JPH0312077B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、マクロライド抗生物質、すなわち、
抗バクテリア剤として有用でありかつ一般式 R₁ R₂ （8S）−フルオロエリスロ マイシンＡ（Ｐ−80206） OH CH₃ （8S）−フルオロエリスロ マイシンＢ（Ｐ−80203） Ｈ CH₃ （8S）−フルオロエリスロ マイシンＣ（Ｐ−80205） OH Ｈ （8S）−フルオロエリスロ マイシンＤ（Ｐ−80202） Ｈ Ｈ （ここでカツコ内の略号は、出願人の内部の参照
番号に相当する） を有する、（8S）−８−フルオロエリスロマイシ
ンＡ（Ｐ−80206）、（8S）−８−フルオロエリスロ
マイシンＢ（Ｐ−80203）、（8S）−８−フルオロエ
リスロマイシンＣ（Ｐ−80205）および（8S）−８
−フルオロエリスロマイシンＤ（Ｐ−80202）の製
造に関する。 本発明のマクロライド抗生物質は、抗バクテリ
ア剤として有用であり、そして本出願人に係る欧
州特許出願第82.200019.6号に記載されている。 （8S）−８−フルオロエリスロマイシンＡは、
異なる結晶形態で存在し、少なくとも２つの無水
形態（針状および角柱状）、溶媒和された無水形
態（エタノール、角柱状）および２種の形態Ａお
よびＢからなり、後者は薄片状であり、それらは
互いに関して結晶学的分析法（たとえばＸ線、粉
末法）により、コフラー（Kofler）融点により
および示差熱分析（DSD）により、明らかにで
きる。これらの結晶形態は異なる化学的性質およ
び物理的性質ならびに異なる生物学的性質を有す
る。前記特許において、S.erythreus種のブロツ
クド（blocked）突然変異体、およびエリスロノ
ライドＡとエリスロノライドの誘導体により形成
された物質の両者の使用に基づく、それらの微生
物学的製造法が開示されている。 別の道筋としてよく知られているものにおい
て、部分的または完全な化学的合成は抗生物質の
製造にしばしば好ましい。なぜなら、それは工業
的製造および所望生成物のコントロール、単離お
よび精製の観点から無視できない利点をもつから
である。 本発明の主目的は、エリスロマイシン類のクラ
スの（8S）−８−フツ素化マクロライドの抗生物
質の部分的合成法を提供することである。 この目的は、式 R₁ R₂ （8S）−８−フルオロエリスロ マイシンＡ OH CH₃ （8S）−８−フルオロエリスロ マイシンＢ Ｈ CH₃ （8S）−８−フルオロエリスロ マイシンＣ OH Ｈ （8S）−８−フルオロエリスロ マイシンＤ Ｈ Ｈ を有する（8S）−８−フルオロエリスロマイシン
を製造するにあたり、 ａ）式（）または（） 式中、R₁およびR₂は前述の意味を有し、そし
てｘは０または１である、 を有する化合物を、求電子性フツ素を発生できる
化合物と反応させて、一般式（）または（） 式中、R₁、R₂およびｘは上に示した意味を有
し、そしてｘ＝１のときR₃はCH₃であり、これ
に対してｘ＝０のときR₃はＨである、 を有する化合物を生成し、そして ｂ）化合物（）または（）を、ｘ＝０かつ
R₃＝Ｈのとき必要に応じてメチル化を行ない
ながら、還元して、化合物（）を生成する、
ことを特徴とする方法によつて、達成される。 本発明による新規な中間体および新規な（8S）
−８−フルオロエリスロマイシンＡ、Ｂ、Ｃおよ
びＤの化学的製造法は、ｘの２つの意味に相当す
る２つの方法ａおよびｂに従い、次の反応工程
に表わされる。ここで、式およびは、窒素原
子の保護基の有無にかからわず、それぞれ式お
よびに相当し、そしてR₃は水素又はメチルで
あることができる。 ８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡおよび
B6，９−ヘミアセタールと８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンＡおよびB6，９−ヘミアセタ
ールＮ−オキシドは既知であるが、対応する誘導
体ＣおよびＤは文献に記載されておらず、既知の
方法によりエリスロマイシンＣおよびＤから得ら
れていない。 両者の合成法の最初の部分を参照すると、求電
性フツ素を発生できる最も使用される反応成分は
パークロリルフルオライド、フルオロオキシ−パ
ーフルオロ−アルカン（式CnF_n+1OFを有する）、
分子状フツ素、トリフルオロアセチルハイポフル
オライト（J.Org.Chem.45，672（1980）に従つて
製造される）、フルオロオキシ−イオウ−ペンタ
フルオライドおよび四酢酸鉛−フツ化水素からな
る。 フルオロオキシ−パーフルオロ−アルカンのク
ラスのうちで、最も使用されるものはフルオロオ
キシートリフルオロメタン（これは商業的に入手
できる）、およびフルオロオキシーペンタフルオ
ロエタン（これはJ.Org.Chem.45，4122（1980）
に従つて容易に製造できる）である。分子のフツ
素は不活性ガス（たとえば、アルゴン、窒素）で
希釈して、あるいはF₂−ピリジン（この化合物
はZ.Chem.12，292（1972）に従つて得ることがで
きる）として使用することができ、あるいは酢酸
で希釈した形態（Collec−tion Czechoslav.
