JPH03128319A - 水溶性のメタロセン錯体薬剤組成物 - Google Patents
水溶性のメタロセン錯体薬剤組成物Info
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- JPH03128319A JPH03128319A JP2186977A JP18697790A JPH03128319A JP H03128319 A JPH03128319 A JP H03128319A JP 2186977 A JP2186977 A JP 2186977A JP 18697790 A JP18697790 A JP 18697790A JP H03128319 A JPH03128319 A JP H03128319A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、癌治療における細胞増殖抑止剤として使用し
得る水溶性のメタロセン錯体薬剤組成物に関する。
得る水溶性のメタロセン錯体薬剤組成物に関する。
（従来の技術）
細胞増殖抑止剤としてのメタロセン錯体の用途は、ＤＥ
−Ｃ−２９２３３３４およびＤＥ−Ｃ−３５１８４４７
から公知である。前記錯体は、脂肪親和性のシクロペン
タジェニル基のため、はとんど水溶性がなく、更に、水
溶液中で比較的不安定なため、非経口投与（例えば、注
射用の溶液形態での投与）は、可能ではなかった。
−Ｃ−２９２３３３４およびＤＥ−Ｃ−３５１８４４７
から公知である。前記錯体は、脂肪親和性のシクロペン
タジェニル基のため、はとんど水溶性がなく、更に、水
溶液中で比較的不安定なため、非経口投与（例えば、注
射用の溶液形態での投与）は、可能ではなかった。
Ｄｏｋｌ、 Ａｋａｄ、 Ｎａｕｋ ＳＳＲ２６６
、８８３＜１９８２）では、パナドセン（ｖａｎａｄｏ
ｃｅｎｅ）とヒドロキシブロノくントリカルボン酸とを
反応させることによって製造される水溶性パナドセンア
クリレートを開示する。
、８８３＜１９８２）では、パナドセン（ｖａｎａｄｏ
ｃｅｎｅ）とヒドロキシブロノくントリカルボン酸とを
反応させることによって製造される水溶性パナドセンア
クリレートを開示する。
本方法は、これらの特定アニオンに限定されている。
ＤＥ−Ａ−２９２３３３４は、チタノセン（ｔ ｉ ｔ
ａｎｏｃｅｎｅｓ）の可溶化剤としてのジメチルスルフ
オキシドの使用を開示する。ジメチルスルフオキシドは
、その独特の薬力学効果および胎児有毒性のために不都
合である。
ａｎｏｃｅｎｅｓ）の可溶化剤としてのジメチルスルフ
オキシドの使用を開示する。ジメチルスルフオキシドは
、その独特の薬力学効果および胎児有毒性のために不都
合である。
Ｋ、 Ｄｏｐｐｅｒｔ、 Ｊ、 Ｏｒｇａｎｏｍ
ｅｔ、 ＣｈｅＩｌｌ、 ３１９． ３５１ （
１９８７）による論文から、水溶液中のチタノセン錯体
は、加水分解を通して分解し、不溶性ポリマーになるこ
とも知られている。従って、メタロセン錯体、特にチタ
ノセン錯体を、非経口投与に充分な安定性を持ち、治療
に役立つ濃度のメタロセン錯体を含有する注射溶液が製
造できる水溶性の形態に変換することは、不可能に見え
た。
ｅｔ、 ＣｈｅＩｌｌ、 ３１９． ３５１ （
１９８７）による論文から、水溶液中のチタノセン錯体
は、加水分解を通して分解し、不溶性ポリマーになるこ
とも知られている。従って、メタロセン錯体、特にチタ
ノセン錯体を、非経口投与に充分な安定性を持ち、治療
に役立つ濃度のメタロセン錯体を含有する注射溶液が製
造できる水溶性の形態に変換することは、不可能に見え
た。
（発明の要旨）
本発明の基本的な目的は、非経口経路の投与で治療に役
立つ濃度のメタロセン錯体を含有する水溶液の形態で、
充分な安定性を持つ、生理学的に客受できる水溶性のメ
タロセン錯体薬剤組成物を入手可能にすること、および
、この組成物の製造方法を提供することである。このよ
うな溶液は、癌治療における細胞増殖抑止剤として特に
興味深い。
立つ濃度のメタロセン錯体を含有する水溶液の形態で、
充分な安定性を持つ、生理学的に客受できる水溶性のメ
タロセン錯体薬剤組成物を入手可能にすること、および
、この組成物の製造方法を提供することである。このよ
うな溶液は、癌治療における細胞増殖抑止剤として特に
