｒ4 aはアミノ保護基、Ｒ5+ は任意に置換されたピ
ラゾリオ基、イミダゾリオ基またはピリジニオ基、Ｒ6 a
はイミノ保護基、Ｒ7 は低級アルキル基またはカルバモ
イル（低級）アルキル基、Ｘはハロゲン、をそれぞれ示
す。） 上記の製造法で用いる化合物（ＩＩＩ）は新規であり、
例えば以下の諸方法あるいは慣用の方法で製造すること
ができる。
よびＡは、それぞれ前記定義の通りであり、Ｒ1 aは保護
されたカルボキシ基、Ｒ2 aは保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル基、Ｒ2 bはヒドロキシ（低級）アルキル
基、Ｒ4 aはアミノ保護基、Ｒ5+ は任意に置換されたピ
ラゾリオ基、イミダゾリオ基またはピリジニオ基、Ｒ6 a
はイミノ保護基、Ｒ7 は低級アルキル基またはカルバモ
イル（低級）アルキル基、Ｘはハロゲン、をそれぞれ示
す。） 上記の製造法で用いる化合物（ＩＩＩ）は新規であり、
例えば以下の諸方法あるいは慣用の方法で製造すること
ができる。
【００１０】方法Ａ
【化２３】
【００１１】方法Ｂ
【化２４】 （上記各式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＡは、それぞれ
前記定義の通りであり、Ｒ8 はメルカプト保護基、をそ
れぞれ示す。）
前記定義の通りであり、Ｒ8 はメルカプト保護基、をそ
れぞれ示す。）
【００１２】この明細書の以上および以下の記述におい
て、この発明の範囲に含まれる種々の定義の好適な例お
よび実例を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記な
い限り、炭素原子数１ないし６（または低級アルケニル
基の場合、炭素原子数２ないし６）であり、好ましくは
１ないし４（または低級アルケニル基の場合、炭素原子
数２ないし４）を意味する。好適な「保護されたカルボ
キシ基」としては、エステル化されたカルボキシを挙げ
ることができ、この「エステル化されたカルボキシ」の
例としては下記に示すものを挙げることができる。エス
テル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例とし
ては、低級アルキルエステル（たとえばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三
級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステ
ルなど）、該低級アルキルエステルは適当な置換基を少
なくとも１個有していてもよく、その例としてはたとえ
ば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル
［たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１―
（または２―）アセトキシエチルエステル、１―（また
は２―、または３―）アセトキシプロピルエステル、１
―（または２―、または３―、または４―）アセトキシ
ブチルエステル、１―（または２―）プロピオニルオキ
シエチルエステル、１―（または２―、または３―）プ
ロピオニルオキシプロピルエステル、１―（または２
―）ブチリルオキシエチルエステル、１―（または２
―）イソブチリルオキシエチルエステル、１―（または
２―）ピバロイルオキシエチルエステル、１―（または
２―）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリ
ルオキシメチルエステル、２―エチルブチリルオキシメ
チルエステル、３，３―ジメチルブチリルオキシメチル
エステル、１―（または２―）ペンタノイルオキシエチ
ルエステルなど］、低級アルカンスルホニル（低級）ア
ルキルエステル（たとえば２―メシルエチルエステルな
ど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ルエステル（たとえば２―ヨードエチルエステル、２，
２，２―トリクロロエチルエステルなど）；低級アルコ
キシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［たと
えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキ
シカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニル
オキシメチルエステル、１―（または２―）メトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、１―（または２―）エ
トキシカルボニルオキシエチルエステル、１―（または
２―）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル
など］、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、ま
たは（５―低級アルキル―２―オキソ―１，３―ジオキ
ソール―４―イル）（低級）アルキルエステル［たとえ
ば（５―メチル―２―オキソ―１，３―ジオキソール―
４―イル）メチルエステル、（５―エチル―２―オキソ
―１，３ジオキソール―４―イル）メチルエステル、
（５―プロピル―２―オキソ―１，３―ジオキソール―
４―イル）エチルエステルなど］；低級アルケニルエス
テル（たとえばビニルエステル、アリルエステルな
ど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエス
テル、プロピニルエステルなど）；アル（低級）アルキ
ルエステル、該アル（低級）アルキルエステルは適当な
置換基を少なくとも１個有していてもよく、その例とし
ては、たとえばハロゲンまたは低級アルコキシを有して
いてもよいモノ―、ジ―またはトリフェニル（低級）ア
ルキル（たとえばベンジルエステル、４―メトキシベン
ジルエステル、４―ニトロベンジルエステル、フェネチ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４
―ジメトキシベンジルエステル、４―ヒドロキシ―３，
５―ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）；適当な置
換基を少なくとも１個有していてもよいアリールエステ
ル（たとえばフェニルエステル、４―クロロフェニルエ
ステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステルなど）；フタリジルエステル；などを挙げること
ができる。
て、この発明の範囲に含まれる種々の定義の好適な例お
よび実例を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記な
い限り、炭素原子数１ないし６（または低級アルケニル
基の場合、炭素原子数２ないし６）であり、好ましくは
１ないし４（または低級アルケニル基の場合、炭素原子
数２ないし４）を意味する。好適な「保護されたカルボ
キシ基」としては、エステル化されたカルボキシを挙げ
ることができ、この「エステル化されたカルボキシ」の
例としては下記に示すものを挙げることができる。エス
テル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例とし
ては、低級アルキルエステル（たとえばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三
級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステ
ルなど）、該低級アルキルエステルは適当な置換基を少
なくとも１個有していてもよく、その例としてはたとえ
ば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル
［たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１―
（または２―）アセトキシエチルエステル、１―（また
は２―、または３―）アセトキシプロピルエステル、１
―（または２―、または３―、または４―）アセトキシ
ブチルエステル、１―（または２―）プロピオニルオキ
シエチルエステル、１―（または２―、または３―）プ
ロピオニルオキシプロピルエステル、１―（または２
―）ブチリルオキシエチルエステル、１―（または２
―）イソブチリルオキシエチルエステル、１―（または
２―）ピバロイルオキシエチルエステル、１―（または
２―）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリ
ルオキシメチルエステル、２―エチルブチリルオキシメ
チルエステル、３，３―ジメチルブチリルオキシメチル
エステル、１―（または２―）ペンタノイルオキシエチ
ルエステルなど］、低級アルカンスルホニル（低級）ア
ルキルエステル（たとえば２―メシルエチルエステルな
ど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ルエステル（たとえば２―ヨードエチルエステル、２，
２，２―トリクロロエチルエステルなど）；低級アルコ
キシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［たと
えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキ
シカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニル
オキシメチルエステル、１―（または２―）メトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、１―（または２―）エ
トキシカルボニルオキシエチルエステル、１―（または
２―）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル
など］、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、ま
たは（５―低級アルキル―２―オキソ―１，３―ジオキ
ソール―４―イル）（低級）アルキルエステル［たとえ
ば（５―メチル―２―オキソ―１，３―ジオキソール―
４―イル）メチルエステル、（５―エチル―２―オキソ
―１，３ジオキソール―４―イル）メチルエステル、
（５―プロピル―２―オキソ―１，３―ジオキソール―
４―イル）エチルエステルなど］；低級アルケニルエス
テル（たとえばビニルエステル、アリルエステルな
ど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエス
テル、プロピニルエステルなど）；アル（低級）アルキ
ルエステル、該アル（低級）アルキルエステルは適当な
置換基を少なくとも１個有していてもよく、その例とし
ては、たとえばハロゲンまたは低級アルコキシを有して
いてもよいモノ―、ジ―またはトリフェニル（低級）ア
ルキル（たとえばベンジルエステル、４―メトキシベン
ジルエステル、４―ニトロベンジルエステル、フェネチ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４
―ジメトキシベンジルエステル、４―ヒドロキシ―３，
５―ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）；適当な置
換基を少なくとも１個有していてもよいアリールエステ
ル（たとえばフェニルエステル、４―クロロフェニルエ
ステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステルなど）；フタリジルエステル；などを挙げること
ができる。
【００１３】このように定義される保護されたカルボキ
シのより好ましい例としては、Ｃ2―Ｃ4 アルケニルオ
キシカルボニルおよびフェニル（またはニトロフェニ
ル）（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルコキシカルボニルを、最も好ま
しい例としては、アリルオキシカルボニルを挙げること
ができる。好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」と
しては、ヒドロキシ基を有する直鎖または分岐低級アル
キル、たとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、
ヒドロキシプロピル、１―（ヒドロキシメチル）エチ
ル、１―ヒドロキシ―１―メチルエチル、ヒドロキシブ
チル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどを
挙げることができ、より好ましい例としては、ヒドロキ
シ（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルキルを、最も好ましい例として
は、Ｒ2 として１―ヒドロキシエチルを挙げることがで
きる。好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル」としては、前記のヒドロキシ（低級）アルキル基を
意味し、該ヒドロキシ基は、下記のイミノ保護基の説明
において述べられるような慣用のヒドロキシ保護基；モ
ノ―またはジ―またはトリフェニル（低級）アルキルな
どのアル（低級）アルキル（たとえばベンジル、ベンズ
ヒドリル、トリチルなど）；トリ（低級）アルキルシリ
ル（たとえばトリメチルシリル、トリエチルシリル、イ
ソプロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリ
ル、ジイソプロピルメチルシリルなど）、トリアリール
シリル（たとえばトリフェニルシリルなど）、トリアル
（低級）アルキルシリル（たとえばトリベンジルシリル
など）などのトリ置換シリル；などによって保護されて
いる。このように定義される「保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル」のより好ましい例としては、［フェ
ニル（またはニトロフェニル）（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルコキ
シ］カルボニルオキシ（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ2
―Ｃ4 ）アルケニルオキシカルボニルオキシ（Ｃ1 ―Ｃ
4 ）アルキルおよび［トリ（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルキルシリ
ル］オキシ（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルキルを挙げることができ
る。好適な「低級アルキル」としては、直鎖または分岐
状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どを挙げることができ、なかでもより好ましい例として
はＣ1 ―Ｃ4 アルキルを、最も好ましい例としては、メ
チルを挙げることができる。
シのより好ましい例としては、Ｃ2―Ｃ4 アルケニルオ
キシカルボニルおよびフェニル（またはニトロフェニ
ル）（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルコキシカルボニルを、最も好ま
しい例としては、アリルオキシカルボニルを挙げること
ができる。好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」と
しては、ヒドロキシ基を有する直鎖または分岐低級アル
キル、たとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、
ヒドロキシプロピル、１―（ヒドロキシメチル）エチ
ル、１―ヒドロキシ―１―メチルエチル、ヒドロキシブ
チル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどを
挙げることができ、より好ましい例としては、ヒドロキ
シ（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルキルを、最も好ましい例として
は、Ｒ2 として１―ヒドロキシエチルを挙げることがで
きる。好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル」としては、前記のヒドロキシ（低級）アルキル基を
意味し、該ヒドロキシ基は、下記のイミノ保護基の説明
において述べられるような慣用のヒドロキシ保護基；モ
ノ―またはジ―またはトリフェニル（低級）アルキルな
どのアル（低級）アルキル（たとえばベンジル、ベンズ
ヒドリル、トリチルなど）；トリ（低級）アルキルシリ
ル（たとえばトリメチルシリル、トリエチルシリル、イ
ソプロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリ
ル、ジイソプロピルメチルシリルなど）、トリアリール
シリル（たとえばトリフェニルシリルなど）、トリアル
（低級）アルキルシリル（たとえばトリベンジルシリル
など）などのトリ置換シリル；などによって保護されて
いる。このように定義される「保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル」のより好ましい例としては、［フェ
ニル（またはニトロフェニル）（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルコキ
シ］カルボニルオキシ（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ2
―Ｃ4 ）アルケニルオキシカルボニルオキシ（Ｃ1 ―Ｃ
4 ）アルキルおよび［トリ（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルキルシリ
ル］オキシ（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルキルを挙げることができ
る。好適な「低級アルキル」としては、直鎖または分岐
状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どを挙げることができ、なかでもより好ましい例として
はＣ1 ―Ｃ4 アルキルを、最も好ましい例としては、メ
チルを挙げることができる。
【００１４】好適な「アミノ保護基」または「イミノ保
護基」としては、脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環
アシル、ならびに、芳香族基または複素環基で置換され
た脂肪族アシルなどの、カルボン酸、炭酸、スルホン酸
およびカルバミン酸から誘導されたアシルを挙げること
ができる。この脂肪族アシルとしては、飽和または不飽
和の非環式または環式のもの、たとえば低級アルカノイ
ル(たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイルなど)などのアルカノイル、低級ア
ルキルスルホニル（たとえばメシル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブ
チルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルスル
ホニル、ヘキシルスルホニルなど）などのアルキルスル
ホニル、カルバモイル、Ｎ―アルキルカルバモイル（た
とえばメチルカルバモイル、エチルカルバモイルな
ど）、低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニルな
ど）などのアルコキシカルボニル、低級アルケニルオキ
シカルボニル（たとえばビニルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニルなど）などのアルケニルオキシカル
ボニル、低級アルケノイル（たとえばアクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイルなど）などのアルケノイ
ル、シクロ（低級）アルカンカルボニル（たとえばシク
ロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニルなど）などのシクロアルカンカ
ルボニルなどを挙げることができる。芳香族基で置換さ
れた脂肪族アシルとしては、フェニル（低級）アルコキ
シカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フ
ェネチルオキシカルボニルなど）などのアル（低級）ア
ルコキシカルボニルを挙げることができる。これらのア
シル基は、ニトロなどの一つ以上の適当な置換基でさら
に置換されていてもよく、そのような置換基を持つより
好ましいアシルとしては、ニトロアル（低級）アルコキ
シカルボニル（たとえばニトロベンジルオキシカルボニ
ルなど）などを挙げることができる。このように定義さ
れる「アミノ保護基」の好ましい例としては、低級アル
ケニルオキシカルボニルおよびフェニル（またはニトロ
フェニル）（低級）アルコキシカルボニルを、より好ま
しい例としては、（Ｃ2 ―Ｃ4 ）アルケニルオキシカル
ボニルおよびフェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ1
―Ｃ4 ）アルコキシカルボニルを、最も好ましい例とし
ては、アリルオキシカルボニルを挙げることができる。
このように定義される「イミノ保護基」の好ましい例と
しては、低級アルケニルオキシカルボニルおよびフェニ
ル（またはニトロフェニル）（低級）アルコキシカルボ
ニルを、より好ましい例としては、（Ｃ2 ―Ｃ4 ）アル
ケニルオキシカルボニルおよびフェニル（またはニトロ
フェニル）（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルコキシカルボニルを、最
も好ましい例としては、アリルオキシカルボニルを挙げ
ることができる。
護基」としては、脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環
アシル、ならびに、芳香族基または複素環基で置換され
た脂肪族アシルなどの、カルボン酸、炭酸、スルホン酸
およびカルバミン酸から誘導されたアシルを挙げること
ができる。この脂肪族アシルとしては、飽和または不飽
和の非環式または環式のもの、たとえば低級アルカノイ
ル(たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイルなど)などのアルカノイル、低級ア
ルキルスルホニル（たとえばメシル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブ
チルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルスル
ホニル、ヘキシルスルホニルなど）などのアルキルスル
ホニル、カルバモイル、Ｎ―アルキルカルバモイル（た
とえばメチルカルバモイル、エチルカルバモイルな
ど）、低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニルな
ど）などのアルコキシカルボニル、低級アルケニルオキ
シカルボニル（たとえばビニルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニルなど）などのアルケニルオキシカル
ボニル、低級アルケノイル（たとえばアクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイルなど）などのアルケノイ
ル、シクロ（低級）アルカンカルボニル（たとえばシク
ロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニルなど）などのシクロアルカンカ
ルボニルなどを挙げることができる。芳香族基で置換さ
れた脂肪族アシルとしては、フェニル（低級）アルコキ
シカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フ
ェネチルオキシカルボニルなど）などのアル（低級）ア
ルコキシカルボニルを挙げることができる。これらのア
シル基は、ニトロなどの一つ以上の適当な置換基でさら
に置換されていてもよく、そのような置換基を持つより
好ましいアシルとしては、ニトロアル（低級）アルコキ
シカルボニル（たとえばニトロベンジルオキシカルボニ
ルなど）などを挙げることができる。このように定義さ
れる「アミノ保護基」の好ましい例としては、低級アル
ケニルオキシカルボニルおよびフェニル（またはニトロ
フェニル）（低級）アルコキシカルボニルを、より好ま