Chem.Commun.42，2694（1977））でさえ使用す
ることができる。 反応溶媒として、塩素化炭化水素、たとえば、
トリクロロフルオロメタン（Freonll）、クロロホ
ルム、塩化メチレンなど、テトラヒドロフランま
たはジオキサン（必要に応じて水で希釈する）、
ピリジンおよびそれらの混合物が包められる。 フルオロオキシーパーフルオロアルカンおよび
分子状フツ素を用いるフツ素化において、反応は
好ましくは低温、最も好ましくは−75℃〜−85℃
において、連続的にかきまぜながら実施する。フ
ツ化パークロリルを使用するとき、反応は−０℃
〜＋10℃の範囲において実施することが好まし
い。反応は通常約15分〜１時間の時間で完結し、
そして好ましくは有機塩基、たとえば、ピリジ
ン、キノリンまたはトリメチルアミン、あるいは
無機塩基、たとえば、塩化カルシウム、酢酸ナト
リウムまたは酢酸カリウムの存在で実施すること
が好ましい。 両者の合成の道筋の第２工程に関すると、水素
化はエタノール中で炭素担持パラジウムから成る
触媒の存在下に、室温および１気圧の水素圧にお
いて実施する。他の反応溶媒はメタノール、酢酸
エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどか
らなる。 道筋ａ（→→）に従う本発明の化合物の
製造において、８，９−アンヒドロエリスロマイ
シン６，９−ヘミアセタールのＮ−オキシドを、
求電子性フツ素を発生できる化合物、好ましくは
フルオロオキシ−トリフルオロメタンおよびフツ
化パークロリルから成る群より選ばれたものと、
不活性有機溶媒中で低温において、上に同定した
塩基の存在下に、反応させて（8S）−８−フルオ
ロエリスロマイシンのＮ−オキシドを生成する。
その後、このＮ−オキシドを還元して、抗バクテ
リア活性を有する対応する生成物を生成する。 道筋（→→）に従う本発明の化合物の製
造において、８，９−アンヒドロエリスロマイシ
ン６，９−ヘミアセタールを、求電子性フツ素を
発生できる化合物と、たとえば、上に示したもの
と、同じ条件下で、デソサミン糖の3′位置に存在
するＮ−ジメチル基を保護しないで、反応させ
る。 この反応が完結したとき、反応混合物中に存在
するモノＮ−メチル化、（8S）−８−フルオロエ
リスロマイシンを対応する（8S）−８−フルオロ
エリスロマイシンに、ホルムアルデヒドと水素を
用いる還元的メチル化により、転化する。 本発明の新規な中間体に関すると、次の化合物
が考えられる： １） 式 式中R₁およびR₂は上に述べた意味を有する、 を有する（8S）−８−フルオロエリスロマイシン
Ｎ−オキシド類。 ２）式 式中、R₁およびR₂は上に述べた意味を有する、 を有するde（Ｎ−メチル）−（8S）−８−フルオロ
エリスロマイシン類。 本発明はこれらの実施例により何んら限定され
るものではない。 次の実施例により、本発明をさらに説明する。 実施例 １ ８，９−アンヒドロエリスロマイシンA6，９−
ヘミアセタールＮ−オキシド（ａ）のフツ素化
による（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＡ
Ｎ−オキシド（ａ）の製造 ａ）フルオロオキシ−トリフルオロメタンによる CCl₃F中のフルオロオキシ−トリフルオロメタ
ン（CF₃OF）の溶液を−80℃において下記のと
おり調製した。CF₃OFをスパージヤーを経てゆ
つくり加えることにより（その間CF₃OF含有ボ
ンベを連続的に秤量する）、過剰（約２当量）の
CF₃OFをCCl₃F（前もつて−80℃に冷却してある）
中に溶解した。その濃度をヨード滴定法により測
定した。 約−80℃のCCl₃F中のCF₃OFの溶液を、−約80
℃に冷却したCCl₃F／CH₂Cl₂（295ml／370ml）の
中の7.320ｇ（0.010モル）の８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンA6，９−ヘミアセタールＮ−
オキシド（ａ）（米国特許3674773号に記載され
ている）および3.84ｇの酸化カルシウムからなる
混合物へ、電磁気的にかきまぜながら、ゆつくり
加えた。この反応の途中経過を、高圧液体クロマ
トグラフイー（HPLC）により、化合物ａの消
失を検査することによつて、周期的に監視した。 化合物ａのピークが消失するかあるいは最小
値に低下したとき、かきまぜを５分間続け、窒素
ガスを−80℃に維持した反応混合物中に泡立てて
通入し、過剰のCF₃OFを除去した。この混合物
を自発的に室温まで上昇させ、過し、有機溶液
をNaHCO₃の飽和溶液（650ml）で洗浄し、中性
になるまで水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、50℃
で真空蒸発すると、残留物（7300ｇ）が得られ
る。この粗生成物は少なくとも３種類の反応生成
物を含有し、それらの１種は標準試料とHPLCで
比較することにより（8S）−８−フルオロエリス
ロマイシンＡ Ｎ−オキシド（ａ）と同定され
た。前記標準試料は、基質として（8S）−８−フ
ルオロエリスロノライドＡを用いてストレプトマ
イセン、エリスレウス（Strepto−myces
erythreus）ATCC 31772を発酵させて製造され
た（前述の欧州特許出願に従い）（8S）−８−フ
ルオロエリスロマイシンＡを過酸化水素で酸化す
ることによつて製造した。この目的に、0.752ｇ
（0.001モル）の前記（8S）−８−フルオロエリス
ロマイシンＡ（Va）を３％の過酸化水素を含有す
る60％メタノールの45ml中に溶かした。生ずる溶