興味深い。
この問題は、驚くべきことに、請求項１から８に記載の
本発明のメタロセン錯体組成物および請求項９から１１
に記載の製造方法によって解決される。
本発明のメタロセン錯体組成物および請求項９から１１
に記載の製造方法によって解決される。
本発明による水溶性のメタロセン錯体薬剤組成物は、メ
タロセン錯体、ポリオール、水および必要に応じて添加
剤を互いに混合し、その後、混合物から水を取り除くこ
とで得られることを特徴とする。
タロセン錯体、ポリオール、水および必要に応じて添加
剤を互いに混合し、その後、混合物から水を取り除くこ
とで得られることを特徴とする。
本発明による組成物は、好ましくは、
０、Ｏ１〜２ｆｆｆｆｉ％のメタロセン錯体、０．１〜
２０重量ｉのポリオール、 ５８〜９９．８９９重量％水、および 必要に応じてＯ〜２０重量％の添加剤を混合することに
よって得られ得る。
２０重量ｉのポリオール、 ５８〜９９．８９９重量％水、および 必要に応じてＯ〜２０重量％の添加剤を混合することに
よって得られ得る。
本発明によるメタロセン錯体組成物は、最も好ましくは
、 ０．０２〜０．４重ｆ！１％のメタロセン錯体、０．５
〜６．０重量％のポリオール、 ９１．６〜９９．４８重量２の水、およびＯ〜３．０重
量％の添加剤を混合することによって得られ得る。
、 ０．０２〜０．４重ｆ！１％のメタロセン錯体、０．５
〜６．０重量％のポリオール、 ９１．６〜９９．４８重量２の水、およびＯ〜３．０重
量％の添加剤を混合することによって得られ得る。
本発明によれば、上記組成物は、癌治療における細胞増
殖抑止剤として使用され得る。
殖抑止剤として使用され得る。
（発明の構成）
役立つメタロセン錯体は、一般式（Ｃｐ） ２Ｍ’Ｘｎ
−２で表される化合物で、Ｃｐはシクロペンタジェニル
アニオン、Ｍはｎ価の遷移金属、およびＸは、１価もし
くは多価のアニオンを示す。好ましくは、錯体は、一般
式Ｃｐ２ＭＩＶＸ２に対応する。Ｘは好ましくはハライ
ド、特にクロライドであるが、別のアニオンであっても
よい。
−２で表される化合物で、Ｃｐはシクロペンタジェニル
アニオン、Ｍはｎ価の遷移金属、およびＸは、１価もし
くは多価のアニオンを示す。好ましくは、錯体は、一般
式Ｃｐ２ＭＩＶＸ２に対応する。Ｘは好ましくはハライ
ド、特にクロライドであるが、別のアニオンであっても
よい。
メタロセン錯体としては、次のものが好ましくは使用さ
れる：チタノセン、パナドセン、ハフノセン（ｈａｆｎ
ｏｃｅｎｅ）、ジルコノセン（ｚｉｒｋｏｎｏｃｅｎｅ
）、モリブデノセン（ｍｏｌｙｂｄｅｎｏｃｅｎｅ）、
タンタロセン（ｔａｎｔａｌｏｃｅｎｅ）錯体および／
もしくはその混合物；特に好ましくは、チタノセン錯体
、特に二塩化チタノセンである。メタロセン錯体という
語は、２つのシクロペンタジェン環に置換基のないもの
および少なくともシクロペンダジエン環の一方が置換さ
れているものの両方を含むと理解される。
れる：チタノセン、パナドセン、ハフノセン（ｈａｆｎ
ｏｃｅｎｅ）、ジルコノセン（ｚｉｒｋｏｎｏｃｅｎｅ
）、モリブデノセン（ｍｏｌｙｂｄｅｎｏｃｅｎｅ）、
タンタロセン（ｔａｎｔａｌｏｃｅｎｅ）錯体および／
もしくはその混合物；特に好ましくは、チタノセン錯体
、特に二塩化チタノセンである。メタロセン錯体という
語は、２つのシクロペンタジェン環に置換基のないもの
および少なくともシクロペンダジエン環の一方が置換さ
れているものの両方を含むと理解される。
ポリオールとしては、次のものが好ましくは使用される
ニゲリコール、糖アルコール、炭水化物もしくはその混
合物、そして特に好ましくはグリセロール、１．２−７
’ロビレングリコール、ｌ、５−ペンタンジオール、ポ
リエチレングリコール、プロピレングリフールとエチレ
ングリコールとのブロック共重合体、ペンタエリトリト
ール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、フル
クトース、サッカロース（スクロース）、ラクトースも
しくはその混合物、そして特に最も好ましくは、スクロ
ース、ラクトース、グルコース、マンニトール、ソルビ
トールおよびその混合物である。最も役立つのは、約−
３０°Ｃから一５０℃の範囲にガラス転移温度Ｔ、を持