しい例としては、（Ｃ2 ―Ｃ4 ）アルケニルオキシカル
ボニルおよびフェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ1
―Ｃ4 ）アルコキシカルボニルを、最も好ましい例とし
ては、アリルオキシカルボニルを挙げることができる。
このように定義される「イミノ保護基」の好ましい例と
しては、低級アルケニルオキシカルボニルおよびフェニ
ル（またはニトロフェニル）（低級）アルコキシカルボ
ニルを、より好ましい例としては、（Ｃ2 ―Ｃ4 ）アル
ケニルオキシカルボニルおよびフェニル（またはニトロ
フェニル）（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルコキシカルボニルを、最
も好ましい例としては、アリルオキシカルボニルを挙げ
ることができる。
【００１５】好適な「低級アルキレン基」としては、直
鎖または分岐状のもの、たとえばメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、プロピ
レンなどを挙げることができ、より好ましい例として
は、Ｃ1 ―Ｃ4 アルキレンを、最も好ましい例として
は、メチレンおよびエチレンを挙げることができる。好
適な「メルカプト保護基」としては、上記のアシル、モ
ノ―またはジ―またはトリフェニル（低級）アルキルな
どのアル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネ
チル、ベンズヒドリル、トリチルなど）などを挙げるこ
とができ、より好ましい例としては、Ｃ1 ―Ｃ4 アルカ
ノイル、アロイルおよびトリフェニル（Ｃ1 ―Ｃ4 ）ア
ルキルを、最も好ましい例としては、アセチル、ベンゾ
イルおよびトリチルを挙げることができる。好適な「ハ
ロゲン」としては、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を
挙げることができ、より好ましい例としては、ヨウ素を
挙げることができる。好適な「カルバモイル（低級）ア
ルキル基」としては、カルバモイル基を有する直鎖また
は分岐低級アルキル、たとえばカルバモイルメチル、カ
ルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、１―（カル
バモイルメチル）エチル、１―カルバモイル―１―メチ
ルエチル、カルバモイルブチル、カルバモイルペンチ
ル、カルバモイルヘキシルなどを挙げることができ、よ
り好ましい例としては、カルバモイル（Ｃ1 ―Ｃ4 ）ア
ルキルを、最も好ましい例としては、カルバモイルメチ
ルを挙げることができる。好適な「任意に置換されたピ
ラゾリル基、イミダゾリル基またはピリジル基」として
は、上記の低級アルキル、上記のヒドロキシ（低級）ア
ルキル、カルバモイル、上記のカルバモイル（低級）ア
ルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、アミノ（低級）アル
キル、ハロ（低級）アルキル、カルバモイル（低級）ア
ルキル、または［ヒドロキシ（低級）アルキル］カルバ
モイルなどの適当な置換基によって任意に置換されたピ
ラゾリル、イミダゾリルまたはピリジルを挙げることが
でき、より好ましい例としては、低級アルキルまたはヒ
ドロキシ（低級）アルキルによって任意に置換されたピ
ラゾリル、イミダゾリルまたはピリジルを、最も好まし
い例としては、イミダゾール―２―イル、１―メチルピ
ラゾール―５―イルおよび１―（２―ヒドロキシエチ
ル）ピラゾール―５―イルを挙げることができる。
鎖または分岐状のもの、たとえばメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、プロピ
レンなどを挙げることができ、より好ましい例として
は、Ｃ1 ―Ｃ4 アルキレンを、最も好ましい例として
は、メチレンおよびエチレンを挙げることができる。好
適な「メルカプト保護基」としては、上記のアシル、モ
ノ―またはジ―またはトリフェニル（低級）アルキルな
どのアル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネ
チル、ベンズヒドリル、トリチルなど）などを挙げるこ
とができ、より好ましい例としては、Ｃ1 ―Ｃ4 アルカ
ノイル、アロイルおよびトリフェニル（Ｃ1 ―Ｃ4 ）ア
ルキルを、最も好ましい例としては、アセチル、ベンゾ
イルおよびトリチルを挙げることができる。好適な「ハ
ロゲン」としては、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を
挙げることができ、より好ましい例としては、ヨウ素を
挙げることができる。好適な「カルバモイル（低級）ア
ルキル基」としては、カルバモイル基を有する直鎖また
は分岐低級アルキル、たとえばカルバモイルメチル、カ
ルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、１―（カル
バモイルメチル）エチル、１―カルバモイル―１―メチ
ルエチル、カルバモイルブチル、カルバモイルペンチ
ル、カルバモイルヘキシルなどを挙げることができ、よ
り好ましい例としては、カルバモイル（Ｃ1 ―Ｃ4 ）ア
ルキルを、最も好ましい例としては、カルバモイルメチ
ルを挙げることができる。好適な「任意に置換されたピ
ラゾリル基、イミダゾリル基またはピリジル基」として
は、上記の低級アルキル、上記のヒドロキシ（低級）ア
ルキル、カルバモイル、上記のカルバモイル（低級）ア
ルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、アミノ（低級）アル
キル、ハロ（低級）アルキル、カルバモイル（低級）ア
ルキル、または［ヒドロキシ（低級）アルキル］カルバ
モイルなどの適当な置換基によって任意に置換されたピ
ラゾリル、イミダゾリルまたはピリジルを挙げることが
でき、より好ましい例としては、低級アルキルまたはヒ
ドロキシ（低級）アルキルによって任意に置換されたピ
ラゾリル、イミダゾリルまたはピリジルを、最も好まし
い例としては、イミダゾール―２―イル、１―メチルピ
ラゾール―５―イルおよび１―（２―ヒドロキシエチ
ル）ピラゾール―５―イルを挙げることができる。
【００１６】式
【化２５】 で表わされる基の好ましい例としては、―イミダゾリル
アミノ（低級）アルキル［たとえば２―（イミダゾール
―２―イルアミノ）エチルなど］、―Ｎ―（低級）アル
キルピラゾリル―Ｎ―（低級）アルキルアミノ（低級）
アルキル［たとえばＮ―（１―メチルピラゾール―５―
イル）―Ｎ―メチルアミノメチルなど］、―Ｎ―ヒドロ
キシ（低級）アルキルピラゾリル―Ｎ―（低級）アルキ
ルアミノ（低級）アルキル［たとえばＮ―［１―（２―
ヒドロキシエチル）ピラゾール―５―イル］―Ｎ―メチ
ルアミノメチルなど］などを挙げることができる。
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＡの好まし
い例は下記の通りである。Ｒ1 はカルボキシ基、低級ア
ルケニルオキシカルボニル基またはフェニル（またはニ
トロフェニル）（低級）アルコキシカルボニル基、Ｒ2
はヒドロキシ（低級）アルキル基、［フェニル（または
ニトロフェニル）（低級）アルコキシ］カルボニルオキ
シ（低級）アルキル基、低級アルケニルオキシカルボニ
ルオキシ（低級）アルキル基または［トリ（低級）アル
キルシリル］オキシ（低級）アルキル基、Ｒ3 は水素ま
たは低級アルキル基、Ｒ4 は水素、低級アルキル基、低
級アルケニルオキシカルボニル基またはフェニル（また
はニトロフェニル）（低級）アルコキシカルボニル基、
Ｒ5 は、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、
カルバモイルおよびカルバモイル（低級）アルキルから
なる群によって任意に置換されたピラゾリル基、イミダ
ゾリル基またはピリジル基、Ｒ6 は水素、低級アルケニ
ルオキシカルボニル基またはフェニル（またはニトロフ
ェニル）（低級）アルコキシカルボニル基、Ａは低級ア
ルキレン基、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
アミノ（低級）アルキル［たとえば２―（イミダゾール
―２―イルアミノ）エチルなど］、―Ｎ―（低級）アル
キルピラゾリル―Ｎ―（低級）アルキルアミノ（低級）
アルキル［たとえばＮ―（１―メチルピラゾール―５―
イル）―Ｎ―メチルアミノメチルなど］、―Ｎ―ヒドロ
キシ（低級）アルキルピラゾリル―Ｎ―（低級）アルキ
ルアミノ（低級）アルキル［たとえばＮ―［１―（２―
ヒドロキシエチル）ピラゾール―５―イル］―Ｎ―メチ
ルアミノメチルなど］などを挙げることができる。
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＡの好まし
い例は下記の通りである。Ｒ1 はカルボキシ基、低級ア
ルケニルオキシカルボニル基またはフェニル（またはニ
トロフェニル）（低級）アルコキシカルボニル基、Ｒ2
はヒドロキシ（低級）アルキル基、［フェニル（または
ニトロフェニル）（低級）アルコキシ］カルボニルオキ
シ（低級）アルキル基、低級アルケニルオキシカルボニ
ルオキシ（低級）アルキル基または［トリ（低級）アル
キルシリル］オキシ（低級）アルキル基、Ｒ3 は水素ま
たは低級アルキル基、Ｒ4 は水素、低級アルキル基、低
級アルケニルオキシカルボニル基またはフェニル（また
はニトロフェニル）（低級）アルコキシカルボニル基、
Ｒ5 は、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、
カルバモイルおよびカルバモイル（低級）アルキルから
なる群によって任意に置換されたピラゾリル基、イミダ
ゾリル基またはピリジル基、Ｒ6 は水素、低級アルケニ
ルオキシカルボニル基またはフェニル（またはニトロフ
ェニル）（低級）アルコキシカルボニル基、Ａは低級ア
ルキレン基、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
【化２６】 およびＲ6 のより好ましい例は下記の通りである。Ｒ1
はカルボキシ基、Ｒ2 はヒドロキシ（低級）アルキル
基、Ｒ3 は水素または低級アルキル基、
はカルボキシ基、Ｒ2 はヒドロキシ（低級）アルキル
基、Ｒ3 は水素または低級アルキル基、
【化２７】 はイミダゾリルアミノ（低級）アルキル基、Ｎ−（低
級）アルキルピラゾリル―Ｎ―（低級）アルキルアミノ
（低級）アルキル基またはＮ―ヒドロキシ（低級）アル
キルピラゾリル―Ｎ―（低級）アルキルアミノ（低級）
アルキル基、Ｒ6 は水素である。この発明の目的化合物
（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。
級）アルキルピラゾリル―Ｎ―（低級）アルキルアミノ
（低級）アルキル基またはＮ―ヒドロキシ（低級）アル
キルピラゾリル―Ｎ―（低級）アルキルアミノ（低級）
アルキル基、Ｒ6 は水素である。この発明の目的化合物
（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。
【００１７】（１） 製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
のオキソ基における反応誘導体またはそれらの塩を化合
物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させることによって製
造することができる。化合物（ＩＩ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）に対して示された塩基付加塩と同じも
のを挙げることができる。化合物（ＩＩ）のオキソ基に
おける反応誘導体は下記の式（ＩＩ’）で表示でき、そ
の反応誘導体は、化合物（ＩＩ）またはその塩をアシル
化剤と反応させることによって製造することができる。
のオキソ基における反応誘導体またはそれらの塩を化合
物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させることによって製
造することができる。化合物（ＩＩ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）に対して示された塩基付加塩と同じも
のを挙げることができる。化合物（ＩＩ）のオキソ基に
おける反応誘導体は下記の式（ＩＩ’）で表示でき、そ
の反応誘導体は、化合物（ＩＩ）またはその塩をアシル
化剤と反応させることによって製造することができる。
【化２８】 （上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ前記の
定義の通りであり、Ｒ9 は、イミノ保護基、およびたと
えば以下に述べられる有機燐酸から誘導され、さらに
Ｏ，Ｏ置換されたホスホノとして例示されるアシル基で
ある。） 好適なアシル化剤としては、前記のアシル基を化合物
（ＩＩ）に導入させ得る慣用のものを挙げることがで
き、より好ましいアシル化剤としては、有機スルホン酸
または燐酸またはその酸ハロゲン化物、酸無水物などの
反応性誘導体、たとえばハロゲン化アレーンスルホニル
（たとえば塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ―トルエン
スルホニル、塩化ｐ―ニトロベンゼンスルホニル、塩化
ｐ―ブロモベンゼンスルホニルなど）、アレーンスルホ
ン酸無水物（たとえばベンゼンスルホン酸無水物、ｐ―
トルエンスルホン酸無水物、ｐ―ニトロベンゼンスルホ
ン酸無水物など）、付加ハロゲン（たとえば塩化メタン
スルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化トリフルオロ
メタンスルホニルなど）を有していてもよい低級アルカ
ンスルホニルハロゲン化物、ハロゲン（たとえばメタン
スルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物など）を有していてもよい
低級アルカンスルホン酸無水物、ジ（低級）アルキル燐
酸ハロリデート（たとえばジエチル燐酸ハロリデートな
ど）、ジアリール燐酸ハロリデート（たとえばジフェニ
ル燐酸ハロリデートなど）などを挙げることができる。
このアシル化反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒、たとえばアセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメチル
ホスホラミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド、ピリジンなど、またはそれらの混合物な
どの溶媒中で行われる。この反応においてアシル化剤が
遊離酸またはその塩の形態で使用される場合、この反応
は縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の
例としては、カルボジイミド化合物[たとえばＮ，Ｎ’
―ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’―ジイソプロピル
カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ―シクロヘキシル―Ｎ’―モルホリノエチル
カルボジイミド、Ｎ―シクロヘキシル―Ｎ’―（４―ジ
エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ―エ
チル―Ｎ’―（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドなど］；Ｎ，Ｎ’―カルボニルジイミダゾール、
Ｎ，Ｎ’―カルボニルビス（２―メチルイミダゾー
ル）；ケテンイミン化合物（たとえばペンタメチレンケ
テン―Ｎ―シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン―
Ｎ―シクロヘキシルイミンなど）；エトキシアセチレ
ン、１―アルコキシ―１―クロロエチレン；ポリ燐酸エ
チル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐；三塩化
燐；塩化チオニル、塩化オキサリル、トリフェニルホス
フィンと四塩化炭素またはジアゼンジカルボン酸塩との
組合せ；２―エチル―７―ヒドロキシベンズイソオキサ
ゾリウム塩；２―エチル―５―（ｍ―スルホフェニル）
イソオキサゾリウム水酸化物分子内塩；１―（ｐ―クロ
ロベンゼンスルホフェニルオキシ）―６―クロロ―１Ｈ
―ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
を塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応さ
せて調製される試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）；
などを挙げることができる。このアシル化反応は、無機
または有機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩（た
とえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アル
カリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグ
ネシウム、炭酸カルシウムなど）、トリ（低級）アルキ
ルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピル―Ｎ―エチルアミンな
ど）、ピリジン化合物［たとえばピリジン、ピコリン、
ルチジン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノピリジンなどのＮ，
Ｎ―ジ（低級）アルキルアミノピリジンなど］、キノリ
ン、Ｎ―低級アルキルモルホリン（たとえばＮ―メチル
モルホリンなど）、Ｎ，Ｎ―ジ（低級）アルキルベンジ
ルアミン（たとえばＮ，Ｎ―ジメチルベンジルアミンな
ど）、アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシ
ドなど）などの存在下で行われてもよい。このアシル化
反応の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加
温下で行われる。化合物（ＩＩ）に関して、下記の式
（ＩＩＡ）の３，７―ジオキソ―１―アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン環構造が下記の式（ＩＩＢ）の
３―ヒドロキシ―７―オキソ―１―アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト―２―エン環構造と互変異性の関係にあ
ることがよく知られていることに注目すると、これらの
環構造の両方が実質的に同じであることが理解される。
定義の通りであり、Ｒ9 は、イミノ保護基、およびたと
えば以下に述べられる有機燐酸から誘導され、さらに
Ｏ，Ｏ置換されたホスホノとして例示されるアシル基で
ある。） 好適なアシル化剤としては、前記のアシル基を化合物
（ＩＩ）に導入させ得る慣用のものを挙げることがで
き、より好ましいアシル化剤としては、有機スルホン酸
または燐酸またはその酸ハロゲン化物、酸無水物などの
反応性誘導体、たとえばハロゲン化アレーンスルホニル
（たとえば塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ―トルエン
スルホニル、塩化ｐ―ニトロベンゼンスルホニル、塩化
ｐ―ブロモベンゼンスルホニルなど）、アレーンスルホ
ン酸無水物（たとえばベンゼンスルホン酸無水物、ｐ―
トルエンスルホン酸無水物、ｐ―ニトロベンゼンスルホ
ン酸無水物など）、付加ハロゲン（たとえば塩化メタン
スルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化トリフルオロ
メタンスルホニルなど）を有していてもよい低級アルカ
ンスルホニルハロゲン化物、ハロゲン（たとえばメタン
スルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物など）を有していてもよい
低級アルカンスルホン酸無水物、ジ（低級）アルキル燐
酸ハロリデート（たとえばジエチル燐酸ハロリデートな
ど）、ジアリール燐酸ハロリデート（たとえばジフェニ
ル燐酸ハロリデートなど）などを挙げることができる。
このアシル化反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒、たとえばアセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメチル
ホスホラミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド、ピリジンなど、またはそれらの混合物な
どの溶媒中で行われる。この反応においてアシル化剤が
遊離酸またはその塩の形態で使用される場合、この反応
は縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の
例としては、カルボジイミド化合物[たとえばＮ，Ｎ’
―ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’―ジイソプロピル
カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ―シクロヘキシル―Ｎ’―モルホリノエチル
カルボジイミド、Ｎ―シクロヘキシル―Ｎ’―（４―ジ
エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ―エ
チル―Ｎ’―（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドなど］；Ｎ，Ｎ’―カルボニルジイミダゾール、
Ｎ，Ｎ’―カルボニルビス（２―メチルイミダゾー
ル）；ケテンイミン化合物（たとえばペンタメチレンケ
テン―Ｎ―シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン―
Ｎ―シクロヘキシルイミンなど）；エトキシアセチレ
ン、１―アルコキシ―１―クロロエチレン；ポリ燐酸エ
チル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐；三塩化
燐；塩化チオニル、塩化オキサリル、トリフェニルホス
フィンと四塩化炭素またはジアゼンジカルボン酸塩との
組合せ；２―エチル―７―ヒドロキシベンズイソオキサ
ゾリウム塩；２―エチル―５―（ｍ―スルホフェニル）
イソオキサゾリウム水酸化物分子内塩；１―（ｐ―クロ
ロベンゼンスルホフェニルオキシ）―６―クロロ―１Ｈ
―ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
を塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応さ
せて調製される試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）；
などを挙げることができる。このアシル化反応は、無機
または有機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩（た
とえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アル
カリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグ
ネシウム、炭酸カルシウムなど）、トリ（低級）アルキ
ルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピル―Ｎ―エチルアミンな
ど）、ピリジン化合物［たとえばピリジン、ピコリン、
ルチジン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノピリジンなどのＮ，
Ｎ―ジ（低級）アルキルアミノピリジンなど］、キノリ
ン、Ｎ―低級アルキルモルホリン（たとえばＮ―メチル
モルホリンなど）、Ｎ，Ｎ―ジ（低級）アルキルベンジ
ルアミン（たとえばＮ，Ｎ―ジメチルベンジルアミンな
ど）、アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシ
ドなど）などの存在下で行われてもよい。このアシル化
反応の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加
温下で行われる。化合物（ＩＩ）に関して、下記の式