液を少なくとも48時間室温で維持し、次いでメタ
ノールを真空蒸留した。この水性懸濁液をクロロ
ホルム（50ml×３）で抽出した。無水Na₂SO₄で
乾燥した後、このクロロホルムの溶液を蒸発乾固
した。メタノール／エチルエーテルから結晶させ
ることにより、次の性質を有する、0.735ｇの
（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＡ Ｎ−
オキシド（ａ）が得られた： 融点：168−169℃； 〔α〕²⁰ _D：−6.33゜（Ｃ＝１、メタノール） U.V.（メタノール）：286nm（ε12.2） I.R.（KBr）：3480（広い）、1730、1640、1460、
1380、1345、1190（肩）、1170、1125、1110、
1080、1060、1030、1015、1000、980、960、935、
900、875、835、805cm^-1。 C₃₇H₆₆FNO₁₄についての分析： 計算値（％）：C57.87；H8.66；F2.47； N1.82 実測値（％）：C57.95；H8.62；F2.43； N1.87。 ｂ）フツ化パークロリルによる。 ±５℃のテトラヒドロフラン（150ml）、ピリジ
ン（50ml）および水（50ml）中の10ｇ（0.0137モ
ル）の８，９−アンヒドロエリスロマイシンA6，
９−ヘミアセタールＮ−オキシド（ａ）（米国
特許3674773号）の溶液に、フツ化パークロリル
（18〜20ｇ）をスパージヤーを経てゆつくり泡立
てて通入した。 反応の途中経過を、HPLCにより、出発化合物
の特性ピークの消失について検査することによつ
て監視した。 化合物ａに相当するピークが消失した（ある
いは最小となつた）後、窒素を反応溶液中に泡立
てて通入し、この反応溶液をゆつくりまで上昇さ
せた。この溶液を50℃において100mlに真空濃縮
し、50mlの水を加え、得られた混合物を塩化メチ
レン（150ml×４）で抽出した。 次いで有機溶液をNa₂SO₄で乾燥し、蒸発させ
て、ピリジン中の化合物ａの最終溶液を得た。
この溶液を、０℃に前もつて冷却した１のｎ−
ヘキサンへ、強く機械的にかきまぜながら注入し
た。この温度で一夜静置後、フロツク様沈殿を
過し、20mlのエチルエーテルで洗浄し、乾燥し
た。 固体生成物（10.5ｇ）は、標準試料とのHPLP
比較により、（8S）−８−フルオロエリスロマイ
シンＡ Ｎ−オキシド（ａ）として同定され
た。この粗製固体生成物を、次の加水分解反応に
おいてそのまま使用した。 実施例 ２ （8S）−８−フルオロエリスロマイシンＡ Ｎ
−オキシド（ａ）の還元による（8S）−８−フ
ルオロエリスロマイシンＡ（Va）の製造 ａ）600mlの無水エタノール中に（8S）−８−フ
ルオロエリスロマイシンＡ Ｎ−オキシド（
ａ）を含有する、実施例ａにおいて得られた
粗生成物の７：300ｇ溶液を、2.9ｇの５％Pd／
Ｃの存在下に２時間水素化（１気圧のH₂圧力、
28℃）した。次いで触媒を過し、エタノール
で数回洗浄した。合わせた液を蒸発すると、
7100ｇの残留物が得られ、これを無水エタノー
ルから反復結晶化して、次の性質をもつ0.865
ｇの（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＡ
（Va）が得られた： 融点：184−５℃。 〔α〕²⁰ _D−57.6゜（Ｃ＝１、メタノール） U.V.（メタノール）：285nm（ε9.91） I.R.（KBr）：3520、3480、3280（肩）、1735、
1720、1460、1425、1400、1370、1345、1330、
1305、1280、1190、1170、1120、1090、1075、
1055、1030、1015、1005、980、960（肩）、935、
890、870、855、835、800。 C₃₇H₆₆FNO₁₃についての分析： 計算値（％）：C59.10；H8.85；F2.52； N1.86； 実測値（％）：C59.25；H8.79；F2.52； N1.89。 異なる実験から得られ、50℃で真空下に８時間
維持したいくつかの試料において、GLC（ガスク
ロマトグラフイー分析）により３〜６％のエタノ
ールの存在が検出された。この（8S）−８−フル
オロエリスロマイシンＡは、無水エタノールから
結晶質の溶媒和した形態で結晶化した。溶媒和物
のエタノールからの転相（これは柱状結晶形態で
ある）を、コフラー（Kofler）器具を用いる熱
的顕微鏡検査により、監視した。２℃／分の加熱
速度により、脱溶媒和は165〜175℃において観察
され、次いで182〜184℃において溶融が起こり、
中間の非晶状態への転移は存在しない。 ５℃／分の加熱速度で実施した熱分析（DSC）
において、化合物は167℃において脱溶媒和の吸
熱および183℃において溶融の吸熱を示す。 粗生成物は、N.L.Oleinick，J.Biol₄Chem.，
Vo1.244、n.3、727ページ（1969）に記載されて
いる方法に従い、シリカゲルのカラム中の分配ク
ロマトグラフイーにより精製することもできる。
（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＡ（Va）を
含有するフラクシヨンを合わせ、真空蒸発乾固
し、無水エタノールから結晶化して、上に同定し
た性質を有する1760ｇの（8S）−８−フルオロエ
リスロマイシンＡ（Va）が得られる。 （8S）−８−フルオロエリスロマイシンＡ（Va）
の最終収率は、水素化残留物を235mlの50％の水
性酢酸中に溶かしたとき、著しく増大した。室温
において３時間後、溶液をNaHCO₃でアルカリ
