JPH03118330A - フイブリノーゲンレセプター拮抗剤 - Google Patents
フイブリノーゲンレセプター拮抗剤Info
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- JPH03118330A JPH03118330A JP2198080A JP19808090A JPH03118330A JP H03118330 A JPH03118330 A JP H03118330A JP 2198080 A JP2198080 A JP 2198080A JP 19808090 A JP19808090 A JP 19808090A JP H03118330 A JPH03118330 A JP H03118330A
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- JP
- Japan
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- receptor antagonist
- fibrinogen
- fibrinogen receptor
- asp
- gly
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般的に細胞付着を調節し、血小板へのフィブ
リノーゲン及び他のタンパク質の結合を阻害しかつ特に
ＩＩ ｂ ／ ＩＩＩ ａフィブリノーゲンレセプタ一
部位への血小板の凝集を阻害することに関する。フィブ
リノーゲンは血漿中に存在する糖タンパク質であって、
血小板凝集及びフィブリン形成に関与する。血小板は全
咄乳動物の血液中にみられる細胞様無核断片であって、
血液凝固に関与する。フィブリノーゲンとＩＴ ｂ ／
ＩＩＩ ａレセプタ部位との相互作用は、正常な血小
板機能にとって不可欠であることが知られている。
リノーゲン及び他のタンパク質の結合を阻害しかつ特に
ＩＩ ｂ ／ ＩＩＩ ａフィブリノーゲンレセプタ一
部位への血小板の凝集を阻害することに関する。フィブ
リノーゲンは血漿中に存在する糖タンパク質であって、
血小板凝集及びフィブリン形成に関与する。血小板は全
咄乳動物の血液中にみられる細胞様無核断片であって、
血液凝固に関与する。フィブリノーゲンとＩＴ ｂ ／
ＩＩＩ ａレセプタ部位との相互作用は、正常な血小
板機能にとって不可欠であることが知られている。
血管が損傷された場合、血小板は破損された内皮下表面
に付着する。次いで付着血小板は生物学的に活性な成分
を放出して凝集する。凝集は特異的な血小板膜レセプタ
ーへのトロンビン、エピネフリン又はＡＤＰのような作
用物質の結合によって開始される。作用物質による促進
で血小板表面上に潜伏的フィブリノーゲンレセプターを
露出させ、フィブリノーゲンを糖タンパク質Ｉｌ ｂ
／ ＩＩＩ ａ複合体に結合させる。
に付着する。次いで付着血小板は生物学的に活性な成分
を放出して凝集する。凝集は特異的な血小板膜レセプタ
ーへのトロンビン、エピネフリン又はＡＤＰのような作
用物質の結合によって開始される。作用物質による促進
で血小板表面上に潜伏的フィブリノーゲンレセプターを
露出させ、フィブリノーゲンを糖タンパク質Ｉｌ ｂ
／ ＩＩＩ ａ複合体に結合させる。
血小板凝集及び付着のメカニズムを研究するため天然産
物及び合成ペプチドを用いる試みが行われた。
物及び合成ペプチドを用いる試みが行われた。
ルスラーチ（Ｒｏｕｓｌａｈｔｉ）及びビアーシュバッ
チャ−（ＰｉｅｒＳＣｈｂａＣｈｅｒ）、サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９８７年、第２３８巻、第４９１
−４９７頁では細胞外マトリックス及び血液中に存在す
るフィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオボンチ
ン、コラーゲン、トロンポスポンジン、フィブリノーゲ
ン及びフォンビルプラント因子のような付着タンパク質
について記載している。本タンパク質はそれらの細胞認
識部位としてトリペプチドのアルギニン−グリシン−ア
スパラギン酸を有する。トリペプチドは２つの膜間サブ
ユニットのへテロタイマータンパク質である構造的に類
似したレセプターたるインテグリンの群のうち少なくと
も１種で認識される。著者らは個々のタンパク質におけ
るトリペプチド配列のコンホメーションが認識特異性上
重要であろうと述べている。
チャ−（ＰｉｅｒＳＣｈｂａＣｈｅｒ）、サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９８７年、第２３８巻、第４９１
−４９７頁では細胞外マトリックス及び血液中に存在す
るフィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオボンチ
ン、コラーゲン、トロンポスポンジン、フィブリノーゲ
ン及びフォンビルプラント因子のような付着タンパク質
について記載している。本タンパク質はそれらの細胞認
識部位としてトリペプチドのアルギニン−グリシン−ア
スパラギン酸を有する。トリペプチドは２つの膜間サブ
ユニットのへテロタイマータンパク質である構造的に類
似したレセプターたるインテグリンの群のうち少なくと
も１種で認識される。著者らは個々のタンパク質におけ
るトリペプチド配列のコンホメーションが認識特異性上
重要であろうと述べている。
チェレッシュ（Ｃｈｅｒｅｓｈ） 、プロシープインク
・オン・ナショナル−アカデミ−・才ブ・サイエンスＵ
Ｓ Ａ （Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆＳｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ
Ｉ、１９８７年、第８４巻、第６４７１６４７５頁では
ヒト内皮細胞で発現される向Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ付
着レセプターについて記載しているが、これは血小板上
のＩＩ ｂ ／ ＩＩＩ ａ複合体と構造的に類似して
いるものの抗原的及び機能的には異なる。本レセプター
はフィブリノーゲン、）オンビルプラント因子及びビト
ロネクチンへの内皮細胞付着に直接関与している。
・オン・ナショナル−アカデミ−・才ブ・サイエンスＵ
Ｓ Ａ （Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆＳｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ
Ｉ、１９８７年、第８４巻、第６４７１６４７５頁では
ヒト内皮細胞で発現される向Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ付
着レセプターについて記載しているが、これは血小板上
のＩＩ ｂ ／ ＩＩＩ ａ複合体と構造的に類似して
