JPH0312068B2 - - Google Patents
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- JPH0312068B2 JPH0312068B2 JP24280086A JP24280086A JPH0312068B2 JP H0312068 B2 JPH0312068 B2 JP H0312068B2 JP 24280086 A JP24280086 A JP 24280086A JP 24280086 A JP24280086 A JP 24280086A JP H0312068 B2 JPH0312068 B2 JP H0312068B2
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- imidazolidine
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はキナゾリノン誘導体に関する。
（従来技術）
糖尿病合併症には、例えば糖尿病性神経症、糖
尿病性白内障、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、
糖尿病性循環器障害等が知られている。これら合
併症は生体内のアルドース・リダクターゼに起因
するとされており、この様な糖尿病合併症を予
防・治療するためのアルドース・リダクターゼ阻
害剤としては、従来から、例えばクロマン化合物
（特開昭53−53653号、同57−45185号、米国特許
第4117230号）、チアゾリジン化合物（特開昭56−
104876号）及びフラタジン化合物（特開昭54−
95582号）等が知られている。 一方、ヘミー・ベリヒテ（Chem.Ber）．，第
103巻、2934頁（1970年）には３，1′−ジメチル
−スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾ
リン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−ト
リオンが、又ヘミ−・ベリヒテ．，第110巻、3849
頁（1977年）には３，1′，3′−トリメチルースピ
ロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン
が記載されている。しかしながら、これらキナゾ
リノン誘導体の薬理効果については今日までなに
も知られていない。 （発明の目的） 本発明の目的は優れたアルドース・リダクター
ゼ阻害作用を有するキナゾリノン誘導体を提供す
るものである。 （本発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式で示されるキナゾリノン誘
導体もしくはその塩に関する。 （但し、R1は水素原子又は低級アルキル基、
R4は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、環状
イミノ基又はジ置換アミノ基を表し、 R1が水素原子であつてR4が水素原子又はハロ
ゲン原子のとき、R2、R3及びR5は少なくとも１
つがニトロ基又はアミノ基であつて他のものは水
素原子又はハロゲン原子を表し、 R1が水素原子であつてR4がニトロ基のとき、
R2、R3及びR5は水素原子又はハロゲン原子を表
し、 R1が水素原子であつてR4が環状イミノ基又は
ジ置換アミノ基のとき、R2、R3及びR5は少なく
とも１つがニトロ基であつて他のものは水素原子
又はハロゲン原子を表し、 R1が低級アルキル基のとき、R2、R4及びR5は
水素原子、R3は水素原子又はハロゲン原子を表
す。） 本発明の目的化合物（）は既知化合物である
前記スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−４，4′−イミダゾリジン〕誘導体の1′位
及び3′位からそれぞれ置換基を除去した構造を有
するものであるが、優れたアルドース・リダクタ
ーゼ阻害作用を有し、各種糖尿病合併症の予防・
治療剤として有用な医薬化合物である。 目的化合物（）において低級アルキル基とし
ては炭素数１〜５の直鎖又は分岐状アルキル基、
例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基、ペンチル基等、ハロゲン原子の例としては
フツ素原子、塩素原子、臭素原子等をあげること
ができる。又、環状イミノ基とは、窒素原子部位
でイミダゾリジン骨格に置換する含窒素複素環式
基を総称するものであり、この様な環状イミノ基
としては、例えば、モルホリノ基、４−メチルピ
ペラジニル基、ピペリジノ基をあげることができ
る。さらにジ置換アミノ基としては例えば、ジ低
級アルキル置換アミノ基（例えば、ジエチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基等）をあげることができ
る。 本発明の目的化合物（）のうち、好ましい化
合物としては、R1が水素原子、R2が水素原子又
はハロゲン原子であり、R3及びR5はそのいずれ
か一方又は双方がニトロ基又はアミノ基であり、
残る一方が水素原子又はハロゲン原子であり、
R4は水素原子又はハロゲン原子であるか：又は
R1、R2、R3及びR5が水素原子であつて、R4がニ
トロ基であるか；又はR1が水素原子、R2、R3及
びR5は少なくとも１つニトロ基であつて他のも
のは水素原子又はハロゲン原子であり、R4はモ
ルホリノ基又は４−メチルピペラジニル基である
か：又はR1がメチル基又はブチル基、R2、R4及
びR5は水素原子、R3は水素原子又はハロゲン原
子である化合物があげられる。 より好ましい化合物としては、一般式（）に
おいて、R1、R2及びR4が水素原子、R3が塩素原
子、R5がニトロ基又はアミノ基である化合物及
びR1がイソブチル基、R2、R4及びR5が水素原
子、R3が水素原子又はハロゲン原子である化合
物があげられる。 目的化合物（）はその分子中に不斉炭素原子
を有するため、２種の光学異性体が存在し得る
が、本発明はこれら光学異性体及びその混合物の
いずれをも包含するものである。 目的化合物（）のうち、一般式 （但し、R41は水素原子、ハロゲン原子、ニト
ロ基、環状イミノ基又はジ置換アミノ基を表し、 R41が水素原子又はハロゲン原子のとき、R21、
R31及びR51は少なくとも１つがニトロ基又はア
ミノ基であつて他のものは水素原子又はハロゲン
原子を表し、 R41がニトロ基のとき、R21、R31及びR51は水
素原子又はハロゲン原子を表し、 R41が環状イミノ基又はジ置換アミノ基のと
き、R21、R31及びR51は少なくとも１つがニトロ
基であつて他のものは水素原子又はハロゲン原子
を表わす。） で示される化合物は、例えば、 (1‐a) 一般式 又は （但し、R43は水素原子、ハロゲン原子又は
ニトロ基、R6は低級アルキル基を表し、 R43が水素原子又はハロゲン原子のとき、
R33及びR53のいずれか一方又は双方が水素原
子又はニトロ基であつて他のもの及びR23は水
素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、 R43がニトロ基のとき、R23、R33及びR53は
水素原子又はハロゲン原子を表す。） で示される化合物を閉環反応に付して、一般式 （但し、R23、R33、R43及びR53は前記と同
一意味を有する。 で示される化合物を製し、 (1‐b) R33及びR53のいずれか一方又は双方が水
素原子のときは、所望により当該部位でニトロ
化反応を行い、 (1‐c) 所望により、上記(1‐a) 及び(1‐b) 工程
の生成物のニトロ基を還元してアミノ化し、 (1‐d) 上記(1‐a) 及び(1‐b) 工程の生成物にお
いて、ベンゼン環上の置換基R43がハロゲン原
子の場合は所望によりこれを環状イミン又はジ
置換アミンと反応させ、 (1‐e) かくして得られた生成物を所望によりそ
の塩とすることによつて製することができる。 一方、目的化合物（）のうち、一般式 （但し、R1が低級アルキル基、R22、R42及び
R52は水素原子、R32は水素原子又はハロゲン原
子を表す。） で示される化合物は、例えば、 (2‐a) 一般式 （但し、＞Ｎ−X1及び＞Ｎ−X2は保護された
イミノ基を表す。） で示される化合物にハロゲン化低級アルキルを反
応させた後、 (2‐b) 所望により、その生成物をハロゲン化
し、 (2-c) 又、該ハロゲン化工程の前又は後にイ
ミノ基の保護基を除去し、 (2-d) かくして得られた生成物を所望により
その塩とすることによつて製することができ
る。 上記原料化合物中、化合物（）及び（）
は、例えば特願昭60−124008号記載の方法に準
じ、対応する１−メチルカルバモイルイサチン誘
導体と尿素又は低級アルキル置換イソチオ尿素と
を常法に従つて反応させることにより容易に調製
することができる。 原料化合物（）及び（）の分子内閉環反応
（１−ａ工程）は適当な溶媒中で実施するのが好
ましい。例えば、原料化合物（）の閉環反応は
酸の存在下に実施するのが好ましく、例えば塩
酸、臭化水素酸、ギ酸などを適宜この目的に用い
ることができる。適当な溶媒としては、例えば、