性とし、塩化メチレンで抽出し、中性になるまで
水で洗浄した。 有機溶液を、無水Na₂SO₄で乾燥し、50℃で真
空濃縮すると、粗生成物（6.95ｇ）が得られ、こ
れを無水エタノールから結晶化して、上に同定し
た同じ性質を有する3.65ｇの（8S）−８−フルオ
ロエリスロマイシンＡが得られた。 ｂ）865mlの無水エタノール中の、実施例１(b)に
従つて製造した、10.5ｇの粗（8S）−８−フル
オロエリスロマイシンＡ Ｎ−オキシド（
ａ）の溶液を、前述のように水素化した。最終
のエタノール溶液を濃縮して40mlの体積にし、
０℃で一夜冷却すると、前述の化学的性質およ
び物理的性質を有する、７ｇの（8S）−８−フ
ルオロエリスロマイシンＡ（Va）が得られた。 実施例 ３ ８，９−アンヒドロエリスロマイシンA6，９
−ヘミアセタール（ａ）のフツ素化によるde
−（Ｎ−メチル）−（8S）−フルオロエリスロマイ
シンＡ（ａ）の製造 Ａ）フルオロオキシトリフルオロメタンによる。 約−80℃に冷却したCCl₃F中のCF₃OF（約0.02
モル）の溶液を、約−80℃のCCl₃F／CH₂Cl₂
（295ml／370ml）中の7160ｇ（0.010モル）の８，
９−アンヒドロエリスロマイシンA2，６−ヘミ
アセタール、P.Kurath，Experimentia27，362
（1971）に記載されている、および3.82ｇの酸化
カルシウムの混合物へ、かきまぜながらゆつくり
加えた。 HPLCでの監視により化合物ａのピークが消
失した（または最小となつた）後、かきまぜを５
分間続け、次いで窒素ガスを−80℃において反応
混合物中に泡立てて通入して、過剰のCF₃OFを
除去した。反応混合物の温度を室温に自発的に増
大し、次いで過し、NaHCO₃の飽和溶液（650
ml）で洗浄し、中性になるまで水洗し、Na₂SO₄
で乾燥し、50℃で真空染発乾固して7125ｇの残留
物を得た。粗生成物は少なくとも３種類の反応生
成物を含有し、それらの１種は真正試料との
HPLC比較によりde−（Ｎ−メチル）−（8S）−８
−フルオロエリスロマイシンＡ（ａ）と同定さ
れた。前記試料は、基質として（8S）−８−フル
オロエリスロノライドＡを用いるストレプトマイ
セス・エリスレウス（Streptomyces erythreus）
ATCC31772の発酵（前記の欧州特許出願参照）
により得た（8S）−８−フルオロエリスロマイシ
ンＡのＮ−モノ脱メチル化によつて製造した。 脱メチル化を、次のようにして実施した： 37.5mlの80％のメタノール中の、発酵により製
造した、3760ｇ（0.005モル）の（8S）−８−フル
オロエリスロマイシンＡ（Va）の溶液に、0.650
ｇ（0.025モル）の酢酸ナトリウム三水和物を処
理した。 この溶液を72℃に加熱し、次いで磁気的にかき
まぜながら1.270ｇ（0.005モル）の₂を加えた。 この反応混合物のPHを、水酸化ナトリウムの
1N溶液で8.5に調整した。この混合物をかきまぜ
ながら47℃およびPH8.5に４時間維持し、25℃に
冷却し、数mlの５％のNa₂S₂O₃で脱色し、250ml
の0.5NのNH₄OH中に注入し、次いでクロロホル
ム（250ml×３）で３回抽出した。クロロギ酸相
を1NのNH₄OHで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥
し、真空蒸発乾固し、化合物ａの3.675ｇを結
晶の形態でなく、得た。 実施例 ４ de−（Ｎ−メチル）−（8S）−８−フルオロエリ
スロマイシンＡ（ａ）の還元的メチル化による
（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＡ（Va）の
製造 575mlの無水エタノール中にde−（Ｎ−メチル）
−（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＡ（
ａ）を含有する、実施例３において得られた
7.125ｇの粗生成物の溶液に30mlの１％のホルム
アルデヒド溶液を加え、そして水素化（１気圧の
H₂圧力、28℃）を2.85ｇの５％Pd／Ｃの存在下
に48時間実施した。水素化が完結したとき、触媒
を過し、エタノールで数回洗浄した。合わせた
液を蒸発すると、7.185ｇの残留物が得られ、
次いで実施例２において述べた方法に従つてシリ
カゲルのカラム中の分配クロマトグラフイーによ
り精製した。 所望生成物を含有するフラクシヨンを集め、真
空蒸発乾固し、無水エタノールから結晶化して、
実施例２に報告したのと同じ化学的および物理的
性質を有する1.525ｇの（8S）−８−フルオロエリ
スロマイシンＡが得られた。 実施例 ５ ８，９−アンヒドロエリスロマイシンB6，９
−ヘミアセタールＮ−オキシド（ｂ）のフツ素
化による（8S）−８−フルオロエリスロマイシン
Ｂ Ｎ−オキシド（ｂ）の製造 実施例１、ａ）の一般的方法により、米国特許
3674773号に記載される８，９−アンヒドロエリ
スロマイシンB6，９−ヘミアセタールＮ−オキ
シド（ｂ）を数種類の反応生成物を含有する混
合物に転化し、反応生成物の１種は真正試料との
HPLC比較により（8S）−８−フルオロエリスロ
マイシンＢ Ｎ−オキシド（ｂ）と同定され
た。前記試料は、基質として（8S）−８−フルオ
ロエリスロノライドＢを用いるストレプトマイセ
ス・エリスレウス（Streptomyces erythreus）
ATCC31772の発酵（欧州特許出願82.200019.6）
により製造した（8S）−８−フルオロエリスロマ
イシンＢ（ｂ）を酸化することによつて製造し
た。酸化は、実施例１に（8S）−８−フルオロエ