（ＩＩＡ）の３，７―ジオキソ―１―アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン環構造が下記の式（ＩＩＢ）の
３―ヒドロキシ―７―オキソ―１―アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト―２―エン環構造と互変異性の関係にあ
ることがよく知られていることに注目すると、これらの
環構造の両方が実質的に同じであることが理解される。
【化２９】 化合物（ＩＩ’）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）ま
たはその塩との以後の反応のために、分離してまたは分
離しないで使用できる。化合物（ＩＩＩ）の好適な塩と
しては、化合物（Ｉ）で示した塩および銀塩を挙げるこ
とができる。化合物（ＩＩ）またはその反応誘導体また
はそれらの塩と、化合物（ＩＩＩ）またはその塩との反
応は、上記のアシル化反応の説明において示された有機
または無機の塩基の存在下で行うことができる。この反
応は、アシル化反応の説明において示された、反応に悪
影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。反応温度は
特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。
たはその塩との以後の反応のために、分離してまたは分
離しないで使用できる。化合物（ＩＩＩ）の好適な塩と
しては、化合物（Ｉ）で示した塩および銀塩を挙げるこ
とができる。化合物（ＩＩ）またはその反応誘導体また
はそれらの塩と、化合物（ＩＩＩ）またはその塩との反
応は、上記のアシル化反応の説明において示された有機
または無機の塩基の存在下で行うことができる。この反
応は、アシル化反応の説明において示された、反応に悪
影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。反応温度は
特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。
【００１８】（２）製造法２ 化合物（Ｉ―ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ―ａ）ま
たはその塩をＲ1 aのカルボキシ保護基の脱離反応に付す
ことによって製造することができる。化合物（Ｉ―ａ）
および（Ｉ―ｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で
示したのと同じものを挙げることができる。この反応
は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行
われる。 （ｉ）加水分解 加水分解は、塩基または酸の存在下で行うのが好まし
い。好適な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカ
リ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水
酸化カルシウムなど）、アルカリ金属水素化物（たとえ
ば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ
土類金属水素化物（たとえば水素化カルシウムなど）、
アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシ
ドなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）およびアルカリ土類金属炭酸塩
（たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、
アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウムなど）などを挙げることができる。好適な
酸としては、有機酸(たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トル
エンスルホン酸など）および無機酸（たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸など）を挙げることができる。ト
リフルオロ酢酸を用いる酸性加水分解は、通常、カチオ
ン捕捉剤（たとえばフェノール、アニソールなど）を加
えることによって促進される。ヒドロキシ保護基がトリ
（低級）アルキルシリルである場合、加水分解は、ハロ
ゲン化トリ（低級）アルキルアンモニウム（たとえばフ
ッ化トリブチルアンモニウムなどの存在下で行える。こ
の反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒、たとえば水、ジクロロメタン、アルコール（たとえ
ばメタノール、エタノールなど）、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトンなど、またはそれらの混合物
などの溶媒中で行われる。液体の塩基または酸も溶媒と
して使用することができる。反応温度は特に限定され
ず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。 （ｉｉ）還元 この脱離反応に適用できる還元方法としては、例とし
て、金属（たとえば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）または
クロム化合物（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロ
ムなど）の塩と有機または無機の酸（たとえば酢酸、プ
ロピオン酸、塩酸、硫酸など）との組合せを用いる還
元；および慣用の金属触媒、たとえばパラジウム触媒
（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジ
ウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム
―硫酸バリウム、パラジウム―炭酸バリウム、水酸化パ
ラジウム炭など）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、白金触媒
（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、
酸化白金、白金線など）などの存在下で行う慣用の触媒
性還元などを挙げることができる。触媒性還元が適用さ
れる場合、この反応は、おおよその中性の状態で実施さ
れることが好ましい。この反応は、通常、反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール(た
とえばメタノール、エタノール、プロパノールなど)、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、緩衝液（たと
えば燐酸緩衝液、酢酸緩衝液など）など、またはそれら
の混合物などの溶媒中で行われる。反応温度は特に限定
されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。カルボキ
シ保護基がアリル基である場合、パラジウム化合物を用
いる水素化分解によって保護基を脱離することができ
る。この反応に用いる好適なパラジウム化合物として
は、パラジウム炭、水酸化パラジウム炭、塩化パラジウ
ム、パラジウム配位子錯体たとえばテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジ
リデンアセトン）パラジウム（０）、ジ［１，２―ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、
テトラキス（トリフェニルホスファイト）パラジウム
（０）、テトラキス（トリエチルホスファイト）パラジ
ウム（０）などを挙げることができる。望ましい態様と
して、この反応は、反応系内で生成するアリル基を捕捉
する物質、たとえばアミン（たとえばモルホリン、Ｎ―
メチルアニリンなど）、活性メチレン化合物（たとえば
ジメドン、ベンゾイルアセテート、２―メチル―３―オ
キソ吉草酸など）、シアノヒドリン化合物（たとえばシ
アン化α―テトラヒドロピラニルオキシベンジルな
ど）、アルカン酸またはその塩（たとえば蟻酸、酢酸、
蟻酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、２―エチルヘキサ
ンナトリウムなど）、Ｎ―ヒドロキシスクシンイミドな
どの存在下で行うことができる。この反応は、低級アル
キルアミン（たとえばブチルアミン、トリエチルアミン
など）、ピリジンなどの塩基の存在下で行うことができ
る。この反応にパラジウム配位子錯体を用いる場合、反
応はその対応するリガンド（たとえばトリフェニルホス
フィン、トリフェニルフォスファイト、トリエチルフォ
スファイトなど）の存在下で行うのが好ましい。この反
応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、た
とえば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロ
ロフォルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エ
チルなど、またはその混合物などの溶媒中で行われる。
脱離反応は、脱離するカルボキシ保護基の種類に応じて
その方法を選択することができる。この製造法は、Ｒ2
のヒドロキシ保護基、Ｒ4 のアミノ保護基および／また
はＲ6 のイミノ保護基が反応中に同時に脱離される場合
をも範囲内に含んでいる。
たはその塩をＲ1 aのカルボキシ保護基の脱離反応に付す
ことによって製造することができる。化合物（Ｉ―ａ）
および（Ｉ―ｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で
示したのと同じものを挙げることができる。この反応
は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行
われる。 （ｉ）加水分解 加水分解は、塩基または酸の存在下で行うのが好まし
い。好適な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカ
リ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水
酸化カルシウムなど）、アルカリ金属水素化物（たとえ
ば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ
土類金属水素化物（たとえば水素化カルシウムなど）、
アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシ
ドなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）およびアルカリ土類金属炭酸塩
（たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、
アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウムなど）などを挙げることができる。好適な
酸としては、有機酸(たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トル
エンスルホン酸など）および無機酸（たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸など）を挙げることができる。ト
リフルオロ酢酸を用いる酸性加水分解は、通常、カチオ
ン捕捉剤（たとえばフェノール、アニソールなど）を加
えることによって促進される。ヒドロキシ保護基がトリ
（低級）アルキルシリルである場合、加水分解は、ハロ
ゲン化トリ（低級）アルキルアンモニウム（たとえばフ
ッ化トリブチルアンモニウムなどの存在下で行える。こ
の反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒、たとえば水、ジクロロメタン、アルコール（たとえ
ばメタノール、エタノールなど）、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトンなど、またはそれらの混合物
などの溶媒中で行われる。液体の塩基または酸も溶媒と
して使用することができる。反応温度は特に限定され
ず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。 （ｉｉ）還元 この脱離反応に適用できる還元方法としては、例とし
て、金属（たとえば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）または
クロム化合物（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロ
ムなど）の塩と有機または無機の酸（たとえば酢酸、プ
ロピオン酸、塩酸、硫酸など）との組合せを用いる還
元；および慣用の金属触媒、たとえばパラジウム触媒
（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジ
ウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム
―硫酸バリウム、パラジウム―炭酸バリウム、水酸化パ
ラジウム炭など）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、白金触媒
（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、
酸化白金、白金線など）などの存在下で行う慣用の触媒
性還元などを挙げることができる。触媒性還元が適用さ
れる場合、この反応は、おおよその中性の状態で実施さ
れることが好ましい。この反応は、通常、反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール(た
とえばメタノール、エタノール、プロパノールなど)、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、緩衝液（たと
えば燐酸緩衝液、酢酸緩衝液など）など、またはそれら
の混合物などの溶媒中で行われる。反応温度は特に限定
されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。カルボキ
シ保護基がアリル基である場合、パラジウム化合物を用
いる水素化分解によって保護基を脱離することができ
る。この反応に用いる好適なパラジウム化合物として
は、パラジウム炭、水酸化パラジウム炭、塩化パラジウ
ム、パラジウム配位子錯体たとえばテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジ
リデンアセトン）パラジウム（０）、ジ［１，２―ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、
テトラキス（トリフェニルホスファイト）パラジウム
（０）、テトラキス（トリエチルホスファイト）パラジ
ウム（０）などを挙げることができる。望ましい態様と
して、この反応は、反応系内で生成するアリル基を捕捉
する物質、たとえばアミン（たとえばモルホリン、Ｎ―
メチルアニリンなど）、活性メチレン化合物（たとえば
ジメドン、ベンゾイルアセテート、２―メチル―３―オ
キソ吉草酸など）、シアノヒドリン化合物（たとえばシ
アン化α―テトラヒドロピラニルオキシベンジルな
ど）、アルカン酸またはその塩（たとえば蟻酸、酢酸、
蟻酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、２―エチルヘキサ
ンナトリウムなど）、Ｎ―ヒドロキシスクシンイミドな
どの存在下で行うことができる。この反応は、低級アル
キルアミン（たとえばブチルアミン、トリエチルアミン
など）、ピリジンなどの塩基の存在下で行うことができ
る。この反応にパラジウム配位子錯体を用いる場合、反
応はその対応するリガンド（たとえばトリフェニルホス
フィン、トリフェニルフォスファイト、トリエチルフォ
スファイトなど）の存在下で行うのが好ましい。この反
応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、た
とえば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロ
ロフォルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エ
チルなど、またはその混合物などの溶媒中で行われる。
脱離反応は、脱離するカルボキシ保護基の種類に応じて
その方法を選択することができる。この製造法は、Ｒ2
のヒドロキシ保護基、Ｒ4 のアミノ保護基および／また
はＲ6 のイミノ保護基が反応中に同時に脱離される場合
をも範囲内に含んでいる。
【００１９】（３）製造法３ 化合物（Ｉ―ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ―ｃ）ま
たはその塩をＲ6 aのイミノ保護基の脱離反応に付すこと
によって製造することができる。化合物（Ｉ―ｃ）およ
び（Ｉ―ｄ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示し
たのと同じものを挙げることができる。この反応は、通
常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われ
る。この加水分解および還元の方法、ならびに反応条件
（たとえば反応温度、溶剤など）は、製造法２において
化合物（Ｉ―ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明
したものと実質的に同じであるので、前記の記載を参照
すればよい。この製造法は、Ｒ1 のカルボキシ保護基お
よび／またはＲ2 のヒドロキシ保護基および／またはＲ
4 のアミノ保護基が反応中に同時に脱離される場合をも
範囲内に含んでいる。
たはその塩をＲ6 aのイミノ保護基の脱離反応に付すこと
によって製造することができる。化合物（Ｉ―ｃ）およ
び（Ｉ―ｄ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示し
たのと同じものを挙げることができる。この反応は、通
常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われ
る。この加水分解および還元の方法、ならびに反応条件
（たとえば反応温度、溶剤など）は、製造法２において
化合物（Ｉ―ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明
したものと実質的に同じであるので、前記の記載を参照
すればよい。この製造法は、Ｒ1 のカルボキシ保護基お
よび／またはＲ2 のヒドロキシ保護基および／またはＲ
4 のアミノ保護基が反応中に同時に脱離される場合をも
範囲内に含んでいる。
【００２０】（４）製造法４ 化合物（Ｉ―ｆ）またはその塩は、化合物（Ｉ―ｅ）ま
たはその塩をＲ2 aのヒドロキシ保護基の脱離反応に付す
ことによって製造することができる。化合物（Ｉ―ｅ）
および（Ｉ―ｆ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で
示したのと同じものを挙げることができる。この反応
は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行
われる。この加水分解および還元の方法、ならびに反応
条件（たとえば反応温度、溶剤など）は、製造法２にお
いて化合物（Ｉ―ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で
説明したものと実質的に同じであるので、前記の記載を
参照すればよい。ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アル
キルシリルである場合、この保護基の脱離は、フッ化テ
トラ（低級）アルキルアンモニウム(たとえばフッ化テ
トラブチルアモニウムなど)の存在下で行える。この製
造法は、Ｒ1 のカルボキシ保護基および／またはＲ4 の
アミノ保護基および／またはＲ6 のイミノ保護基が反応
中に同時に脱離される場合をも範囲内に含んでいる。
たはその塩をＲ2 aのヒドロキシ保護基の脱離反応に付す
ことによって製造することができる。化合物（Ｉ―ｅ）
および（Ｉ―ｆ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で
示したのと同じものを挙げることができる。この反応
は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行
われる。この加水分解および還元の方法、ならびに反応
条件（たとえば反応温度、溶剤など）は、製造法２にお
いて化合物（Ｉ―ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で
説明したものと実質的に同じであるので、前記の記載を
参照すればよい。ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アル
キルシリルである場合、この保護基の脱離は、フッ化テ
トラ（低級）アルキルアンモニウム(たとえばフッ化テ
トラブチルアモニウムなど)の存在下で行える。この製
造法は、Ｒ1 のカルボキシ保護基および／またはＲ4 の
アミノ保護基および／またはＲ6 のイミノ保護基が反応
中に同時に脱離される場合をも範囲内に含んでいる。
【００２１】（５）製造法５ 化合物（Ｉ―ｈ）またはその塩は、化合物（Ｉ―ｇ）ま
たはその塩をＲ4 aのアミノ保護基の脱離反応に付すこと
によって製造することができる。化合物（Ｉ―ｇ）およ
び（Ｉ―ｈ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示し
たのと同じものを挙げることができる。この反応は、通
常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われ
る。この加水分解および還元の方法、ならびに反応条件
（たとえば反応温度、溶剤など）は、製造法２において
化合物（Ｉ―ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明
したものと実質的に同じであるので、前記の記載を参照
すればよい。この製造法は、Ｒ1 のカルボキシ保護基お
よび／またはＲ2 のヒドロキシ保護基および／またはＲ
6 のイミノ保護基が反応中に同時に脱離される場合をも
範囲内に含んでいる。
たはその塩をＲ4 aのアミノ保護基の脱離反応に付すこと
によって製造することができる。化合物（Ｉ―ｇ）およ
び（Ｉ―ｈ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示し
たのと同じものを挙げることができる。この反応は、通
常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われ
る。この加水分解および還元の方法、ならびに反応条件
（たとえば反応温度、溶剤など）は、製造法２において
化合物（Ｉ―ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明
したものと実質的に同じであるので、前記の記載を参照
すればよい。この製造法は、Ｒ1 のカルボキシ保護基お
よび／またはＲ2 のヒドロキシ保護基および／またはＲ
6 のイミノ保護基が反応中に同時に脱離される場合をも
範囲内に含んでいる。
【００２２】（６）製造法６ 化合物（Ｉ―ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉ）または
その塩を化合物（ＩＶ）と反応させることによって製造
することができる。化合物（Ｉ―ｉ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることが
できる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、ベンゼン、テトラヒドロフラン、アセトン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど、ま
たはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。ハロゲン
化剤が液体である場合、それも溶媒として使用できる。
反応温度は特に限定されず、冷却ないし加熱下で行われ
る。上記の製造法に従って得られた目的化合物は、抽
出、沈殿、分別晶出、再結晶、クロマトグラフィーなど
の慣用の方法で分離、精製することができる。新規な原