いるものの抗原的及び機能的には異なる。本レセプター
はフィブリノーゲン、）オンビルプラント因子及びビト
ロネクチンへの内皮細胞付着に直接関与している。
ビアーシュバッチャ−及びルスラーチ、ジャーナル・オ
ン・バイオロジカル・ケミストリ＝（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌ、
１９８７年、第２６２巻、第３６号、第１７２９４−１
７２９８頁ではトリペプチド配列Ａｒｇ −ＧｌｙＡｓ
ｐ含有ペプチドの結合特異性に関する配列Ａｒｇ−Ｇ１
．ｙ−Ａｓｐ−Ｘａａの立体化学的影響について記載し
ているが、ここでＸａａはＭｅｔ、Ｃｙｓ、１ｌｉｓ、
Ｔｒｐ又はＧｌｙ以外の２０天然Ｌ−アミノ酸の１種で
ある。著者らは配列Ｇｌｙ−Ｐｅｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−ＡｓｐＳｅｒ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ａｌａ （Ｐ
ｅｎはペニシラミンである）の環化がＰｅｎ及びＣｙｓ
間のジスルフィド架橋を形成することによりフィブロネ
クチンへの付着阻害に関して本ペプチドを無効にするこ
とを示した。プロシープイングーオブ・ナショナル・ア
カデミ−・才ブ・サイエンスＵＳＡ、１９８４年、第８
１巻、第５９８５５９８８頁において、同一の著者らは
付着促進活性を留めたフィブロネクチンの細胞認識部位
の変種について記載している。テトラペプチドＡｒｇＧ
ｌｙ−Ａｓｐ−３ｅｒは大きな付着糖タンパク質フィブ
ロネクチン中において細胞で認識される最小構造として
記載されている。−ＡｒｇＧａｙ−Ａｓｐ−３ｅｒ一部
分を有するペプチドは米国特許筒４，５８９，８８１号
及び第４．６１４，５１７号明細書で記載されている。
ン・バイオロジカル・ケミストリ＝（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌ、
１９８７年、第２６２巻、第３６号、第１７２９４−１
７２９８頁ではトリペプチド配列Ａｒｇ −ＧｌｙＡｓ
ｐ含有ペプチドの結合特異性に関する配列Ａｒｇ−Ｇ１
．ｙ−Ａｓｐ−Ｘａａの立体化学的影響について記載し
ているが、ここでＸａａはＭｅｔ、Ｃｙｓ、１ｌｉｓ、
Ｔｒｐ又はＧｌｙ以外の２０天然Ｌ−アミノ酸の１種で
ある。著者らは配列Ｇｌｙ−Ｐｅｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−ＡｓｐＳｅｒ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ａｌａ （Ｐ
ｅｎはペニシラミンである）の環化がＰｅｎ及びＣｙｓ
間のジスルフィド架橋を形成することによりフィブロネ
クチンへの付着阻害に関して本ペプチドを無効にするこ
とを示した。プロシープイングーオブ・ナショナル・ア
カデミ−・才ブ・サイエンスＵＳＡ、１９８４年、第８
１巻、第５９８５５９８８頁において、同一の著者らは
付着促進活性を留めたフィブロネクチンの細胞認識部位
の変種について記載している。テトラペプチドＡｒｇＧ
ｌｙ−Ａｓｐ−３ｅｒは大きな付着糖タンパク質フィブ
ロネクチン中において細胞で認識される最小構造として
記載されている。−ＡｒｇＧａｙ−Ａｓｐ−３ｅｒ一部
分を有するペプチドは米国特許筒４，５８９，８８１号
及び第４．６１４，５１７号明細書で記載されている。
Ａｒｇ−Ｇｌ ｙ−Ａｓｐ−Ｒ部分（ＲはＴｈｒ、Ｃｙ
ｓ又はフィブロネクチンと同様の細胞付着活性を有する
他のアミノ酸から選択される）を有するペプチドは米国
特許筒４，５７８，０７９号明細書で記載されている。
ｓ又はフィブロネクチンと同様の細胞付着活性を有する
他のアミノ酸から選択される）を有するペプチドは米国
特許筒４，５７８，０７９号明細書で記載されている。
ルゲリ（Ｒｕｇｇｅｒｉｌら、プロシープイングーオブ
・ナショナル・アカデミ−・才ブ・サイエンス、ＴＪＳ
Ａ、１９８６年、第８３巻、第５７０８−５７１２頁で
は配列Ａｒｇ−Ｇ １ ｙ−ＡｓｐＶａｔを含有し血小
板へのフィブリノーゲン結合を阻害する鎖長１６残基に
デザインされた一連の合成ペプチドについて記載してい
る。
・ナショナル・アカデミ−・才ブ・サイエンス、ＴＪＳ
Ａ、１９８６年、第８３巻、第５７０８−５７１２頁で
は配列Ａｒｇ−Ｇ １ ｙ−ＡｓｐＶａｔを含有し血小
板へのフィブリノーゲン結合を阻害する鎖長１６残基に
デザインされた一連の合成ペプチドについて記載してい
る。
トリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐはフィブロネ
クチン及びビトロネクチンの細胞付着促進効果を複製又
は阻害しつるあるポリペプチド中に存在することが知ら
れているが、トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌ ｙ−Ａｓｐは
低活性を有している。
クチン及びビトロネクチンの細胞付着促進効果を複製又
は阻害しつるあるポリペプチド中に存在することが知ら
れているが、トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌ ｙ−Ａｓｐは
低活性を有している。
ポリペプチド中における他のアミノ酸の結合特異性に関
する影響についてはほとんど理解されていない。本出願
人らは活性な血小板凝集阻害剤であるトリペプチド配列
Ａｒｇ−Ｇａｙ−Ａｓｐを有した小さな環状へキサペプ
チドについて製造した。
する影響についてはほとんど理解されていない。本出願
人らは活性な血小板凝集阻害剤であるトリペプチド配列
Ａｒｇ−Ｇａｙ−Ａｓｐを有した小さな環状へキサペプ
チドについて製造した。
本発明は下記式のフィブリノーゲンレセプター拮抗化合
物である： （上記式中： ＡはＨ、アシルアミド、アミノアシルアミド又はＮ−メ
チルアミノアシルアミドであり：Ｒ及びＲ１は各々独立
してＨ、メチル、エチル又は炭素原子３〜４個を有する
アルキル基であり 。
物である： （上記式中： ＡはＨ、アシルアミド、アミノアシルアミド又はＮ−メ
チルアミノアシルアミドであり：Ｒ及びＲ１は各々独立
してＨ、メチル、エチル又は炭素原子３〜４個を有する
アルキル基であり 。
Ｘ−ＹはＳ−３，ＣＨ２−３，５−ＣＩ−１２、ＣＨ２
ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２５−５，ＣＨ２−
５−３−ＣＩ−１２又はＳ−８ＣＨ２であり： Ｄはアルギニン、ホモアルギニン、グアニドアミノ酪酸
又はアミノプロピオン酸のＬ異性体であす。
ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２５−５，ＣＨ２−
５−３−ＣＩ−１２又はＳ−８ＣＨ２であり： Ｄはアルギニン、ホモアルギニン、グアニドアミノ酪酸
又はアミノプロピオン酸のＬ異性体であす。
ＥはＨＣＯＯＨｌ
ＣＯＮＨ２、
Ｃ０ＮＨＲ”又はＣ０ＮＲ３Ｒ’であり、ここでＲ２は
炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、Ｒ３及び
Ｒ４は炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、Ｎ
Ｒ３Ｒ’は二級アミノ酸又はアミドであり： Ｆはトリプトファン、フェニルアラニン、ロイシン、バ
リン、インロイシン、α−ナフチルアラニン、β−ナフ
チルアラニン、メチオニン、チロシン、アルギニン、リ
ジン、ホモアルギニン、オルニチン、ヒスチジン、置換
トリプトファン、置換フェニルアラニン又は置換チロシ
ンのし異性体であり：かつ Ｒ５はＨ又はメチルである。
炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、Ｒ３及び
Ｒ４は炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、Ｎ
Ｒ３Ｒ’は二級アミノ酸又はアミドであり： Ｆはトリプトファン、フェニルアラニン、ロイシン、バ
リン、インロイシン、α−ナフチルアラニン、β−ナフ
チルアラニン、メチオニン、チロシン、アルギニン、リ
ジン、ホモアルギニン、オルニチン、ヒスチジン、置換
トリプトファン、置換フェニルアラニン又は置換チロシ
ンのし異性体であり：かつ Ｒ５はＨ又はメチルである。
好ましい化合物は下記の場合の化合物である：Ａがアシ
ルアミドであり： Ｒ及びＲ１が■］であり： ｘ−ｙがｓ−ｓ又はＣＨ２ＣＨ２であり：ＤがＬ−アル
ギニンであり： ＥがＨであり： Ｆはフェニルアラニン又はトリプトファンであり：かつ Ｒ５がＨ又はメチルである化合物。
ルアミドであり： Ｒ及びＲ１が■］であり： ｘ−ｙがｓ−ｓ又はＣＨ２ＣＨ２であり：ＤがＬ−アル
ギニンであり： ＥがＨであり： Ｆはフェニルアラニン又はトリプトファンであり：かつ Ｒ５がＨ又はメチルである化合物。
更に好ましい化合物は以下である：
ｉｉ１
ｖｌ
Ｃ
〔Ｄ
Ｃｙｓ）
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ
Ｐｈｅ
Ｃｙｓ
Ｈ２
ｖ） Ａｃ−Ｃｙｓ −（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｇｌｙｖ
ｉ） シクロ（Ｇａｂａ−Ａｒｇ−Ｇｌ ｙ−Ａｓｐ
−Ｐｈｅ） 他に指摘のない限り、すべてのアミノ酸はＬ −異性体
である。
ｉ） シクロ（Ｇａｂａ−Ａｒｇ−Ｇｌ ｙ−Ａｓｐ
−Ｐｈｅ） 他に指摘のない限り、すべてのアミノ酸はＬ −異性体
である。
本発明は血小板凝集の阻害を促進するため本発明のフィ
ブリノーゲンレセプター拮抗ペプチド及び連続静注、経
口又は静脈内ポーラス投与に適した１種以上の生理学上
許容される担体、例えば塩水を生理学上許容されるｐ
Ｈｌ例えば７．４で含む組成物にも関する。
ブリノーゲンレセプター拮抗ペプチド及び連続静注、経
口又は静脈内ポーラス投与に適した１種以上の生理学上
許容される担体、例えば塩水を生理学上許容されるｐ
Ｈｌ例えば７．４で含む組成物にも関する。
本発明は連続静注、経口又は静脈内ポーラス法のいずれ
かで本発明の組成物の有効量を患者に投与することから
なる血小板凝集の阻害方法にも関する。
かで本発明の組成物の有効量を患者に投与することから
なる血小板凝集の阻害方法にも関する。
本発明の化合物はフィブリノーゲン誘導血小板凝集を阻
害する環状フィブリノーゲンレセプタ拮抗剤である。こ
れらの化合物は当業界で周知の同相合成又は当業界で周
知の液体法で製造される［ニューラス、ヒル＆ポーター
編集、°ザ・プロテインズ゛、第３版、第２巻、アカデ
ミツクプレス、１９７６年（Ｎｅｕｒａｔｈ、Ｈｉｌｌ
＆ Ｂｏｅｄｅｒ、 Ｅｄｓ。
害する環状フィブリノーゲンレセプタ拮抗剤である。こ
れらの化合物は当業界で周知の同相合成又は当業界で周
知の液体法で製造される［ニューラス、ヒル＆ポーター
編集、°ザ・プロテインズ゛、第３版、第２巻、アカデ
ミツクプレス、１９７６年（Ｎｅｕｒａｔｈ、Ｈｉｌｌ
＆ Ｂｏｅｄｅｒ、 Ｅｄｓ。
”Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”３ ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏ
ｎ、Ｖｏ］、ＩＩ 。
ｎ、Ｖｏ］、ＩＩ 。
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ｌ ９７６ ） ］
。
。
本化合物は短時間の血小板凝集予防が望まれる治療処置
用にそれらを望ましいものにさせる比較的短時間の活性
を有している。
用にそれらを望ましいものにさせる比較的短時間の活性
を有している。
本発明の化合物はメリフィールド
（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄｌ、ジャーナル・才ブ・アメリ
カン・ケミカル°ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｎｆΔ
ｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａ］ ５ｏｃｉｅｔｙ）、
第８５巻、第２１４９頁、１９６４年で記載されている
ような同相ペプチド合成を用いて製造されるが、ツーテ
ン （ｌ（ｏｕｇｈｔｅｎ）、プロシープインク・才ブ・ナ
ショナル・アカデミ−・才ブ・サイエンス、第８２巻、
第５１３２頁、１９８５年の合成のような当業界で公知
の他の相当化学的合成も使用可能である。
カン・ケミカル°ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｎｆΔ
ｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａ］ ５ｏｃｉｅｔｙ）、
第８５巻、第２１４９頁、１９６４年で記載されている
ような同相ペプチド合成を用いて製造されるが、ツーテ
ン （ｌ（ｏｕｇｈｔｅｎ）、プロシープインク・才ブ・ナ
ショナル・アカデミ−・才ブ・サイエンス、第８２巻、
第５１３２頁、１９８５年の合成のような当業界で公知
の他の相当化学的合成も使用可能である。
同相合成は１９８２年１月２１日付でリビア−（Ｒｉｖ
ｉｅｒｌらに発行された米国特許第４．２４４．９４６
号明細書で一般的に記載されているように保護アミノ酸
を適切な樹脂にカップリングさせることでペプチドのＣ
末端から開始されるが、その開示は参考のため本明細書
に組込まれる。液体法はニュラスら、第２章、第１０６
−２５３頁で記載されるように用いることができる。こ
の−射的タイブの合成例は米国特許第４，３０５，８７
２号及び第４，３１６，８９１号明細書で記載されてい
る。
ｉｅｒｌらに発行された米国特許第４．２４４．９４６
号明細書で一般的に記載されているように保護アミノ酸
を適切な樹脂にカップリングさせることでペプチドのＣ