リスロマイシンＢ Ｎ−オキシドについて記載さ
れている方法に従い、過酸化水素を用いて実施し
た。 （8S）−８−フルオロエリスロマイシンＢ Ｎ
−オキシドの化学的および物理的性質： 融点：166−168℃。 〔α〕²⁰ _D−67.7゜（Ｃ＝１、メタノール） UV（メタノール：287nm（ε23.3） I.R.（KBr）：3470（広い）1725、1635、1460、
1375、1335、1185、1165、1125、1110、1075、
1060、1010（肩）、1000、980、965（肩）、940、
910、890、850、830、805cm^-1。 C₃₇H₆₆FNO₁₃についての分析： 計算値（％）：C59.10；H8.85；F2.52； N1.86、 実測値（％）：C59.02；H8.72；F2.57； N1.91。 ｂ）フツ化パークロリルによる 実施例1a）の一般的方法により、米国特許第
3674773号に記載されている８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンB6，９−ヘミアセタールＮ−
オキシドの10ｇを、フツ素化剤としてフツ化パー
クロリルを用いて（8S）−８−フルオロエリスロ
マイシンＢ Ｎ−オキシド（ｂ）に転化した。
固体生成物（10.2ｇ）は真正試料とのHPLC比較
により同定された。前記試料は（8S）−８−フル
オロエリスロマイシンＢにより製造し、後者は基
質として（8S）−８−フルオロエリスロノライド
Ｂを用いてストレプトマイセス・エリスレウス
（Streptomyces Erythreus）ATCC31772を発酵
し、次いで実施例１に報告したように過酸化水素
で酸化することによつて製造した。 実施例 ６ （8S）−８−フルオロエリスロマイシンＢ Ｎ
−オキシド（ｂ）の還元による（8S）−８−フ
ルオロエリスロマイシンＢ（ｂ）の製造 ａ）実施例２に記載する方法に従い、実施例5a）
において得られた粗生成物を５％Pd／Ｃの存
在下に水素化した。固体残留物が得られ、これ
を50％の酢酸と反応させ、次いで実施例２の方
法に従うシリカゲルのカラム中の分配クロマト
グラフイーにより精製すると、次の特性を有す
る（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＢ
（Vb）が得られた： m.p.：162−164℃ 〔α〕²⁰ _D−71.2゜（Ｃ＝１、メタノール） UV（メタノール：287nm（ε25.2） IR（KBr）：3480（広い）、1735、1465、1435、
1385、1375、1330、1305、1280、1170、1115、
1090、1075、1055、1035、1020、1000、975、
940、890、835、805cm^-1。 C₃₇H₆₆FNO₁₂についての分析： 計算値（％）C60.39：H9.04；F2.58； N1.90 実測値（％）C60.35；H9.07；F2.62； N1.87。 ｂ）（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＢ
Ｎ−オキシドのみに相当する実施例5b）にお
いて得られた粗生成物を、実施例２に従い、水
素化し、最終エタノール溶液を濃縮すると、上
の同じ特性を有する6.9ｇの（8S）−８−フルオ
ロエリスロマイシンＢ（Vb）が得られた。 実施例 ７ ８，９−アンヒドロエリスロマイシンB6，９
−ヘミアセタール（ｂ）のフツ素化によるde
−（Ｎ−メチル）−（8S）−８−フルオロエリスロ
マイシンＢ（ｂ）の製造 実施例3a）の方法に従い、P.Kurat，
Experimentia27、362（1971）に記載されている
８，９−アンヒドロエリスロマイシンB6，９−
ヘミアセタールを粗生成物に転化し、ここでde
−（Ｎ−メチル）−（8S）−８−フルオロエリスロ
マイシンＢ（ｂ）は、（8S）−８−フルオロエリ
スロマイシンＢのモノＮ脱メチル化により製造さ
れた真正試料とのHPLC比較により同定された。
前記（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＢ
は、基質として（8S）−８−フルオロエリスロノ
ライドＢを用いるストレプトマイセス・エリスレ
ウス（Streptomyces erythreus）ATCC31772の
発酵（欧州特許出願第82.200019.6号）により製
造した。モノ脱メチル化は、実施例３に記載する
方法に従い、酢酸ナトリウムの存在下に₂を用
いて実施した。 実施例 ８ de−（Ｎ−メチル）−（8S）−８−フルオロエリ
スロマイシンＢ（ｂ）の還元的にメチル化によ
る（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＢ（Vb）
の製造 実施例４の一般的方法に従い、実施例７におい
て得られた粗生成物をエタノール中に溶かし、１
％のホルムアルデヒドを加え、５％Pd／Ｃの存
在下に水素化した。得られた固体残留物を次に実
施例２におけるようにシリカゲルのカラム中の分
配クロマトグラフイーにより精製して、実施例６
に記載したと同じ化学的および物理的特性を有す
る（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＢ（Vb）
を得た。 実施例 ９ エリスロマイシンＣからの８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンC6，9.ヘミアセタールＮ−オキ
シド（ｃ）の製造 ８，９−アンヒドロエリスロマイシンC6，９
−ヘミアセタールＮ−オキシド（ｃ）を、８，