料化合物（ＩＩＩ）またはその塩を製造する方法を次に
詳細に説明する。
その塩を化合物（ＩＶ）と反応させることによって製造
することができる。化合物（Ｉ―ｉ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることが
できる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、ベンゼン、テトラヒドロフラン、アセトン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど、ま
たはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。ハロゲン
化剤が液体である場合、それも溶媒として使用できる。
反応温度は特に限定されず、冷却ないし加熱下で行われ
る。上記の製造法に従って得られた目的化合物は、抽
出、沈殿、分別晶出、再結晶、クロマトグラフィーなど
の慣用の方法で分離、精製することができる。新規な原
料化合物（ＩＩＩ）またはその塩を製造する方法を次に
詳細に説明する。
【００２３】（Ａ）方法Ａ 化合物（ＩＩＩ―ａ）またはその塩は、化合物（Ｖ）ま
たはそのヒドロキシ基における反応性誘導体またはそれ
らの塩を化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させること
によって製造することができる。化合物（ＩＩＩ−
ａ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の好適な塩としては、化合
物（ＩＩＩ）で示したのと同じものを挙げることができ
る。化合物（Ｖ）のヒドロキシ基における好適な反応性
誘導体は、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、スルホン酸塩（たとえばメタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）など
を挙げることができ、より好ましい例としては、スルホ
ン酸塩を挙げることができる。この方法の原料化合物
（Ｖ）またはそのヒドロキシ基における反応誘導体は新
規であり、下記の製造例に記載された方法または慣用の
製造法によって製造することができる。化合物（ＶＩ）
の好ましい例としては、モノ―またはジ―またはトリフ
ェニル（低級）アルカンチオールなどのアル（低級）ア
ルカンチオール（たとえばフェニルメタンチオール、ジ
フェニルメタンチオール、トリフェニルメタンチオール
など）、Ｓ―チオ（低級）アルカン酸（たとえばＳ―チ
オ酢酸など）、Ｓ―チオアレン酸（たとえばＳ―チオ安
息香酸など）などを挙げることができ、より好ましい例
としては、トリフェニル（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルカンチオー
ル、Ｓ―チオ（Ｃ 1 ―Ｃ4 ）アルカン酸およびＳ―チオ
（Ｃ6 ―Ｃ10）アレン酸を、最も好ましい例としては、
Ｓ―チオ酢酸を挙げることができる。化合物（ＶＩ）が
アル（低級）アルカンチオールまたはＳ―チオ（低級）
アルカン酸である場合、この発明の原料化合物（Ｖ）
は、そのヒドロキシ基における反応誘導体の形態で用い
られることが好ましく、その場合、この反応は、通常、
製造法１の説明において例示された有機または無機の塩
基の存在下で行われる。化合物（ＶＩ）の好適な例がＳ
―チオ（低級）アルカン酸またはＳ―チオアレン酸であ
る場合、この反応は、トリアリールホスフィン（たとえ
ばトリフェニルホスフィンなど）とジ（低級）アルキル
アゾジカルボン酸塩（たとえばアゾジカルボン酸ジエチ
ルなど）との組合せなどの慣用の縮合剤の存在下で行わ
れることが好ましい。この反応は、通常、反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジクロロメタン、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ピリジン、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド、４―メチル―２―ペンタノ
ン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの混合物な
どの溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通
常、冷却ないし加温下で行われる。この方法において、
化合物（Ｖ）のヒドロキシ基で置換された炭素原子の立
体は、化合物（ＩＩＩ―ａ）において反転される。
たはそのヒドロキシ基における反応性誘導体またはそれ
らの塩を化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させること
によって製造することができる。化合物（ＩＩＩ−
ａ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の好適な塩としては、化合
物（ＩＩＩ）で示したのと同じものを挙げることができ
る。化合物（Ｖ）のヒドロキシ基における好適な反応性
誘導体は、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、スルホン酸塩（たとえばメタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）など
を挙げることができ、より好ましい例としては、スルホ
ン酸塩を挙げることができる。この方法の原料化合物
（Ｖ）またはそのヒドロキシ基における反応誘導体は新
規であり、下記の製造例に記載された方法または慣用の
製造法によって製造することができる。化合物（ＶＩ）
の好ましい例としては、モノ―またはジ―またはトリフ
ェニル（低級）アルカンチオールなどのアル（低級）ア
ルカンチオール（たとえばフェニルメタンチオール、ジ
フェニルメタンチオール、トリフェニルメタンチオール
など）、Ｓ―チオ（低級）アルカン酸（たとえばＳ―チ
オ酢酸など）、Ｓ―チオアレン酸（たとえばＳ―チオ安
息香酸など）などを挙げることができ、より好ましい例
としては、トリフェニル（Ｃ1 ―Ｃ4 ）アルカンチオー
ル、Ｓ―チオ（Ｃ 1 ―Ｃ4 ）アルカン酸およびＳ―チオ
（Ｃ6 ―Ｃ10）アレン酸を、最も好ましい例としては、
Ｓ―チオ酢酸を挙げることができる。化合物（ＶＩ）が
アル（低級）アルカンチオールまたはＳ―チオ（低級）
アルカン酸である場合、この発明の原料化合物（Ｖ）
は、そのヒドロキシ基における反応誘導体の形態で用い
られることが好ましく、その場合、この反応は、通常、
製造法１の説明において例示された有機または無機の塩
基の存在下で行われる。化合物（ＶＩ）の好適な例がＳ
―チオ（低級）アルカン酸またはＳ―チオアレン酸であ
る場合、この反応は、トリアリールホスフィン（たとえ
ばトリフェニルホスフィンなど）とジ（低級）アルキル
アゾジカルボン酸塩（たとえばアゾジカルボン酸ジエチ
ルなど）との組合せなどの慣用の縮合剤の存在下で行わ
れることが好ましい。この反応は、通常、反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジクロロメタン、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ピリジン、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド、４―メチル―２―ペンタノ
ン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの混合物な
どの溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通
常、冷却ないし加温下で行われる。この方法において、
化合物（Ｖ）のヒドロキシ基で置換された炭素原子の立
体は、化合物（ＩＩＩ―ａ）において反転される。
【００２４】（Ｂ）方法Ｂ 化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ―
ａ）またはその塩をメルカプト保護基の脱離反応に付す
ことによって製造することができる。化合物（ＩＩＩ―
ａ）の好適な塩としては、化合物（ＩＩＩ）で示したの
と同じものを挙げることができる。この脱離反応は、下
記の慣用の方法によって行われ、脱離するメルカプト保
護基の種類に応じてその方法を選択することができる。
保護基がアル（低級）アルキル基である場合、概して、
たとえば銀化合物（たとえば硝酸銀、炭酸銀など）で処
理することによって、または酸（たとえばトリフルオロ
酢酸など）の存在下でメルカプト化合物（たとえば２―
メルカプトエタノールなど）と反応させることによって
脱離できる。上記の銀化合物との反応は、有機塩基（た
とえばピリジンなど）の存在下で行われることが好まし
い。化合物（ＩＩＩ）の生成銀塩は、必要に応じて、ア
ルカリ金属ハロゲン化物（たとえばヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウムなど）と反応させることにより、そのア
ルカリ金属塩に変換できる。さらに、保護基がアシル基
である場合、それは、概して、酸または塩基を用いる加
水分解などの可溶媒分解、塩基を用いるアルコール分解
などによって脱離できる。これらの反応で用いられる好
適な酸または塩基としては、製造法２の加水分解の説明
で示したのと同じものを挙げることができる。反応は、
通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば
水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、アリルアルコールなど）、ピリジン、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドなど、またはそれらの混合物
などの溶媒中で行われる。さらに、液体の塩基または酸
も溶媒として使用することができる。アルコール分解
は、通常、メタノール、エタノール、プロパノール、ア
リルアルコールなどの慣用のアルコール中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で
行われる。この発明の目的化合物（Ｉ）と医薬として許
容される塩は、新規であり、強力な抗菌力を示し、グラ
ム陽性およびグラム陰性細菌などの多種類の病原性微生
物の成長を抑制し、抗菌剤として有用である。この発明
において、より強力な抗菌力を有する目的化合物（Ｉ）
は、次式で表わすことができ、
ａ）またはその塩をメルカプト保護基の脱離反応に付す
ことによって製造することができる。化合物（ＩＩＩ―
ａ）の好適な塩としては、化合物（ＩＩＩ）で示したの
と同じものを挙げることができる。この脱離反応は、下
記の慣用の方法によって行われ、脱離するメルカプト保
護基の種類に応じてその方法を選択することができる。
保護基がアル（低級）アルキル基である場合、概して、
たとえば銀化合物（たとえば硝酸銀、炭酸銀など）で処
理することによって、または酸（たとえばトリフルオロ
酢酸など）の存在下でメルカプト化合物（たとえば２―
メルカプトエタノールなど）と反応させることによって
脱離できる。上記の銀化合物との反応は、有機塩基（た
とえばピリジンなど）の存在下で行われることが好まし
い。化合物（ＩＩＩ）の生成銀塩は、必要に応じて、ア
ルカリ金属ハロゲン化物（たとえばヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウムなど）と反応させることにより、そのア
ルカリ金属塩に変換できる。さらに、保護基がアシル基
である場合、それは、概して、酸または塩基を用いる加
水分解などの可溶媒分解、塩基を用いるアルコール分解
などによって脱離できる。これらの反応で用いられる好
適な酸または塩基としては、製造法２の加水分解の説明
で示したのと同じものを挙げることができる。反応は、
通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば
水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、アリルアルコールなど）、ピリジン、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドなど、またはそれらの混合物
などの溶媒中で行われる。さらに、液体の塩基または酸
も溶媒として使用することができる。アルコール分解
は、通常、メタノール、エタノール、プロパノール、ア
リルアルコールなどの慣用のアルコール中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で
行われる。この発明の目的化合物（Ｉ）と医薬として許
容される塩は、新規であり、強力な抗菌力を示し、グラ
ム陽性およびグラム陰性細菌などの多種類の病原性微生
物の成長を抑制し、抗菌剤として有用である。この発明
において、より強力な抗菌力を有する目的化合物（Ｉ）
は、次式で表わすことができ、
【化３０】 ［式中、Ｒ2 b、Ｒ5 およびＡは、それぞれ前記定義の通
りであり、Ｒ3 aは低級アルキル基、Ｒ4 cは水素または低
級アルキル基、をそれぞれ意味する。］および医薬とし
て許容されるそれらの塩である。特に、最も強力な抗菌
力を有する化合物（Ｉ）は、次式で表わすことができ、
りであり、Ｒ3 aは低級アルキル基、Ｒ4 cは水素または低
級アルキル基、をそれぞれ意味する。］および医薬とし
て許容されるそれらの塩である。特に、最も強力な抗菌
力を有する化合物（Ｉ）は、次式で表わすことができ、
【化３１】 ［式中、Ｒ3 a、Ｒ4 c、Ｒ5 およびＡは、それぞれ前記定
義の通りである。］および医薬として許容されるそれら
の塩である。
義の通りである。］および医薬として許容されるそれら
の塩である。
【００２５】
【発明の効果】ここで、目的化合物（Ｉ）の有効性を示
すために、この発明の化合物（Ｉ）の代表的化合物の抗
菌力についての試験データを以下に示す。 試験管内抗菌力 試験方法 試験管内抗菌力を以下の寒天平板２倍希釈法によって測
定した。トリプチケース大豆液体培地（生菌数約１０6
個／ｍｌ）中の試験菌株の一晩培養物の一白金耳を、各
濃度段階の試験化合物を含むハートインヒュージョン寒
天（ＨＩ―寒天）上に画線し、３７℃で２０時間インキ
ュベート後、最小抑制濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌによ
って表わした。 試験化合物 実施例１―２）の生成物 試験結果
すために、この発明の化合物（Ｉ）の代表的化合物の抗
菌力についての試験データを以下に示す。 試験管内抗菌力 試験方法 試験管内抗菌力を以下の寒天平板２倍希釈法によって測
定した。トリプチケース大豆液体培地（生菌数約１０6
個／ｍｌ）中の試験菌株の一晩培養物の一白金耳を、各
濃度段階の試験化合物を含むハートインヒュージョン寒
天（ＨＩ―寒天）上に画線し、３７℃で２０時間インキ
ュベート後、最小抑制濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌによ
って表わした。 試験化合物 実施例１―２）の生成物 試験結果
【表１】 治療のために投与する場合、この発明の目的化合物
（Ｉ）およびその医薬として許容される塩を、前記化合
物を有効成分として、経口および非経口ならびに外用に
適した有機または無機の固体または液体賦形剤などの医
薬として許容される担体との混合物として含有する慣用
の医薬製剤の形で用いる。前記医薬製剤は、錠剤、顆
粒、散剤、カプセル剤などの固形状であってもよく、ま
たは液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤など
の液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に、補助
剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、たとえば
乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白
土、蔗糖、トウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチ
レングリコール、酒石酸、クエン酸、フマール酸などを
配合してもよい。化合物（Ｉ）の用量は、患者の年齢お
よび症状または病気の種類、適用する化合物（Ｉ）の種
類などによっても変動するが、一般的には、１日当たり
約１ｍｇないし約４０００ｍｇの範囲の量を、あるいは
さらに多い量を患者一人当たりに投与すればよい。この
発明の目的化合物（Ｉ）の平均１回量を、約１ｍｇ、１
０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍ
ｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇとして、病原性の微生
物によって感染させられた病気を治療するために用いれ
ばよい。
（Ｉ）およびその医薬として許容される塩を、前記化合
物を有効成分として、経口および非経口ならびに外用に
適した有機または無機の固体または液体賦形剤などの医
薬として許容される担体との混合物として含有する慣用
の医薬製剤の形で用いる。前記医薬製剤は、錠剤、顆
粒、散剤、カプセル剤などの固形状であってもよく、ま
たは液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤など
の液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に、補助
剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、たとえば
乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白
土、蔗糖、トウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチ
レングリコール、酒石酸、クエン酸、フマール酸などを
配合してもよい。化合物（Ｉ）の用量は、患者の年齢お
よび症状または病気の種類、適用する化合物（Ｉ）の種
類などによっても変動するが、一般的には、１日当たり
約１ｍｇないし約４０００ｍｇの範囲の量を、あるいは
さらに多い量を患者一人当たりに投与すればよい。この
発明の目的化合物（Ｉ）の平均１回量を、約１ｍｇ、１
０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍ
ｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇとして、病原性の微生
物によって感染させられた病気を治療するために用いれ
ばよい。
【００２６】
【実施例】以下の製造例および実施例は、この発明をさ
らに詳しく説明するために示したものである。 製造例１―１） （２Ｒ，４Ｒ）―１―アリルオキシカルボニル―４―第
三級ブチルジメチルシリルオキシ―２―（２―メタンス
ルホニルオキシエチル）ピロリジン（３８．７ｇ）と２
―（アリルオキシカルボニルアミノ）イミダゾール（１
９．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１９４ｍｌ）中の
溶液に、室温でカリウム第三級ブトキシド（１２．８
ｇ）を加える。混合物を５０℃に加温し、３時間撹拌す
る。室温まで冷却後、混合物に水（４００ｍｌ）を加え
て反応を停止させ、ヘキサンと酢酸エチルの混合物
（２：１、２００ｍｌｘ３）で抽出する。抽出物を合わ
せ、水（４００ｍｌｘ２）と食塩水（４００ｍｌｘ１）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
て、粗製の生成物（４１．８ｇ）を褐色の油状物として
得る。この油状物をシリカゲル（４００ｇ）クロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（４：
１ないし２：１）で溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）―１―ア
リルオキシカルボニル―２―［２―［Ｎ―アリルオキシ
カルボニル―Ｎ―（イミダゾール―２―イル）アミノ］
エチル］―４―第三級ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジン（６．４４ｇ）を無色の油状物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.06 (6H,s), 0.86 (9H,s), 1.7-2.3
(4H,m), 3.3-3.5(2H,m), 4.0-4.2 (3H,m), 4.2-4.3 (1
H,m), 4.5-4.7 (4H,m), 5.1-5.4(4H,m), 5.8-6.0 (2H,
m), 6.82 (1H,br s)
らに詳しく説明するために示したものである。 製造例１―１） （２Ｒ，４Ｒ）―１―アリルオキシカルボニル―４―第
三級ブチルジメチルシリルオキシ―２―（２―メタンス
ルホニルオキシエチル）ピロリジン（３８．７ｇ）と２
―（アリルオキシカルボニルアミノ）イミダゾール（１
９．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１９４ｍｌ）中の
溶液に、室温でカリウム第三級ブトキシド（１２．８
ｇ）を加える。混合物を５０℃に加温し、３時間撹拌す
る。室温まで冷却後、混合物に水（４００ｍｌ）を加え
て反応を停止させ、ヘキサンと酢酸エチルの混合物
（２：１、２００ｍｌｘ３）で抽出する。抽出物を合わ
せ、水（４００ｍｌｘ２）と食塩水（４００ｍｌｘ１）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
て、粗製の生成物（４１．８ｇ）を褐色の油状物として
得る。この油状物をシリカゲル（４００ｇ）クロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（４：
１ないし２：１）で溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）―１―ア
リルオキシカルボニル―２―［２―［Ｎ―アリルオキシ
カルボニル―Ｎ―（イミダゾール―２―イル）アミノ］
エチル］―４―第三級ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジン（６．４４ｇ）を無色の油状物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.06 (6H,s), 0.86 (9H,s), 1.7-2.3
(4H,m), 3.3-3.5(2H,m), 4.0-4.2 (3H,m), 4.2-4.3 (1
H,m), 4.5-4.7 (4H,m), 5.1-5.4(4H,m), 5.8-6.0 (2H,
m), 6.82 (1H,br s)
【００２７】製造例１―２） （２Ｒ，４Ｒ）―１―アリルオキシカルボニル―２―
［２―［Ｎ―アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダゾ
ール―２―イル）アミノ］エチル］―４―第三級ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン（６．４２ｇ）のメタ
ノール（３２ｍｌ）中の溶液に、０℃で濃塩酸（３．２
ｍｌ）を加え、混合物を同温度で２時間撹拌する。混合
物にメタノール中のナトリウムメトキシド（２８％溶
液、７．４１ｇ）を加えて反応を停止させ、不溶性固形
物を濾去する。濾液を濃縮し、生じた残留物をアセトニ
トリル（５０ｍｌ）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去して粗製の油状物（５．４８ｇ）を得
る。この油状物をシリカゲル（１００ｇ）クロマトグラ
フィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物
（９９：１ないし９８：２ないし９６：４）で溶出し
て、（２Ｒ，４Ｒ）―１―アリルオキシカルボニル―２
―［２―［Ｎ―アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダ
ゾール―２―イル）アミノ］エチル］―４―ヒドロキシ
ピロリジン（２．８４ｇ）を無色のペースト状物として
得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.8-2.3 (5H,m), 3.4-3.6 (2H,m),
4.0-4.1 (3H,m), 4.4-4.5 (1H,m), 4.6-4.7 (4H,m), 5.