末端から開始されるが、その開示は参考のため本明細書
に組込まれる。液体法はニュラスら、第２章、第１０６
−２５３頁で記載されるように用いることができる。こ
の−射的タイブの合成例は米国特許第４，３０５，８７
２号及び第４，３１６，８９１号明細書で記載されてい
る。
これらのポリペプチドを合成する場合、適切に保護した
α−アミノ基を有するカルボキシル末端アミノ酸をクロ
ロメチル化ポリスチレン樹脂等にカップリングする。塩
化メチレン中でトリフルオロ酢酸を用いることによるよ
うなａ−アミノ保護基の除去後、合成の次のステップを
進める。特定アミノ保護基の除去に関する他の標準開裂
試薬及び条件も公開文献中で記載されているように用い
てよい。
α−アミノ基を有するカルボキシル末端アミノ酸をクロ
ロメチル化ポリスチレン樹脂等にカップリングする。塩
化メチレン中でトリフルオロ酢酸を用いることによるよ
うなａ−アミノ保護基の除去後、合成の次のステップを
進める。特定アミノ保護基の除去に関する他の標準開裂
試薬及び条件も公開文献中で記載されているように用い
てよい。
次いで残りのα−アミノ及び側鎖保護アミノ酸を、樹脂
に結合された中間化合物を得るため、望ましい順序で段
階的な縮合によりカップリングする。
に結合された中間化合物を得るため、望ましい順序で段
階的な縮合によりカップリングする。
２つのアミノ酸又はアミノ酸とペプチド又はペプチドと
ペプチドの間における縮合はアジド法、混合酸無水物法
、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）法、活性
エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、ＢＯＰ
（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）法
、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル法、シアノメ
チルエステル法等）、ウッドワード試薬に法、カルボニ
ルシイミグゾール法、酸化還元法のような通常の縮合法
に従い行うことができる。同相法でペプチド鎖を伸長さ
せる場合には、ペプチドはＣ末端アミノ酸で不溶性担体
に結合する。不溶性担体としては、Ｃ末端アミノ酸のカ
ルボキシ基と反応した後で容易に開裂される結合を形成
しうる担体、例えばクロロメチル樹脂及びブロモメチル
樹脂のようなハロメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、
アミノメチル樹脂、ベンズヒドリルアミン樹脂及びｔ−
アルキルオキシカルボニルヒドラジド樹脂が使用可能で
ある。
ペプチドの間における縮合はアジド法、混合酸無水物法
、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）法、活性
エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、ＢＯＰ
（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）法
、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル法、シアノメ
チルエステル法等）、ウッドワード試薬に法、カルボニ
ルシイミグゾール法、酸化還元法のような通常の縮合法
に従い行うことができる。同相法でペプチド鎖を伸長さ
せる場合には、ペプチドはＣ末端アミノ酸で不溶性担体
に結合する。不溶性担体としては、Ｃ末端アミノ酸のカ
ルボキシ基と反応した後で容易に開裂される結合を形成
しうる担体、例えばクロロメチル樹脂及びブロモメチル
樹脂のようなハロメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、
アミノメチル樹脂、ベンズヒドリルアミン樹脂及びｔ−
アルキルオキシカルボニルヒドラジド樹脂が使用可能で
ある。
様々なアミノ酸部分の、反応性側鎖基の適切な保護基に
よるその部位での保護は、鎖を完全に組立てた後、その
基が最終的に除去されるまで、ペプチドの化学的合成に
とって共通である。アミノ酸又は断片上におけるα−ア
ミノ基の保護も共通であって、その間にその存在物はカ
ルボキシル基で反応し、しかる後、α−アミノ保護基を
選択的に除去して次の反応をその箇所で起こさせる。し
たがって、合成の一ステップとして、ペプチド鎖中望ま
しい順序で位置する各々のアミノ酸残基を含み様々なこ
れら残基が側鎖保護基を有した中間化合物が製造される
ことは共通である。次いでこれらの保護基は、精製後に
望ましい最終産物を得ることができるよう一般的には実
質−Ｆ同時に除去される。
よるその部位での保護は、鎖を完全に組立てた後、その
基が最終的に除去されるまで、ペプチドの化学的合成に
とって共通である。アミノ酸又は断片上におけるα−ア
ミノ基の保護も共通であって、その間にその存在物はカ
ルボキシル基で反応し、しかる後、α−アミノ保護基を
選択的に除去して次の反応をその箇所で起こさせる。し
たがって、合成の一ステップとして、ペプチド鎖中望ま
しい順序で位置する各々のアミノ酸残基を含み様々なこ
れら残基が側鎖保護基を有した中間化合物が製造される
ことは共通である。次いでこれらの保護基は、精製後に
望ましい最終産物を得ることができるよう一般的には実
質−Ｆ同時に除去される。
α及びω−側鎖アミノ基を保護する上で適用可能な保護
基としては、例えばペンジル才キシカルポニル（以下Ｚ
と略記される）、イソニコチニルオキシカルボニル（ｉ
ＮＯｃ）、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル［Ｚ（
２−Ｃ１）］、］ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
Ｚ（Ｎｏ。）］、］ｐｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル（ＯＭｅ）〕、〕ｔ−ブトキシカルボニルＢｏｃ
）、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、イソボル
ニルオキシカルボニル、アゲマンチルオキシカルボニル
、２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボ
ニル（Ｂｐｏｃｌ、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル
（Ｍｓｃｌ、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミ
ル、２−ニトロフェニルスルフェニル（ＮＦＳ）、ジフ
ェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）、ジメチルホスフ
ィノチオイル（Ｍｐｔ）等が挙げられる。
基としては、例えばペンジル才キシカルポニル（以下Ｚ