９−アンヒドロエリスロマイシンA6，９−ヘミ
アセタールＮ−オキシド（ａ）について米国特
許第3671773号中に報告された方法に従い、エリ
スロマイシンＡの発酵肉汁から単離されたエリス
ロマイシンＣから製造した。 実施例 10 ８，９−アンヒドロエリスロマイシンC6，９
−ヘミアセタールＮ−オキシド（ｃ）のフツ素
化による（8S）−８−フルオロエリスロマイシン
Ｃ Ｎ−オキシド（ｃ）の製造 ａ）フルオロオキシ−トリフルオロメタンによる 実施例1a）の一般的方法により、８，９−ア
ンヒドロエリスロマイシンC6，９−ヘミアセタ
ールＮ−オキシド（ｃ）を生成物の混合物に転
化し、生成物のうちで（8S）−８−フルオロエリ
スロマイシンＣ Ｎ−オキシド（ｃ）は、
（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＣの酸化
により製造された真正試料とのHPLC比較により
同定された。（8S）−８−フルオロエリスロマイ
シンＣは、基質として（8S）−８−フルオロエリ
スロノライドＡを用いるストレプトマイセス・エ
リスレウス（Streptomyces erythreus）
ATCC31772の発酵（欧州特許出願8200019.6）に
より製造した。酸化は実施例1a）に記載する方
法により実施した。 ｂ）フツ化パークロリルによる 実施例1b）の一般的方法に従い、８，９−ア
ンヒドロエリスロマイシンC6，９−ヘミアセタ
ールＮ−オキシド（ｃ）（２ｇ）をフツ素化剤
としてフツ化パークロリルにより（8S）−８−フ
ルオロエリスロマイシンＣ Ｎ−オキシド（
ｃ）に転化した。粗製固体（1.95ｇ）は、（8S）−
８−フルオロエリスロマイシンＣの酸化（実施例
１におけるような過酸化水素による）から製造し
た真正試料とのHPLC比較により同定された。
（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＣは、基
質として（8S）−８−フルオロエリスロノライド
Ａを用いるストレプトマイセス・エリスレウス
（Streptomyces erythreus）ATCC31772の発酵
により製造した。 実施例 11 （8S）−８−フルオロエリスロマイシンＣ Ｎ
−オキシド（ｃ）の還元による（8S）−８−フ
ルオロエリスロマイシンＣ（vc）の製造 ａ）実施例２に記載する方法に従い、実施例
10a）に製造した粗生成物を５％Pd／Ｃの存在
下に水素化した。 固体残留物がこのようにして得られ、これを、
実施例２に示すように、50％の酢酸で処理した
後、引き続いてシリカゲルのカラム中の分配クロ
マトグラフイーにより精製すると、次の特性を有
する（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＣ
（Vc）が得られた： 融点：217−218℃ 〔α〕²⁰ _D−45゜（Ｃ＝１、メタノール） UV（メタノール）：284nm（ε22.5） IR（KBr）：3350、3500、3440（肩）、3300（広い）、
1730、1455、1425、1410、1380、1360、1340、
1330、1305、1280、1270、1245、1200（肩）、1170
（広い）、1115、1090、1075、1060、1030、1010、
1000、980（肩）、965、955、945、935、920、905、
895、870、840、830、810。 C₃₆H₆₄FNO₁₃についての分析： 計算値（％）：C58.60；H8.74；F2.57； N1.90 実測値（％）：C58.75；H8.81；F2.52； N1.91。 ｂ）（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＣ
Ｎ−オキシド（ｃ）のみを含有する、実施例
10b）において製造した粗生成物を、実施例２
に記載するように水素化すると、最終エタノー
ル溶液を濃縮することにより、前述と同じ化学
的、物理的特性を有する1.4ｇの（8S）−８−フ
ルオロエリスロマイシンＣ（Vc）が得られた。 実施例 12 エリスロマイシンＣからの８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンC6，９−ヘミアセタール（
ｃ）の製造 ８，９−アンヒドロエリスロマイシンC6，９
−ヘミアセタール（ｃ）を、エリスロマイシン
Ｃから、８，９−アンヒドロエリスロマイシン
A6，９−ヘミアセタール（ａ）についてＰ，
Kurath，Experimentia27、362（1971）に記載さ
れているのと同じ方法により、製造した。前記エ
リスロマイシンＣはエリスロマイシンＡの発酵肉
汁から単離した。 実施例 13 ８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，９−
ヘミアセタール（ｃ）のフツ素化によるde（Ｎ
−メチル）−（8S）−８−フルオロエリスロマイシ
ンＣの製造 実施例3a）に記載する方法に従い、８，９−
アンヒドロエリスロマイシンC6，９−ヘミアセ
タールを反応粗生成物に転化し、ここでde−（Ｎ
−メチル）−（8S）−８−フルオロエリスロマイシ
ンＣ（ｃ）は（8S）−８−フルオロエリスロマ
イシンＣのモノＮ脱メチル化により製造した標準
とのHPLC比較により同定された。前記（8S）−
８−フルオロエリスロマイシンＣは、基質として
（8S）−８−フルオロエリスロライドＡを用いる
ストレプトマイセス・エリスレウス
（Streptomyces erythreus）ATCC31772の発酵
（欧州特許出願第82200019.6号）により得た。モ