水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムア
ミド、１，２−ジクロロベンゼン等を用いること
が好ましい。又、原料化合物（）の閉環反応は
適当な溶媒中加熱するだけで実施することができ
る。この場合の溶媒としては、例えば１，２−ジ
クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ナフタレン、
ビフエニル等があげられる。原料化合物（）の
閉環反応は20〜100℃、とりわけ60〜90℃で、又、
原料化合物（）の閉環反応は150〜250℃、とり
わけ180〜200℃で実施するのが好ましい。 ニトロ化反応（１−ｂ工程）は、常法に従い例
えば、適当な溶媒中又は無溶媒でニトロ化剤と反
応させることによつて実施できる。ニトロ化剤と
しては、硫酸−硝酸、硫酸−亜硝酸ナトリウム、
硝酸等を適宜用いることができ、又、溶媒として
は、酢酸、無水酢酸、アセトン、四塩化炭素等が
あげられる。反応は−20〜100℃の実施例するの
が好ましい。 又、ニトロ基の還元反応（１−ｃ工程）も常法
に従つて実施することができる。例えば、適当な
溶媒（例えば、水、エタノール）中、触媒（例え
ば、パラジウム黒）の存在下水素ガス雰囲気下に
接触還元するか、鉄−塩酸、塩化第一スズ−塩酸
等と反応させることによつても適宜実施すること
ができる。 さらに、上記(1‐a) 及び／又は(1‐b) 工程の生
成物において置換基R43がハロゲン原子である化
合物の環状イミン又はジ置換アミンとの反応
（１‐ｄ工程）は、両原料化合物を50〜150℃で処
理することによつて実施できる。 一方、上記原料化合物（）における保護基
X1及びX2としては一般にアミノ基又はイミノ基
の保護基として使用されるものをいずれも用いる
ことができ、この様な保護基としては、例えば、
アセチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンゾイ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、テトラヒド
ロフラニル基等をあげることができる。 原料化合物（）とハロゲン化アルキルとの反
応（２−ａ工程）は、例えば、適当な溶媒中、脱
酸剤の存在下で実施するのが好ましい。脱酸剤と
しては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム等を適宜用いるこ
とができ、溶媒としては、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルス
ルホキシド等を用いるのが好ましい。本反応は−
20〜100℃で実施するのが好ましい。 続くハロゲン化反応（２−ｂ工程）は、常法に
従い、例えば、適当な溶媒中、ハロゲン化剤と処
理することによつて好適に実施できる。ハロゲン
化剤としては、例えば、塩化スルフリル、塩素、
臭素、ヨウ素、ベンゼンクロリド、Ｎ−ブロモコ
ハク酸イミド等を用いることができる。適当な溶
媒としては、例えば、酢酸、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、水あるいはこれらの混合溶媒等
があげられる。本反応は０〜100℃、とりわけ20
〜70℃で実施するのが好ましい。 又、当該反応後の保護基の除去（２−ｃ工程）
は、保護基の種類に応じ、常法に従つて例えば、
加水分解、電解還元、塩基処理、酸処理、接触還
元、酸化反応等の手段を用いて行うことができ
る。 目的化合物（）の光学活性体は常法に従つて
得ることができる。例えば、式 で示される化合物のラセミ体を光学分割し、同化
合物の光学活性体を得、これに本発明記載の方法
に従つて置換基を導入することにより得ることが
できる。光学分割は、常法に従つて例えば、化合
物（）のラセミ体を適当な溶媒（例えば、メタ
ノール）中、光学分割剤（例えば、ブルシン、キ
ニーネ）と反応させ、生成するジアステレオマー
塩の溶解度差を利用して分割した後、例えば酸
（塩酸等）で分解すれば、化合物（）の光学活
性体が得られる。 本発明の目的化合物（）は遊離のまま及びそ
の塩のいずれであつても医薬として用いることが
できる。目的化合物（）を医薬用途に用いる場
合は薬理的に許容しうる塩として用いるのが好ま
しく、かかる塩としては例えばナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、リジン塩、エチレンジ
アミン塩、ジエタノールアミン塩などが好適にあ
げられる。これら塩は、遊離の目的化合物（）
を常法により塩基で処理して容易に得ることがで
きる。 本発明の目的化合物（）もしくはその薬理的
に許容し得る塩は優れたアルドース・リダクター
ゼ阻害作用を示し、糖尿病に伴う種々の慢性症状
（即ち、糖尿病合併症）の予防・治療剤として有
用である。例えば、糖尿病性神経症、糖尿病性白
内障、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症及び糖尿病
に起因する循環器障害等を予防・治療するために
用いることができる。 本発明の目的化合物（）もしくはその塩は経
口的にも非経口的にも投与することができる。投
与剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤、注射剤、眼薬剤（例えば、点眼剤）、
軟膏の如き製剤のいずれの剤型としても用いるこ
とができ、さらに、これらの製剤を調製するのに
際して、医薬上許容される担体（例えば、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤等）をいずれも適宜
使用することができる。 本発明の目的化合物（）もしくはその薬理的
に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年
令、体重、状態及び疾患の種類によつても異なる
が、通常、１日当たり約0.01〜200mg／Kg、とり
わけ0.1〜50mg／Kg程度とするのが好ましい。 実施例 （実験方法） アルドース・リダクターゼ阻害作用 雄性ウサギ（体重：2.5〜3.5Kg）の眼の水晶体
からザ・ジヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケ
ミストリー（J.Biol.Chem）．，第240巻、第877−
882頁（1965年）記載方法に準じてアルドース・
リダクターゼを調製し、該アルドース・リダクタ
ーゼに対する検体の阻害活性をビオキミカ・エ・
ビオフイジカ・アクタ（Biochim.Biophys.
Acta）．，第128巻、第474−482頁（1966年）記載
方法に準じて測定した。検体のアルドース・リダ
クターゼ阻害作用はアルドース・リダクターゼの
活性を50％阻害するのに必要な濃度（即ち、50％
阻害濃度）（IC50）として求めた。 ポリオール蓄積抑制作用 SIc：Wistar系雄性ラツト（３−４週令；１
群：３匹）を、検体20mg％（即ち飼料100g中
に検体が20mg含有されている）含有20％ガラクト
ース添加飼料（検体投与群）、20％ガラクトー
ス添加飼料（ガラクトース対照群）、又は無添
加正常飼料（正常対照群）で６日間飼育した。飼
育期間終了後、エーテル麻酔下にラツトの頚動脈
を切断して致死させ、直ちに両側の坐骨神経を摘
出し、坐骨神経内のポリオール量をサイエンス
（Science）．，第182巻、第1146〜1148頁（1973年）
に記載の方法に準じてアセチルアセトン法で測定
した。ポリオール蓄積抑制率は下式より求めた。 ポリオール蓄積抑制率（％） ＝〔１−検体投与群のポリオール量（平均値）−正常
対照群のポリオール量（平均量）／ガラクトース対照群
のポリオール量（平均値）−正常対照群のポリオール量
（平均値）〕×100 （使用検体）検体No. 化 学 名 （本発明化合物） １ １−iso−ブチル−３−メチル−スピロ（１，
２，３，４）−テトラヒドロキナゾリン−４，
4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン ２ １−iso−ブチル−６−クロロ−３−メチル
−スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，
5′−トリオン ３ ６−クロロ−３−メチル−８−ニトロ−スピ
ロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリ
オン ４ ８−アミノ−６−クロロ−３−メチル−スピ
ロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリ
オン （対照化合物） ５ ３，1′−ジメチル−スピロ〔１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾ
リジン〕−２，2′，5′−トリオン（Chem.Ber.，
103，2394（1970）記載化合物） ６ ３，1′，3′−トリメチル−スピロ〔１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イ
ミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン（Chem.