と略記される）、イソニコチニルオキシカルボニル（ｉ
ＮＯｃ）、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル［Ｚ（
２−Ｃ１）］、］ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
Ｚ（Ｎｏ。）］、］ｐｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル（ＯＭｅ）〕、〕ｔ−ブトキシカルボニルＢｏｃ
）、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、イソボル
ニルオキシカルボニル、アゲマンチルオキシカルボニル
、２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボ
ニル（Ｂｐｏｃｌ、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル
（Ｍｓｃｌ、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミ
ル、２−ニトロフェニルスルフェニル（ＮＦＳ）、ジフ
ェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）、ジメチルホスフ
ィノチオイル（Ｍｐｔ）等が挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えばベンジルエステ
ル（ＯＢｚｌ）、４−ニトロベンジルエステル（ＯＮｂ
）、ｔ−ブチルエステル（ＯＢｕｔｌ 。
ル（ＯＢｚｌ）、４−ニトロベンジルエステル（ＯＮｂ
）、ｔ−ブチルエステル（ＯＢｕｔｌ 。
シクロヘキシルエステル（Ｃｈｘ）、４−ピリジルメチ
ルエステル（Ｏｐｉｃ）等が例示される。
ルエステル（Ｏｐｉｃ）等が例示される。
アミノ及びカルボキシル基以外の官能基を有するアルギ
ニン、システィン及びセリンのような特定アミノ酸は、
必要に応して適切な保護基で保護することが望ましい。
ニン、システィン及びセリンのような特定アミノ酸は、
必要に応して適切な保護基で保護することが望ましい。
例えば、アルギニン中のグアニジノ基は、ニトロ、ｐ−
１−ルエンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ア
ダマンチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンゼンス
ルホニル、４−メトキシ−２，６−シメチルベンゼンス
ルホニル（Ｍｄｓ）、Ｌ ３，５−トリメチルフェニル
スルホニル（Ｍｔｓ）等で保護される。システィン中の
チオール基はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフ
ェニルメチル、アセチルアミノメチル、エチルカルバモ
イル、４−メチルベンジル、２，４．６−）リメチルベ
ンジル（Ｔｍｂ）等で保護され、セリン中のヒドロキシ
ル基はベンジル、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロ
ピラニル等で保護することができる。
１−ルエンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ア
ダマンチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンゼンス
ルホニル、４−メトキシ−２，６−シメチルベンゼンス
ルホニル（Ｍｄｓ）、Ｌ ３，５−トリメチルフェニル
スルホニル（Ｍｔｓ）等で保護される。システィン中の
チオール基はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフ
ェニルメチル、アセチルアミノメチル、エチルカルバモ
イル、４−メチルベンジル、２，４．６−）リメチルベ
ンジル（Ｔｍｂ）等で保護され、セリン中のヒドロキシ
ル基はベンジル、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロ
ピラニル等で保護することができる。
スヂュワート（Ｓｔｅｗａｒｔ）及びヤング（Ｙｏｕｎ
ｇｌ 、”′固相ペプチド合成゛、ピアース・ケミカル
社ＩＰｊｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ
） 、ロックフォード、イリノイ州、１９８４年ではペ
プチドの製造操作に関して詳細な情報を示している。α
−アミノ基の保護は第１４−１８頁に記載され、側鎖ブ
ロックは第１８−２８頁に記載されている。アミン、ヒ
ドロキシル及びスルフヒドリル官能基に関する保護基の
表は第１４９−１５１頁で示されている。これらの記載
は参考のため本明細書に組込まれる。
ｇｌ 、”′固相ペプチド合成゛、ピアース・ケミカル
社ＩＰｊｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ
） 、ロックフォード、イリノイ州、１９８４年ではペ
プチドの製造操作に関して詳細な情報を示している。α
−アミノ基の保護は第１４−１８頁に記載され、側鎖ブ
ロックは第１８−２８頁に記載されている。アミン、ヒ
ドロキシル及びスルフヒドリル官能基に関する保護基の
表は第１４９−１５１頁で示されている。これらの記載
は参考のため本明細書に組込まれる。
望ましいアミノ酸配列を完成させた後、中間ペプチドを
、樹脂からペプチドを開裂させるばかりでな（、環化反
応に干渉しない側鎖から保護基を開裂させる液体ＨＦの
ような試薬による処理で、樹脂支持体から除去する。潜
在的に反応性の側鎖官能基はＨＦに安定なブロック基で
保護する。ペプチドはいくつかの公知操作のうちいずれ
かで〔シュレーダー （Ｓｃｈｒ６ｄｅｒ）及びリュブ
ケ（Ｌｉｉｂｋｅｌ 、 ”ペプチド：ペプチド合成
の方法°゛第１巻、アカデミツクプレス、ニューヨーク
、１９６５年、第２７１−２８６頁参照、その内容な参
考のため本明細書に組込まれる］、例えばＡ ｃ ＯＨ
中ヨウ素を用いるか又は希Ｎ Ｈ４０Ａ Ｃ緩衝液中ｐ
Ｈ８で空気酸化を行ってシスティン残基間にジスルフィ
ド架橋を形成させることにより環化される。次いでポリ
ペプチドはリビアーら。
、樹脂からペプチドを開裂させるばかりでな（、環化反
応に干渉しない側鎖から保護基を開裂させる液体ＨＦの
ような試薬による処理で、樹脂支持体から除去する。潜
在的に反応性の側鎖官能基はＨＦに安定なブロック基で
保護する。ペプチドはいくつかの公知操作のうちいずれ
かで〔シュレーダー （Ｓｃｈｒ６ｄｅｒ）及びリュブ
ケ（Ｌｉｉｂｋｅｌ 、 ”ペプチド：ペプチド合成
の方法°゛第１巻、アカデミツクプレス、ニューヨーク
、１９６５年、第２７１−２８６頁参照、その内容な参
考のため本明細書に組込まれる］、例えばＡ ｃ ＯＨ
中ヨウ素を用いるか又は希Ｎ Ｈ４０Ａ Ｃ緩衝液中ｐ
Ｈ８で空気酸化を行ってシスティン残基間にジスルフィ
ド架橋を形成させることにより環化される。次いでポリ