ノ脱メチル化は、実施例３に記載する方法に従い
酢酸ナトリウムの存在下に₂を用いて実施した。 実施例 14 de−（Ｎ−メチル）−（8S）−８−フルオロエリ
スロマイシンＣ（ｃ）の還元的メチル化による
（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＣ（vc）の
製造 実施例４の一般的方法により、実施例13におい
て製造した粗生成物を５％Pd／Ｃおよび１％の
ホルムアルデヒドの存在下に水素化した。次いで
このようにして得られた固体残留物を、実施例２
に記載する方法に従い、シリカゲルのカラム中の
分配クロマトグラフイーにより精製すると、実施
例11に示すのと同一の化学的、物理的性質をもつ
（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＣが得ら
れた。 実施例 15 エリスロマイシンＤからの８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンD6，９−ヘミアセタールＮ−
オキシド（1d）の製造 ８，９−アンヒドロエリスロマイシンB6，９
−ヘミアセタールＮ−オキシド（1b）について
米国特許第3674773号に記載する方法により、エ
リスロマイシンＡの発酵肉汁から単離したエリス
ロマイシンＤから、８，９−アンヒドロエリスロ
マイシンD6，９−ヘミアセタールＮ−オキシド
（1d）を製造した。 実施例 16 ８，９−アンヒドロエリスロマイシンD6，９
−ヘミアセタールＮ−オキシド（ｄ）のフツ素
化による（8S）−８−フルオロエリスロマイシン
Ｄ Ｎ−オキシド（ｄ）の製造 ａ）フルオロオキシトリフルオロメタンによる 実施例1a）の一般的方法に従い、８，９−ア
ンヒドロエリスロマイシンD6，９−ヘミアセタ
ールＮ−オキシド（ｄ）を３種の反応生成物の
混合物に転化し、反応生成物の１種は標準試料と
のHPLC比較により（8S）−８−フルオロエリス
ロマイシンＤ Ｎ−オキシド（ｄ）として同定
された。前記試料は（8S）−８−フルオロエリス
ロマイシンＤの酸化により製造され、後者は基質
として（8S）−８−フルオロエリスロマイセスＤ
を用いるストレプトマイセス・エリスレウス
（Streptomyces erythreus）ATCC31772の発酵
（欧州特許第82.200019.6号）により得た。酸化
は、実施例２の一般的方法に従い過酸化水素を用
いて実施した。 ｂ）フツ化パークロリルによる 実施例1b）の一般的方法に従い、２ｇの８，
９−アンヒドロエリスロマイシンD6，９−ヘミ
アセタールＮ−オキシドをフツ素化剤としてフツ
化パークロリルにより、（8S）−８−フルオロエ
リスロマイシンＤ Ｎ−オキシド（ｄ）に転化
した。この固体生成物（1.9ｇ）は、標準試料と
のHPLC比較により同定された。前記試料は
（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＤの酸化
（実施例２に従い過酸化水素を用いる）により製
造された。前記（8S）−８−フルオロエリスロマ
イシンＤは、基質として（8S）−８−フルオロエ
リスロボライドを用いるストレプトマイセス・エ
リスレウス（Streptomyces Erythreus）
ATCC31772の発酵により得られた。 実施例 17 （8S）−８−フルオロエリスロマイシンＤ Ｎ
−オキシド（ｄ）の還元による（8S）−８−フ
ルオロエリスロマイシンＤ（ｄ）の製造 ａ）実施例２に記載する方法に従い、実施例
16a）において製造した粗生成物を５％Pd／Ｃ
の存在下に水素化した。固体残留物が得られ、
これを実施例３に記載する方法に従い50％の酢
酸と反応させ、引き続いてシリカゲルのカラム
の分配クロマトグラフイーにより精製すると、
次の特性をもつ（8S）−８−フルオロエリスロ
マイシンＤ（ｄ）が得られた： 融点：214−216℃ 〔α〕²⁰ _D−64゜（Ｃ＝１、メタノール） U.V.（メタノール）：286nm（ε32） I.R.（KBr）：3600、3520、3300（広い）、1730、
1460、1420、1385、1370、1355、1345、1330、
1310、1275、1190、1160、1100、1060、1040、
1030、1010、1000、995、975、960、935、920、
910、890、875、840、825、810cm^-1。 C₃₆H₆₄FNO₁₂についての分析： 計算値（％）：C59.85；H8.94；F2.63； N1.94、 実測値（％）：C59.95；H8.90；F2.68； N1.97。 ｂ）実施例16b）において得られた、（8S）−８−
フルオロエリスロマイシンＤ Ｎ−オキシド
（ｄ）のみを含有する粗生成物を実施例２に
おけるようにして水素化し、最終エタノール溶
液を濃縮すると、上に報告したのと同じ化学
的、物理的性質をもつ1.35ｇの（8S）−８−フ
ルオロエリスロマイシンＤ（ｄ）が得られた。 実施例 18 エリスロマイシンＤからの８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンD6，９−ヘミアセタール（
ｄ）の製造 ８，９−アンヒドロエリスロマイシンB6，９
−ヘミアセタール（ｂ）についてＰ，Kurath，
Experimentia27、362（1971）に記載される方法
に従い、エリスロマイシンＡの発酵肉汁から単離
したエリスロマイシンＤから８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンD6，９−ヘミアセタール（