つポリオールである。
ニゲリコール、糖アルコール、炭水化物もしくはその混
合物、そして特に好ましくはグリセロール、１．２−７
’ロビレングリコール、ｌ、５−ペンタンジオール、ポ
リエチレングリコール、プロピレングリフールとエチレ
ングリコールとのブロック共重合体、ペンタエリトリト
ール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、フル
クトース、サッカロース（スクロース）、ラクトースも
しくはその混合物、そして特に最も好ましくは、スクロ
ース、ラクトース、グルコース、マンニトール、ソルビ
トールおよびその混合物である。最も役立つのは、約−
３０°Ｃから一５０℃の範囲にガラス転移温度Ｔ、を持
つポリオールである。
添加剤としては、塩化ナトリウムが等優性調節剤として
使用され得、好ましくは、約０．９１１ｉ％の量で使用
される。
使用され得、好ましくは、約０．９１１ｉ％の量で使用
される。
本発明による組成物の調製において、メタロセン錯体、
ポリオール、水および必要に応じて添加剤とを混合し、
その後、この混合物中の水を、好ましくは凍結乾燥で、
除去する。水溶液中でのメタロセン錯体の溶解または分
散を促進するには、混合物は、好ましくは超音波にさら
される。必要に応じて、溶解は、加熱下で実施され得る
。本発明による組成物の大規模な工業生産のためには、
超音波処理の代わりに、例えば、ジメチルスルフオキシ
ドおよびテトラヒドロフランの様な共溶媒が、好ましく
は０．５〜ｌＯ重量％の濃度で使用され得る。
ポリオール、水および必要に応じて添加剤とを混合し、
その後、この混合物中の水を、好ましくは凍結乾燥で、
除去する。水溶液中でのメタロセン錯体の溶解または分
散を促進するには、混合物は、好ましくは超音波にさら
される。必要に応じて、溶解は、加熱下で実施され得る
。本発明による組成物の大規模な工業生産のためには、
超音波処理の代わりに、例えば、ジメチルスルフオキシ
ドおよびテトラヒドロフランの様な共溶媒が、好ましく
は０．５〜ｌＯ重量％の濃度で使用され得る。
それらは、水溶液中でのメタロセン錯体の溶解または分
散を促進する。しかしながら、共溶媒を使用する場合に
は、混合物の共融温度および、それに従って転移温度お
よび凍結乾燥過程のパラメーターも変化することを考慮
しなければならない。共溶媒は、凍結乾燥によって水と
共に除去され、本発明によるメタロセン錯体組成物は、
乾燥物質として得られる。水を加えることによって、完
全に再溶解でき、非経口投与用に充分な安定性を持つ透
明な溶液を形成する。メタロセン錯体は、好ましくは、
この溶液中に０．０５〜５１ｇ／ｍｌ Ｈ２Ｏの濃度で
含有される。メタロセン錯体に比べて、本発明の組成物
の水溶液中での安定性が増加したことは、ダイマーおよ
びオリゴマーの形成による曇りが相当後に現れることに
よって示される。したがって、治療に役立つ濃度のメタ
ロセン錯体を含有する水溶液の形態で充分な安定性を持
ち、癌治療における細胞増殖抑止剤として非経口経路に
より一簡便に投与できる、水溶性のメタロセン錯体薬剤
組成物が、入手可能になる。
散を促進する。しかしながら、共溶媒を使用する場合に
は、混合物の共融温度および、それに従って転移温度お
よび凍結乾燥過程のパラメーターも変化することを考慮
しなければならない。共溶媒は、凍結乾燥によって水と
共に除去され、本発明によるメタロセン錯体組成物は、
乾燥物質として得られる。水を加えることによって、完
全に再溶解でき、非経口投与用に充分な安定性を持つ透
明な溶液を形成する。メタロセン錯体は、好ましくは、
この溶液中に０．０５〜５１ｇ／ｍｌ Ｈ２Ｏの濃度で
含有される。メタロセン錯体に比べて、本発明の組成物
の水溶液中での安定性が増加したことは、ダイマーおよ
びオリゴマーの形成による曇りが相当後に現れることに
よって示される。したがって、治療に役立つ濃度のメタ
ロセン錯体を含有する水溶液の形態で充分な安定性を持
ち、癌治療における細胞増殖抑止剤として非経口経路に
より一簡便に投与できる、水溶性のメタロセン錯体薬剤
組成物が、入手可能になる。
（実施例）
本発明は、次の実施例でより詳細に説明される。
尖１１乳−」１
２０、 Ｏｏ＋ｇ 二塩化チタノセン９０、 ＯＢ