ペプチドはリビアーら。
ペプチド：構造及び生物学的機能、１９７９年、第１２
５−１２８頁で記載されているようにゲル透過しかる後
ブレパラティブ［（Ｐ Ｌ Ｃで精製することができる
。
５−１２８頁で記載されているようにゲル透過しかる後
ブレパラティブ［（Ｐ Ｌ Ｃで精製することができる
。
実施例１
Ｂｏｃ （ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）及びＰＭＢ（
ｐ−メトキシベンジル）保護ＮＭｅＣｙｓ（Ｎ−メチル
システィン）を４−メチルベンズヒドラルアミン架橋ポ
リスチレン樹脂（ＮＨ２−ＭＢＨＲ）と結合させて以下
を形成させる。
ｐ−メトキシベンジル）保護ＮＭｅＣｙｓ（Ｎ−メチル
システィン）を４−メチルベンズヒドラルアミン架橋ポ
リスチレン樹脂（ＮＨ２−ＭＢＨＲ）と結合させて以下
を形成させる。
α−アミノＢｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸及び塩化メ
チレンを用いて除去する。脱保護Ｎ−メチルシスティン
をジメチルホルムアミド中ジイソプロピルエチルアミン
で中和する。次いでＢｏｃ保護Ｔｒｐをジシクロへキシ
ルカルボジイミドで媒介されたＮ−メチルシステインに
カップリングさせ、しかる後トリフルオロ酢酸及び塩化
メチレンで脱保護する。次いでＴｒｐをジイソプロピル
エチルアミンで中和する。ジシクロへキシルカルボジイ
ミドとのカップリング、トリフルオロ酢酸及び塩化メチ
レンでの脱保護並びにジイソプロピルエチルアミンでの
中和の、この段階的操作後、Ｂｏｃ保護ＡＳＰ、Ｇｌｙ
、Ａｒｇ、及びＣｙｓ残基を連続的にカップリングさせ
る。Ａｒｇは更に４−トルエンスルホニルで保護し［Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ）］ 、Ａｓｐは更にベンジルで保護し［
Ａｓｐ （Ｂｚ ］）］ 、最終Ｃｙｓ残基は再度、更
にｐ−メトキシベンジルで保護する。次いで最終Ｃｙｓ
を無水酢酸でアセチル化する。
チレンを用いて除去する。脱保護Ｎ−メチルシスティン
をジメチルホルムアミド中ジイソプロピルエチルアミン
で中和する。次いでＢｏｃ保護Ｔｒｐをジシクロへキシ
ルカルボジイミドで媒介されたＮ−メチルシステインに
カップリングさせ、しかる後トリフルオロ酢酸及び塩化
メチレンで脱保護する。次いでＴｒｐをジイソプロピル
エチルアミンで中和する。ジシクロへキシルカルボジイ
ミドとのカップリング、トリフルオロ酢酸及び塩化メチ
レンでの脱保護並びにジイソプロピルエチルアミンでの
中和の、この段階的操作後、Ｂｏｃ保護ＡＳＰ、Ｇｌｙ
、Ａｒｇ、及びＣｙｓ残基を連続的にカップリングさせ
る。Ａｒｇは更に４−トルエンスルホニルで保護し［Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ）］ 、Ａｓｐは更にベンジルで保護し［
Ａｓｐ （Ｂｚ ］）］ 、最終Ｃｙｓ残基は再度、更
にｐ−メトキシベンジルで保護する。次いで最終Ｃｙｓ
を無水酢酸でアセチル化する。
アセチル化後、下記ペプチド樹脂が形成される：
樹脂からのペプチドの開裂はＨＦ／アニソールを形成さ
せる。
せる。
環状構造はシスティン残基間のジスルフィド架橋の形成
によって形成する。ペプチドを室温で５０〜８０％ Ｈ
ＯＡｃ：Ｈ２Ｏに溶解し、溶液を最終ヨウ素濃度２ 、
２５ ｍｇ／ｍｌまでＡｃＯＨへの１２〜１５当量ヨウ
素溶液の滴下中撹拌する。
によって形成する。ペプチドを室温で５０〜８０％ Ｈ
ＯＡｃ：Ｈ２Ｏに溶解し、溶液を最終ヨウ素濃度２ 、
２５ ｍｇ／ｍｌまでＡｃＯＨへの１２〜１５当量ヨウ
素溶液の滴下中撹拌する。
１〜２時間の反応時間後、過剰の１２及びＡｃＯＨを減
圧下口−タリー式蒸発で除去し、環化ペプチド含有水溶
液を０．１％ ＴＦＡ Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ勾配下で
ＨＰＬＣを用いて精製する。
圧下口−タリー式蒸発で除去し、環化ペプチド含有水溶
液を０．１％ ＴＦＡ Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ勾配下で
ＨＰＬＣを用いて精製する。
最終ＴＦＡ塩生成物をイオン交換カラムバイオラッド（
ＢｉｏＲａｄ） ｒ Ａ Ｇ ３− Ｘ ４ Ａ （ア
セテートサイクル）１に通すことでＨＯＡｃ塩に変換す
る。
ＢｉｏＲａｄ） ｒ Ａ Ｇ ３− Ｘ ４ Ａ （ア
セテートサイクル）１に通すことでＨＯＡｃ塩に変換す
る。
最終ペプチドは以下である：
ア士チル−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−
（ＮＭｅＣｙｓ）−ＮＨ２１ｊＯＡｃ塩室温で５０〜８
’Ｏ％ ＨＯＡｃ：Ｈ，０にペプチドを溶解させる代わ
りに、遊離Ｓ Ｈペプチドを約２ ｍｇ／ｍｌの濃度で
１〜５％ ＨＯＡ ｃに溶解し、ａＮＨ，Ｏ）Ｔで約ｐ
Ｈ７〜８．５とする。環化は２５℃で１〜４時間にわた
り強撹拌下（好ましくは反応を促進させるため加えられ
る少量の銅線存在下）で行われる。次いで反応混合物を
前記のように濃縮する。
（ＮＭｅＣｙｓ）−ＮＨ２１ｊＯＡｃ塩室温で５０〜８
’Ｏ％ ＨＯＡｃ：Ｈ，０にペプチドを溶解させる代わ
りに、遊離Ｓ Ｈペプチドを約２ ｍｇ／ｍｌの濃度で
１〜５％ ＨＯＡ ｃに溶解し、ａＮＨ，Ｏ）Ｔで約ｐ
Ｈ７〜８．５とする。環化は２５℃で１〜４時間にわた
り強撹拌下（好ましくは反応を促進させるため加えられ
る少量の銅線存在下）で行われる。次いで反応混合物を
前記のように濃縮する。
の合成
りｏｃ−Ｇｌｙ−０−Ｐａｍ■から出発して、α−アミ
ノＢｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸及び塩化メチレンで
除去する。脱保護したグリシンをジイソプロピルエチル
アミン及びジメチルホルムアミドで中和する。次いでＢ
ｏｃ保護Ａｒｇ（Ｔｏｓ）を１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールで媒介されたＧｌｙにカップリングさせ、しか
る後トリフルオロ酢酸及び塩化メチレンで脱保護ずつ書 る。次いでＡｒｇをジイソプロピルエチルアミン及びジ
メチルホルムアミドで中和する。次いでＢｏｃ保護Ａｈ
ａ、Ｐｈ６及びＡ ｓ ｐ （ＮＯ２ＢＺｌをジシクロ
へキシルカルボジイミドとのカップリング、トリフルオ
ロ酢酸及び塩化メチレンでの脱保護並びにジイソプロピ
ルエチルアミンでの中和の段階的操作後、ＡｈａをＡｒ
ｇに、ＰｈｅをＡｈａにＡｓｐをＰｈｅに連続的にカッ
プリングさせて、 を形成させる。
ノＢｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸及び塩化メチレンで
除去する。脱保護したグリシンをジイソプロピルエチル
アミン及びジメチルホルムアミドで中和する。次いでＢ