Ber.，110，3849（1970）記載化合物） （実験結果） 結果は下記第１表の通りである。 【表】 実施例 １ 後記製造例１で得た６−ニトロ−３−メチル−
４−ヒドロキシ−４−（２−エチルイソチオウレ
イド）カルボニル−２−オキソ．１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン5.5gに10％塩酸140ml
を加え70〜80℃で３時間かく拌する。反応後20℃
に冷却し、析出晶をろ取することにより、６−ニ
トロ−３−メチル−スピロ〔１，２，３，４−テ
トラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−２，2′，5′−トリオン1.9gを得る。 M.p.＞280℃ IRνnujol nal（cm-1）3300，1790，1735，1603 Mass（ｍ／ｅ）：291（M+） NMR（DMSO−d6，δ）：2.88（3H，ｓ）、3.51
（2H，ｓ）、7.10（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.89
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.14（1H，ｄ−ｄ，
Ｊ＝９Hz，Ｊ＝２Hz），9.30（1H，ｓ），10.70
（1H，ｓ），11.57（1H，ｓ） 実施例 ２ 後記製造例２で得た６−ニトロ−３−メチル−
４−ヒドロキシ−４−ウレイドカルボニル−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン2.0gを１，２−ジクロロベンゼン50mlに加え、
かく拌下に２時間加熱還流する。冷却後、析出晶
をろ取し、ジメチルホルムアミド−水から再結晶
することにより、６−ニトロ−３−メチル−スピ
ロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン
1.1gを得る。 本品の物理化学的性質は実施例１で得た標品と
一致した。 実施例 ３ 後記製造例３で得た７−ニトロ−３−メチル−
４−ヒドロキシ−４−（２−エチルイソチオウレ
イド）カルボニル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリンを実施例１と同様に処
理して７−ニトロ−３−メチル−スピロ〔１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−
イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオンを得る。 M.p.＞280℃ NMR（DMSO−d6，δ）：2.80（3H，ｓ）、7.37
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.6−8.0（2H，ｍ）、
9.17（1H，ｓ）、10.27（1H，ｓ）、11.40（1H，
ｓ） 実施例 ４ (1) 後記製造例４で得た６−クロロ−３−メチル
−４−ヒドロキシ−４−（２−エチルイソチオ
ウレイド）カルボニル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリンを実施例１と
同様に処理して６−クロロ−３−メチル−スピ
ロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリ
オンを得る。 M.p.＞280℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300，1780，1740，1718 Mass（ｍ／ｅ）： 280（M+） (2) 上記生成物2.8gを濃硫酸15mlに溶解し、０〜
５℃に冷却下かく拌しながら亜硫酸ナトリウム
0.85gを加える。室温で一夜かく拌後、氷水中
に反応液を注ぎ、析出晶をろ取水洗して６−ク
ロロ−８−ニトロ−３−メチル−スピロ〔１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，
4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′トリオン3.2g
を得る。 収率 99％ M.p. 280℃ Mass（ｍ／ｅ）： 325（M+） NMR（DMSO−d6，δ）：2.80（3H，ｓ）、7.58
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、8.17（1H，ｄ）、Ｊ＝
２Hz）、8.22（1H，ｓ）、8.47（1H，ｓ）、
11.45（1H，ｓ） 実施例 ５〜８ 後記製造例５〜８で得た対応原料化合物を実施
例４−(1)及び(2)と同様に処理することにより下記
第２表記載の化合物を得る。 【表】 【表】 実施例 ９ 実施例１で得た６−ニトロ−３−メチル−スピ
ロ（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン
2.91gを炭酸カリウム（1.38g）水溶液50mlに溶解
し、パラジウム黒0.1gを加え水素ガス加圧（２〜
３気圧）下で接触還元する。触媒をろ別し、ろ液
を10％塩酸で中和した後、濃縮する。析出する緑
褐色結晶をろ取し、10％塩酸に溶解し、活性炭を
加えてろ過する。ろ液を炭酸ナトリウムで中和
し、析出晶をろ取して６−アミノ−３−メチル−
スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリ
オン1.0gを得る。 M.p.＞280℃ IRνnujol nax（cm-1）：3400，3350，3300，1780，
1725 Mass（ｍ／ｅ）：261（M+） NMR（DMSO−d6，δ）：2.76（3H，ｓ）、3.1
−6.0（2H，br）、6.33（1H，ｓ）、7.60（2H，
ｓ）、8.93（1H，ｓ）、9.43（1H，ｓ）、11.20
（1H，br） 実施例 10 実施例４で得た６−クロロ−８−ニトロ−３−
メチル−スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，
5′−トリオンを実施例９と同様に処理して８−ア
ミノ−６−クロロ−３−メチル−スピロ〔１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−
イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオンを得る。 収率 85％ M.p.＞280℃ IRνnujol nax（cm-1）：3410，3350，3220，3050，
1790，1720 Mass（ｍ／ｅ）：295（M+） NMR（DMSO−d6，δ）：2.75（3H，ｓ）、5.55
（2H，ｓ）、6.16（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、6.62
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、8.96（1H，ｓ）、9.05
（1H，ｓ）、11.17（1H，ｓ） 実施例 11 実施例５で得た７−クロロ−６−ニトロ−３−
メチル−スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，
5′−トリオン0.2gをモルホリン２mlと混合し、90
〜100℃で１時間加熱かく拌する。未反応のモル
ホリンを減圧留去し、残査に10％塩酸を加え中和
する。析出晶をろ取、乾燥して７−モルホリノ−
６−ニトロ−３−メチル−スピロ〔１，２，３，
４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾ
リジン〕−２，2′，5′−トリオン0.19gを得る。 収率 82.2％ M.p.＞280℃ Mass（ｍ／ｅ）： 376（M+） NMR（DMSO−d6，δ）：2.78（3H，ｓ）、3.00
（4H，br）、3.70（4H，br）、6.57（1H，ｓ）、
7.60（1H，ｓ）、9.05（1H，ｓ）、10.28（1H，
ｓ）、11.00（1H，br） 実施例 12〜13 実施例５，８で得た化合物をそれぞれＮ−メチ
ルピペラジンと混合し、実施例11と同様に処理す
ることによりベンゼン環上の７位にＮ−メチルピ
ペラジニル基を導入した下記第３表記載の化合物
を得る。 【表】 実施例 14 (1) 後記製造例９で得た3′−アセチル−1′−ベン
ジルオキシメチル−３−メチル−スピロ〔１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，
4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン
3.06gをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
ヨウ化メチル１mlを加え、水素化ナトリウム
（60％）0.3gを少しずつ氷冷下に加えた後、室
温で30分間かく拌する。反応液に水を加え酢酸
エチルで抽出する。抽出液を乾燥し、溶媒を留