塩化ナトリウム １００、 Ｏｎ＋ｇ マンニトール ｔｏ、 Ｏｍｇ 水（注射用精製水）上記に示された
成分を混合した。混合物を、約１時間、超音波にさらし
、０．４５μｍのメンブレンフィルタで濾過し、注射び
んの中で一５０°Ｃで凍結した。
塩化ナトリウム １００、 Ｏｎ＋ｇ マンニトール ｔｏ、 Ｏｍｇ 水（注射用精製水）上記に示された
成分を混合した。混合物を、約１時間、超音波にさらし
、０．４５μｍのメンブレンフィルタで濾過し、注射び
んの中で一５０°Ｃで凍結した。
その後、−３５°Ｃで凍結乾燥を行った後、凍結乾燥物
を、水に完全に溶解すると、安定で透明な溶液が形成さ
れた。本溶液中の活性成分の濃度は、溶液１ｍｌ当り活
性成分２Ｂであった。
を、水に完全に溶解すると、安定で透明な溶液が形成さ
れた。本溶液中の活性成分の濃度は、溶液１ｍｌ当り活
性成分２Ｂであった。
Ｌ血色−主
１０ｍｇ 二塩化チタノセン
４５１ｇ 塩化ナトリウム
２５５１１ｇ ソルビトール
５１ｇ 水（注射用精製水）
実施例１に説明されるようにｒＡ製を行った。水に凍結
乾燥物を溶解することで得られた溶液は、２ｍｇ／ｍｌ
の濃度で活性成分を含有した。
乾燥物を溶解することで得られた溶液は、２ｍｇ／ｍｌ
の濃度で活性成分を含有した。
え権皿−主
Ｌｏｎｇ 二塩化チタノセン
２５５ｍｇ ソルビトール
５ｍｇ 水（注射用精製水）
実施例１に説明されるように調製を行った。凍結乾燥に
よって得られた凍結乾燥物から、溶液ｉｏ＋１当り２Ｂ
の活性成分を含有する５ｍｇの水を含む透明な等張溶液
を生成した。
よって得られた凍結乾燥物から、溶液ｉｏ＋１当り２Ｂ
の活性成分を含有する５ｍｇの水を含む透明な等張溶液
を生成した。
及敷園−±
１０ｍｇ 二塩化チタノセン
１００１ｇ ジメチルスルフオキシド２５５Ｉｇ
ソルビトール ５ｍｇ 水（注射用精製水） 上記の成分を混合し溶解した後、得られた溶液を０．４
５μ請のメンブレンフィルタで濾過し、−７０’Ｃで凍
結し、その後、凍結乾燥した。これによって水に加えて
共溶媒ジメチルスルフオキシドも、除去された。得られ
た凍結乾燥物は、２ｍｇの水に完全に溶解し得、２ｍｇ
／＋１の活性成分を含む安定な等張溶液が形成された。
ソルビトール ５ｍｇ 水（注射用精製水） 上記の成分を混合し溶解した後、得られた溶液を０．４
５μ請のメンブレンフィルタで濾過し、−７０’Ｃで凍
結し、その後、凍結乾燥した。これによって水に加えて
共溶媒ジメチルスルフオキシドも、除去された。得られ
た凍結乾燥物は、２ｍｇの水に完全に溶解し得、２ｍｇ
／＋１の活性成分を含む安定な等張溶液が形成された。
及親光−１
次の成分の溶液が調製された。
２０ｇ 二塩化チタノセン
５１＋Ｉ１ｇ ポリオール
１０＋＋＋ｇ 水（注射用精製水）
次のものが、ポリオールとして使用された。
Ａ、スクロース
Ｂ、ラクトース
Ｃ，グルコース
乾燥凍結に次の条件が用いられた。
温度 圧力
Ａ−３７°Ｃ＜ ２・１０−１ｍｂａｒＢ
−３５’（＜ ２．５・１０−′ｒａｂａｒＣ−５
０℃ ＜ ３．ＬＩＯ−’ ｍｂ
ａｒ数時間後、はとんどの水を除去した後、減圧を徐々
に解放し、同時に温度を７°Ｃずつ２０°Ｃまで上昇さ
せた。完全に乾燥することが必要であれば、温度を４０
°Ｃまで上昇させてもよい。本質的に水を含有せず、容
易に水に溶解し得る凍結乾燥物が得られた。
−３５’（＜ ２．５・１０−′ｒａｂａｒＣ−５
０℃ ＜ ３．ＬＩＯ−’ ｍｂ
ａｒ数時間後、はとんどの水を除去した後、減圧を徐々
に解放し、同時に温度を７°Ｃずつ２０°Ｃまで上昇さ
せた。完全に乾燥することが必要であれば、温度を４０
°Ｃまで上昇させてもよい。本質的に水を含有せず、容
易に水に溶解し得る凍結乾燥物が得られた。
尖部」［−４
実施例３を、次のメタロセン錯体化合物を用いて繰り返
した。
した。
Ａ、１０■ｇ 二塩化ジルコノセン（白色結晶粉末）８
、 １０ｒａｇ 二塩化ハフノセン（ある程度の凝固
傾向を持つ白色結晶粉末） Ｃ，ｌｈｇ 二塩化モリブデノセン（小さい粒子径の
焦茶粉末） Ｄ、 ｌｈｇ 二塩化パナドセン（濃緑結晶粉末）
Ｅ、 １０ｍｇ 二塩化パナドセン＋１０ｍｇアス
コルビン酸 ５＋ａｌの等張溶液（凍結乾燥物中の２５５５ｇのソル
ビトールに対応）を、試料ＡからＥに加えた。
、 １０ｒａｇ 二塩化ハフノセン（ある程度の凝固