ｏｃ保護Ａｒｇ（Ｔｏｓ）を１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールで媒介されたＧｌｙにカップリングさせ、しか
る後トリフルオロ酢酸及び塩化メチレンで脱保護ずつ書 る。次いでＡｒｇをジイソプロピルエチルアミン及びジ
メチルホルムアミドで中和する。次いでＢｏｃ保護Ａｈ
ａ、Ｐｈ６及びＡ ｓ ｐ （ＮＯ２ＢＺｌをジシクロ
へキシルカルボジイミドとのカップリング、トリフルオ
ロ酢酸及び塩化メチレンでの脱保護並びにジイソプロピ
ルエチルアミンでの中和の段階的操作後、ＡｈａをＡｒ
ｇに、ＰｈｅをＡｈａにＡｓｐをＰｈｅに連続的にカッ
プリングさせて、 を形成させる。
樹脂からのペプチドの開裂はＨＦ／アニソール（９：１
ｖ／ｖ）を用いて行い、 ＮＯ□Ｂｚ ＨＦ塩Ｈ・Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｈａ−Ａｒｇ−Ｇｌ−ｙ
−ＯＨを形成させる。
ｖ／ｖ）を用いて行い、 ＮＯ□Ｂｚ ＨＦ塩Ｈ・Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｈａ−Ａｒｇ−Ｇｌ−ｙ
−ＯＨを形成させる。
次いで環状構造を下記のように形成する：直鎖ペプチド
をＮ−エチル−Ｎ’ ＝（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
、ジメチルホルムアミド及びＮ メチルモルホリンで処理して を形成させ、最後にＺ ｎ ／ ＨＯＡ ｃ又はＨ２／
ｐｄ 炭で脱保護して を得る。
をＮ−エチル−Ｎ’ ＝（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
、ジメチルホルムアミド及びＮ メチルモルホリンで処理して を形成させ、最後にＺ ｎ ／ ＨＯＡ ｃ又はＨ２／
ｐｄ 炭で脱保護して を得る。
環化ペプチドを５０％水性ＨＯＡｃでゲル透過及ＵＯ，
１％ ’ｒＦＡ Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ勾配下でＨＰ
Ｌ Ｃを用いて精製する。最終ＴＦＡ塩生成物をイオン
交換カラムバイオラッドＡＧ３Ｘ４Ａ （アセテートサ
イクル）に通すことでＨＯＡｃ塩に交換する。
１％ ’ｒＦＡ Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ勾配下でＨＰ
Ｌ Ｃを用いて精製する。最終ＴＦＡ塩生成物をイオン
交換カラムバイオラッドＡＧ３Ｘ４Ａ （アセテートサ
イクル）に通すことでＨＯＡｃ塩に交換する。
面豊里差
本発明のペプチドは細胞付着活性に関するインテグリン
タンパク質複合体機能を阻害するために用いられる。ペ
プチドはヒト又は哺乳動物の血小板凝集又は４４着の阻
害が望まれる患者に投与される。
タンパク質複合体機能を阻害するために用いられる。ペ
プチドはヒト又は哺乳動物の血小板凝集又は４４着の阻
害が望まれる患者に投与される。
本発明のポリペプチドは、すみやかに循環系から排出さ
れ、短時間の強抗血栓有効性が必要とされる状況下で血
小板凝集を阻害する上で特に有用である。このため、そ
れらは動脈及び器官の処置及び／又は血小板と人工表面
との相互作用で血小板凝集及び消費に至る場合の心血管
手術並びに末梢動脈の手術（動脈移植片、頚動脈内膜切
除術）に際して用途を有している。凝集血小板は血栓及
び血栓塞栓を形成する。本発明のポリペプチドは血栓及
び血栓塞栓の形成を防止するためこれらの外科患者に投
与される。
れ、短時間の強抗血栓有効性が必要とされる状況下で血
小板凝集を阻害する上で特に有用である。このため、そ
れらは動脈及び器官の処置及び／又は血小板と人工表面
との相互作用で血小板凝集及び消費に至る場合の心血管
手術並びに末梢動脈の手術（動脈移植片、頚動脈内膜切
除術）に際して用途を有している。凝集血小板は血栓及
び血栓塞栓を形成する。本発明のポリペプチドは血栓及
び血栓塞栓の形成を防止するためこれらの外科患者に投
与される。
体外循環は血液に酸素供給するため心血管手術でルーチ
ンに用いられる。血小板は体外回路の表面に付着する。
ンに用いられる。血小板は体外回路の表面に付着する。
付着は血小板膜上におけるＧＰＩｌ ｂ ／ ＩＩＩ
ａ間の相互作用に依存しており、フィブリノーゲンは回
路の表面に吸着される〔グラスコ１Ｇｌｕｓｚｋｏｌ
ら、アメリカン・ジャーナル・オンフイジオロジー（Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ 、ｆｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈｙｓｉｏ
ｌｏｇｙ） 、 １９８７年、第２５２巻■１、第６１
５−６２１頁〕。人工表面から放出された血小板は障害
のある止血機能を示す。本発明のポリペプチドは付着を
防止するために投与される。
ａ間の相互作用に依存しており、フィブリノーゲンは回
路の表面に吸着される〔グラスコ１Ｇｌｕｓｚｋｏｌ
ら、アメリカン・ジャーナル・オンフイジオロジー（Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ 、ｆｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈｙｓｉｏ
ｌｏｇｙ） 、 １９８７年、第２５２巻■１、第６１
５−６２１頁〕。人工表面から放出された血小板は障害
のある止血機能を示す。本発明のポリペプチドは付着を
防止するために投与される。
これらポリペプチドの他の適用例としては血栓溶解療法
中及び後における血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞
の予防並びに冠動脈及び他の動脈の血管形成後及び冠動
脈バイパス処置後における血小板血栓症、血栓塞栓症及
び再閉塞の予防がある。本発明のポリペプチドは心筋梗
塞を防止するためにも用いられる。
中及び後における血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞
の予防並びに冠動脈及び他の動脈の血管形成後及び冠動
脈バイパス処置後における血小板血栓症、血栓塞栓症及
び再閉塞の予防がある。本発明のポリペプチドは心筋梗
塞を防止するためにも用いられる。
これらのポリペプチドは連続静脈内もしくはポーラス注
射又は経口法を含めて、実質的量で血流中にそれを運搬
する、いずれかの慣用的手段で投与される。本発明の組
成物は血小板凝集の阻害を達成するために適したｐＨレ
ベル、例えば７．４で本発明のペプチド及び生理学上許
容される担体を含有している。それらは血小板凝集を阻
害するためブラスミノーゲンアクチベーター又はストレ
プトキナーゼのような血栓溶解剤と組合せてもよい。そ
れらはヘパリン、アスピリン又はワルファリンのような
抗凝血剤とも組合せることができる。静脈内投与は好ま
しい投与経路として現在考えられている。それらは水に