2-5.4 (4H,m), 5.9-6.0 (1H,m), 6.81(1H,br s)
［２―［Ｎ―アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダゾ
ール―２―イル）アミノ］エチル］―４―第三級ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン（６．４２ｇ）のメタ
ノール（３２ｍｌ）中の溶液に、０℃で濃塩酸（３．２
ｍｌ）を加え、混合物を同温度で２時間撹拌する。混合
物にメタノール中のナトリウムメトキシド（２８％溶
液、７．４１ｇ）を加えて反応を停止させ、不溶性固形
物を濾去する。濾液を濃縮し、生じた残留物をアセトニ
トリル（５０ｍｌ）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去して粗製の油状物（５．４８ｇ）を得
る。この油状物をシリカゲル（１００ｇ）クロマトグラ
フィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物
（９９：１ないし９８：２ないし９６：４）で溶出し
て、（２Ｒ，４Ｒ）―１―アリルオキシカルボニル―２
―［２―［Ｎ―アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダ
ゾール―２―イル）アミノ］エチル］―４―ヒドロキシ
ピロリジン（２．８４ｇ）を無色のペースト状物として
得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.8-2.3 (5H,m), 3.4-3.6 (2H,m),
4.0-4.1 (3H,m), 4.4-4.5 (1H,m), 4.6-4.7 (4H,m), 5.
2-5.4 (4H,m), 5.9-6.0 (1H,m), 6.81(1H,br s)
【００２８】製造例１―３） （２Ｒ，４Ｒ）―１―アリルオキシカルボニル―２―
［２―［Ｎ―アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダゾ
ール―２―イル）アミノ］エチル］―４―ヒドロキシピ
ロリジン（２．８２ｇ）の酢酸エチル（１４ｍｌ）中の
溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．４０ｍｌ）と塩
化メタンスルホニル（０．６６ｍｌ）を順次加える。２
時間撹拌後、水（１４ｍｌ）を加え、混合物を激しく撹
拌する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１４ｍ
ｌ）で抽出する。有機層を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（１４ｍｌｘ３）、５％塩化ナトリウム水溶液
（１４ｍｌｘ１）と食塩水（２８ｍｌ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、（２Ｒ，４
Ｒ）―１―アリルオキシカルボニル―２―［２―［Ｎ―
アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダゾール―２―イ
ル）アミノ］エチル］―４―メタン―スルホニルオキシ
ピロリジン（３．５２ｇ）を淡黄色のペースト状物とし
て得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.8-2.6 (4H,m), 3.03 (3H,s), 3.4-
3.6 (2H,m), 4.0-4.2(3H,m), 4.6-4.7 (4H,m), 5.2-5.4
(5H,m), 5.8-6.0 (2H,m), 6.81 (2H,s), 10.6 (1H,br)
［２―［Ｎ―アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダゾ
ール―２―イル）アミノ］エチル］―４―ヒドロキシピ
ロリジン（２．８２ｇ）の酢酸エチル（１４ｍｌ）中の
溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．４０ｍｌ）と塩
化メタンスルホニル（０．６６ｍｌ）を順次加える。２
時間撹拌後、水（１４ｍｌ）を加え、混合物を激しく撹
拌する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１４ｍ
ｌ）で抽出する。有機層を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（１４ｍｌｘ３）、５％塩化ナトリウム水溶液
（１４ｍｌｘ１）と食塩水（２８ｍｌ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、（２Ｒ，４
Ｒ）―１―アリルオキシカルボニル―２―［２―［Ｎ―
アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダゾール―２―イ
ル）アミノ］エチル］―４―メタン―スルホニルオキシ
ピロリジン（３．５２ｇ）を淡黄色のペースト状物とし
て得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.8-2.6 (4H,m), 3.03 (3H,s), 3.4-
3.6 (2H,m), 4.0-4.2(3H,m), 4.6-4.7 (4H,m), 5.2-5.4
(5H,m), 5.8-6.0 (2H,m), 6.81 (2H,s), 10.6 (1H,br)
【００２９】製造例１―４） カリウム第三級ブトキシド（１．９０ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（１９ｍｌ）中の溶液に、Ｓ―チオ酢酸
（１．２７ｍｌ）を―３０℃で５分間かけて滴下する。
溶液を同温度で１０分間撹拌し、室温まで加温する。１
時間撹拌後、（２Ｒ，４Ｒ）―１―アリルオキシカルボ
ニル―２―［２―［Ｎ―アリルオキシカルボニル―Ｎ―
（イミダゾール―２―イル）アミノ］エチル］―４―メ
タンスルホニルオキシピロリジン（３．７５ｇ）のジメ
チルホルムアミド（１９ｍｌ）中の溶液を加える。溶液
を８５℃に加温し、２時間撹拌する。室温まで冷却後、
混合物に水（８０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、酢酸
エチル（４０ｍｌｘ３）で抽出する。抽出物を合わせ、
食塩水（８０ｍｌｘ１）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（８０ｍｌｘ２）、水（８０ｍｌｘ２）と食塩水（８
０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去して粗製のペースト状物（２．７１ｇ）を得る。
このペースト状物をシリカゲル（２７ｇ）クロマトグラ
フィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物
（９５：５）で溶出して、（２Ｒ，４Ｓ）―４―アセチ
ルチオ―１―アリルオキシカルボニル―２―［２―［Ｎ
―アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダゾール―２―
イル）アミノ］エチル］ピロリジン（１．８７ｇ）をオ
レンジ色のペースト状物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.0 (2H,m), 2.33 (3H,s), 2.4-
2.7 (2H,m), 3.1-3.2(1H,m), 3.8-4.2 (5H,m), 4.5-4.7
(4H,m), 5.2-5.4 (4H,m), 5.8-6.1(2H,m), 6.8-6.9 (b
r,2H), 10.6 (1H,br)
ルムアミド（１９ｍｌ）中の溶液に、Ｓ―チオ酢酸
（１．２７ｍｌ）を―３０℃で５分間かけて滴下する。
溶液を同温度で１０分間撹拌し、室温まで加温する。１
時間撹拌後、（２Ｒ，４Ｒ）―１―アリルオキシカルボ
ニル―２―［２―［Ｎ―アリルオキシカルボニル―Ｎ―
（イミダゾール―２―イル）アミノ］エチル］―４―メ
タンスルホニルオキシピロリジン（３．７５ｇ）のジメ
チルホルムアミド（１９ｍｌ）中の溶液を加える。溶液
を８５℃に加温し、２時間撹拌する。室温まで冷却後、
混合物に水（８０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、酢酸
エチル（４０ｍｌｘ３）で抽出する。抽出物を合わせ、
食塩水（８０ｍｌｘ１）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（８０ｍｌｘ２）、水（８０ｍｌｘ２）と食塩水（８
０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去して粗製のペースト状物（２．７１ｇ）を得る。
このペースト状物をシリカゲル（２７ｇ）クロマトグラ
フィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物
（９５：５）で溶出して、（２Ｒ，４Ｓ）―４―アセチ
ルチオ―１―アリルオキシカルボニル―２―［２―［Ｎ
―アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダゾール―２―
イル）アミノ］エチル］ピロリジン（１．８７ｇ）をオ
レンジ色のペースト状物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.0 (2H,m), 2.33 (3H,s), 2.4-
2.7 (2H,m), 3.1-3.2(1H,m), 3.8-4.2 (5H,m), 4.5-4.7
(4H,m), 5.2-5.4 (4H,m), 5.8-6.1(2H,m), 6.8-6.9 (b
r,2H), 10.6 (1H,br)
【００３０】製造例２―１） ５―ホルミルアミノ―１―（２―ヒドロキシエチル）ピ
ラゾール（１．０ｇ）とイミダゾール（９６０ｍｇ）の
ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の溶液に、０℃で塩
化第三級ブチルジメチルシリル（２．１４ｇ）を加え
る。室温で１時間撹拌後、溶液に水（７０ｍｌ）を加え
て反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２および
５０ｍｌｘ１）で抽出する。抽出物を合わせ、水（４０
ｍｌｘ２）と食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、粗製の油状物を得
て、これをシリカゲル（３０ｍｌ）クロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルとｎ―ヘキサンの混合物（１：１）
で溶出して、５―ホルミルアミノ―１―（２―第三級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）ピラゾール（１．８
５ｇ）を固形物として得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.0 (6H,s), 0.90 (9H,s), 3.97
(2H,t,J=5.4Hz), 4.2-4.3 (2H,m), 6.45 (1H,d,J=1.9H
z), 7.47 (1H,d,J=1.91Hz), 10.3-10.5(1H,m) 製造例２―２） 水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３１０ｍｇ）のジ
メチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の溶液に、０℃で
５―ホルミルアミノ―１―（２―第三級ブチルジメチル
シリルオキシエチル）ピラゾール（１．８５ｇ）のジメ
チルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液を加える。混合物
を室温で３０分間撹拌し、次いで同温度でヨウ化メチル
（０．４８ｍｌ）を加える。同温度で２時間撹拌後、混
合物に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（２００
ｍｌｘ３）で抽出する。抽出物を合わせ、水（５０ｍｌ
ｘ２）と食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して粗製の油状物を得て、こ
れをシリカゲル（５０ｍｌ）クロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルとｎ―ヘキサンの混合物（２：８）で溶
出して、５―（Ｎ―メチル―Ｎ―ホルミルアミノ）―１
―（２―第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル）ピ
ラゾール（１．５４ｇ）を得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.01 (6H,s), 0.84 (9H,s), 3.13 (3
H,s), 4.07 (4H,s),6.17 (1H,d,J=1.8Hz), 7.57 (1H,d,
J=1.8Hz), 8.24 (1H,s) 製造例２―３） ５―（Ｎ―メチル―Ｎ―ホルミルアミノ）―１―（２―
第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル）ピラゾール
（２３．７ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）中の溶液
に、０℃で塩酸を加える。溶液を室温で３時間撹拌し、
溶媒を留去して、粗製の油状物を得る。油状物の酢酸エ
チル（１００ｍｌ）中の溶液にトリエチルアミン（２６
ｍｌ）を加える。溶液を濾過し、濾液から溶媒を留去す
る。上記のように得た油状物に、ジメチルホルムアミド
（１００ｍｌ）、トリエチルアミン（１１．６ｍｌ）、
イミダゾール（１３．６ｇ）と塩化第三級ブチルジメチ
ルシリル（２７．７ｇ）を加える。０℃で２時間撹拌
後、この混合物に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチ
ル（５００ｍｌｘ３）で抽出する。抽出物を合わせ、水
（１００ｍｌ）と食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して粗製の油状物
を得て、これをシリカゲル（５００ｍｌ）クロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチルとｎ―ヘキサンの混合物
（２：８）で溶出して、５―（メチルアミノ）―１―
（２―第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル）ピラ
ゾール（１０．７８ｇ）を得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.02 (6H,s), 0.88 (9H,s), 2.80 (3
H,d,J=5.1Hz), 3.93(2H,dd,J=4.2, 5.7Hz), 4.14 (2H,d
d,J=4.2, 5.7Hz), 5.45 (1H,d,J=1.9Hz), 7.32 (1H,d,J
=1.9Hz) 製造例２―４） （２Ｓ，４Ｒ）―１―ベンジルオキシカルボニル―２―
［Ｎ―［１―（２―第三級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）ピラゾール―５―イル］―Ｎ―メチルカルバモ
イル］―４―メタンスルホニルオキシピロリジンを（２
Ｓ，４Ｒ）―１―ベンゾイル―２―カルボキシ―４―メ
タンスルホニルオキシピロリジンと５―（メチルアミ
ノ）―１―（２―第三級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）ピラゾールから収率８３．６％で製造例１―１）
と実質的に同様にして得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.0 (6H,s), 0.85 (9H,s), 2.2-2.4
(2H,m), 2.94 (3H,s),3.21 (3H,s), 3.8-4.3 (6H,m),
5.1-5.3 (4H,m), 6.08 (1H,d,J=2.0Hz),7.56 (1H,d,J=
2.0Hz)
ラゾール（１．０ｇ）とイミダゾール（９６０ｍｇ）の
ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の溶液に、０℃で塩
化第三級ブチルジメチルシリル（２．１４ｇ）を加え
る。室温で１時間撹拌後、溶液に水（７０ｍｌ）を加え
て反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２および
５０ｍｌｘ１）で抽出する。抽出物を合わせ、水（４０
ｍｌｘ２）と食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、粗製の油状物を得
て、これをシリカゲル（３０ｍｌ）クロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルとｎ―ヘキサンの混合物（１：１）
で溶出して、５―ホルミルアミノ―１―（２―第三級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）ピラゾール（１．８
５ｇ）を固形物として得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.0 (6H,s), 0.90 (9H,s), 3.97
(2H,t,J=5.4Hz), 4.2-4.3 (2H,m), 6.45 (1H,d,J=1.9H
z), 7.47 (1H,d,J=1.91Hz), 10.3-10.5(1H,m) 製造例２―２） 水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３１０ｍｇ）のジ
メチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の溶液に、０℃で
５―ホルミルアミノ―１―（２―第三級ブチルジメチル
シリルオキシエチル）ピラゾール（１．８５ｇ）のジメ
チルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液を加える。混合物
を室温で３０分間撹拌し、次いで同温度でヨウ化メチル
（０．４８ｍｌ）を加える。同温度で２時間撹拌後、混
合物に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（２００
ｍｌｘ３）で抽出する。抽出物を合わせ、水（５０ｍｌ
ｘ２）と食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して粗製の油状物を得て、こ
れをシリカゲル（５０ｍｌ）クロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルとｎ―ヘキサンの混合物（２：８）で溶
出して、５―（Ｎ―メチル―Ｎ―ホルミルアミノ）―１
―（２―第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル）ピ
ラゾール（１．５４ｇ）を得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.01 (6H,s), 0.84 (9H,s), 3.13 (3
H,s), 4.07 (4H,s),6.17 (1H,d,J=1.8Hz), 7.57 (1H,d,
J=1.8Hz), 8.24 (1H,s) 製造例２―３） ５―（Ｎ―メチル―Ｎ―ホルミルアミノ）―１―（２―
第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル）ピラゾール
（２３．７ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）中の溶液
に、０℃で塩酸を加える。溶液を室温で３時間撹拌し、
溶媒を留去して、粗製の油状物を得る。油状物の酢酸エ
チル（１００ｍｌ）中の溶液にトリエチルアミン（２６
ｍｌ）を加える。溶液を濾過し、濾液から溶媒を留去す
る。上記のように得た油状物に、ジメチルホルムアミド
（１００ｍｌ）、トリエチルアミン（１１．６ｍｌ）、
イミダゾール（１３．６ｇ）と塩化第三級ブチルジメチ
ルシリル（２７．７ｇ）を加える。０℃で２時間撹拌
後、この混合物に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチ
ル（５００ｍｌｘ３）で抽出する。抽出物を合わせ、水
（１００ｍｌ）と食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して粗製の油状物
を得て、これをシリカゲル（５００ｍｌ）クロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチルとｎ―ヘキサンの混合物
（２：８）で溶出して、５―（メチルアミノ）―１―
（２―第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル）ピラ
ゾール（１０．７８ｇ）を得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.02 (6H,s), 0.88 (9H,s), 2.80 (3