去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶媒；クロロホルム）により精製して
3′−アセチル−1′−ベンジルオキシメチル−
１，３−ジメチル−スピロ〔１，２，３，４−
テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾリ
ジン〕−２，2′，5′−トリオン3gを油状物とし
て得る。 収率 94.5％ IRνnujol nax（cm-1）：1800，1720，1640，1600 (2) 上記生成物3.0gをエタノール20mlに溶解し、
パラジウム黒0.2gを加えて５時間、水素ガス加
圧（２〜３気圧）下接触還元する。触媒をろ去
し、溶媒を留去する。残査を10％炭酸ナトリウ
ム水溶液に溶解し、60〜80℃で30分間加温後溶
液を10％塩酸で中和し、析出晶をろ取する。ジ
メチルホルムアミド−水から再結晶して3′−ア
セチル−１，３−ジメチル−スピロ〔１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イ
ミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン0.85gを
得る。 M.p.261〜263℃ Mass（ｍ／ｅ）： 302（M+） IRνnujol nax（cm-1）：1800，1760，1715，1640 NMR（DMSO−d6，δ）：：2.40（3H，ｓ）、2.80
（3H，ｓ）、3.36（3H，ｓ）、3.00−4.00（1H，
br）、6.90−7.60（4H，ｍ） (3) 上記生成物1.0gをナトリウムエチラート溶液
（金属ナトリウム161ｇとエタノール20mlより調
整）に加え、室温で３時間かく拌する。溶媒を
留去後残査を10％塩酸で中和して１時間放置す
る。析出晶をろ取し、ジメチルホルムアミド−
水から再結晶して１，３−ジメチル−スピロ
〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオ
ン500mgを無色プリズム晶として得る。 M.p.223〜225℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300，3200，1782，1730，1630 NMR（DMSO−d6，δ）：2.86（3H，ｓ）、3.33
（3H，ｓ）、7.00−7.63（4H，ｍ）、9.10（1H，
ｓ）、11.40（1H，br） 実施例 15 後記製造例９で得た3′−アセチル−1′−ベンジ
ルオキシメチル−３−メチル−スピロ〔１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イミ
ダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオンとヨウ化イ
ソブチルとを実施例14−(1)と同様に処理して3′−
アセチル−1′−ベンジルオキシメチル−１−イソ
ブチル−３−メチル−スピロ〔１，２，３，４−
テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−２，2′，5′−トリオンを得る。 M.p.70〜72℃ Mass（ｍ／ｅ）： 464（M+） NMR（DMSO−d6，δ）：0.9−1.3（6H，ｍ）、1.9
−2.3（1H，ｍ）、2.45（3H，ｓ）、2.84（3H，
ｓ）、3.5−4.1（2H，ｍ）、4.68（2H，ｓ）、
5.16（2H，ｓ）、6.6−7.1（3H，ｍ）、7.1−7.5
（6H，ｍ） 上記生成物を実施例14−(2)，(3)と同様に処理し
て１−イソブチル−３−メチル−スピロ〔１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−
イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオンを得る。 M.p.270℃ Mass（ｍ／ｅ）： 302（M+） IRνnujol nax（cm-1）：1790，1723，1645，1608 NMR（DMSO−d6，δ）：0.90（6H，ｄ，Ｊ＝
７Hz）、1.8−2.3（1H，ｍ）、2.79（3H，ｓ）、
3.6−4.0（2H，ｍ）、6.9−7.6（4H，ｍ）、9.02
（1H，ｓ）、11.19（1H，ｓ） 実施例 16 実施例15で得た１−イソブチル−３−メチル−
スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリ
オンを0.76ｇ酢酸15mlにけん濁し、塩化スルフリ
ル0.3ml及び微量のヨウ素を加え、室温で19時間
かく拌する。反応液を氷水中に注ぎ、析出晶をろ
取し、10％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した
後、不溶物をろ去し、ろ液を10％塩酸で中和し
て、析出晶をろ取する（この溶解・析出操作を再
度繰り返す）。ついで、結晶をろ取・乾燥して６
−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−スピロ
〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，
4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン
0.45gを得る。 M.p.118℃ Mass（ｍ／ｅ）：338（M+＋１），338（M+−１）
IRνIRνnujol nax（cm-1）：1790，1735，1645，1602 NMR（DMSO−d6，δ）：0.90（6H，ｄ，Ｊ＝７
Hz）、1.7−2.4（1H，ｍ）、2.79（3H，ｓ）、3.6
−4.0（2H，ｍ）、7.03（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）、
7.10（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）、7.40（1H，ｄ−
ｄ，Ｊ＝10Hz，Ｊ＝３Hz）、9.09（1H，ｓ）、
11.26（1H，ｓ） 製造例 １ (1) ５−ニトロイサチン19.2g、トリエチルアミ
ン２ml及びジメチルホルムアミド60mlの混合物
を冷却下にかく拌し、該混合物にメチルイソシ
アネート6.85gを同温で滴加する。混合物を室
温でかく拌し、析出晶をろ取することにより、
５−ニトロ−１−メチルカルバモイルイサチン
16.5gを得る。 収率 66.3％ M.p.168℃（分解） (2) 上記生成物6.3gをテトラヒドロフラン60mlに
溶解し、該溶液に２−エチルイソチオ尿素・臭
化水素酸塩6.0g及びトリエチルアミン4.57mlを
加えて室温で３時間かく拌する。析出晶をろ取
して６−ニトロ−３−メチル−ヒドロキシ−４
−（２−エチルイソチオウレイド）カルボニル
−２−オキソ．１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン粗製物5.5gを得る。 製造例 ２ ５−ニトロ−１−メチルカルバモイルイサチン
3.1g及び１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
−７−ウンデセン0.1gをテトラヒドロフラン50ml
に溶解し、該溶液に尿素1.2gを加え1.6時間加熱
還流する。冷却後、析出晶をろ取し、水及びメタ
ノールで洗浄後ジメチルスルホキシドとエタノー
ルとの混液から再結晶することにより、６−ニト
ロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−ウレイド
カルボニル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキナゾリン0.8gを得る。 P.p.＞280℃ 製造例 ３〜８ 対応原料化合物を製造例１−(1)及び(2)と同様に
処理して下記第４表記載の化合物を得る。 尚、本品はいずれも精製することなく実施例に
おける原料化合物として使用された。 【表】 製造例 ９ (1) ３−メチル−スピロ〔１，２，３，４−テト
ラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−２，2′，5′−トリオン7.38gをジメチルホ
ルムアミド60mlに溶解し、水素化ナトリウム
（60％）1.2gを15℃で加え、室温で30分間かく
拌する。ついで室温でベンジルオキシメチルク
ロリド4.71gを加え、さらに室温で30分間かく
拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗、乾燥し、溶媒を留去す
る。ジメチルホルムアミド−水から結晶化して
1′−ベンジルオキシメチル−３−メチル−スピ
ロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリ
オン10.4gを得る。 M.p.226〜227℃ IRνnujol nax（cm-1）：3200，3050，1800，1735，