可溶性であり、したがって溶解状態で有効に投与される
。
射又は経口法を含めて、実質的量で血流中にそれを運搬
する、いずれかの慣用的手段で投与される。本発明の組
成物は血小板凝集の阻害を達成するために適したｐＨレ
ベル、例えば７．４で本発明のペプチド及び生理学上許
容される担体を含有している。それらは血小板凝集を阻
害するためブラスミノーゲンアクチベーター又はストレ
プトキナーゼのような血栓溶解剤と組合せてもよい。そ
れらはヘパリン、アスピリン又はワルファリンのような
抗凝血剤とも組合せることができる。静脈内投与は好ま
しい投与経路として現在考えられている。それらは水に
可溶性であり、したがって溶解状態で有効に投与される
。
適用例においては、適量のペプチドが血管形成術をうけ
る心臓発作患者に静脈内投与される。
る心臓発作患者に静脈内投与される。
投与は血管形成術中又はその数分間前に行うが、血小板
凝集を阻害しつるに十分な量、例えば約０．０５〜３０
μＭ／ｋｇ、好ましくは約０．３〜３μＭ／ｋｇの定常
的血漿濃度を達成しつる量で行う。この量が達成された
場合、約１〜１１００ｎ／ｋ ｇ／ｍ ｉ ｎ、好まし
くは約ｌＯ〜３０ｎＭ／ｋｇ／ｍｉｎの注入が血小板凝
集を阻害するために維持される。患者がバイパス手術を
うける必要がある場合には、投与は直ちに中止すること
ができ、アスピリン又はモノクローナル抗体のような他
の物質で生じる手術中の合併症は引き起こさず、効果は
投与中止後も数時間続く。
凝集を阻害しつるに十分な量、例えば約０．０５〜３０
μＭ／ｋｇ、好ましくは約０．３〜３μＭ／ｋｇの定常
的血漿濃度を達成しつる量で行う。この量が達成された
場合、約１〜１１００ｎ／ｋ ｇ／ｍ ｉ ｎ、好まし
くは約ｌＯ〜３０ｎＭ／ｋｇ／ｍｉｎの注入が血小板凝
集を阻害するために維持される。患者がバイパス手術を
うける必要がある場合には、投与は直ちに中止すること
ができ、アスピリン又はモノクローナル抗体のような他
の物質で生じる手術中の合併症は引き起こさず、効果は
投与中止後も数時間続く。
本発明は本発明のペプチド及び組織型プラスミノーゲン
アクチベーター又はストレプトキナーゼを含有した医薬
組成物にも関する。本発明は患者において血栓溶解を促
進しかつ再閉塞を防止するための方法にも関し、本発明
の組成物の有効量を患者に投与する。
アクチベーター又はストレプトキナーゼを含有した医薬
組成物にも関する。本発明は患者において血栓溶解を促
進しかつ再閉塞を防止するための方法にも関し、本発明
の組成物の有効量を患者に投与する。
本発明は、その精神又は必須特性から逸脱することなく
他の具体的形態で実現することができる。従って、前記
具体例は本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでは
ない。
他の具体的形態で実現することができる。従って、前記
具体例は本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでは
ない。
手続補正書
平成２年１０月１５日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式のフィブリノーゲンレセプター拮抗剤： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： ＡはＨ、アシルアミド、アミノアシルアミド又はＮ−メ
チルアミノアシルアミドであり；Ｒ及びＲ＾１は各々独
立してＨ、メチル、エチル又は炭素原子３〜４個を有す
るアルキル基であり； Ｘ−ＹはＳ−Ｓ、ＣＨ＿２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ＿２、ＣＨ＿
２ＣＨ＿２、ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２、ＣＨ＿２−Ｓ
−Ｓ、ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２又はＳ−Ｓ−ＣＨ＿
２であり：Ｄはアルギニン、ホモアルギニン、グアニド
アミノ酪酸又はアミノプロピオン酸のＬ異性体であり；
かつ ＥはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ＿２、Ｈ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ＣＯＮＨＲ＾２又はＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４であり、ここで
Ｒ＾２は炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、
Ｒ＾３及びＲ＾４は炭素原子１〜４個を有するアルキル
基であり、ＮＲ＾３Ｒ＾４は二級アミノ酸又はアミドで
ある； Ｆはトリプトファン、フェニルアラニン、ロイシン、バ
リン、イソロイシン、α−ナフチルアラニン、β−ナフ
チルアラニン、メチオニン、チロシン、アルギニン、リ
ジン、ホモアルギニン、オルニチン、ヒスチジン、置換
トリプトファン、置換フェニルアラニン又は置換チロシ
ンのＬ異性体である：及び Ｒ＾５はＨ又はメチルである］。 ２、Ａがアシルアミドであり； Ｒ及びＲ＾１がＨであり； Ｘ−ＹがＳ−Ｓ又はＣＨ＿２ＣＨ＿２であり；ＤがＬ−
アルギニンであり； ＥがＨであり； Ｆがフェニルアラニン又はトリプトファンであり；かつ Ｒ＾５がＨ又はメチルである請求項１記載のフィブリノ
ーゲンレセプター拮抗剤。 ２、Ａｃ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−
Ｃｙｓ−ＮＨ＿２である請求項１記載のフィブリノーゲ
ンレセプター拮抗剤。 ３、Ａｃ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−
（ＮＭｅＣｙｓ）−ＮＨ＿２である請求項１記載のフィ
ブリノーゲンレセプター拮抗剤。 ４、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載のフィブリノーゲンレセプター拮抗
剤。 ５、請求項１記載のペプチド及び薬学上許容される担体
を含むことを特徴とする、哺乳動物においてフィブリノ
ーゲン誘導血小板凝集を阻害するための組成物。 ６、患者に請求項６記載の組成物を投与することを特徴
とする、哺乳動物血小板へのフィブリノーゲン結合を阻
害するための方法。 ７、Ａがアシルアミドであり； ＲおよびＲ＾１がＨであり； Ｈ−ＹがＳ−ＳまたはＣＨ＿２ＣＨ＿２であり；ＤがＬ
−アルギニンであり； ＥがＨであり； Ｆがフェニルアラニンまたはトリプトファンであり；か
つ Ｒ＾５がＨまたはメチルである請求項１記載のフィブリ
ノーゲンレセプター拮抗剤。
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1990
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