H,d,J=5.1Hz), 3.93(2H,dd,J=4.2, 5.7Hz), 4.14 (2H,d
d,J=4.2, 5.7Hz), 5.45 (1H,d,J=1.9Hz), 7.32 (1H,d,J
=1.9Hz) 製造例２―４） （２Ｓ，４Ｒ）―１―ベンジルオキシカルボニル―２―
［Ｎ―［１―（２―第三級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）ピラゾール―５―イル］―Ｎ―メチルカルバモ
イル］―４―メタンスルホニルオキシピロリジンを（２
Ｓ，４Ｒ）―１―ベンゾイル―２―カルボキシ―４―メ
タンスルホニルオキシピロリジンと５―（メチルアミ
ノ）―１―（２―第三級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）ピラゾールから収率８３．６％で製造例１―１）
と実質的に同様にして得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.0 (6H,s), 0.85 (9H,s), 2.2-2.4
(2H,m), 2.94 (3H,s),3.21 (3H,s), 3.8-4.3 (6H,m),
5.1-5.3 (4H,m), 6.08 (1H,d,J=2.0Hz),7.56 (1H,d,J=
2.0Hz)
【００３１】製造例２―５） （２Ｓ，４Ｒ）―１―ベンジルオキシカルボニル―２―
［Ｎ―［１―（２―第三級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）ピラゾール―５―イル］―Ｎ―メチルカルバモ
イル］―４―メタンスルホニルオキシピロリジン（４．
７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液に、
０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテト
ラヒドロフラン溶液）を加える。０℃で１．５時間撹拌
後、混合物に水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタ
ンで抽出する。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して粗製の油状物
を得て、これをシリカゲル（１５０ｍｌ）クロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチルで溶出し、（２Ｓ，４Ｒ）―
１―ベンジルオキシカルボニル―２―［Ｎ―［１―（２
―ヒドロキシエチル）ピラゾール―５―イル］―Ｎ―メ
チルカルバモイル］―４―メタンスルホニルオキシピロ
リジン（３．０２ｇ）を油状物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.1-2.5 (2H,m), 2.99 (3H,s), 3.22
(3H,s), 3.8-4.4(6H,m), 5.12 (2H,s), 5.2-5.4 (2H,
m), 6.13 (1H,d,J=1.9Hz), 7.3-7.4(5H,m), 7.59 (1H,
d,J=1.9Hz) 製造例２―６） （２Ｓ，４Ｒ）―１―ベンジルオキシカルボニル―２―
［Ｎ―［１―（２―ヒドロキシエチル）ピラゾール―５
―イル］―Ｎ―メチルアミノメチル］―４―メタンスル
ホニルオキシピロリジンを収率５７．６％で製造例３―
２）と実質的に同様にして得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.0-2.2 (1H,m), 2.3-2.5 (1H,m),
2.69 (3H,s), 2.98(3H,s), 3.2-4.2 (9H,m), 5.1-5.3
(3H,m), 5.49 (1H,d,J=2.0Hz),7.2-7.4 (6H,m) 質量分析 (FAB+) : 453.2 (M+1) 製造例２―７） （２Ｓ，４Ｒ）―１―アリルオキシカルボニル―２―
［Ｎ―［１―（２―ヒドロキシエチル）ピラゾール―５
―イル］―Ｎ―メチルアミノメチル］―４―メタンスル
ホニルオキシピロリジンを収率６９％で製造例３―３）
と実質的に同様にして得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.0-2.2 (1H,m), 2.3-2.5 (1H,m),
2.69 (3H,s), 3.02(3H,s), 3.3-3.6 (2H,m), 3.8-4.3
(7H,m), 4.5-4.7 (2H,m), 5.1-5.4(2H,m), 5.8-6.1 (2
H,m), 7.4 (1H,d,J=2.0Hz) 質量分析 (FAB) : 403.1 (M+1) 製造例２―８） （２Ｓ，４Ｓ）―４―アセチルチオ―１―アリルオキシ
カルボニル―２―［Ｎ―［１―（２―ヒドロキシエチ
ル）ピラゾール―５―イル］―Ｎ―メチルアミノメチ
ル］ピロリジンを収率８６％で製造例３―４）と実質的
に同様にして得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-1.9 (1H,m), 2.33 (3H,s), 2.4-
2.6 (1H,m), 2.70(3H,s), 2.7-2.9 (1H,m), 3.1-3.6 (2
H,m), 3.8-4.2 (7H,m), 4.5-4.6(2H,m), 5.1-6.4 (2H,
m), 5.8-6.1 (2H,m), 7.41 (1H,d,J=2.0Hz)
［Ｎ―［１―（２―第三級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）ピラゾール―５―イル］―Ｎ―メチルカルバモ
イル］―４―メタンスルホニルオキシピロリジン（４．
７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液に、
０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテト
ラヒドロフラン溶液）を加える。０℃で１．５時間撹拌
後、混合物に水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタ
ンで抽出する。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して粗製の油状物
を得て、これをシリカゲル（１５０ｍｌ）クロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチルで溶出し、（２Ｓ，４Ｒ）―
１―ベンジルオキシカルボニル―２―［Ｎ―［１―（２
―ヒドロキシエチル）ピラゾール―５―イル］―Ｎ―メ
チルカルバモイル］―４―メタンスルホニルオキシピロ
リジン（３．０２ｇ）を油状物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.1-2.5 (2H,m), 2.99 (3H,s), 3.22
(3H,s), 3.8-4.4(6H,m), 5.12 (2H,s), 5.2-5.4 (2H,
m), 6.13 (1H,d,J=1.9Hz), 7.3-7.4(5H,m), 7.59 (1H,
d,J=1.9Hz) 製造例２―６） （２Ｓ，４Ｒ）―１―ベンジルオキシカルボニル―２―
［Ｎ―［１―（２―ヒドロキシエチル）ピラゾール―５
―イル］―Ｎ―メチルアミノメチル］―４―メタンスル
ホニルオキシピロリジンを収率５７．６％で製造例３―
２）と実質的に同様にして得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.0-2.2 (1H,m), 2.3-2.5 (1H,m),
2.69 (3H,s), 2.98(3H,s), 3.2-4.2 (9H,m), 5.1-5.3
(3H,m), 5.49 (1H,d,J=2.0Hz),7.2-7.4 (6H,m) 質量分析 (FAB+) : 453.2 (M+1) 製造例２―７） （２Ｓ，４Ｒ）―１―アリルオキシカルボニル―２―
［Ｎ―［１―（２―ヒドロキシエチル）ピラゾール―５
―イル］―Ｎ―メチルアミノメチル］―４―メタンスル
ホニルオキシピロリジンを収率６９％で製造例３―３）
と実質的に同様にして得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.0-2.2 (1H,m), 2.3-2.5 (1H,m),
2.69 (3H,s), 3.02(3H,s), 3.3-3.6 (2H,m), 3.8-4.3
(7H,m), 4.5-4.7 (2H,m), 5.1-5.4(2H,m), 5.8-6.1 (2
H,m), 7.4 (1H,d,J=2.0Hz) 質量分析 (FAB) : 403.1 (M+1) 製造例２―８） （２Ｓ，４Ｓ）―４―アセチルチオ―１―アリルオキシ
カルボニル―２―［Ｎ―［１―（２―ヒドロキシエチ
ル）ピラゾール―５―イル］―Ｎ―メチルアミノメチ
ル］ピロリジンを収率８６％で製造例３―４）と実質的
に同様にして得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-1.9 (1H,m), 2.33 (3H,s), 2.4-
2.6 (1H,m), 2.70(3H,s), 2.7-2.9 (1H,m), 3.1-3.6 (2
H,m), 3.8-4.2 (7H,m), 4.5-4.6(2H,m), 5.1-6.4 (2H,
m), 5.8-6.1 (2H,m), 7.41 (1H,d,J=2.0Hz)
【００３２】製造例３―１） （２Ｓ，４Ｒ）―１―ベンジルオキシカルボニル―４―
メタンスルホニルオキシ―２―ピロリジンカルボン酸
（１２．８７ｇ）とトリエチルアミン（７．５３ｍｌ）
のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の溶液に、―７０
℃でエチルクロロホルメート（４．３８ｍｌ）を加え、
混合物を０℃で１０分間撹拌して淡褐色の混合物を得
る。１―メチル―５―メチルアミノピラゾール二塩酸塩
（７．６６ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中の溶液
に、室温でトリエチルアミン（２０．３ｍｌ）を加え、
次いで前者の混合物を０℃で加える。室温で１２時間撹
拌後、混合物に水を加えて反応を停止させ、ジクロロメ
タンで抽出する。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して粗製の油状
物を得て、シリカゲル（４５０ｍｌ）クロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチルとｎ―ヘキサンの混合物（１：
１）で溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）―１―ベンジルオキシ
カルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラゾール―５―
イル）―Ｎ―メチルカルバモイル］―４―メタンスルホ
ニルオキシピロリジン（１１．８９ｇ）を油状物として
得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.2-2.5 (2H,m), 2.96 (3H,s), 3.23
(3H,s), 3.8-4.0(2H,m), 3.95 (3H,s), 5.12 (2H,d,J=
4.0Hz), 5.2-5.4 (2H,m), 6.12(1H,d,J=1.7Hz), 7.35
(5H,m), 7.50 (1H,d,J=1.7Hz) 製造例３―２） 水素化硼素ナトリウム（３．０８ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（６０ｍｌ）中の懸濁液に、０℃で三フッ化硼素エ
ーテラート（４７．１ｍｌ）を滴下する。この溶液を０
℃で３０分間撹拌し、（２Ｓ，４Ｒ）―１―ベンジルオ
キシカルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラゾール―
５―イル）―Ｎ―メチルカルバモイル］―４―メタンス
ルホニルオキシピロリジン（１１．８９ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を０℃で加える。室温
で１２時間撹拌後、溶液を０℃に冷却し、メタノールを
加えて反応を停止させ、溶液を濾過して濃縮する。上記
のように得た油状物に、メタノール（１０ｍｌ）と塩酸
（８．２ｍｌ）を加える。次いで混合物を室温で１２時
間撹拌し、ｐＨを約８に調整する。混合物を酢酸エチル
（１００ｍｌｘ２）で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、（２Ｓ，４
Ｒ）―１―ベンジルオキシカルボニル―２―［Ｎ―（１
―メチルピラゾール―５―イル）―Ｎ―メチルアミノメ
チル］―４―メタンスルホニルオキシピロリジン（１
４．３６ｇ）を褐色の油状物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.1-2.3 (1H,m), 2.3-2.5 (1H,m),
2.68 (3H,s), 2.97(3H,s), 3.4-3.5 (2H,m), 3.71 (3H,
s), 3.9-4.4 (3H,m), 5.1-5.3 (1H,m), 5.14 (2H,s),
5.93 (1H,s), 7.37 (6H,s) 製造例３―３） （２Ｓ，４Ｒ）―１―ベンジルオキシカルボニル―２―
［Ｎ―（１―メチルピラゾール―５―イル）―Ｎ―メチ
ルアミノメチル］―４―メタンスルホニルオキシピロリ
ジン（１３．７４ｇ）のメタノール（１３０ｍｌ）中の
溶液に、塩酸（８．１ｍｌ）とパラジウム活性炭（１．
５ｇ）を加える。混合物を水素雰囲気中室温で６時間激
しく撹拌する。混合物を濾過し濃縮する。上記のように
得た油状物をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）と水
（１５０ｍｌ）に加える。３０％水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨを約９．５に調整後、この溶液に、３０％水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨを約９．５に調整しながら、
クロロギ酸アリル（５．１７ｍｌ）を５℃で滴下する。
０℃で１時間撹拌後、この混合物に塩化ナトリウムを加
え、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌｘ２）で抽出す
る。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して粗製の油状物を得る。この
油状物をシリカゲル（２５０ｍｌ）クロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルで溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）―１―
アリルオキシカルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラ
ゾール―５―イル）―Ｎ―メチルアミノメチル］―４―
メタンスルホニルオキシピロリジン（１０．３４ｇ）を
油状物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.0-2.2 (1H,m), 2.3-2.5 (1H,m),
2.68 (3H,s), 2.7-2.9(1H,m), 3.02 (3H,s), 3.4-3.6
(2H,m), 3.72 (3H,s), 3.8-4.3 (2H,m),4.5-4.7 (2H,
m), 5.2-5.5 (3H,m), 5.8-6.1 (2H,m), 7.36 (1H,d,J=
2.0Hz) 質量分析 (FAB) : 373.1 (M+1) 製造例３―４） 水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１．３７ｇ）のジ
メチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の溶液に、０℃で
Ｓ―チオ酢酸（２．８２ｍｌ）を滴下する。この溶液を
０℃で３０分間撹拌し、（２Ｓ，４Ｒ）―１―アリルオ
キシカルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラゾール―
５―イル）―Ｎ―メチルアミノメチル］―４―メタンス
ルホニルオキシピロリジン（９．８ｇ）のジメチルホル
ムアミド（３０ｍｌ）中の溶液を加える。９０℃で３時
間撹拌後、溶液に水（１ι）を加えて反応を停止させ、
酢酸エチル（５００ｍｌｘ３）で抽出する。抽出物を合
わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去して粗製の油状物（１０ｇ）を得て、これを
シリカゲル（２５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルとｎ―ヘキサンの混合物（１：１）で溶出し
て、（２Ｓ，４Ｓ）―４―アセチルチオ―１―アリルオ
キシカルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラゾール―
５―イル）―Ｎ―メチルアミノメチル］ピロリジン
（７．５８ｇ）を褐色の油状物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.8-2.0 (1H,m), 2.33 (3H,s), 2.4-
4.0 (1H,m), 4.0-4.5(2H,m), 4.5-4.7 (2H,m), 5.2-5.4
(2H,m), 5.8-6.1 (2H,m), 7.36 (1H,d,J=2.0Hz)
メタンスルホニルオキシ―２―ピロリジンカルボン酸
（１２．８７ｇ）とトリエチルアミン（７．５３ｍｌ）
のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の溶液に、―７０
℃でエチルクロロホルメート（４．３８ｍｌ）を加え、
混合物を０℃で１０分間撹拌して淡褐色の混合物を得
る。１―メチル―５―メチルアミノピラゾール二塩酸塩
（７．６６ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中の溶液
に、室温でトリエチルアミン（２０．３ｍｌ）を加え、
次いで前者の混合物を０℃で加える。室温で１２時間撹
拌後、混合物に水を加えて反応を停止させ、ジクロロメ
タンで抽出する。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して粗製の油状
物を得て、シリカゲル（４５０ｍｌ）クロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチルとｎ―ヘキサンの混合物（１：
１）で溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）―１―ベンジルオキシ
カルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラゾール―５―
イル）―Ｎ―メチルカルバモイル］―４―メタンスルホ
ニルオキシピロリジン（１１．８９ｇ）を油状物として
得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.2-2.5 (2H,m), 2.96 (3H,s), 3.23
(3H,s), 3.8-4.0(2H,m), 3.95 (3H,s), 5.12 (2H,d,J=
4.0Hz), 5.2-5.4 (2H,m), 6.12(1H,d,J=1.7Hz), 7.35
(5H,m), 7.50 (1H,d,J=1.7Hz) 製造例３―２） 水素化硼素ナトリウム（３．０８ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（６０ｍｌ）中の懸濁液に、０℃で三フッ化硼素エ
ーテラート（４７．１ｍｌ）を滴下する。この溶液を０
℃で３０分間撹拌し、（２Ｓ，４Ｒ）―１―ベンジルオ
キシカルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラゾール―
５―イル）―Ｎ―メチルカルバモイル］―４―メタンス
ルホニルオキシピロリジン（１１．８９ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を０℃で加える。室温
で１２時間撹拌後、溶液を０℃に冷却し、メタノールを
加えて反応を停止させ、溶液を濾過して濃縮する。上記
のように得た油状物に、メタノール（１０ｍｌ）と塩酸
（８．２ｍｌ）を加える。次いで混合物を室温で１２時
間撹拌し、ｐＨを約８に調整する。混合物を酢酸エチル
（１００ｍｌｘ２）で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、（２Ｓ，４
Ｒ）―１―ベンジルオキシカルボニル―２―［Ｎ―（１
―メチルピラゾール―５―イル）―Ｎ―メチルアミノメ
チル］―４―メタンスルホニルオキシピロリジン（１
４．３６ｇ）を褐色の油状物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.1-2.3 (1H,m), 2.3-2.5 (1H,m),