傾向を持つ白色結晶粉末） Ｃ，ｌｈｇ 二塩化モリブデノセン（小さい粒子径の
焦茶粉末） Ｄ、 ｌｈｇ 二塩化パナドセン（濃緑結晶粉末）
Ｅ、 １０ｍｇ 二塩化パナドセン＋１０ｍｇアス
コルビン酸 ５＋ａｌの等張溶液（凍結乾燥物中の２５５５ｇのソル
ビトールに対応）を、試料ＡからＥに加えた。
試料Ａは、数回撹拌すると室温でソルビトール溶液に溶
解し、無色の溶液が得られた。
解し、無色の溶液が得られた。
試料Ｂは、よりゆっくりと溶解し、超音波処理によって
確実に溶解した。化合物は、透明な無色の溶液を生じた
。
確実に溶解した。化合物は、透明な無色の溶液を生じた
。
試料Ｃは、かなりゆっくりと溶解し、超音波処理が、溶
解速度を相当増加させた。濃い色の粉末は、最初、汚い
茶色の懸濁液を生じ、まもなく（３から４分で）濃緑色
の透明な溶液に変化した。
解速度を相当増加させた。濃い色の粉末は、最初、汚い
茶色の懸濁液を生じ、まもなく（３から４分で）濃緑色
の透明な溶液に変化した。
試料りおよびＦは、二塩化チタノセンと同様の溶解挙動
を示した。化合物の塊を壊すために、超音波処理を用い
た。加熱することで、化合物の溶解が相当助けられた。
を示した。化合物の塊を壊すために、超音波処理を用い
た。加熱することで、化合物の溶解が相当助けられた。
二酸化パナドセンは、ソルビトール溶液中に溶解し、透
明な濃緑色溶液が得られた。
明な濃緑色溶液が得られた。
溶解後、試料の試薬瓶を、−１８°Ｃの急速冷凍冷蔵庫
で凍結し、その後、２４時間凍結乾燥器で、−３５’Ｃ
まで更に冷却した。その後４日間乾燥操作を行った。
で凍結し、その後、２４時間凍結乾燥器で、−３５’Ｃ
まで更に冷却した。その後４日間乾燥操作を行った。
試料ＡおよびＢの凍結乾燥中、複雑な反応は生じなかっ
た。どちらの場合も、ふわふわとした白色の凍結乾燥物
が形成された。
た。どちらの場合も、ふわふわとした白色の凍結乾燥物
が形成された。
試料Ｃ（二塩化モリブデノセン）の乾燥した場合、色が
濃緑色からベージュに変化した。ふわふわとした凍結乾
燥物が形成された。
濃緑色からベージュに変化した。ふわふわとした凍結乾
燥物が形成された。
試ＨＥ（アスコルビン酸を含む）の凍結乾燥時に、−３
５℃の温度で表面に幾分か溶融が発生した。それにもか
かわらず、乾燥操作を続けた。試料りおよびＥから得ら
れた凍結乾燥物は、緑色を示し、溶融した領域は、いく
らか濃い色に見えた。
５℃の温度で表面に幾分か溶融が発生した。それにもか
かわらず、乾燥操作を続けた。試料りおよびＥから得ら
れた凍結乾燥物は、緑色を示し、溶融した領域は、いく
らか濃い色に見えた。
試料ＡおよびＢの凍結乾燥物は、優れた溶解性を示した
。水を加え、短時間撹拌（最大３０秒）した後、透明な
無色の溶液を得た。試料Ｂの凍結乾燥物は、透明な溶液
を得るために、水とともに約Ｓ分間撹拌されなければな
らなかった。ベージユ色の凍結乾燥物が、ゆっくりとオ
リーブグリーン色の溶液に変化した。二塩化モリブデノ
センの新たに調製された比較溶液は、同一の色を示した
。
。水を加え、短時間撹拌（最大３０秒）した後、透明な
無色の溶液を得た。試料Ｂの凍結乾燥物は、透明な溶液
を得るために、水とともに約Ｓ分間撹拌されなければな
らなかった。ベージユ色の凍結乾燥物が、ゆっくりとオ
リーブグリーン色の溶液に変化した。二塩化モリブデノ
センの新たに調製された比較溶液は、同一の色を示した
。
二塩化ハナドセンの凍結乾燥物は、アスコルビン酸の有
無に関わらず、二塩化チタノセンと同様の溶解速度を示
した。水の添加後、透明な濃緑色溶液を得るために、約
２分間の撹拌が必要であった。
無に関わらず、二塩化チタノセンと同様の溶解速度を示
した。水の添加後、透明な濃緑色溶液を得るために、約
２分間の撹拌が必要であった。
各凍結乾燥物から形成された溶液は、安定しており、非
経口投与に役立つことが証明された。
経口投与に役立つことが証明された。
（発明の要約）
細胞増殖抑止剤として使用し得る水溶性のメタロセン錯
体薬剤組成物を開示し、前記組成物は、メタロセン錯体
、ポリオール、水および必要に応じて添加剤とを混合す
ることによって得られ、ポリオールとしては、主に、グ
リコール、糖アルコールおよび炭水化物が使用される。