1660， (2) 上記生成物と塩化アセチルとを上記(1)と同様
に処理（但し、結晶化溶媒はイソプロパノール
−イソピロプルエーテルを使用）して3′−アセ
チル−1′−ベンジルオキシメチル−３−メチル
−スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，
5′−トリオンを得る。 収率 70％ M.p. 209〜211℃ 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる新規な９−ニトロカンプトテシン。 ２ カンプトテシンを濃硫酸中で、小過剰の濃硝
酸で処理することを特徴とする９−ニトロカンプ
トテシンの製造法。
尿病性白内障、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、
糖尿病性循環器障害等が知られている。これら合
併症は生体内のアルドース・リダクターゼに起因
するとされており、この様な糖尿病合併症を予
防・治療するためのアルドース・リダクターゼ阻
害剤としては、従来から、例えばクロマン化合物
（特開昭53−53653号、同57−45185号、米国特許
第4117230号）、チアゾリジン化合物（特開昭56−
104876号）及びフラタジン化合物（特開昭54−
95582号）等が知られている。 一方、ヘミー・ベリヒテ（Chem.Ber）．，第
103巻、2934頁（1970年）には３，1′−ジメチル
−スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾ
リン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−ト
リオンが、又ヘミ−・ベリヒテ．，第110巻、3849
頁（1977年）には３，1′，3′−トリメチルースピ
ロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン
が記載されている。しかしながら、これらキナゾ
リノン誘導体の薬理効果については今日までなに
も知られていない。 （発明の目的） 本発明の目的は優れたアルドース・リダクター
ゼ阻害作用を有するキナゾリノン誘導体を提供す
るものである。 （本発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式で示されるキナゾリノン誘
導体もしくはその塩に関する。 （但し、R1は水素原子又は低級アルキル基、
R4は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、環状
イミノ基又はジ置換アミノ基を表し、 R1が水素原子であつてR4が水素原子又はハロ
ゲン原子のとき、R2、R3及びR5は少なくとも１
つがニトロ基又はアミノ基であつて他のものは水
素原子又はハロゲン原子を表し、 R1が水素原子であつてR4がニトロ基のとき、
R2、R3及びR5は水素原子又はハロゲン原子を表
し、 R1が水素原子であつてR4が環状イミノ基又は
ジ置換アミノ基のとき、R2、R3及びR5は少なく
とも１つがニトロ基であつて他のものは水素原子
又はハロゲン原子を表し、 R1が低級アルキル基のとき、R2、R4及びR5は
水素原子、R3は水素原子又はハロゲン原子を表
す。） 本発明の目的化合物（）は既知化合物である
前記スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−４，4′−イミダゾリジン〕誘導体の1′位
及び3′位からそれぞれ置換基を除去した構造を有
するものであるが、優れたアルドース・リダクタ
ーゼ阻害作用を有し、各種糖尿病合併症の予防・
治療剤として有用な医薬化合物である。 目的化合物（）において低級アルキル基とし
ては炭素数１〜５の直鎖又は分岐状アルキル基、
例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基、ペンチル基等、ハロゲン原子の例としては
フツ素原子、塩素原子、臭素原子等をあげること
ができる。又、環状イミノ基とは、窒素原子部位
でイミダゾリジン骨格に置換する含窒素複素環式
基を総称するものであり、この様な環状イミノ基
としては、例えば、モルホリノ基、４−メチルピ
ペラジニル基、ピペリジノ基をあげることができ
る。さらにジ置換アミノ基としては例えば、ジ低
級アルキル置換アミノ基（例えば、ジエチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基等）をあげることができ
る。 本発明の目的化合物（）のうち、好ましい化
合物としては、R1が水素原子、R2が水素原子又
はハロゲン原子であり、R3及びR5はそのいずれ
か一方又は双方がニトロ基又はアミノ基であり、
残る一方が水素原子又はハロゲン原子であり、
R4は水素原子又はハロゲン原子であるか：又は
R1、R2、R3及びR5が水素原子であつて、R4がニ
トロ基であるか；又はR1が水素原子、R2、R3及
びR5は少なくとも１つニトロ基であつて他のも
のは水素原子又はハロゲン原子であり、R4はモ
ルホリノ基又は４−メチルピペラジニル基である
か：又はR1がメチル基又はブチル基、R2、R4及
びR5は水素原子、R3は水素原子又はハロゲン原
子である化合物があげられる。 より好ましい化合物としては、一般式（）に
おいて、R1、R2及びR4が水素原子、R3が塩素原
子、R5がニトロ基又はアミノ基である化合物及
びR1がイソブチル基、R2、R4及びR5が水素原
子、R3が水素原子又はハロゲン原子である化合
物があげられる。 目的化合物（）はその分子中に不斉炭素原子
を有するため、２種の光学異性体が存在し得る
が、本発明はこれら光学異性体及びその混合物の
いずれをも包含するものである。 目的化合物（）のうち、一般式 （但し、R41は水素原子、ハロゲン原子、ニト
ロ基、環状イミノ基又はジ置換アミノ基を表し、 R41が水素原子又はハロゲン原子のとき、R21、
R31及びR51は少なくとも１つがニトロ基又はア
ミノ基であつて他のものは水素原子又はハロゲン
原子を表し、 R41がニトロ基のとき、R21、R31及びR51は水
素原子又はハロゲン原子を表し、 R41が環状イミノ基又はジ置換アミノ基のと
き、R21、R31及びR51は少なくとも１つがニトロ
基であつて他のものは水素原子又はハロゲン原子
を表わす。） で示される化合物は、例えば、 (1‐a) 一般式 又は （但し、R43は水素原子、ハロゲン原子又は
ニトロ基、R6は低級アルキル基を表し、 R43が水素原子又はハロゲン原子のとき、
R33及びR53のいずれか一方又は双方が水素原
子又はニトロ基であつて他のもの及びR23は水
素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、 R43がニトロ基のとき、R23、R33及びR53は
水素原子又はハロゲン原子を表す。） で示される化合物を閉環反応に付して、一般式 （但し、R23、R33、R43及びR53は前記と同
一意味を有する。 で示される化合物を製し、 (1‐b) R33及びR53のいずれか一方又は双方が水
素原子のときは、所望により当該部位でニトロ
化反応を行い、 (1‐c) 所望により、上記(1‐a) 及び(1‐b) 工程
の生成物のニトロ基を還元してアミノ化し、 (1‐d) 上記(1‐a) 及び(1‐b) 工程の生成物にお
いて、ベンゼン環上の置換基R43がハロゲン原
子の場合は所望によりこれを環状イミン又はジ
置換アミンと反応させ、 (1‐e) かくして得られた生成物を所望によりそ
の塩とすることによつて製することができる。 一方、目的化合物（）のうち、一般式 （但し、R1が低級アルキル基、R22、R42及び
R52は水素原子、R32は水素原子又はハロゲン原
子を表す。） で示される化合物は、例えば、 (2‐a) 一般式 （但し、＞Ｎ−X1及び＞Ｎ−X2は保護された
イミノ基を表す。） で示される化合物にハロゲン化低級アルキルを反
応させた後、 (2‐b) 所望により、その生成物をハロゲン化
し、 (2-c) 又、該ハロゲン化工程の前又は後にイ
ミノ基の保護基を除去し、 (2-d) かくして得られた生成物を所望により
その塩とすることによつて製することができ
る。 上記原料化合物中、化合物（）及び（）
は、例えば特願昭60−124008号記載の方法に準
じ、対応する１−メチルカルバモイルイサチン誘
導体と尿素又は低級アルキル置換イソチオ尿素と
を常法に従つて反応させることにより容易に調製
することができる。 原料化合物（）及び（）の分子内閉環反応
（１−ａ工程）は適当な溶媒中で実施するのが好
ましい。例えば、原料化合物（）の閉環反応は
酸の存在下に実施するのが好ましく、例えば塩
酸、臭化水素酸、ギ酸などを適宜この目的に用い
ることができる。適当な溶媒としては、例えば、
水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムア
ミド、１，２−ジクロロベンゼン等を用いること
が好ましい。又、原料化合物（）の閉環反応は