ｄ）を製造した。 実施例 19 ８，９−アンヒドロエリスロマイシンD6，９
−ヘミアセタール（ｄ）のフツ素化によるde
−（Ｎ−メチル）−（8S）−８−フルオロエリスロ
マイシンＤ（ｄ）の製造 実施例3a）の方法に従うことにより、８，９
−アンヒドロエリスロマイシンD6，９−ヘミア
セタールを反応粗生成物に転化し、ここでde−
（Ｎ−メチル）−（8S）−８−フルオロエリスロマ
イシンＤは真正試料との比較により同定された。
前記試料は（8S）−８−フルオロエリスロマイシ
ンＤのモノ脱メチル化により製造され、後者は基
質として（8S）−８−フルオロエリスロノライド
を用いるストレプトマイセス・エリスレウス
（Streptomyces erythreus）ATCC31772の発酵
（欧州特許出願第82.200019.6号）により得られ
た。モノＮ脱メチル化は、実施例３に記載する方
法に従い、酢酸ナトリウムの存在下に₂を用い
て実施した。 実施例 20 de−（Ｎ−メチル）−（8S）−８−フルオロエリ
スロマイシンＤ（ｄ）の還元的メチル化による
（8S）−８−フルオロエリスロマイシンＤ（ｄ）
の製造 実施例４の一般的方法に従い、実施例19におい
て得られた粗生成物を５％Pd／Ｃおよび１％の
ホルムアルデヒドの存在下に実施した。次いで得
られた固体残留物を、実施例２に記載するように
シリカゲルのカラム中の分配クロマトグラフイー
により精製すると、実施例17に示すのと同じ化学
的、物理的性質を有する（8S）−８−フルオロエ
リスロマイシンＤ（ｄ）が得られた。

【特許請求の範囲】

１ ヒドロキシ基の一つまたはそれ以上が式−Ｏ
−SiR′R″R（式中、R′，R″およびＲは水素
またはC₁−C₈アルキル、置換アルキル、シクロ
アルキル、アリール、アルカリールまたはアルケ
ニルである、但し、R′，R″およびＲが全て水
素である場合は除く）を有する基で置換されてい
る多数のヒドロキシ基を有するエリスロマイシン
Ａ抗生物質ならびにその製薬上許容し得る塩およ
びエステル。 ２ 式

Claims (1)

1. ａ）式 式中、R₁およびR₂上に示した意味を有し、そ
   してｘは０または１である、 の化合物を、求電子性フツ素を発生できる化合物
   と反応させて、式 式中、R₁、R₂およびｘは上に示した意味を有
   し、そしてｘ＝１のときR₃はCH₃であり、そし
   てｘ＝０のときR₃は水素である、 の化合物（）または（）を生成し、そして ｂ）化合物（）または（）を、必要に応じて
   ｘ＝０のときにはメチル化とともに、還元して対
   応する化合物（）を生成する、ことを特徴とす
   る方法。 ２ 求電子性フツ素を発生できる前記化合物は、
   フツ化パークロリル、フルオロオキシーパーフル
   オローアルカン、フルオロオキシ−イオウ−ペン
   タフルオライド、分子状フツ素、四酢酸鉛−フツ
   化水素およびトリフルオロアセチルハイポフルオ
   ライトから成る群より選択される、特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ３ 前記化合物はフルオロオキシトリフルオロメ
   タンである、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 前記化合物はフツ化パークロリルである、 特許請求の範囲第２項記載の方法。 ５ 反応溶媒がハロゲン化炭化水素、テトラヒド
   ロフラン、ジオキサン、必要に応じて水で希釈し
   たジオキサン、ピリジンおよびそれらの混合物か
   ら成る群より選択される、特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ６ 前記反応溶媒はトリクロロフルオロメタン、
   クロロホルム、塩化メチレン、またはテトラヒド
   ロフランおよび水から成る群より選択される、特
   許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 反応温度は−75℃〜−85℃または−10℃〜＋
   10℃であることを特徴とする、特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ８ 前記フツ素化は塩基、たとえば、酸化カルシ
   ウム、ピリジンまたは酢酸カリウムの存在下に実
   施される、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９ 前記還元は、水素化触媒の存在下の水素化に
   より実施される、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 １０ 前記触媒は、木炭担持パラジウムである、
   特許請求の範囲第９項記載の方法。 １ 前記反応溶媒はエタノール、メタノール、テ
   トラヒドロフランおよび酢酸エチルから成る群よ
   り選択される、特許請求の範囲第９項記載の方
   法。 １２ 前記還元は室温において実施される、特許
   請求の範囲第１０項記載の方法。 １３ 前記還元は１気圧の水素圧において実施さ
   れる、特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １４ 前記還元はメチル化剤の存在下で実施され
   る、特許請求の範囲第１項記載の方法。 １５ 前記メチル化剤はホルムアルデヒドであ
   る、特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６ 前記還元は有機溶媒中でかつ特許請求の範
   囲第９〜１３項記載の条件下に実施される、特許
   請求の範囲第１５項記載の方法。