体薬剤組成物を開示し、前記組成物は、メタロセン錯体
、ポリオール、水および必要に応じて添加剤とを混合す
ることによって得られ、ポリオールとしては、主に、グ
リコール、糖アルコールおよび炭水化物が使用される。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、メタロセン錯体、ポリオール、水および、必要に応
じて添加剤とを混合し、その後、該混合物〜水を取り除
くことによって得られ得る、水溶性のメタロセン錯体薬
剤組成物。２、０．０１〜２重量％のメタロセン錯体、
０．１〜２０重量％のポリオール、５８〜９９．８９重
量％の水、および０〜２０重量％の添加剤を用いて得ら
れ得る、請求項１に記載の組成物。 ３、０．０２〜０．４重量％のメタロセン錯体、０．５
〜６．０重量％のポリオール、９１．６〜９９．４８重
量％の水、および０〜３．０重量％の添加剤を用いて得
られ得る、請求項２に記載の組成物。 ４、前記メタロセン錯体として、チタノセン錯体、タン
タロセン錯体、ハフノセン錯体、ジルコノセン錯体、モ
リブデノセン錯体、パナドセン錯体、もしくはそれらの
混合物を使用して得られ得る、請求項１に記載の組成物
。 ５、前記メタロセン錯体として、二塩化チタノセンを使
用して得られ得る、請求項４に記載の組成物。 ６、前記ポリオールとして、グリコール、糖アルコール
および炭水化物、もしくはそれらの混合物を使用して得
られ得る、請求項１に記載の組成物。 ７、前記ポリオールとして、グリセロール、１，２−プ
ロピレングリコール、１，５−ペンタンジオール、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコールとエチレン
グリコールとのブロック共重合体、ペンタエリトリトー
ル、ソルビトール、マンニトール、グルコース、フルク
トース、サッカロース（スクロース）、ラクトース、お
よびそれらの混合物を使用して得られ得る、請求項６に
記載の組成物。 ８、前記添加剤として塩化ナトリウムを使用して得られ
得る、請求項１に記載の組成物。９、前記水の除去を、
前記混合物を凍結乾燥することによつて実施する、請求
項１に記載の組成物の製造方法。 １０、前記成分が、超音波にさらすこと、および／また
は、共溶媒を使用すること、および／または、加熱する
ことで溶解する、請求項９に記載の方法。 １１、前記共溶媒として、ジメチルスルフォキシド、テ
トラヒドロフラン、および／またはその混合物を使用す
る、請求項１０に記載の方法。 １２、請求項１から８に記載の組成物を、癌治療におけ
る細胞増殖抑止剤として使用すること。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3923270.0 | 1989-07-14 | ||
| DE3923270A DE3923270A1 (de) | 1989-07-14 | 1989-07-14 | Wasserloesliche pharmazeutische metallocen-komplex-zusammensetzung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03128319A true JPH03128319A (ja) | 1991-05-31 |
Family
ID=6385007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2186977A Pending JPH03128319A (ja) | 1989-07-14 | 1990-07-13 | 水溶性のメタロセン錯体薬剤組成物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5296237A (ja) |
| EP (1) | EP0407804B1 (ja) |
| JP (1) | JPH03128319A (ja) |
| KR (1) | KR0165676B1 (ja) |
| AT (1) | ATE96665T1 (ja) |
| AU (1) | AU624006B2 (ja) |
| CZ (1) | CZ279046B6 (ja) |
| DD (1) | DD296417A5 (ja) |