適当な溶媒中加熱するだけで実施することができ
る。この場合の溶媒としては、例えば１，２−ジ
クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ナフタレン、
ビフエニル等があげられる。原料化合物（）の
閉環反応は20〜100℃、とりわけ60〜90℃で、又、
原料化合物（）の閉環反応は150〜250℃、とり
わけ180〜200℃で実施するのが好ましい。 ニトロ化反応（１−ｂ工程）は、常法に従い例
えば、適当な溶媒中又は無溶媒でニトロ化剤と反
応させることによつて実施できる。ニトロ化剤と
しては、硫酸−硝酸、硫酸−亜硝酸ナトリウム、
硝酸等を適宜用いることができ、又、溶媒として
は、酢酸、無水酢酸、アセトン、四塩化炭素等が
あげられる。反応は−20〜100℃の実施例するの
が好ましい。 又、ニトロ基の還元反応（１−ｃ工程）も常法
に従つて実施することができる。例えば、適当な
溶媒（例えば、水、エタノール）中、触媒（例え
ば、パラジウム黒）の存在下水素ガス雰囲気下に
接触還元するか、鉄−塩酸、塩化第一スズ−塩酸
等と反応させることによつても適宜実施すること
ができる。 さらに、上記(1‐a) 及び／又は(1‐b) 工程の生
成物において置換基R43がハロゲン原子である化
合物の環状イミン又はジ置換アミンとの反応
（１‐ｄ工程）は、両原料化合物を50〜150℃で処
理することによつて実施できる。 一方、上記原料化合物（）における保護基
X1及びX2としては一般にアミノ基又はイミノ基
の保護基として使用されるものをいずれも用いる
ことができ、この様な保護基としては、例えば、
アセチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンゾイ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、テトラヒド
ロフラニル基等をあげることができる。 原料化合物（）とハロゲン化アルキルとの反
応（２−ａ工程）は、例えば、適当な溶媒中、脱
酸剤の存在下で実施するのが好ましい。脱酸剤と
しては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム等を適宜用いるこ
とができ、溶媒としては、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルス
ルホキシド等を用いるのが好ましい。本反応は−
20〜100℃で実施するのが好ましい。 続くハロゲン化反応（２−ｂ工程）は、常法に
従い、例えば、適当な溶媒中、ハロゲン化剤と処
理することによつて好適に実施できる。ハロゲン
化剤としては、例えば、塩化スルフリル、塩素、
臭素、ヨウ素、ベンゼンクロリド、Ｎ−ブロモコ
ハク酸イミド等を用いることができる。適当な溶
媒としては、例えば、酢酸、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、水あるいはこれらの混合溶媒等
があげられる。本反応は０〜100℃、とりわけ20
〜70℃で実施するのが好ましい。 又、当該反応後の保護基の除去（２−ｃ工程）
は、保護基の種類に応じ、常法に従つて例えば、
加水分解、電解還元、塩基処理、酸処理、接触還
元、酸化反応等の手段を用いて行うことができ
る。 目的化合物（）の光学活性体は常法に従つて
得ることができる。例えば、式 で示される化合物のラセミ体を光学分割し、同化
合物の光学活性体を得、これに本発明記載の方法
に従つて置換基を導入することにより得ることが
できる。光学分割は、常法に従つて例えば、化合
物（）のラセミ体を適当な溶媒（例えば、メタ
ノール）中、光学分割剤（例えば、ブルシン、キ
ニーネ）と反応させ、生成するジアステレオマー
塩の溶解度差を利用して分割した後、例えば酸
（塩酸等）で分解すれば、化合物（）の光学活
性体が得られる。 本発明の目的化合物（）は遊離のまま及びそ
の塩のいずれであつても医薬として用いることが
できる。目的化合物（）を医薬用途に用いる場
合は薬理的に許容しうる塩として用いるのが好ま
しく、かかる塩としては例えばナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、リジン塩、エチレンジ
アミン塩、ジエタノールアミン塩などが好適にあ
げられる。これら塩は、遊離の目的化合物（）
を常法により塩基で処理して容易に得ることがで
きる。 本発明の目的化合物（）もしくはその薬理的
に許容し得る塩は優れたアルドース・リダクター
ゼ阻害作用を示し、糖尿病に伴う種々の慢性症状
（即ち、糖尿病合併症）の予防・治療剤として有
用である。例えば、糖尿病性神経症、糖尿病性白
内障、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症及び糖尿病
に起因する循環器障害等を予防・治療するために
用いることができる。 本発明の目的化合物（）もしくはその塩は経
口的にも非経口的にも投与することができる。投
与剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤、注射剤、眼薬剤（例えば、点眼剤）、
軟膏の如き製剤のいずれの剤型としても用いるこ
とができ、さらに、これらの製剤を調製するのに
際して、医薬上許容される担体（例えば、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤等）をいずれも適宜
使用することができる。 本発明の目的化合物（）もしくはその薬理的
に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年
令、体重、状態及び疾患の種類によつても異なる
が、通常、１日当たり約0.01〜200mg／Kg、とり
わけ0.1〜50mg／Kg程度とするのが好ましい。 実施例 （実験方法） アルドース・リダクターゼ阻害作用 雄性ウサギ（体重：2.5〜3.5Kg）の眼の水晶体
からザ・ジヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケ
ミストリー（J.Biol.Chem）．，第240巻、第877−
882頁（1965年）記載方法に準じてアルドース・
リダクターゼを調製し、該アルドース・リダクタ
ーゼに対する検体の阻害活性をビオキミカ・エ・
ビオフイジカ・アクタ（Biochim.Biophys.
Acta）．，第128巻、第474−482頁（1966年）記載
方法に準じて測定した。検体のアルドース・リダ
クターゼ阻害作用はアルドース・リダクターゼの
活性を50％阻害するのに必要な濃度（即ち、50％
阻害濃度）（IC50）として求めた。 ポリオール蓄積抑制作用 SIc：Wistar系雄性ラツト（３−４週令；１
群：３匹）を、検体20mg％（即ち飼料100g中
に検体が20mg含有されている）含有20％ガラクト
ース添加飼料（検体投与群）、20％ガラクトー
ス添加飼料（ガラクトース対照群）、又は無添
加正常飼料（正常対照群）で６日間飼育した。飼
育期間終了後、エーテル麻酔下にラツトの頚動脈
を切断して致死させ、直ちに両側の坐骨神経を摘
出し、坐骨神経内のポリオール量をサイエンス
（Science）．，第182巻、第1146〜1148頁（1973年）
に記載の方法に準じてアセチルアセトン法で測定
した。ポリオール蓄積抑制率は下式より求めた。 ポリオール蓄積抑制率（％） ＝〔１−検体投与群のポリオール量（平均値）−正常
対照群のポリオール量（平均量）／ガラクトース対照群
のポリオール量（平均値）−正常対照群のポリオール量
（平均値）〕×100 （使用検体）検体No. 化 学 名 （本発明化合物） １ １−iso−ブチル−３−メチル−スピロ（１，
２，３，４）−テトラヒドロキナゾリン−４，
4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン ２ １−iso−ブチル−６−クロロ−３−メチル
−スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，
5′−トリオン ３ ６−クロロ−３−メチル−８−ニトロ−スピ
ロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリ
オン ４ ８−アミノ−６−クロロ−３−メチル−スピ
ロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリ
オン （対照化合物） ５ ３，1′−ジメチル−スピロ〔１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾ
リジン〕−２，2′，5′−トリオン（Chem.Ber.，
103，2394（1970）記載化合物） ６ ３，1′，3′−トリメチル−スピロ〔１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イ
ミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン（Chem.