2.68 (3H,s), 2.97(3H,s), 3.4-3.5 (2H,m), 3.71 (3H,
s), 3.9-4.4 (3H,m), 5.1-5.3 (1H,m), 5.14 (2H,s),
5.93 (1H,s), 7.37 (6H,s) 製造例３―３） （２Ｓ，４Ｒ）―１―ベンジルオキシカルボニル―２―
［Ｎ―（１―メチルピラゾール―５―イル）―Ｎ―メチ
ルアミノメチル］―４―メタンスルホニルオキシピロリ
ジン（１３．７４ｇ）のメタノール（１３０ｍｌ）中の
溶液に、塩酸（８．１ｍｌ）とパラジウム活性炭（１．
５ｇ）を加える。混合物を水素雰囲気中室温で６時間激
しく撹拌する。混合物を濾過し濃縮する。上記のように
得た油状物をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）と水
（１５０ｍｌ）に加える。３０％水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨを約９．５に調整後、この溶液に、３０％水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨを約９．５に調整しながら、
クロロギ酸アリル（５．１７ｍｌ）を５℃で滴下する。
０℃で１時間撹拌後、この混合物に塩化ナトリウムを加
え、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌｘ２）で抽出す
る。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して粗製の油状物を得る。この
油状物をシリカゲル（２５０ｍｌ）クロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルで溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）―１―
アリルオキシカルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラ
ゾール―５―イル）―Ｎ―メチルアミノメチル］―４―
メタンスルホニルオキシピロリジン（１０．３４ｇ）を
油状物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.0-2.2 (1H,m), 2.3-2.5 (1H,m),
2.68 (3H,s), 2.7-2.9(1H,m), 3.02 (3H,s), 3.4-3.6
(2H,m), 3.72 (3H,s), 3.8-4.3 (2H,m),4.5-4.7 (2H,
m), 5.2-5.5 (3H,m), 5.8-6.1 (2H,m), 7.36 (1H,d,J=
2.0Hz) 質量分析 (FAB) : 373.1 (M+1) 製造例３―４） 水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１．３７ｇ）のジ
メチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の溶液に、０℃で
Ｓ―チオ酢酸（２．８２ｍｌ）を滴下する。この溶液を
０℃で３０分間撹拌し、（２Ｓ，４Ｒ）―１―アリルオ
キシカルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラゾール―
５―イル）―Ｎ―メチルアミノメチル］―４―メタンス
ルホニルオキシピロリジン（９．８ｇ）のジメチルホル
ムアミド（３０ｍｌ）中の溶液を加える。９０℃で３時
間撹拌後、溶液に水（１ι）を加えて反応を停止させ、
酢酸エチル（５００ｍｌｘ３）で抽出する。抽出物を合
わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去して粗製の油状物（１０ｇ）を得て、これを
シリカゲル（２５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルとｎ―ヘキサンの混合物（１：１）で溶出し
て、（２Ｓ，４Ｓ）―４―アセチルチオ―１―アリルオ
キシカルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラゾール―
５―イル）―Ｎ―メチルアミノメチル］ピロリジン
（７．５８ｇ）を褐色の油状物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.8-2.0 (1H,m), 2.33 (3H,s), 2.4-
4.0 (1H,m), 4.0-4.5(2H,m), 4.5-4.7 (2H,m), 5.2-5.4
(2H,m), 5.8-6.1 (2H,m), 7.36 (1H,d,J=2.0Hz)
【００３３】実施例１―１） （４Ｒ）―２―ジアゾ―４―［（２Ｒ，３Ｓ）―３―
｛（１Ｒ）―１―ヒドロキシエチル｝―４―オキソアゼ
チジン―２―イル］―３―オキソペンタン酸アリル
（１．２９ｇ）の酢酸エチル（１３ｍｌ）中の溶液に、
ロジウム（ＩＩ）オクタノエート（１７ｍｇ）を撹拌し
ながら室温で窒素気流中にて加える。溶液を３０分間環
流し、次に室温まで冷却する。溶媒を留去後、残留物を
アセトニトリル（１３ｍｌ）に溶解し、氷浴内で冷却す
る。この溶液に、ジフェニルホスホロクロリデート
（１．０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピル―Ｎ―エチル
アミン（０．８７ｍｌ）とジメチルアミノピリジン
（５．３ｍｇ）を０ないし５℃で順次加え、この溶液を
同温度で３０分間撹拌する。一方、（２Ｒ，４Ｓ）―４
―アセチルチオ―１―アリルオキシカルボニル―２―
［２―［Ｎ―アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダゾ
ール―２―イル）アミノ］エチル］ピロリジン（１．８
５ｇ）のアセトニトリル（１３ｍｌ）中の溶液に、２８
％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（８４５ｍｇ）
を寒剤浴下で加える。１時間撹拌後、Ｎ，Ｎ―ジメチル
アセトアミド（７ｍｌ）を溶液に加え、この溶液を上記
のように調整された溶液に注入する。溶液を一晩冷蔵庫
に貯蔵する。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希
釈し、５％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄す
る。水層を酢酸エチル（１５ｍｌｘ２）で抽出する。有
機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌｘ
８）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液から
溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（４２ｇ）クロマト
グラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物
（４：１）で溶出して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―
［（２Ｒ，４Ｓ）―１―アリルオキシカルボニル―２―
［２―［Ｎ―アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダゾ
ール―２―イル）アミノ］エチル］ピロリジン―４―イ
ル］チオ―６―［（１Ｒ）―１―ヒドロキシエチル］―
４―メチル―７―オキソ―１―アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸アリル（１．３
６ｇ）を黄色のペースト状物として得る。 IR (ニート) : 3350, 1765, 1700, 1628 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,d,J=7.2Hz), 1.36 (3H,d,J
=6.3Hz), 1.8-2.7(5H,m), 3.2-4.3 (10H,m), 4.5-4.9
(6H,m), 5.2-5.5 (6H,m), 5.9-6.0(3H,m), 6.82 (2H,br
s) 実施例１―２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２Ｒ，４Ｓ）―１―ア
リルオキシカルボニル―２―［２―［Ｎ―アリルオキシ
カルボニル―Ｎ―（イミダゾール―２―イル）アミノ］
エチル］ピロリジン―４―イル］チオ―６―［（１Ｒ）
―１―ヒドロキシエチル］―４―メチル―７―オキソ―
１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２
―カルボン酸アリル（１．２７ｇ）、トリフェニルホス
フィン（５３ｍｇ）、酢酸（０．３０ｍｌ）とテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）とエタノール
（１５ｍｌ）との混合物中の溶液に、室温で水素化トリ
ブチル錫（１．３０ｍｌ）を加える。３０分間撹拌後、
沈殿物を濾過により集め、テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）とエタノール（２０ｍｌ）で洗浄する。上記のよう
に集めた固形物（６０１ｍｇ）を水（２５ｍｌ）に溶解
し、溶液のｐＨを１Ｎ塩酸で６．４に調整する。この溶
液を非イオン吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ―２０（商
標、三菱化成製）」クロマトグラフィーに付し、水で、
次にアセトニトリル水溶液（２％→４％→６％）で溶出
する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で約２０ｍ
ｌに濃縮する。溶液をｐＨが４．０となるように０．１
Ｎ塩酸で調整し、イオン交換樹脂「アンバーリストＡ―
２６（Ｃｌ- 型、商標、ローム＆ハース社製）」（５ｍ
ｌ）に通し、水（１０ｍｌ）で溶出する。溶出物を凍結
乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―６―［（１Ｒ）―１
―ヒドロキシエチル］―３―［（２Ｒ，４Ｓ）―２―
［２―（イミダゾール―２―イルアミノ）エチル］ピロ
リジン―４―イル］チオ―４―メチル―７―オキソ―１
―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―
カルボン酸塩酸塩（１０６ｍｇ）を白色の固形物として
得る。 IR (ヌジョール) : 1745, 1660 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (3H,d,J=7.2Hz), 1.29 (3H,d,J
=6.4Hz), 1.7-1.9(1H,m), 2.1-2.3 (2H,m), 2.7-2.9 (1
H,m), 3.3-3.5 (5H,m), 3.6-3.9(2H,m), 4.0-4.1 (1H,
m), 4.2-4.3 (2H,m), 6.82 (2H,s)
｛（１Ｒ）―１―ヒドロキシエチル｝―４―オキソアゼ
チジン―２―イル］―３―オキソペンタン酸アリル
（１．２９ｇ）の酢酸エチル（１３ｍｌ）中の溶液に、
ロジウム（ＩＩ）オクタノエート（１７ｍｇ）を撹拌し
ながら室温で窒素気流中にて加える。溶液を３０分間環
流し、次に室温まで冷却する。溶媒を留去後、残留物を
アセトニトリル（１３ｍｌ）に溶解し、氷浴内で冷却す
る。この溶液に、ジフェニルホスホロクロリデート
（１．０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピル―Ｎ―エチル
アミン（０．８７ｍｌ）とジメチルアミノピリジン
（５．３ｍｇ）を０ないし５℃で順次加え、この溶液を
同温度で３０分間撹拌する。一方、（２Ｒ，４Ｓ）―４
―アセチルチオ―１―アリルオキシカルボニル―２―
［２―［Ｎ―アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダゾ
ール―２―イル）アミノ］エチル］ピロリジン（１．８
５ｇ）のアセトニトリル（１３ｍｌ）中の溶液に、２８
％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（８４５ｍｇ）
を寒剤浴下で加える。１時間撹拌後、Ｎ，Ｎ―ジメチル
アセトアミド（７ｍｌ）を溶液に加え、この溶液を上記
のように調整された溶液に注入する。溶液を一晩冷蔵庫
に貯蔵する。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希
釈し、５％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄す
る。水層を酢酸エチル（１５ｍｌｘ２）で抽出する。有
機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌｘ
８）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液から
溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（４２ｇ）クロマト
グラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物
（４：１）で溶出して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―
［（２Ｒ，４Ｓ）―１―アリルオキシカルボニル―２―
［２―［Ｎ―アリルオキシカルボニル―Ｎ―（イミダゾ
ール―２―イル）アミノ］エチル］ピロリジン―４―イ
ル］チオ―６―［（１Ｒ）―１―ヒドロキシエチル］―
４―メチル―７―オキソ―１―アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸アリル（１．３
６ｇ）を黄色のペースト状物として得る。 IR (ニート) : 3350, 1765, 1700, 1628 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,d,J=7.2Hz), 1.36 (3H,d,J
=6.3Hz), 1.8-2.7(5H,m), 3.2-4.3 (10H,m), 4.5-4.9
(6H,m), 5.2-5.5 (6H,m), 5.9-6.0(3H,m), 6.82 (2H,br
s) 実施例１―２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２Ｒ，４Ｓ）―１―ア
リルオキシカルボニル―２―［２―［Ｎ―アリルオキシ
カルボニル―Ｎ―（イミダゾール―２―イル）アミノ］
エチル］ピロリジン―４―イル］チオ―６―［（１Ｒ）
―１―ヒドロキシエチル］―４―メチル―７―オキソ―
１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２
―カルボン酸アリル（１．２７ｇ）、トリフェニルホス
フィン（５３ｍｇ）、酢酸（０．３０ｍｌ）とテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）とエタノール
（１５ｍｌ）との混合物中の溶液に、室温で水素化トリ
ブチル錫（１．３０ｍｌ）を加える。３０分間撹拌後、
沈殿物を濾過により集め、テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）とエタノール（２０ｍｌ）で洗浄する。上記のよう
に集めた固形物（６０１ｍｇ）を水（２５ｍｌ）に溶解
し、溶液のｐＨを１Ｎ塩酸で６．４に調整する。この溶
液を非イオン吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ―２０（商
標、三菱化成製）」クロマトグラフィーに付し、水で、
次にアセトニトリル水溶液（２％→４％→６％）で溶出
する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で約２０ｍ
ｌに濃縮する。溶液をｐＨが４．０となるように０．１
Ｎ塩酸で調整し、イオン交換樹脂「アンバーリストＡ―
２６（Ｃｌ- 型、商標、ローム＆ハース社製）」（５ｍ
ｌ）に通し、水（１０ｍｌ）で溶出する。溶出物を凍結
乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―６―［（１Ｒ）―１
―ヒドロキシエチル］―３―［（２Ｒ，４Ｓ）―２―
［２―（イミダゾール―２―イルアミノ）エチル］ピロ
リジン―４―イル］チオ―４―メチル―７―オキソ―１
―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―
カルボン酸塩酸塩（１０６ｍｇ）を白色の固形物として
得る。 IR (ヌジョール) : 1745, 1660 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (3H,d,J=7.2Hz), 1.29 (3H,d,J
=6.4Hz), 1.7-1.9(1H,m), 2.1-2.3 (2H,m), 2.7-2.9 (1
H,m), 3.3-3.5 (5H,m), 3.6-3.9(2H,m), 4.0-4.1 (1H,
m), 4.2-4.3 (2H,m), 6.82 (2H,s)
【００３４】実施例２―１） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２Ｓ，４Ｓ）―１―ア
リルオキシカルボニル―２―［Ｎ―［１―（２―ヒドロ
キシエチル）ピラゾール―５―イル］―Ｎ―メチルアミ
ノメチル］ピロリジン―４―イル］チオ―６―［（１
Ｒ）―１―ヒドロキシエチル］―４―メチル―７―オキ
ソ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン
―２―カルボン酸アリルを収率９５．８％で実施例１―
１）と実質的に同様にして得る。 IR (CHCl3) : 1690, 1760 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.24 (3H,d,J=6.6Hz), 1.35 (3H,d,J
=6.2Hz), 1.8-2.0(1H,m), 2.3-2.6 (1H,m), 2.7 (3H,
s), 2.7-3.0 (2H,m), 3.2-3.7 (4H,m), 3.9-4.4 (8H,
m), 4.5-4.9 (4H,m), 5.2-5.5 (4H,m), 5.8-6.1 (3H,
m), 7.41 (1H,d,J=2.0Hz) 実施例２―２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２Ｓ，４Ｓ）―１―ア
リルオキシカルボニル―２―［Ｎ―［１―（２―ヒドロ
キシエチル）―２―メチル―５―ピラゾリオ］―Ｎ―メ
チルアミノメチル］ピロリジン―４―イル］チオ―６―
［（１Ｒ）―１―ヒドロキシエチル］―４―メチル―７
―オキソ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２
―エン―２―カルボン酸アリルヨウ化物を収率８０％で
実施例３―２）と実質的に同様にして得る。 IR (CHCl3) : 1760, 1880 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.27 (3H,d,J=6.0Hz), 1.35 (3H,d,J
=6.2Hz), 1.5-2.0(1H,m), 2.7-2.9 (1H,m), 3.15 (3H,
s), 3.0-4.4 (14H,m), 4.17 (3H,s),4.5-5.0 (4H,m),
5.1-5.6 (4H,m), 5.8-6.2 (2H,m), 6.4-6.5 (1H,m),7.9
-8.1 (1H,m) 実施例２―３） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２Ｓ，４Ｓ）―２―
［Ｎ―［１―（２―ヒドロキシエチル）―２―メチル―
５―ピラゾリオ］―Ｎ―メチルアミノメチル］ピロリジ
ン―４―イル］チオ―６―［（１Ｒ）―１―ヒドロキシ
エチル］―４―メチル―７―オキソ―１―アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸塩化
物を収率１８％で実施例１―２）と実質的に同様にして
得る。 IR (ヌジョール) : 1750 cm-1 NMR (D2O,δ) : 1.20 (3H,d,J=7.2Hz), 1.28 (3H,d,J=
6.4Hz), 1.6-1.8 (1H,m), 2.7-2.9 (1H,m), 2.94 (3H,
s), 3.3-3.7 (6H,m), 3.92 (2H,t,J=5.1Hz), 4.03 (3H,
s), 4.0-4.3 (4H,m), 4.5-4.6 (2H,m), 6.54 (1H,d,J=
3.2Hz), 8.10 (1H,d,J=3.2Hz) 質量分析 (FAB+) : 480.3 (M-HCl+1)
リルオキシカルボニル―２―［Ｎ―［１―（２―ヒドロ
キシエチル）ピラゾール―５―イル］―Ｎ―メチルアミ
ノメチル］ピロリジン―４―イル］チオ―６―［（１
Ｒ）―１―ヒドロキシエチル］―４―メチル―７―オキ
ソ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン
―２―カルボン酸アリルを収率９５．８％で実施例１―
１）と実質的に同様にして得る。 IR (CHCl3) : 1690, 1760 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.24 (3H,d,J=6.6Hz), 1.35 (3H,d,J
=6.2Hz), 1.8-2.0(1H,m), 2.3-2.6 (1H,m), 2.7 (3H,
s), 2.7-3.0 (2H,m), 3.2-3.7 (4H,m), 3.9-4.4 (8H,
m), 4.5-4.9 (4H,m), 5.2-5.5 (4H,m), 5.8-6.1 (3H,
m), 7.41 (1H,d,J=2.0Hz) 実施例２―２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２Ｓ，４Ｓ）―１―ア
リルオキシカルボニル―２―［Ｎ―［１―（２―ヒドロ
キシエチル）―２―メチル―５―ピラゾリオ］―Ｎ―メ
チルアミノメチル］ピロリジン―４―イル］チオ―６―
［（１Ｒ）―１―ヒドロキシエチル］―４―メチル―７
―オキソ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２
―エン―２―カルボン酸アリルヨウ化物を収率８０％で
実施例３―２）と実質的に同様にして得る。 IR (CHCl3) : 1760, 1880 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.27 (3H,d,J=6.0Hz), 1.35 (3H,d,J
=6.2Hz), 1.5-2.0(1H,m), 2.7-2.9 (1H,m), 3.15 (3H,
s), 3.0-4.4 (14H,m), 4.17 (3H,s),4.5-5.0 (4H,m),
5.1-5.6 (4H,m), 5.8-6.2 (2H,m), 6.4-6.5 (1H,m),7.9
-8.1 (1H,m) 実施例２―３） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２Ｓ，４Ｓ）―２―
［Ｎ―［１―（２―ヒドロキシエチル）―２―メチル―
５―ピラゾリオ］―Ｎ―メチルアミノメチル］ピロリジ
ン―４―イル］チオ―６―［（１Ｒ）―１―ヒドロキシ
エチル］―４―メチル―７―オキソ―１―アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸塩化
物を収率１８％で実施例１―２）と実質的に同様にして
得る。 IR (ヌジョール) : 1750 cm-1 NMR (D2O,δ) : 1.20 (3H,d,J=7.2Hz), 1.28 (3H,d,J=
6.4Hz), 1.6-1.8 (1H,m), 2.7-2.9 (1H,m), 2.94 (3H,
s), 3.3-3.7 (6H,m), 3.92 (2H,t,J=5.1Hz), 4.03 (3H,
s), 4.0-4.3 (4H,m), 4.5-4.6 (2H,m), 6.54 (1H,d,J=
3.2Hz), 8.10 (1H,d,J=3.2Hz) 質量分析 (FAB+) : 480.3 (M-HCl+1)
【００３５】実施例３―１） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２Ｓ，４Ｓ）―１―ア
リルオキシカルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラゾ
ール−５−イル）−Ｎ−メチルアミノメチル］ピロリジ
ン―４―イル］チオ―６―［（１Ｒ）―１―ヒドロキシ
エチル］―４―メチル―７―オキソ―１―アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸アリ
ルを収率１００％で実施例１―１）と実質的に同様にし
て得る。 IR (ヌジョール) : 1750, 1690 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.23 (3H,d,J=6.9Hz), 1.35 (3H,d,J
=6.1Hz), 1.8-2.0(1H,m), 2.3-2.5 (1H,m), 2.76 (3H,
s), 2.7-3.0 (2H,m), 3.1-3.7 (4H,m), 3.73 (3H,s),
3.9-4.3 (4H,m), 4.5-4.9 (4H,m), 5.1-5.5 (4H,m),5.8
-6.1 (3H,m), 7.36 (1H,d,J=2.0Hz) 実施例３―２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２Ｓ，４Ｓ）―１―ア
リルオキシカルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラゾ
ール―５―イル）―Ｎ―メチルアミノメチル］ピロリジ
ン―４―イル］チオ―６―［（１Ｒ）―１―ヒドロキシ
エチル］―４―メチル―７―オキソ―１―アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸アリ
ル（１．０ｇ）のアセトン（５ｍｌ）中の溶液に、室温
でヨウ化メチル（１．１ｍｌ）を加える。１２時間撹拌
後、溶液を濃縮し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２
Ｓ，４Ｓ）―１―アリルオキシカルボニル―２―［Ｎ―
（１，２―ジメチル―５―ピラゾリオ）―Ｎ―メチルア
ミノメチル］ピロリジン―４―イル］チオ―６―［（１
Ｒ）―１―ヒドロキシエチル］―４―メチル―７―オキ
ソ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン
―２―カルボン酸アリルヨウ化物を褐色の溶液として収
率７９．９％で得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.1-1.2 (6H,m), 1.6-1.8 (1H,m),
2.6-2.8 (1H,m),2.94 (3H,s), 3.81 (3H,s), 3.93 (3
H,s), 3.0-4.2 (10H,m), 4.4-4.8(4H,m), 5.1-5.5 (4H,
m), 5.8-6.0 (2H,m), 7.2-7.4 (1H,m), 8.2-8.3(1H,m) 実施例３―３） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２Ｓ，４Ｓ）―２―
［Ｎ―（１，２―ジメチル―５―ピラゾリオ）―Ｎ―メ
チルアミノメチル］ピロリジン―４―イル］チオ―６―
［（１Ｒ）―１―ヒドロキシエチル］―４―メチル―７
―オキソ―１―アザビシクロ［３．２．０］―ヘプト―
２―エン―２―カルボン酸塩化物を収率１８．５％で実
施例１―２）と実質的に同様にして得る。 IR (ヌジョール) : 1740 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (3H,d,J=7.2Hz), 1.29 (3H,d,J
=5.8Hz), 1.7-1.9(1H,m), 2.7-3.0 (1H,m), 2.92 (3H,
s), 3.3-4.3 (8H,m), 3.87 (3H,s),3.98 (3H,s), 4.5-
5.0 (2H,m), 6.43 (1H,d,J=3.2Hz), 8.00 (1H,d,J=3.2H
z) 質量分析 (FAB―質量分析) : 450.2 (M-HCl)
リルオキシカルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラゾ
ール−５−イル）−Ｎ−メチルアミノメチル］ピロリジ
ン―４―イル］チオ―６―［（１Ｒ）―１―ヒドロキシ
エチル］―４―メチル―７―オキソ―１―アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸アリ
ルを収率１００％で実施例１―１）と実質的に同様にし
て得る。 IR (ヌジョール) : 1750, 1690 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.23 (3H,d,J=6.9Hz), 1.35 (3H,d,J
=6.1Hz), 1.8-2.0(1H,m), 2.3-2.5 (1H,m), 2.76 (3H,
s), 2.7-3.0 (2H,m), 3.1-3.7 (4H,m), 3.73 (3H,s),
3.9-4.3 (4H,m), 4.5-4.9 (4H,m), 5.1-5.5 (4H,m),5.8
-6.1 (3H,m), 7.36 (1H,d,J=2.0Hz) 実施例３―２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２Ｓ，４Ｓ）―１―ア
リルオキシカルボニル―２―［Ｎ―（１―メチルピラゾ
ール―５―イル）―Ｎ―メチルアミノメチル］ピロリジ
ン―４―イル］チオ―６―［（１Ｒ）―１―ヒドロキシ
エチル］―４―メチル―７―オキソ―１―アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸アリ
ル（１．０ｇ）のアセトン（５ｍｌ）中の溶液に、室温
でヨウ化メチル（１．１ｍｌ）を加える。１２時間撹拌
後、溶液を濃縮し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２
Ｓ，４Ｓ）―１―アリルオキシカルボニル―２―［Ｎ―
（１，２―ジメチル―５―ピラゾリオ）―Ｎ―メチルア
ミノメチル］ピロリジン―４―イル］チオ―６―［（１
Ｒ）―１―ヒドロキシエチル］―４―メチル―７―オキ
ソ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン
―２―カルボン酸アリルヨウ化物を褐色の溶液として収
率７９．９％で得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.1-1.2 (6H,m), 1.6-1.8 (1H,m),
2.6-2.8 (1H,m),2.94 (3H,s), 3.81 (3H,s), 3.93 (3
H,s), 3.0-4.2 (10H,m), 4.4-4.8(4H,m), 5.1-5.5 (4H,
m), 5.8-6.0 (2H,m), 7.2-7.4 (1H,m), 8.2-8.3(1H,m) 実施例３―３） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２Ｓ，４Ｓ）―２―
［Ｎ―（１，２―ジメチル―５―ピラゾリオ）―Ｎ―メ
チルアミノメチル］ピロリジン―４―イル］チオ―６―
［（１Ｒ）―１―ヒドロキシエチル］―４―メチル―７
―オキソ―１―アザビシクロ［３．２．０］―ヘプト―
２―エン―２―カルボン酸塩化物を収率１８．５％で実
施例１―２）と実質的に同様にして得る。 IR (ヌジョール) : 1740 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (3H,d,J=7.2Hz), 1.29 (3H,d,J
=5.8Hz), 1.7-1.9(1H,m), 2.7-3.0 (1H,m), 2.92 (3H,
s), 3.3-4.3 (8H,m), 3.87 (3H,s),3.98 (3H,s), 4.5-
5.0 (2H,m), 6.43 (1H,d,J=3.2Hz), 8.00 (1H,d,J=3.2H
z) 質量分析 (FAB―質量分析) : 450.2 (M-HCl)
【００３６】実施例4 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）―３―［（２Ｓ，４Ｓ）―２―
［Ｎ―（１―メチルピラゾール―５―イル）―Ｎ―メチ
ルアミノメチル］ピロリジン―４―イル］チオ―６―
［（１Ｒ）―１―ヒドロキシエチル］―４―メチル―７
―オキソ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２
―エン―２―カルボン酸を収率２９．７％で実施例１―
２）と実質的に同様にして得る。 IR (ヌジョール) : 1740 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (3H,d,J=7.4Hz), 1.29 (3H,d,J
=6.4Hz), 1.6-1.9(1H,m), 2.6-2.9 (1H,m), 2.73 (3H,
s), 3.2-4.4 (10H,m), 3.72 (3H,s),6.09 (1H,d,J=2.1H
z), 7.48 (1H,d,J=2.1Hz) 質量分析 (FAB) : 436.2 (M+1)
［Ｎ―（１―メチルピラゾール―５―イル）―Ｎ―メチ
ルアミノメチル］ピロリジン―４―イル］チオ―６―
［（１Ｒ）―１―ヒドロキシエチル］―４―メチル―７
―オキソ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２
―エン―２―カルボン酸を収率２９．７％で実施例１―
２）と実質的に同様にして得る。 IR (ヌジョール) : 1740 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (3H,d,J=7.4Hz), 1.29 (3H,d,J
=6.4Hz), 1.6-1.9(1H,m), 2.6-2.9 (1H,m), 2.73 (3H,
s), 3.2-4.4 (10H,m), 3.72 (3H,s),6.09 (1H,d,J=2.1H
z), 7.48 (1H,d,J=2.1Hz) 質量分析 (FAB) : 436.2 (M+1)
Claims (6)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1 はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、 Ｒ2 はヒドロキシ(低級)アルキル基または保護されたヒ
ドロキシ(低級)アルキル基、 Ｒ3 は水素または低級アルキル基、 Ｒ4 は水素、低級アルキル基またはアミノ保護基、 Ｒ5 は任意に置換されたピラゾリル基、イミダゾリル基
またはピリジル基、 Ｒ6は水素またはイミノ保護基、 Ａは低級アルキレン基、をそれぞれ意味する。]で表わ
される化合物または医薬として許容されるその塩。 - 【請求項２】 式 【化２】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＡ
はそれぞれ請求項１の定義の通りである。］で表わされ
る化合物またはその塩の製造法であって、 （ａ） 式 【化３】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ前記定義の通
りである。］で表わされる化合物、またはそのオキソ基
における反応誘導体またはそれらの塩を、式 【化４】 ［式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＡはそれぞれ前記定義
の通りである。］で表わされる化合物またはその塩と反
応させて、式 【化５】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＡ
はそれぞれ前記定義の通りである。］で表わされる化合
物またはその塩を得るか；または （ｂ） 式 【化６】 ［式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＡはそれ
ぞれ前記定義の通りであり、Ｒ1 aは保護されたカルボキ
シ基である。］で表わされる化合物またはその塩を、Ｒ
1 aのカルボキシ保護基の脱離反応に付して、式 【化７】 ［式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＡはそれ
ぞれ前記定義の通りである。］で表わされる化合物また
はその塩を得るか；または （ｃ） 式 【化８】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＡはそれ
ぞれ前記定義の通りであり、Ｒ6 aはイミノ保護基であ
る。］で表わされる化合物またはその塩を、Ｒ6 aのイミ
ノ保護基の脱離反応に付して、式 【化９】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＡはそれぞれ前
記定義の通りである。］で表わされる化合物またはその
塩を得るか；または （ｄ） 式 【化１０】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＡはそれ
ぞれ前記定義の通りであり、Ｒ2 aは保護されたヒドロキ
シ（低級）アルキル基である。］で表わされる化合物ま
たはその塩を、Ｒ2 aのヒドロキシ保護基の脱離反応に付
して、式 【化１１】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＡはそれ
ぞれ前記定義の通りであり、Ｒ2 bはヒドロキシ（低級）
アルキル基である。］で表わされる化合物またはその塩
を得るか；または （ｅ） 式 【化１２】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＡはそれ
ぞれ前記定義の通りであり、Ｒ4 aはアミノ保護基であ
る。］で表わされる化合物またはその塩を、Ｒ4 aのアミ
ノ保護基の脱離反応に付して、式 【化１３】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＡはそれ
ぞれ前記定義の通りである。］で表わされる化合物また
はその塩を得るか；または （ｆ） 式 【化１４】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＡ
はそれぞれ前記定義の通りである。］で表わされる化合
物またはその塩を、式 Ｒ7 ―Ｘ ［式中、Ｒ7 は低級アルキル基またはカルバモイル（低
級）アルキル基、Ｘはハロゲンである。］で表わされる
化合物と反応させて、式 【化１５】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ａおよ
びＸはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ5+ は任意に置換されたピラゾリオ基、イミダゾリオ
基またはピリジニオ基である。］で表わされる化合物ま
たはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。 - 【請求項３】 医薬として許容される担体または賦形剤
と共に請求項１に記載の化合物を有効成分として含有す
る医薬組成物。 - 【請求項４】 請求項１に記載の化合物の抗菌剤として
の用途。 - 【請求項５】 請求項１に記載の化合物の、ヒトまたは
動物への感染症を治療するための医薬の製造への利用。 - 【請求項６】 請求項１に記載の化合物をヒトまたは動
物に投与することからなる感染症の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9324725-2 | 1993-12-02 | ||
| GB939324725A GB9324725D0 (en) | 1993-12-02 | 1993-12-02 | Ficyclic compounds and preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196662A true JPH07196662A (ja) | 1995-08-01 |
Family
ID=10746011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6299437A Pending JPH07196662A (ja) | 1993-12-02 | 1994-12-02 | 二環式化合物およびその製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07196662A (ja) |
| GB (1) | GB9324725D0 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007020960A1 (ja) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Shionogi & Co., Ltd. | 連続化反応によるカルバぺネム誘導体の製法 |
-
1993
- 1993-12-02 GB GB939324725A patent/GB9324725D0/en active Pending
-
1994
- 1994-12-02 JP JP6299437A patent/JPH07196662A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007020960A1 (ja) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Shionogi & Co., Ltd. | 連続化反応によるカルバぺネム誘導体の製法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9324725D0 (en) | 1994-01-19 |
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