| DE (2) | DE3923270A1 (ja) |
| DK (1) | DK0407804T3 (ja) |
| ES (1) | ES2059899T3 (ja) |
| FI (1) | FI95870C (ja) |
| HU (1) | HU208073B (ja) |
| IL (1) | IL94867A (ja) |
| SK (1) | SK278731B6 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6369676B2 (en) | 1998-01-29 | 2002-04-09 | Murata Manufacturing Co., Ltd. | High-frequency module |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0633027B1 (en) * | 1992-10-30 | 2001-10-24 | MARKOV, Gennady Alexandrovich | Compound for the biological stimulation and correction of the phenotype of an organism and a process for producing the same |
| HU212105B (en) * | 1993-03-19 | 1996-02-28 | Nitrokemia Ipartelepek | Process for producing titanium compounds of antitumor activiti and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2000035930A1 (en) * | 1998-01-20 | 2000-06-22 | Parker Hughes Institute | Vanadium compounds for treating cancer |
| US6051603A (en) | 1998-01-20 | 2000-04-18 | Wayne Hughes Institute | Vanadium (IV) metallocene complexes having sperm motility inhibiting activity |
| US6432941B1 (en) | 1998-01-20 | 2002-08-13 | Parker Hughes Institute | Vanadium compounds for treating cancer |
| US6245808B1 (en) | 1998-11-05 | 2001-06-12 | Parker Hughes Institute | Oxy-vanadium (IV) complexes having spermicidal activity |
| KR20020048494A (ko) * | 2000-12-18 | 2002-06-24 | 신형인 | 내 컷팅 및 칩핑성이 향상된 고무조성물 |
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| RU2197499C2 (ru) * | 2001-08-23 | 2003-01-27 | Бокованов Владимир Евгеньевич | Металлоценовые производные сахаров и содержащее их средство для активации киллинга микроорганизмов, локализованных внутриклеточно |
| DE10151467A1 (de) | 2001-10-18 | 2003-05-08 | Bayerische Motoren Werke Ag | Schaltgetriebe mit Verriegelungseinrichtung zur Verriegelung einzelner Gänge |
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