Ber.，110，3849（1970）記載化合物） （実験結果） 結果は下記第１表の通りである。 【表】 実施例 １ 後記製造例１で得た６−ニトロ−３−メチル−
４−ヒドロキシ−４−（２−エチルイソチオウレ
イド）カルボニル−２−オキソ．１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン5.5gに10％塩酸140ml
を加え70〜80℃で３時間かく拌する。反応後20℃
に冷却し、析出晶をろ取することにより、６−ニ
トロ−３−メチル−スピロ〔１，２，３，４−テ
トラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−２，2′，5′−トリオン1.9gを得る。 M.p.＞280℃ IRνnujol nal（cm-1）3300，1790，1735，1603 Mass（ｍ／ｅ）：291（M+） NMR（DMSO−d6，δ）：2.88（3H，ｓ）、3.51
（2H，ｓ）、7.10（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.89
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.14（1H，ｄ−ｄ，
Ｊ＝９Hz，Ｊ＝２Hz），9.30（1H，ｓ），10.70
（1H，ｓ），11.57（1H，ｓ） 実施例 ２ 後記製造例２で得た６−ニトロ−３−メチル−
４−ヒドロキシ−４−ウレイドカルボニル−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン2.0gを１，２−ジクロロベンゼン50mlに加え、
かく拌下に２時間加熱還流する。冷却後、析出晶
をろ取し、ジメチルホルムアミド−水から再結晶
することにより、６−ニトロ−３−メチル−スピ
ロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン
1.1gを得る。 本品の物理化学的性質は実施例１で得た標品と
一致した。 実施例 ３ 後記製造例３で得た７−ニトロ−３−メチル−
４−ヒドロキシ−４−（２−エチルイソチオウレ
イド）カルボニル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリンを実施例１と同様に処
理して７−ニトロ−３−メチル−スピロ〔１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−
イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオンを得る。 M.p.＞280℃ NMR（DMSO−d6，δ）：2.80（3H，ｓ）、7.37
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.6−8.0（2H，ｍ）、
9.17（1H，ｓ）、10.27（1H，ｓ）、11.40（1H，
ｓ） 実施例 ４ (1) 後記製造例４で得た６−クロロ−３−メチル
−４−ヒドロキシ−４−（２−エチルイソチオ
ウレイド）カルボニル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリンを実施例１と
同様に処理して６−クロロ−３−メチル−スピ
ロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリ
オンを得る。 M.p.＞280℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300，1780，1740，1718 Mass（ｍ／ｅ）： 280（M+） (2) 上記生成物2.8gを濃硫酸15mlに溶解し、０〜
５℃に冷却下かく拌しながら亜硫酸ナトリウム
0.85gを加える。室温で一夜かく拌後、氷水中
に反応液を注ぎ、析出晶をろ取水洗して６−ク
ロロ−８−ニトロ−３−メチル−スピロ〔１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，
4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′トリオン3.2g
を得る。 収率 99％ M.p. 280℃ Mass（ｍ／ｅ）： 325（M+） NMR（DMSO−d6，δ）：2.80（3H，ｓ）、7.58
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、8.17（1H，ｄ）、Ｊ＝
２Hz）、8.22（1H，ｓ）、8.47（1H，ｓ）、
11.45（1H，ｓ） 実施例 ５〜８ 後記製造例５〜８で得た対応原料化合物を実施
例４−(1)及び(2)と同様に処理することにより下記
第２表記載の化合物を得る。 【表】 【表】 実施例 ９ 実施例１で得た６−ニトロ−３−メチル−スピ
ロ（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン
2.91gを炭酸カリウム（1.38g）水溶液50mlに溶解
し、パラジウム黒0.1gを加え水素ガス加圧（２〜
３気圧）下で接触還元する。触媒をろ別し、ろ液
を10％塩酸で中和した後、濃縮する。析出する緑
褐色結晶をろ取し、10％塩酸に溶解し、活性炭を
加えてろ過する。ろ液を炭酸ナトリウムで中和
し、析出晶をろ取して６−アミノ−３−メチル−
スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリ
オン1.0gを得る。 M.p.＞280℃ IRνnujol nax（cm-1）：3400，3350，3300，1780，
1725 Mass（ｍ／ｅ）：261（M+） NMR（DMSO−d6，δ）：2.76（3H，ｓ）、3.1
−6.0（2H，br）、6.33（1H，ｓ）、7.60（2H，
ｓ）、8.93（1H，ｓ）、9.43（1H，ｓ）、11.20
（1H，br） 実施例 10 実施例４で得た６−クロロ−８−ニトロ−３−
メチル−スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，
5′−トリオンを実施例９と同様に処理して８−ア
ミノ−６−クロロ−３−メチル−スピロ〔１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−
イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオンを得る。 収率 85％ M.p.＞280℃ IRνnujol nax（cm-1）：3410，3350，3220，3050，
1790，1720 Mass（ｍ／ｅ）：295（M+） NMR（DMSO−d6，δ）：2.75（3H，ｓ）、5.55
（2H，ｓ）、6.16（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、6.62
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、8.96（1H，ｓ）、9.05
（1H，ｓ）、11.17（1H，ｓ） 実施例 11 実施例５で得た７−クロロ−６−ニトロ−３−
メチル−スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，
5′−トリオン0.2gをモルホリン２mlと混合し、90
〜100℃で１時間加熱かく拌する。未反応のモル
ホリンを減圧留去し、残査に10％塩酸を加え中和
する。析出晶をろ取、乾燥して７−モルホリノ−
６−ニトロ−３−メチル−スピロ〔１，２，３，
４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾ
リジン〕−２，2′，5′−トリオン0.19gを得る。 収率 82.2％ M.p.＞280℃ Mass（ｍ／ｅ）： 376（M+） NMR（DMSO−d6，δ）：2.78（3H，ｓ）、3.00
（4H，br）、3.70（4H，br）、6.57（1H，ｓ）、
7.60（1H，ｓ）、9.05（1H，ｓ）、10.28（1H，
ｓ）、11.00（1H，br） 実施例 12〜13 実施例５，８で得た化合物をそれぞれＮ−メチ
ルピペラジンと混合し、実施例11と同様に処理す
ることによりベンゼン環上の７位にＮ−メチルピ
ペラジニル基を導入した下記第３表記載の化合物
を得る。 【表】 実施例 14 (1) 後記製造例９で得た3′−アセチル−1′−ベン
ジルオキシメチル−３−メチル−スピロ〔１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，
4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン
3.06gをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
ヨウ化メチル１mlを加え、水素化ナトリウム
（60％）0.3gを少しずつ氷冷下に加えた後、室
温で30分間かく拌する。反応液に水を加え酢酸
エチルで抽出する。抽出液を乾燥し、溶媒を留
去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶媒；クロロホルム）により精製して
3′−アセチル−1′−ベンジルオキシメチル−
１，３−ジメチル−スピロ〔１，２，３，４−
テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾリ
ジン〕−２，2′，5′−トリオン3gを油状物とし
て得る。 収率 94.5％ IRνnujol nax（cm-1）：1800，1720，1640，1600 (2) 上記生成物3.0gをエタノール20mlに溶解し、
パラジウム黒0.2gを加えて５時間、水素ガス加
圧（２〜３気圧）下接触還元する。触媒をろ去
し、溶媒を留去する。残査を10％炭酸ナトリウ
ム水溶液に溶解し、60〜80℃で30分間加温後溶
液を10％塩酸で中和し、析出晶をろ取する。ジ
メチルホルムアミド−水から再結晶して3′−ア
セチル−１，３−ジメチル−スピロ〔１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イ
ミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン0.85gを
得る。 M.p.261〜263℃ Mass（ｍ／ｅ）： 302（M+） IRνnujol nax（cm-1）：1800，1760，1715，1640 NMR（DMSO−d6，δ）：：2.40（3H，ｓ）、2.80
（3H，ｓ）、3.36（3H，ｓ）、3.00−4.00（1H，
br）、6.90−7.60（4H，ｍ） (3) 上記生成物1.0gをナトリウムエチラート溶液
（金属ナトリウム161ｇとエタノール20mlより調
整）に加え、室温で３時間かく拌する。溶媒を
留去後残査を10％塩酸で中和して１時間放置す
る。析出晶をろ取し、ジメチルホルムアミド−
水から再結晶して１，３−ジメチル−スピロ
〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオ
ン500mgを無色プリズム晶として得る。 M.p.223〜225℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300，3200，1782，1730，1630 NMR（DMSO−d6，δ）：2.86（3H，ｓ）、3.33
（3H，ｓ）、7.00−7.63（4H，ｍ）、9.10（1H，
ｓ）、11.40（1H，br） 実施例 15 後記製造例９で得た3′−アセチル−1′−ベンジ
ルオキシメチル−３−メチル−スピロ〔１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イミ
ダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオンとヨウ化イ
ソブチルとを実施例14−(1)と同様に処理して3′−
アセチル−1′−ベンジルオキシメチル−１−イソ
ブチル−３−メチル−スピロ〔１，２，３，４−
テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−２，2′，5′−トリオンを得る。 M.p.70〜72℃ Mass（ｍ／ｅ）： 464（M+） NMR（DMSO−d6，δ）：0.9−1.3（6H，ｍ）、1.9
−2.3（1H，ｍ）、2.45（3H，ｓ）、2.84（3H，
ｓ）、3.5−4.1（2H，ｍ）、4.68（2H，ｓ）、
5.16（2H，ｓ）、6.6−7.1（3H，ｍ）、7.1−7.5
（6H，ｍ） 上記生成物を実施例14−(2)，(3)と同様に処理し
て１−イソブチル−３−メチル−スピロ〔１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−
イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオンを得る。 M.p.270℃ Mass（ｍ／ｅ）： 302（M+） IRνnujol nax（cm-1）：1790，1723，1645，1608 NMR（DMSO−d6，δ）：0.90（6H，ｄ，Ｊ＝
７Hz）、1.8−2.3（1H，ｍ）、2.79（3H，ｓ）、
3.6−4.0（2H，ｍ）、6.9−7.6（4H，ｍ）、9.02
（1H，ｓ）、11.19（1H，ｓ） 実施例 16 実施例15で得た１−イソブチル−３−メチル−
スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリ
オンを0.76ｇ酢酸15mlにけん濁し、塩化スルフリ
ル0.3ml及び微量のヨウ素を加え、室温で19時間
かく拌する。反応液を氷水中に注ぎ、析出晶をろ
取し、10％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した
後、不溶物をろ去し、ろ液を10％塩酸で中和し
て、析出晶をろ取する（この溶解・析出操作を再
度繰り返す）。ついで、結晶をろ取・乾燥して６
−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−スピロ
〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，
4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン
0.45gを得る。 M.p.118℃ Mass（ｍ／ｅ）：338（M+＋１），338（M+−１）
IRνIRνnujol nax（cm-1）：1790，1735，1645，1602 NMR（DMSO−d6，δ）：0.90（6H，ｄ，Ｊ＝７
Hz）、1.7−2.4（1H，ｍ）、2.79（3H，ｓ）、3.6
−4.0（2H，ｍ）、7.03（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）、
7.10（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）、7.40（1H，ｄ−
ｄ，Ｊ＝10Hz，Ｊ＝３Hz）、9.09（1H，ｓ）、
11.26（1H，ｓ） 製造例 １ (1) ５−ニトロイサチン19.2g、トリエチルアミ
ン２ml及びジメチルホルムアミド60mlの混合物
を冷却下にかく拌し、該混合物にメチルイソシ
アネート6.85gを同温で滴加する。混合物を室
温でかく拌し、析出晶をろ取することにより、
５−ニトロ−１−メチルカルバモイルイサチン
16.5gを得る。 収率 66.3％ M.p.168℃（分解） (2) 上記生成物6.3gをテトラヒドロフラン60mlに
溶解し、該溶液に２−エチルイソチオ尿素・臭
化水素酸塩6.0g及びトリエチルアミン4.57mlを
加えて室温で３時間かく拌する。析出晶をろ取
して６−ニトロ−３−メチル−ヒドロキシ−４
−（２−エチルイソチオウレイド）カルボニル
−２−オキソ．１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン粗製物5.5gを得る。 製造例 ２ ５−ニトロ−１−メチルカルバモイルイサチン
3.1g及び１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
−７−ウンデセン0.1gをテトラヒドロフラン50ml
に溶解し、該溶液に尿素1.2gを加え1.6時間加熱
還流する。冷却後、析出晶をろ取し、水及びメタ
ノールで洗浄後ジメチルスルホキシドとエタノー
ルとの混液から再結晶することにより、６−ニト
ロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−ウレイド
カルボニル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキナゾリン0.8gを得る。 P.p.＞280℃ 製造例 ３〜８ 対応原料化合物を製造例１−(1)及び(2)と同様に
処理して下記第４表記載の化合物を得る。 尚、本品はいずれも精製することなく実施例に
おける原料化合物として使用された。 【表】 製造例 ９ (1) ３−メチル−スピロ〔１，２，３，４−テト
ラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−２，2′，5′−トリオン7.38gをジメチルホ
ルムアミド60mlに溶解し、水素化ナトリウム
（60％）1.2gを15℃で加え、室温で30分間かく
拌する。ついで室温でベンジルオキシメチルク
ロリド4.71gを加え、さらに室温で30分間かく
拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗、乾燥し、溶媒を留去す
る。ジメチルホルムアミド−水から結晶化して
1′−ベンジルオキシメチル−３−メチル−スピ
ロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリ
オン10.4gを得る。 M.p.226〜227℃ IRνnujol nax（cm-1）：3200，3050，1800，1735，
1660， (2) 上記生成物と塩化アセチルとを上記(1)と同様
に処理（但し、結晶化溶媒はイソプロパノール
−イソピロプルエーテルを使用）して3′−アセ
チル−1′−ベンジルオキシメチル−３−メチル
−スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，
5′−トリオンを得る。 収率 70％ M.p. 209〜211℃ 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる新規な９−ニトロカンプトテシン。 ２ カンプトテシンを濃硫酸中で、小過剰の濃硝
酸で処理することを特徴とする９−ニトロカンプ
トテシンの製造法。
Claims (1)
- す。）で示されるキナゾリノン誘導体もしくはそ
の塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-234160 | 1985-10-18 | ||
| JP23416085 | 1985-10-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62174078A JPS62174078A (ja) | 1987-07-30 |
| JPH0312068B2 true JPH0312068B2 (ja) | 1991-02-19 |
Family
ID=16966595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24280086A Granted JPS62174078A (ja) | 1985-10-18 | 1986-10-13 | キナゾリノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62174078A (ja) |
-
1986
- 1986-10-13 JP JP24280086A patent/JPS62174078A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62174078A (ja) | 1987-07-30 |
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